JPH0454671B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 本発明は、６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，
５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５，１
−ｊ−ｋ〕〔１〕ベンゾアゼピン−２（1H）−オン
の新誘導体及びそれらの塩類、それらの製造法、
これら新誘導体の薬剤としての使用並びにそれら
を含有する組成物に関する。 しかして、本発明の主題は、次の一般式（） 〔ここで、Ｒは水素原子、１〜８個の炭素原子を
含有する線状若しくは分岐状アルキル基（これは
ヒドロキシル基、アリール基又はアリールオキシ
基で置換されていてよい）又は３〜７個の炭素原
子を含有するシクロアルキル基（これは１〜４個
の炭素原子を含有するアルキル置換基を有し得る
複素原子で中断されていてもよい）を表わし、 波線は７位のヒドロキシル基と６位のアミノ基
とがtrans配置であることを示す〕 に相当することを特徴とする６−アミノ−７−ヒ
ドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダ
ゾ〔４，５，１−ｊ−ｋ〕〔１〕ベンゾアゼピン
−２（1H）−オンの新誘導体並びにそれらの無機
又は有機酸との付加塩にある。 一般式（）及び以下において、用語「１〜８
個の炭素原子を含有する線状若しくは分岐状アル
キル基」は、例えばｎ−ペンチル、ｎ−ブチル、
ｎ−プロピル若しくは２，２−ジメチルプロピル
基、又は好ましくはイソプロピル、エチル若しく
はメチル基を示す。用語「アリール又はアリール
オキシ基」は、好ましくはフエニル又はフエニル
オキシ基を示す。用語「３〜７個の炭素原子を含
有するシクロアルキル基」は、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
又はシクロヘプチル基を示す。「複素原子」は好
ましくは窒素原子であり、これは好ましくはメチ
ル基で置換されていてよい。 無機又は有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、
臭化水素酸、硝酸、硫酸、りん酸、酢酸、ぎ酸、
プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル
酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゆう酸、グ
リオキシル酸、アスパラギン酸、メタン又はエタ
ンスルホン酸のようなアルカンスルホン酸、ベン
ゼン又はｐ−トリエンスルホン酸のようなアリー
ルスルホン酸、アリールカルボン酸などで形成さ
れる塩であつてよい。 本発明の化合物のうちでも、Ｒが水素原子又は
１〜５個の炭素原子を含有するアルキル基を表わ
す式（）に相当するもの並びにそれらの無機又
は有機酸付加塩をあげることができる。 本発明の主題をなす化合物のうちでも、特に下
記のものがあげられる。 （6RS，trans）−６−アミノ−７−ヒドロキシ
−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔５，
４，１−ｊ−ｋ〕〔１〕ベンゾアゼピン−２（1H）
−オン、 （6RS，trans）−６−エチルアミノ−７−ヒド
ロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔５，４，１−ｊ−ｋ〕〔１〕ベンゾアゼピン−２
（1H）−オン、 （6RS，trans）−６−メチルアミノ−７−ヒド
ロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔５，４，１−ｊ−ｋ〕〔１〕ベンゾアゼピン−２
（1H）−オン、 （6RS，trans）−６−（１−メチルエチル）ア
ミノ−７−ヒドロキシ−45，６，７−テトラヒド
ロイミダゾ〔５，４，１−ｊ−ｋ〕〔１〕ベンゾ
