JPS59130289A - ６―アミノ―７―ヒドロキシ―４，５，６，７―テトラヒドロイミダゾ［４，５，１―ｊ―ｋ］［１］ベンゾアゼピン―２（１Ｈ）―オンの新誘導体、それらの塩類、それらの製造法及びそれらからなる薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、６−アミツーツーヒドロキシ−４，５゜６．
７−チトラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊ　−ｋ　）
〔１〕ペンツアゼピン−２（Ｉ　Ｈ）−オンの新銹導体
及びそれらの塩類、それらの製造法、これら新誘導体の
薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物に関す
る。

しかして、本発明の主題は、次の一般式（１）〔ここで
、Ｒは水素原子、１〜８個の炭素原子を含有する線状若
しくは分岐状アルキル基（場合によりヒドロキシル基、
アリール基又はアリールオキシ基で置換されていてよい
）又は３〜７個の炭素原子を含有するシクロアルキル基
（場合により１〜４個の炭素原子を含有するアリール置
換基を有し得る複素原子で中断されていてもよい）を表
わし、 波線は７位のヒドロキシル基と６位のアミン基とがｔｒ
ａｎｓ配置であることを示す〕に相当することを特徴と
する６−アミツーツーヒドロキシ−４，５，６，７−チ
トラヒドロイミダゾ〔４゜５．１−ｊ−ｋ）［１：］］
ベンゾアゼピンー２（Ｉ　Ｈ）−オンの新誘導体並びに
それらの無機又は有機酸との付加塩にある。

一般式（Ｔ）及び以下において、用語［１〜８個の炭素
原子を含有する線状若しくは分岐状アルキル基」は、例
えばｎ−ペンチル、ｎ−ブチル、ｎ−プロピル若しくは
２．２−ジメチルプロピル基、又は好ましくはイングロ
ビル、エチル若しくはメチル基を示す。用語「アリール
又はアリールオキシ基」は、好ましくはフェニル又はフ
ェニルオキシ基を示す。用語「３〜７個の炭素原子を含
有するシクロアルキル基」は、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又ハシクロヘ
プチル基を示す。「複素原子」は好ましくは窒素原子で
あり、これは好ましくはメチル基で置換されていてよい
。

無機又は有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素
酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、
安息香酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、
くえん酸、しゆう酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸
、メタン又はエタンスルホン酸のようなアルカンスルホ
ン酸、ベンゼン又はＩ）−）ルエンスルホン酸のような
アリールスルホン酸、アリールカルボン酸などで形成さ
れる塩であってよい。

本発明の化合物のうちでも、Ｒが水素原子又は１〜５個
の炭素原子を含有するアルキル基を表わす式（１）に相
当するもの並びにそれらの無機又は有機酸付加塩をあげ
ることができる。

本発明の主題をなす化合物のうちでも、特に下記のもの
があげられる。

（６Ｒ８＋　　ｔｒａｎｓ　）　−６−アミツーツーヒ
ドロキシ−４，５，６，７−チトラヒドロイミダゾ［：
　５．４．１−ｊ−ｋ）（１）ベンゾアゼピン−２（Ｉ
　Ｈ）　−オン、 （６Ｒ８，ｔｒａｎｓ）−６−ニチルアミノー７−ヒド
ロキシー４．５．６．７−チトラヒドロイミダゾ［：　
５．４．１−　ｊ　−ｋ　〕ＣＩ　〕〕ベンゾアゼピン
ー２１Ｈ）−オン、 （６ＲＳ、　ｔｒａｎｓ　）　−６−メチルアミノ−７
−ヒドロキシ−４，５，６，７−チトラヒドロイミダゾ
［５，４，１−ｊ−ｋ］ｃ１〕ベンゾアゼピン−２（１
Ｈ）−オン、 （６ＲＳ　、　ｔｒａｎｓ　）　−６−（１−メチルエ
チル）アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−チト
ラヒドロイミダゾ（５，４，１−ｊ　−ｋ　）　［１〕
〕ベンゾアゼピンー２（Ｉ　Ｈ）−オン、並びに これらの無機又は有機酸との付加塩。

また、本発明は、式（Ｉ）の誘導体並びにそれらの塩類
を製造するにあたり、次式（Ｉｆ）の化合物に好ましく
は酸の存在下に亜硝酸アルキルを作用させて次式（ＴＩ
Ｔ） の化合物を得、この化合物を還元して次式（ＩＡ）（こ
こで、波線は既に示した意味を有する）の化合物を得、
これを単離し、所望ならば塩形成し、或いは、 式（ＩＡ）の化合物に、その−ＮＨ２基を好ましくはベ
ンジル化誘導体の形で予めブロックした後に、アルキル
化反応を行い、脱ブロックした後に次式（■Ｂ） （ここで、波線は既に示した意味を有し、Ｒは、水素原
子を除いて前記した意味を有する）の化合物を得、この
化合物を単離し、所望ならば塩形成し、或いは 式（櫨）の化合物に第三アミンの存在下に次式（ＩＶ） （ここで、Ｒ１及びＲ２は、基 が水素原子及びメチル基を除いてＲについて前記した意
味を有するようなものである） のカルボニル誘導体を作用させ、次いで臂元剤を作用さ
せて次式（Ｔｃ） （ここで、基 は先に定義した通りである）　　　− の化合物を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形成
することを特徴とする式（Ｉ）の誘導体並びにそれらの
塩類の製造法を主題とする。

上記の製造法を実施するための好ましい条件下では、操
作は次のように行われる。

亜硝酸アルキルとの反応は、好ましくは、亜硝酸ｔ−ブ
チルにより行われるが、亜硝酸イソアミルのような他の
亜硝酸エステルも用いることができる。反応は、酸、特
に塩酔の存在下で行うことができる。