アゼピン−２（1H）−オン、並びに これらの無機又は有機酸との付加塩。 また、本発明は、式（）の誘導体並びにそれ
らの塩類を製造するにあたり、次式（） の化合物に好ましくは酸の存在下に亜硝酸アルキ
ルを作用させて次式（） の化合物を得、この化合物を還元して次式（_A） （ここで、波線は既に示した意味を有する） の化合物を得、これを単離し、所望ならば塩形成
し、或いは、 式（_A）の化合物に、その−NH₂基を好まし
くはベンジル化誘導体の予形でめブロツクした後
に、アルキル化反応を行い、脱ブロツクした後に
次式（_B） （ここで、波線は既に示した意味を有し、Ｒは、
水素原子を除いて前記した意味を有する）の化合
物を得、この化合物を単離し、所望ならば塩形成
し、或いは 式（_A）の化合物に第三アミンの存在下に次
式（） （ここで、R₁及びR₂は、基 が水素原子及びメチル基を除いてＲについて前記
した意味を有するようなものである） のカルボニル誘導体を作用させ、次いで還元剤を
作用させて次式（_C） （ここで、基 は先に定義した通りである） の化合物を得、この化合物を単離し、所望ならば
塩形成することを特徴とする式（）の誘導体並
びにそれらの塩類の製造法を主題とする。 上記の製造法を実施するための好ましい条件下
では、操作は次のように行われる。 亜硝酸アルキルとの反応は、好ましくは、亜硝
酸ｔ−ブチルにより行われるが、亜硝酸イソアミ
ルのような他の亜硝酸エステルも用いることがで
きる。反応は、酸、特に塩酸の存在下で行うこと
ができる。 式（）の化合物の還元は、好ましくは接触水
素化、続いて水素化ほう素ナトリウムの作用によ
り行われ、又は後者の作用は行わなくてもよい。 式（_A）の化合物のアルキル化反応は、式
（_A）の誘導体を例えばＮ−ベンジル誘導体の形
でブロツクした後に適当なハロゲン化アルキル、
例えば塩化、よう化又は好ましくは臭化アルキル
を酸固定剤、例えば炭酸アルカリ（例えば炭酸ナ
トリウム）、水酸化アルカリ（例えば水酸化カリ
ウム）又は第三アミン（例えばトリエチルアミ
ン）の存在下又は不存在下に作用させ、最後に保
護基を除去する（例えば、ベンジル基の場合には
接触水素化する）ことによつて有利に行うことが
できる。 式（）のカルボニル誘導体と反応させる第三
アミンは、トリエチルアミンである。 式（）の化合物と式（_A）の化合物との反
応から生ずる生成物に対して反応させる還元剤
は、好ましくはアルカリほう水素化物又はアルカ
リシアノほう水素化物、特にアルカリがナトリウ
ムであるものである。 また、本発明は、式（）の化合物を製造する
ために、次式（） の化合物に次式（） Hal−（CH₂）₃−COOalk （） （ここで、Halは塩素、臭素又はよう素原子を表
わし、alkは１〜４個の炭素原子を含有するアル
キル基を表わす） の４−ハロゲノ酪酸アルキルを反応させ、次いで
得られた次式（） （ここで、alkは先に定義した通りである） の化合物を酸媒体中で加水分解して次式（） の化合物を得、この化合物のエステル官能基をけ
ん化して次式（） の酸を得、この酸の側鎖を環化して式（）の化
合物を得ることを特徴とする前記の式（）の化
合物の製造法を主題とする。 上記の製造法を実施するのに好ましい条件下で
は操作は次のように行われる。 ハロゲノ酪酸アルキルはブロム酪酸メチル又は
エチルであり、そして縮合はアルカリ水素化物の
ような塩基の存在下に行われる。 式（）の化合物の加水分解は硫酸のような酸
の存在下に行われ、そして反応はエタノールのよ
うなアルコール中で行われる。 式（）の化合物のけん化はメタノール又はエ
タノールのようなアルコール中で水酸化ナトリウ
ム又はカリウムのような塩基によつて行われる。 式（）の化合物の側鎖の環化反応は、例えば
塩化チオニルを作用させることにより酸クロリド
を製造し、これを塩化メチレン又はジクロルエタ
ンのような有機溶媒中でルイス酸、例えば、塩化
アルミニウムと反応させることによつて、或いは
ポリりん酸のような脱水剤の作用により行われ
る。 式（）の出発物質は知られており、例えばJ.