式（ｒＴｒ　’）の化合物の憧元は、好ましくは接触水
素化、続いて水素化はう素ナトリウムの作用により行わ
れ、又は後者の作用は行わなくてもよい。

式（Ｔ　）の化合物のアルキル化反応は、式（■Ａ）の
誘導体を例えばＮ−ベンジル誘導体の形でブロックした
後に適当なハロゲン化アルキル、例えば塩化、よう化又
は好ましくは臭化アルキルを酸固定剤、例えば炭酸アル
カリ（例えば炭酸ナトリウム）、水酸化アルカリ（例え
ば水酸化カリウム）又は第三アミン（例えばトリエチル
アミン）の存在下又は不存在下に作用させ、最後に保護
基を除去する（例えば、ベンジル基の場合には接触水素
化する）ことによって有利に行うことができる。

式（ＩＶ）のカルボニル誘導体と反応させる第三アミン
は、トリエチルアミンである。

式（ｒＶ）の化合物と式（■Ａ）の化合物との反応から
生ずる生成物に対して反応させる還元剤は、好ましくは
アルカリはう水素化物又はアルカリシアノはう水素化物
、特にアルカリがナトリウムであるものである。

また、本発明は、式（■［）の化合物を製造するために
、次式（Ｖ） の化合物に次式（Ｖｌ） Ｔ（ａ＋−（ＣＦ−Ｔ　）　−ＣＯＯａｌｋ　　　　　
　（Ｖｒ）３ （ここで、）（ａ　Ｉは塩素、臭素又はよう素原子を表
わし、ａｌｋは１〜４個の炭素原子を含有するアルキル
基を表わす） の４−ハロゲノ酪酸アルキルを反応させ、次いで得られ
た次式（■）　　　　　・− （ここで、ａｌｋは先に定義した通りである）の化合物
を酸媒体中で加水分解して次式（ｖｍ　）の化合物を得
、この化合物のエステル官能基をけん化して次式（ＩＸ
） の酸を得、この酸の側鎖を環化して式（ＴＩ）の化合物
を得ることを特徴とする前記の式（１）の化合物の製造
法を主題とする。

上記の製造法を実施するのに好ましい条件下では操作は
次のように行われる。

ハロゲノ酪酸アルキルはブロム酪酸メチル又はエチルで
あり、そして縮合はアルカリ水素化物のような塩基の存
在下に行われる。

式（■）の化合物の加水分解は硫酸のような酸の存在下
に行われ、そして反応はエタノールのようなアルコール
中で行われる。

式（■）の化合物のけん化はメタノール又はエタノール
のようなアルコール中で水酸化ナトリウム又はカリウム
のような塩基によって行われる。

式（ＴＸ）の化合物の側鎖の環化反応は、例えば塩化チ
オニルを作用させることにより酸クロリドを製造し、こ
れを塩化メチレン又はジクロルエタンのような有機溶媒
中でルイス酸、例えば、塩化アルミニウムと反応させる
ことＫよって、或いはポリりん酸のような脱水剤の作用
により行われる。

式（Ｖ）の出発物質は知られており、例えばＪ。

Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ　（１９８２
）、ｐ、２６１に記載されている。

式（Ｉ）のラセミ体誘導体の分割は、標準法に従って行
うことができる。

式（Ｉ）の誘導体は塩基性を示す。式（Ｉ）の誘導体の
付加塩は、無機又は有機酸を式（Ｔ）の誘導体とほぼ化
学量論的割合で反応させることによって有利に製造する
ことができる。塩は、対応する塩基を単離することなく
製造することができる。

本発明の主題をなす誘導体は、非常に有用な薬理学的性
質を持っている。特にそれらは顕著な血圧上昇抑止性及
び血圧降下性並びに若干の血管拡張性を付与されている
。

これらの性質は実験の部でさらに例示する。

これらの性質は、６−アミツーツーヒドロキシ−４，５
，６，７−チトラヒドロイミダゾ［４，５，＼１−ｊ−
ｋ）［１］ベンゾアゼピン−２（Ｉ　Ｉ−Ｉ　）−オン
の誘導体並びにそれらの製薬上許容できる嗜付加塩を薬
剤として使用するのを許容する。

また、本発明は、６−アミツーツーヒドロキシ−４，５
，６，７−チトラヒドロイミダゾ（４，５，１−ｊ−ｋ
）（１）ベンゾアゼピン−２（ＩＨ）−オンの誘導体並
びにそれらの製薬上許容できる酸付加塩の薬剤としての
使用を主題とする。

本発明の主題である薬剤のうちでは、Ｒが水素原子又は
１〜５個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アル
キル基を表わす式（Ｉ）に相当する誘導体並びＫそれら
の製薬上許容できる酸付加塩をあげることができる。

これらのうちでも、化合知名が下記の通りであるものが
あげられる。

（６Ｒ８、ｔｒａｎｓ　）　−６−アミノー７−ヒドロ
キシ−４，５，６，７−チトラヒドロイミダゾ（５，４
，１−ｊ−ｋ〕〔１〕ベンゾアゼピン−２（Ｉ　Ｈ）　
−オン、 （６Ｒ８＋　ｔｒａｎｓ　）　−６−ニチルアミノー７
−ヒドロキシー４．５．６．７−チトラヒドロイミダゾ
（５，４，１−ｊ−ｋ）［１］］ベンゾアゼピンー２１
Ｈ）−オン、 （６ＲＳ　、　ｔｒａｎｓ　）　−６−メチル７ミノー
７−ヒドロキシー４．５．６．７−チトラヒドロイミダ
ゾ（５，４，１−ｊ　−ｋ　’）　（１）ベンゾアゼピ
ン−２（１Ｈ）−オン、 （６ＲＳ　、　ｔｒａｎｓ　）　−６−（１−メチルエ
チル）アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−チト
ラヒドロイミダゾ（５，４，１−ｊ−ｋ　〕Ｃ１］ベン
ゾアゼピン−２（ＩＨ）−オン、並びに これらの製薬上許容できる酸との付加塩。

本発明に従う薬剤は、例えば、本態性動脈高血圧の治療
、五十代、閉経期、糖尿病、肥満症及び多血症患者の高
血圧の治療、老令患者又は動脈硬化症患者の動脈高血圧
の治療並びに腎性高面圧の治療に用いることができる。

また、それらは、末梢循環不全の治療、特に下肢の動脈
炎の治療、脳循環不全の治療、そして老衰や脳動脈症の
治療に用いることができる。

有効薬量は、用いる誘導体、治療患者及び疾病によって
変り得るが、例えば、本態性動脈高血圧の治療に対して
は、例２の誘導体について経口投与で男性の場合に１日
当り５　ｍｇ〜２００ｒｖであろう。

最後に、本発明は、少なくとも１種の上述の式（Ｉ）の
誘導体又はそれらの製薬上許容できる酸付加塩を活性成
分として含有する製薬組成物を主題とする。

薬剤としての式（Ｔ）の誘導体及びそれらの製薬上許容
できる糟付加塩は、消化器又は非経口的投与用の製剤組
成物中に配合することができる。

これらの製薬組成物は、例えば固体又は液体であってよ
く、人の医薬に一般に使用されている製薬形態、例えば
錠剤又は糖衣錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、生薬及び
注射用調合剤として提供できる。それらは通常の方法で
製造される。活性成分は、これらの製薬組成物に一般に
使用されている補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、
ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ココ
アバター、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物起源
の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿
潤、分散又は乳化剤及び（又は）保存剤中に配合するこ
とができる。

下記の例は本発明を例示するものであって、これを何ら
制限しない。

２９、６　ｇの１３−ジヒドロ−１−フェニルメチル−
２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン（Ｈｅ　ｌ　ｖ。

４４．１９６１、ｐ、１２７Ｂに記載）を２９６６Ｃの
ジメチルホルムアミド中でかきまぜ、５．６９の水素化
ナトリウム（５０％油中懸濁液）を３０分間にわたり添
加し、５０分間かきまぜ続ける。＋５℃に冷却した後、
５３．９　ｇの４−ブロム酪酸エチルを１５分間で添加
し、周囲温度で３時間かきまぜ続ける。この溶液を９　
Ｑ　Ｑｃｃの氷水に注ぎ入れ、エーテルで抽出する。抽
出物を水洗し、乾燥し、蒸発させ、得られた油状物を５
０ｅｅのイソプロピルエーテルに溶解し、１６時間結晶
化せしめる。分離した後、２２．６ｇの所期生成物を得
た。

ｍｐ　＝５０℃。シクロヘキサンから再結晶した後のｍ
ｐは約５２℃である。

＋＠　：　Ｃ２ｏＨ２□Ｎ２０．　＝　３３　Ｂ、５９
計算：０％７０．９８　　Ｈ％６．５５Ｎ％８２８実測
：　　　７Ｑ、８　　　６．６　　　８．２工程Ｂ：　
１．５−ジヒドロ−２−オキソ−３−フェニルメチル−
１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−ブタン酸 ４０、６９の上で得た生成物を４００ｃｃの１Ｎ水酸化
ナトリウムメタノール溶液中で不活性雰囲気下に３時間
還流させ、その容積の半分まで濃縮する。濃塩酸を加え
てｐＴＴ＝２に酸性化した１ノの氷水上に注ぎ、分離し
、洗い、乾燥した後、３５．２１の所期生成物を得た。

ｍｐ＝１６６℃（酢酸エチルから再結晶した後、１６８
°Ｇ）。

拷：Ｃｌ８Ｈ４８Ｎ２０３＝３１α３３計算二〇％６９
．６６Ｈりに５．８４Ｎ％９０２実測：　　　６９．４
　　　５．９　　　８．９２℃５ｇの上で得た生成物を
４３０８Ｃのクロロホルムに懸濁させ、２ｔ５ｅｅの塩
化チオニルを加え、全体を１時間１５分世渡させ、減圧
下に蒸発乾固させる。

得られた生成物を不活性雰囲気下に８５ＱＣＣのジクロ
ルエタンに溶解し、＋１５℃に冷却した後、１８．６７
、！ｉ＋の塩化アルミニウムを加え、全体を２０℃で４
時間かきまぜ、次いで１ノの氷水に注ぐ。４３Ｃｅの濃
塩酸を加え、続いて１０分間かきマセ、ｒ遇する。有機
相をデカンテーションし、水性相を塩化メチレンで抽出
する。有機相を一緒にし、１０％炭酸カリウム水溶液に
よりｐＨ＝６まで洗い、次いで乾燥し、減圧下に蒸発乾
固させ、酢酸エチルより結晶化して分離後に８．７１７
の所期生成物を得た。ｍｐ＝１３５℃。

分析：（イソプロパツールより再結晶後）Ｃ１８Ｈ１６
Ｎ２０２＝２９２．３２ 計算：０％７３．９５　　ＨＮ３．５１　　Ｎ％９５８
実測：　　　７５．９　　　５．５　　　９．４−ジオ
ン ２９２ｇの上で得た生成物、２９２ｇのオルトりん酸及
び１４．４．ｐのフェノールを不活性雰囲気下に１５０
℃に加熱する。２時間後に混合物を約′５５℃に冷却し
、次いで１２００ｃｃの氷水にかきまぜながら注ぐ。２
１の塩化メチレンを加え、水酸化ナトリウムを加えてア
ルカリ性となし、混合物を濾過し、不溶性残留物を塩化
メチレンで洗う。