Chem.Soc.Perkin Ｉ（1982）、p.261に記載されて
いる。 式（Ｉ）のラセミ体誘導体の分割は、標準法に
従つて行うことができる。 式（）の誘導体は塩基性を示す。式（）の
誘導体の付加塩は、無機又は有機酸を式（）の
誘導体とほぼ化学量論的割合で反応させることに
よつて有利に製造することができる。塩は、対応
する塩基を単離することなく製造することができ
る。 本発明の主題をなす誘導体は、非常に有用な薬
理学的性質を持つている。特にそれらは顕著な血
圧上昇抑止性及び血圧降下性並びに若干の血管法
張性を付与されている。 これらの性質は実験の部でさらに例示する。 これらの性質は、６−アミノ−７−ヒドロキシ
−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，
５，１−ｊ−ｋ〕〔１〕ベンゾアゼピン−２（1H）
−オンの誘導体並びにそれらの製薬上許容できる
酸付加塩を薬剤として使用するのを許容する。 また、本発明は、６−アミノ−７−ヒドロキシ
−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，
５，１−ｊ−ｋ〕〔１〕ベンゾアゼピン−２（1H）
−オンの誘導体並びにそれらの製薬上許容できる
酸付加塩の薬剤としての使用を主題とする。 本発明の主題である薬剤のうちでは、Ｒが水素
原子又は１〜５個の炭素原子を含有する線状若し
くは分岐状アルキル基を表わす式（）に相当す
る誘導体並びにそれらの製薬上許容できる酸付加
塩をあげることができる。 これらのうちでも、化合物名が下記の通りであ
るものがあげられる。 （6RS，trans）−６−アミノ−７−ヒドロキシ
−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ〔５，
４，１−ｊ−ｋ〕〔１〕ベンゾアゼピン−２（1H）
−オン、 （6RS，trans）−６−エチルアミノ−７−ヒド
ロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔５，４，１−ｊ−ｋ〕〔１〕ベンゾアゼピン−２
（1H）−オン、 （6RS，trans）−６−メチルアミノ−７−ヒド
ロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔５，４，１−ｊ−ｋ〕〔１〕ベンゾアゼピン−２
（1H）−オン、 （6RS，trans）−６−（１−メチルエチル）ア
ミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラ
ヒドロイミダゾ〔５，４，１−ｊ−ｋ〕〔１〕ベ
ンゾアゼピン−２（1H）−オン、並びに これらの製薬上許容できる酸との付加塩。 本発明に従う薬剤は、例えば、本態性動脈高血
圧の治療、五十代、閉経期、糖尿病、肥満症及び
多血症患者の高血圧の治療、老令患者又は動脈硬
化症患者の動脈高血圧の治療並びに腎性高血圧の
治療に用いることができる。また、それらは、末
梢循環不全の治療、特に下肢の動脈炎の治療、脳
循環不全の治療、そして老衰や脳動脈症の治療に
用いることができる。 有効薬量は、用いる誘導体、治療患者及び疾病
によつて変り得るが、例えば、本態性動脈高血圧
の治療に対しては、例２の誘導体について経口投
与で男性の場合に１日当り５mg〜200mgであろう。 最後に、本発明は、少なくとも１種の上述の式
（）の誘導体又はそれらの製薬上許容できる酸
付加塩を活性成分として含有する製薬組成物を主
題とする。 薬剤としての式（）の誘導体及びそれらの製
薬上許容できる酸付加塩は、消化器又は非経口的
投与用の製剤組成物中に配合することができる。 これらの製薬組成物は、例えば固体又は液体で
あつてよく、人の医薬に一般に使用されている製
薬形態、例えば錠剤又は糖衣錠剤、ゼラチンカプ
セル、顆粒、坐薬及び注射用調合剤として提供で
きる。それらは通常の方法で製造される。活性成
分は、これらの製薬組成物に一般に使用されてい
る補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクト
ース、でん粉、ステアリン酸マグネシウム、ココ
アバター、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植
物起源の脂肪物質、パラフイン誘導体、クリコー
ル、各種の湿潤、分散又は乳化剤及び（又は）保
存剤中に配合することができる。 下記の例は本発明を例示するものであつて、こ
れを何ら制限しない。 例 １ （6RS，trans）−６−アミノ−７−ヒドロキシ
−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔５，４，１−ｊ−ｋ〕〔１〕−ベンゾアゼピン
−２（1H）−オン塩酸塩 工程Ａ：１，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−フ
エニルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−１
−ブタン酸エチル 29.6ｇの１，３−ジヒドロ−１−フエニルメチ
ル−2H−ベンゾイミダゾール−２−オン（Helv.