有機相を洗い、乾燥し、減圧下に蒸発乾固させる。

結晶化させ、Ｐ液を加圧下にクロマトグラフィー（溶［
１：酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミン９Ｏ−
２０−１）した後Ｋ　９．７　ｇの所期生成物を得た。

ｍｐ＝２３５℃。

Ｑ　：　Ｃ，、Ｈ，ｏＮ２０２＝　２０２．２　ａ計算
二〇％６５．５３Ｈ％４．９８　　ＮＸ１５．８５実測
：　　　６ｓ、ｏ　　　　４．９　　　１３．７１５．
５ｇの上で得た生成物を６２０ｅｃのテトラヒドロンラ
ンに不活性雰囲気下に懸濁させ、＋５℃に冷却する。４
２．５Ｃｅのｔ８Ｎ塩酸エタノール溶液と１０．５ｃｃ
の亜硝酸ｔ−ブチルを加え、全体を＋５℃で５時間かき
まぜる。分離し、テトラヒドロフランで、次いでクロロ
ホルム−メタノール混合物（１−１）で洗った後、１６
５ｇの所期生成物を得た。ｍｐ）２８０’Ｃ。

ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ４
ｇの上で得た生成物と２ｇの１０％パラジウム担持炭を
懸濁させ、水素圧下に２時間３０分かきまぜ続ける。濾
過し、水浴で冷却した後、緩かにかきまぜながら０６６
ｇの水素化はう素ナトリウムをゆっくりと加え、＋５℃
で１時間３０分かきまぜ続け、続いて＋３０’Ｃで減圧
下に蒸発乾固させる。得られた残留物を１５ｃｃのメタ
ノールに溶解し、溶液を塩酸酢酸エチルによりｐＨ＝１
〜２まで酸性化し、分離した後３．６ｇの所期生成物を
得た。ｍｐ＝２６０℃。これをメタノールで、次いでエ
タノールで再結晶する。ｍｐ＝２６０℃。

榎：　Ｃ１，Ｈ，４Ｎ５ＣＩＯ２＝　２５５．７計算：
　ＣＸ５１６６　　ＨＮ３．５１　　ＮＸ１６．４３Ｃ
１％１３．８６実測：　　　５１．５　　　５．６　　
　１６．７　　　１４．２（１Ｈ）−オン及びその塩酸
塩 ５ｇの例１の生成物を２００ｃｃのメタノールに不活性
雰囲気下にかきまぜながら懸濁させ、次いで２．１８ｅ
ｅのアセトアルデヒドと１０ＣＣのトリエチルアミンを
加え、１時間かきまぜる。次いで１０ｇの水素化はう素
ナトリウムを加えて＋５℃で３０分間、そして周囲温度
で１時間かきまぜる。

メタノールを蒸発させた後、残留物を塩化メチレンで溶
解し、水洗し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗う
。次いでこれを乾燥し、減圧下に蒸発乾固させ、酢酸エ
チルより再結晶し、分離した後２６Ｉの所期生成物を得
た。ｍｐ　＝約１９０℃。

塩酸塩の形成 ４．２Ｉの上で得たような塩基を８０ｅｅのエタノール
に還流下に溶解し、溶液を水浴により冷却し、１０ＣＣ
の塩酸酢酸エチルを加える。蒸発乾固させ、ｘｏｃｃの
エーテルで溶解し、分離し、エタノールから再結晶した
後、Ｎ１４ｐの所期生成物を得た。

ｍｐ＝約２３０℃。

刺熟：Ｃ１３■■１８Ｎ３０２Ｃ１＝２８１７５計算：
０％５５．０２　Ｈ蟹６．３９Ｎ％１４．８１　　Ｃ１
蟹１２．４９実測：　　　５５．１　　　６４１４．４
　　　１２．！１１ｙの例１の生成物を１３ｃｃのメタ
ノール、２ＣＣのトリエチルアミン及び１ＣＣのベンズ
アルデヒド中で不活性雰囲気下に周囲温度で１時間かき
まぜる。冷却後、１ｇの水素化はう素ナトリウムを１５
分間で加え、さらに４５分間かきまぜる。

１００ＣＣの水を加え、次いで塩化メチレンで抽出し、
水洗し、乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発乾固させた後、
油状物を得、これをシリカでクロマトグラフィー（溶離
剤：酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミンｑ　ｏ
　−５−５）　１．、次いで酢酸エチルより再結晶し、
８２０Ｔｎ９の所期生成物を得た。ｍｐ　＝約１４５℃
。

分析　（酢酸エチルから再結晶化後） ＣＩＥＩＨ１９Ｎ３０２　””　０９”計算：ＣＸ５ｐ
、ａｓ　　Ｈ％６１９　Ｎ％１３５８実測：　　　６９
６６．２　　　１３．４４．６ｇの上で得た通りの生成
物を６９ＣＣのメタノールと１１．５ｃｃのトリエチル
アミンに溶解し、臭化メチルを周囲温度で２時間吹き込
みその後溶媒を減圧下に蒸発乾固させる。その残留物を
１００代の重炭酸ナトリウム飽和溶液で溶解し、次いで
塩化メチレンで抽出する。抽出物を水洗し、乾燥し、減
圧下に蒸発乾固させ、酢酸エチルより結晶化し、分離し
た後４，３ｇの所期生成物を得た。