44、1961、p.1278に記載）を296c.c.のジメチルホ
ルムアミド中でかきまぜ、5.6ｇの水素化ナトリ
ウム（50％油中懸濁液）を30分間にわたり添加
し、30分間かきまぜ続ける。＋５℃に冷却した後、
33.9ｇの４−ブロム酪酸エチルを15分間で添加
し、周囲の温度で３時間かきまぜ続ける。この溶
液を900c.c.の氷水に注ぎ入れ、エーテルで抽出す
る。抽出物を水洗し、乾燥し、蒸発させ、得られ
た油状物を50c.c.のイソプロピルエーテルに溶解
し、16時間結晶化せしめる。分離した後、22.6ｇ
の所期生成物を得た。mp＝50℃。シクロヘキサ
ンから再結晶した後のmpは約52℃である。 分析：C₂₀H₂₂N₂O₃＝338.39 計算：Ｃ％70.98 Ｈ％6.55 Ｎ％8.28 実測：70.8 6.6 8.2 工程Ｂ：１，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−フ
エニルメチル−1H−ベンゾイミダゾール−１
−ブタン酸 40.6ｇの上で得た生成物を400c.c.の1N水酸化ナ
トリウムメタノール溶液中で不活性雰囲気下に３
時間還流させ、その容積の半分まで濃縮する。濃
塩酸を加えてPH＝２に酸性化した１の氷水上に
注ぎ、分離し、洗い、乾燥した後、35.2ｇの所期
生成物を得た。mp＝166℃（酢酸エチルから再結
晶した後、168℃）。 分析：C₁₈H₁₈N₂O₃＝310.33 計算：Ｃ％69.66 Ｈ％5.84 Ｎ％9.02 実測：69.4 5.9 8.9 工程Ｃ：５，６−ジヒドロ−１−フエニルメチル
イミダゾ〔４，５，１−ｊ−ｋ〕〔１〕ベンゾ
アゼピン−２，７（1H，4H）−ジオン 21.5ｇの上で得た生成物を430c.c.のクロロホル
ムに懸濁させ、21.5c.c.の塩化チオニルを加え、全
体を１時間15分還流させ、減圧下に蒸発乾固させ
る。 得られた生成物を不活性雰囲気下に850c.c.のジ
クロルエタンに溶解し、＋15℃に冷却した後、
18.67ｇの塩化アルミニウムを加え、全体を20℃
で４時間かきまぜ、次いで１の氷水に注ぐ。43
c.c.の濃塩酸を加え、続いて10分間かきまぜ、過
する。有機相をデカンテーシヨンし、水性相を塩
化メチレンで抽出する。有機相を一緒にし、10％
炭酸カリウム水溶液によりPH＝６まで洗い、次い
で乾燥し、減圧下に蒸発乾固させ、酢酸エチルよ
り結晶化して分離後に8.7ｇの所期生成物を得た。
mp＝135℃。 分析：（イソプロパノールより再結晶後） C₁₈H₁₆N₂O₂＝292.32 計算：Ｃ％ 73.95 Ｈ％5.51 Ｎ％9.58 実測：73.9 5.5 9.4 工程Ｄ：５，６−ジヒドロイミダゾ〔４，５，１
−ｊ−ｋ〕〔１〕ベンゾアゼピン−２，７（1H，
4H）−ジオン 29.2ｇの上で得た生成物、292ｇのオルトりん
酸及び14.4ｇのフエノールを不活性雰囲気下に
150℃に加熱する。２時間後に混合物を約35℃に
冷却し、次いで1200c.c.の氷水にかきまぜながら注
ぐ。２の塩化メチレンを加え、水酸化ナトリウ
ムを加えてアルカリ性となし、混合物を過し、
不溶性残留物を塩化メチレンで洗う。有機相を洗
い、乾燥し、減圧下に蒸発乾固させる。結晶化さ
せ、液を加圧下にクロマトグラフイー（溶離
剤：酢酸エチル−メタノール−トリエチルアミン
90−20−１）した後に9.7ｇの所期生成物を得た。
mp＝235℃。 分析：C₁₁H₁₀N₂O₂＝202.20 計算：Ｃ％65.33 Ｈ％4.98 Ｎ％13.85 実測：65.0 4.9 13.7 工程Ｅ：４，５−ジヒドロイミダゾ〔４，５，１
−ｊ−ｋ〕〔１〕ベンゾアゼピン−２，６，７