ｍｐ　、＝　２２８℃（エタノールから再結晶化後にｍ
ｐ＝２５２℃）。

盆Ｗ　：　Ｃ１，Ｈ２１Ｎ３０２＝　３２３．３８計算
：０％７０．５６Ｉ−７％６５５　Ｎ％１３．００実測
：　　　７０．３　　　６，５　　　１２．８４５０　
Ｉｎ９の上で得た生成物を４５８Ｃのエタノールに溶解
し、２２５ダの１０％パラジウム担持炭を加え、混合物
を水素下に１時間かきまぜる。次いで沢過し、減圧下に
蒸発乾固させる。得られた油状物を５ＣＣのエタノール
に溶解し、次いでＦ　過し、過剰の塩酸・酢酸エチルを
加え、結晶化させ、分離し、エタノールで洗い、メタノ
ールより再結晶することによって１１０ダの所期生成物
を得た。

ｍｐ＝２８０〜２９０℃。

＋Ｎ：Ｃ，□Ｈ４６ＣＩＮ３０２　＝　２６９．９３計
算：Ｃ％５３．４３Ｈ％５．９８　ＣＩＸ　１！１．１
５　Ｎ％１５．５８実測：　　　５３．２　　５，９　
　　１３．４　　１５．４−プロピルアミノ−４，５，
４７−テトラヒドロイミアセトアルデヒドに代えてプロ
ピオンアルデヒドを用いることにより例２におけるよう
に実施する。５．１９の得られた粗生成物を１５ｃｃの
エタノールで溶解し、１５ｃｃの塩酸、酢酸エチル、次
いで３０ＣＣの酢酸エチルを加える。３．８ｇの所望塩
酸塩を得た。ｍｐ＝約２１０’Ｃ。

ブチルアルデヒドより出発して例２におけるように実施
する。得られた２、５ｇの塩基を１０ｃｃのエタノール
で溶解し、１０ｃｃの塩酸酢酸エチルを加える。ｔｓｇ
の所期生成物を分離した。ｍｐ　＝約２１０℃。

６．７−テトラヒドロイミダゾ［４，ｓ、　１−　ｊ　
−ｋ　）ピバルアルデヒドより出発して例２におけるよ
うに実施し、塩酸塩を例５におけるようにして製造した
。２．２ｇの所期生成物を得た。ｍｐ＝約２６０℃。

の塩酸塩 １０．２４ｇの例１で得た（ｄＲ８，ｔｒａｎｓ）−６
−アミツーツーヒドロキシ−４，５，＜Ｓ、　７−テト
ラヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊ　−ｋ　］　ＣＩ　
］］ベンゾアゼピンー２ＩＨ）−オン塩酸塩、４．８ｇ
のグリコールアルデヒド、１４ｃｃのトリエチルアミン
及び４［）Ｏｅｅのメタノールを周囲温度で１時間かき
まぜる。次いで混合物を０〜５℃に冷却し、１０．２４
ｇの水床化はう素ナトリウムを１５分間で加える。周囲
温度で４５分かきまぜ続け、次いで１００ｅｅの水を加
え、続いて減圧下に１ｏｏｃｃまで濃縮し、周囲温度で
２時間結晶化させる。

６．３ｇの粗生成物を分離した。ｍｐ＝２２０℃。

例４及び５におけるようにして４５０Ｔｖの塩基より出
発して塩酸塩を製造し、２８０叩の塩酸塩を得た。ｍｐ
＝２４２℃。これを還流メタノールより再結晶した。６
７ｍ９の塩酸塩を集めた。ｍｐ＝２４５℃。

シクロヘキサノンより出発して例２におけるよ実施例 得られた６、２ｇの塩基より出発して、例４におけるよ
うにして塩酸塩を製造し、４．２ｇの所期生成物を得た
。ｍｐ＝約２８０℃。これをメタノールから再結晶する
。５．４１の生成物を集めた。

ｍｐ＝２８ｒ１℃。

−〔（フェニルメチル）アミノ］　−４，５，６，７一
テ例３の工程ＡＫおけるように実施して所期の塩基を得
た。ｍｐ”１４５℃。この３．５ｇを７０ｃｃのインプ
ロパツールに還流しながら溶解し、冷却した後、過剰の
塩酸・酢酸エチルを少量づつ加える。３８５ｇの所期塩
酸塩を分離した。インプロパツールから再結晶化後のｍ
ｐ　＝約２４０　’Ｃ。

フェニルアセトアルデヒドより出発して、例２における
ように実施し、得られた塩基をシリカでクロマトグラフ
ィーし、塩化メチレンとメタノールとの混合物（９／１
）で溶離する。例４におけるように塩酸塩を製造し、所
望の塩酸塩を得た。

ｍｐ＝１９０℃。

６−（（３−フェニルグロビル）アミノ］　−４，５゜
３−フェニルプロピルアルデヒドより出発し、例２にお
けるように実施することによって塩基を得、これを塩酸
塩に転化した。エタノールから再結晶した後のｍｐ＝２
３０℃。

フェノキシアセトアルデヒドより出発して例２における
ように実施し、次いで得られた塩基をクロマトグラフィ
ーし、塩化メチレンとメタノールとの混合物（９／１　
’）で溶離する。有用画分をイソプロパツールから再結
晶し、塩基を得た。ｍｐ＝約１５０°ｃｏ塩基を塩化メ
チレンとイソプロパツールに還流させながら溶解し、濃
縮し、塩酸酢酸エチルを添加することによって塩酸塩を
製造する。周囲温度で２時間結晶化させた後、所望の塩
酸塩を分離した。ｍｐ　＝約２５０℃。

塩酸塩 ７、６９の（ＩＳＲ８，ｔｒａｎｓ）−７−？ニトロキ
シー６−アミノー４．５．６．７−テトラヒドロイミダ
ゾ（４，５，１−ｊ　−ｋ　：）　Ｃ１〕ベンゾアゼピ
ン−２（Ｉ　Ｈ）−オン、ＺＯｅｃのＮ−メチル−４−
ピペリドン、３８０（’、ｅのメタノール及び７．６９
のナトリウムシアノポロヒドリドを周囲温度で２４時間
かきまぜる。０℃以下の温度に冷却した後、５　ｃｃの
濃塩酸を滴下し、その混合物を周囲温度で１０分間かき
まぜ、再び０℃に冷却し、水酸化ナトリウムによりｐＨ
＝８まで酸性化する。メタノールを蒸発させ、その残留
物を１０％のメタノールを含む塩化メチレンで溶解し、
不溶物をＰ別し、ｒ液を蒸発乾固させる。その残留物を
シリカでクロマトグラフィーし、酢酸エチル−メタノー
ル−アンモニア混合物（８１１−１５−５）で溶離し、
７、５９の所期塩基を得た。この塩基を４０ｃｃのエタ
ノールに溶解し、２０ＣＣの塩酸エタノールを加え、分
離した後、７ｇの塩酸塩を回収した。ｍｐ＝約２６０℃
０ 分析：　Ｃ，、）Ｔ２４Ｎ４０２２ＨＣ１３８９，３２
計算：　ＣＸ５２．４４　）Ｔ％６．７３　Ｎ腎１４．
３６Ｃ１％１８．２１実測：　　　５２．５　　　ｙ　
　　　１４．５　　　１ｅ、。

６ｇの（６Ｒ８、ｔｒａｎｓ　）　−７−ヒ）”０＊シ
ー６−アミノ−４，５，４７−テトラヒドロイミダゾ［
４，５，１−ｊ　−ｋ　）　［：　１　］］ベンゾアゼ
ピンー２１Ｈ）−オン塩酸塩と６６ｃｃのメタノール及
び３０ｃｅのアセトンを０°　〜５℃に冷却する。この
温度で３ｇのナトリウムシアノポロヒドリドを１５分間
で加え、全体をこの温度で３時間かきまぜ、次いで減圧
下に蒸発乾固させる。６ｒ）ｃｃの水を加え、クロロホ
ルムで抽出し、有機相を乾燥し、蒸発乾固させた後、５
．６　ｇの生成物（ｍ　ｐ　＝約１６６℃）を得、これ
を６０ＣＣのエタノールで抽出する。塩酸酢酸エチルを
加え、分離した後、１７ｇの所望の塩酸塩を得た。ｍｐ
＝約２７０℃。

これを熱メタノールに溶解した後酢酸エチルで再結晶し
、６．３ｇの所期生成物を得た。ｍｐ−約２７０℃。

ＯＮ　：　Ｃ，４Ｈ２ｏＮ３０２Ｃ１＝２９１７８計算
：ＣＸ５６．４６　Ｈ％６．７７　ＮＸ１４．１１　Ｃ
１％１ｔ９０実測：　　　５６．５　　６．ｑ　　　１
４．１１　　　１２．１−ジオン ５７５ｇの水素化ナトリウム（５０％油中懸濁液）を１
０ＣＣのジメチルホルムアミド中でかきまぜ、１９．９
の１．３−ジヒドロ−１−（１−メチルエチニル）−２
Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オｙ　　（Ｊ、　　Ｃｈ
ｅｍ　　％　　Ｓｏｃ、　　Ｐｅｒｋｉｎ　　（１９８
２）　　、　　ｐ。

２６１に記載）を１５０ｃｃのジメチルホルムアミドに
溶解したものを温度を２０℃±２℃に保ちながら４５分
間で加え、さらに半時間かきまぜ続ける。１５分間にわ
たり２３．４　ｆｊの４−ブロム酪酸エチルを加え、周
囲温度で４時間かきまぜ続ける。

反応混合物を８００ｃｃの氷水に注ぎ、エーテルで抽出
し、抽出物を水洗し、乾燥し、濃縮乾固させる。３５ｇ
の所期生成物を得た。

１５．５ｅｅの硫酸を１５５ｃｃのエタノールと混合し
、この混合物を０℃〜５℃に冷却する。３１４ｇの上で
得た生成物を加え、全体を０℃〜５℃で５時間かきまぜ
る。水酸化ナトリウムで中和した後、反応混合物を１．
５ノの氷水上に注ぎ、５分間かきまぜる。分離し、水洗
した後、２２ｇの所期生成物を得た。ｍｐ＝８８℃。

イーンσ−イーぶｐニー／−τニー化ニー（−？ｒ−名
−イ羊２２ｇの工程Ｂで得た生成物を２２ｃｃの水酸化
ナトリウムと２００ＣＣのメタノールに溶解する。

１時間還流させ、メタノールを蒸発させた後、残留物を
１，５）の氷水で溶解する。濃塩酸によりｐＨ＝１まで
酸性化し、生じた沈殿を分離し、水洗することによって
１８１ｇの生成物を集めた。

ｍｐ＝１８０℃。これをインプロパツールより再結晶し
、１５，２．！９の所期生成物を得た。ｍｐ＝１８５℃
。

一ジオン ３００ＣＣのクロロホルム、１５．２ｅｅの塩化チオニ
ル及び１５．２ｇの上記工程で得た酸を１時間半還流さ
せる。次いでこの混合物を１５℃に冷却し、１８．４ｇ
の塩化アルミニウムを全部一度に加える。

周囲温度で４時間かきまぜた後、反応混合物を１５ｃｃ
の濃塩酸を含む６００ｅｅの氷水上に注ぐ。

５分間かきまぜ、生じた沈殿を分離することによって９
９１の所期の粗生成物を得た。母液からも２、５　ＩＩ
を回収する。得られた生成物を一緒にし、インプロパツ
ールから再結晶する。８５ｇの所期生成物を得た。ｍｐ
＝２３８℃。

製薬組成物の例 例Ａ 下記の処方による錠剤を調製した。

（６Ｒ８、ｔｒａｎｓ　）　−６−メチルアミノ−７−
ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔
５゜４．１−ｊ−ｋ）（１）ベンゾアゼピン−２（Ｉ　
Ｈ’）−オン塩酸塩−一−−−−−−−−−〜−−−−
−−−−−−一−−−−−−−−〜−−−−１０〜補助
剤　−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−ｉ錠１
００■とするに十分な量（補助剤の詳細：ラクトース、
でんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム） 例Ｂ 下記の処方による錠剤を調製した。

（６ＲＳ　、　ｔｒａｎｓ　）　−６−ニチルアミノー
７−ヒドロキシー４．５．６．７−テトラヒドロイミダ
ゾ〔５゜４．１−ｊ−ｋ〕（１：）ベンゾアゼピン−２
（Ｉ　Ｈ）−オン塩酸塩　−−−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−２０Ｉｎｇ
補助剤　−一−−−−−−−〜−−−−−−−−−１錠
１００■とするに十分な量（補助剤の詳細：ラクトース
、でんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム） 例Ｃ 下記の処方に相当する錠剤を調製した。

（６ＲＳ　、　ｔｒａｎｓ　）　−６−（１−メチルエ
チル）アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テト
ラヒドロイミダゾ［５，４，１−ｊ−ｋ）（１）ベンゾ
アゼピン−２（１Ｈ）−オン塩酸塩　−−−−−−−−
−−１０ｍ９補助剤　−−−−−−−−−−−−−−−
−−−−１錠１００ｒｖとするに十分な量（補助剤の詳
細：ラクトース、でんぷん、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム） 血圧降下活性は、体重約３００ｇであってナトリウムペ
ンドパルビタール（５０１１’＋９７ｋｇ、腹腔投与）
で麻酔させたウィスター株の雄のラットで研究した。

被検化合物は、陰茎の静脈又は頚静脈の静脈内投耳した
。

頚動脈の圧力を被検化合物の投与の前後で測定した。

下記の表は、被検化合物の投与後の動脈の圧力の変化率
（％）を対照例の初期動脈圧力と比較して示す。

２）末梢血管拡張剤としての作用 下肥の方法に従って一定流量で潅注された単離した血管
回路での圧力変化を研究することによって血管運動作用
の直接測定を行う。

この研究は、体重１０〜１６ｋｇであって、３５ｍ９７
ｋｇ（静脈内投与）の薬量のナトリウムベンドパルビタ
ールにより麻酔させた両性のピーグル犬で行う。試験中
は伏在静脈にネンプタールを４．５ｍｇ　７４．５　ｍ
ｌ／　ｋｌｉ’　／時で潅注を行う。犬には気管カニユ
ーレを挿入し、通気する。５０００■Ｕのヘパリンを静
脈内投与した後、右の大腿動脈にカテーテルが挿入され
、体外のできるだけ短い回路を通した後に流出する面液
は左の大腿動脈に再導入して左の後脚を潅油する。外部
回路の下流側に定流ポンプを入れ、そして脚の潅注圧力
を記録せしめる圧力指示器を分岐させる。

動脈圧力は、もう一つの圧力指示器により頚動脈で測定
する。

脚における潅注流量は頚動脈と大腿動脈との圧力を等し
くするように調節する。

左の後脚を砕氷を入れた袋に入れるが、これは潅注圧力
を増加させる。０２ｄ容量の蒸留水中で１００．３００
．１０００及び３０００μＩ量のナフチドロフリルを投
与することによって脚の感応性を試験する。物質は、ポ
ンプの上流で外部回路にいろいろな薬量で注入する。一
定範囲の薬量の物質を投与した後に、製剤の安定性をチ
ェックせしめる新たな範囲の薬量のす７チドロフリルを
注入する。

圧力の減少は、潅注された帯域の緊張の減少、したがっ
て末梢抵抗の減少に相当する。

効果は、後脚の潅注圧力の変化率％により表わされる。

結果 この研究モデルでは例３及び１４の化合物は、ナフチド
ロフリルよりもそれぞれ４０〜５０倍及び３００倍活性
である。

各種の被検化合物についてマウスに経口投与した後に致
死ｆＬＴ）ｏを評価した。

８日間で死亡率を生じない最高薬量をＬＤｏと称される
。

下記は得られた結果である。

フランス国すビニ・スー・オル シュ・リュ・フレマン・マロ６ ０発　明　者　ニール・レスリー・ブラウンフランス国
パリ・リュ・ジョグ ール１２ 手続補正ＩＦ　（方式） ％式％ 事件の表示　昭和５８年　特願第１８９４１９　号事件
との関係　　　　　　　　　　　特許出願人名　称　　
ルセルーユクラフ 代理人 〒１０３ 住　所　　東京都中央区日本橋３丁目１３番１１号油脂
工業会館同 住　所　　　　　　　　　　同　　　　　」−氏　名　
　（７５６３）　　弁理士　倉　　橋　　　　暎１″　
　′）補正命令通知のＦＩ付　昭和５９年１月３１日補
正の対象 補正の内容　　別紙の通り 明細書の浄書（内容に変更なし） ＼、′、。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）次の一般式（Ｉ） 〔ここで、Ｒは水素原子、１〜８個の炭素原子を含有す
   る線状若しくは分岐状アルキル基（場合によりヒドロキ
   シル基、アリール基又はアリールオキシ基で置換されて
   いてよい）又は３〜７個の炭素原子を含有するシクロア
   ルキル基（場合により１〜４個の炭素原子を含有するア
   リール置換基を有し得る複素原子で中断されていてもよ
   い）を表わし、 波線は７位のヒドロキシル基と６位のアミノ基とがｔｒ
   ａｎｓ配置であることを示す〕に相当することを特徴と
   する６−アミツーツーヒドロキシ−４，５，６，７−チ
   トラヒドロイミダゾ〔４゜５．１−ｊ−ｋ）（１）ベン
   ゾアゼピン−２（ＩＨ）−オンの新誘導体並びにそれら
   の無機又は有機酸との付加塩。 （２）Ｒが水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有する
   線状若しくは分岐状アルキル基を表わす特許請求の範囲
   第１項記載の式（Ｔ）に相当する誘導体並びにそれらの
   無機又は有機酸との付加塩。 （３）化合物基が下記の通りである特許請求の範囲第１
   項記載の式（Ｉ）に相当する誘導体。 （（ＳＲ８，ｔｒａｎｓ）−６−アミツーツーヒドロキ
   シ−４，５，６，７−チトラヒドロイミダゾ（５，４，
   １−ｊ−ｋ〕〔１〕ベンゾアゼピン−２（ＩＨ）−オン
   、 （６ＲＳ　、　ｔｒａｎｓ　）　−６−ニチルアミノー
   ７−ヒドロキシー４．５．６．７−チトラヒドロイミダ
   ゾ（：　５．４．１−　ｊ　−ｋ　）　（１：ｌベンゾ
   アゼピン−２（１Ｈ）−オン、 （６Ｒ８、ｔｒａｎｓ　）　−６−メチルアミノ−７−
   ヒドロキシ−４，５，６，７−チトラヒドロイミダゾ（
   ５，４，１−ｊ　−ｋ　〕ＣＩ　〕〕ベンゾアゼピンー
   ２１Ｈ）−オン、 （６ＲＳ　、　ｔｒａｎｓ　）　−６−（１−メチルエ
   チル）アミノ−７−ヒドロキシ−４，５，４７−チトラ
   ヒドロイミダゾ［ｓ、４，１−ｊ−ｋ］（１〕ベンゾア
   ゼピン−２（ＩＨ）−オン、並びＫ これらの無機又は有機酸との付加塩。 （４）特許請求の範囲第１項記載の式（Ｉ）の誘導体並
   びにそれらの塩類を製造するにあたり、次式（） の化合物に好ましくは酸の存在下に亜硝酸アルキルを作
   用させて次式（ｎＴ） ■ の化合物を得、この化合物を還元して次式（ＩＡ）（こ
   こで、波線は所に示した意味を有する）の化合物を得、
   これを単離し、所望ならば塩形成し、或いは、 式（ＴＡ）　　の化合物に、その−ＮＩＩ２基をベンジ
   ル化誘導体の形で予めブロックした後に、アルキル化反
   応を行い、脱ブロックした後に次式（ＴＢ）（ここで、
   波線は既に示した意味を有し、Ｒは、水素原子を除いて
   前記した意味を有する）の化合物を得、この化合物を単
   離し、所望ならば塩形成し、或いは 式（ＩＡ）　　の化合物に第三アミンの存在下に次式（
   ■）　　　　。 （ここで、Ｒ及びＲ２は、基 が水素原子及びメチル基を除いてＲについて前記した意
   味を有するようなものである） のカルボニル誘導体を作用させ、次いで遷元剤を作用さ
   せて次式（ＩＣ） （ここで、基 は先に定義した通りである） の化合物を得、この化合物を単離し、所望ならと塩形成
   することを特徴とする式（Ｉ）の誘導体並びにそれらの
   塩類の製造法。 （５）　　次式（Ｖ） ）Ｔ ■ の化合物に次式（Ｖｌ） Ｔ（ａ　Ｉ　−（（Ｊ、２　）　３−ＣＱＱａ　ｌ　ｋ
   　　　　　　　　（ＶＴ）（ここで、Ｊ（ａｌは塩素、
   臭素又はよう素原子を表わし、ａｌｋは１〜４個の炭素
   原子を含有するアルキル基を表わす） の４−ハロゲノ酪酸アルキルを反応させ、次いで得られ
   た次式（■） ＨシＵｌ１３ （ここで、ａｌｋは先に定義した通りである）の化合物
   を酸媒体中で加水分解して次式（■）■ の化合物を得、この化合物のエステル官能基をけん化し
   て次式（ＩＮ） の酸を得、この酸の側鎖を環化して式（ＴＩ）の化合物
   を得ることを特徴とする特許請求の範囲第４項記載の製
   造法。 （６）特許請求の範囲第１項記載の６−アミツーツーヒ
   ドロキシ−４，５，６，７−チトラヒドロイミダゾ［４
   ，ｓ、１−ｊ−ｋ〕（１］］ベンゾアゼピンー２１Ｈ）
   −オンの誘導体並びにそれらの製薬上許容できる酸付加
   塩よりなることを特徴とする薬剤。 （７）特許請求の範囲第２項記載の６−アミツーツーヒ
   ドロキシ−４，５，６，７−チトラヒドロイミダゾ（４
   ，５−１−ｊ−ｋｌ（１］］ベンゾアゼピンー２１Ｈ）
   −オンの誘導体並びにそれらの製薬上許容できる酸付加
   塩よりなることを特徴とする特許請求の範囲第６項記載
   の薬剤。 （８１％許請求の範囲Ｗ、３項記載の６−アミツーツー
   ヒドロキシ−４，５，６，７−チトラヒドロイミダゾ（
   ４，５，１−ｊ　−ｋ　）　（１）ベンゾアゼピン−２
   （１Ｈ）−オンの誘導体並びにそれらの製薬上許容でき
   る酸付加塩よりなることを特徴とする特許請求の範囲第
   ６項記載の薬剤。 （９）％許請求の締囲域６〜８項のいずれかに記載の薬
   剤の少なくとも１種を活性成分として含有することを特
   徴とする製薬組成物。