（1H）−トリオンの６−オキシム 15.5ｇの上で得た生成物を620c.c.のテトラヒド
ロフランに不活性雰囲気下に懸濁させ、＋５℃に
冷却する。42.5c.c.の1.8N塩酸エタノール溶液と
10.5c.c.の亜硝酸ｔ−ブチルを加え、全体を＋５℃
で３時間かきまぜる。分離し、テトラヒドロフラ
ンで、次いでクロロホルム−メタノール混合物
（１−１）で洗つた後、16.5ｇの所期生成物を得
た。mp＞280℃。 工程Ｆ：（6RS，trans）−６−アミノ−７−ヒド
ロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダ
ゾ〔４，５，１−ｊ−ｋ〕〔１〕ベンゾアゼピ
ン−２（1H）−オン塩酸塩 ４ｇの上で得た生成物と２ｇの10％パラジウム
担持炭を懸濁させ、水素圧下に２時間30分かきま
ぜ続ける。過し、氷浴で冷却した後、緩かにか
きまぜながら0.66ｇの水素化ほう素ナトリウムを
ゆつくりと加え、＋５℃で１時間30分かきまぜ続
け、続いて＋30℃で減圧下に蒸発乾固させる。得
られた残留物を15c.c.のメタノールに溶解し、溶液
を塩酸酢酸エチルによりPH＝１〜２まで酸性化
し、分離した後3.6ｇの所期生成物を得た。mp＝
260℃。これをメタノールで、次いでエタノール
で再結晶する。mp＝260℃。 分析：C₁₁H₁₄N₃ClO₂＝255.7 計算：Ｃ％51.66 Ｈ％5.51 Ｎ％16.43
Cl％13.86 実測：51.5 5.6 16.7
14.2 例 ２ （6RS，trans）−６−エチルアミノ−７−ヒド
ロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダ
ゾ〔５，４，１−ｊ−ｋ〕〔１〕ベンゾアゼピ
ン−２（1H）−オン及びその塩酸塩 ５ｇの例１の生成物を200c.c.のメタノールに
不活性雰囲気下にかきまぜながら懸濁させ、次
いで2.18c.c.のアセトアルデヒドと10c.c.のトリエ
チルアミンを加え、１時間かきまぜる。次いで
10ｇの水素化ほう素ナトリウムを加えて＋５℃
で30分間、そして周囲温度で１時間かきまぜ
る。 メタノールを蒸発させた後、残留物を塩化メ
チレンで溶解し、水洗し、次いで塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で洗う。次いでこれを乾燥し、減
圧下に蒸発乾固させ、酢酸エチルより再結晶
し、分離した後2.6ｇの所期生成物を得た。mp
＝約190℃。 塩酸塩の形成 4.2ｇの上で得たような塩基を80c.c.のエタノ
ールに還流下に溶解し、溶液を氷浴により冷却
し、10c.c.の塩酸酢酸エチルを加える。蒸発乾固
させ、30c.c.のエーテルで溶解し、分離し、エタ
ノールから再結晶した後、3.14ｇの所期生成物
を得た。mp＝約230℃。 分析：C₁₃H₁₈N₃O₂Cl＝283.75 計算：Ｃ％55.02 Ｈ％6.39 Ｎ％14.81
Cl％12.49 実測：55.1 6.4 14.4
12.3 例 ３ （6RS，trans）−７−ヒドロキシ−６−メチル
アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダ
ゾ〔５，４，１−ｊ−ｋ〕〔１〕ベンゾアゼピ
ン−２（1H）−オン塩酸塩 工程Ａ：（6RS，trans）−７−ヒドロキシ−６−
（フエニルメチル）アミノ−４，５，６，７−
テトラヒドロイミダゾ〔５，４，１−ｊ−ｋ〕
〔１〕ベンゾアゼピン−２（1H）−オン １ｇの例１の生成物を13c.c.のメタノール、２c.c.
のトリエチルアミン及び１c.c.のベンズアルデヒド
中で不活性雰囲気下に周囲温度で１時間かきまぜ
る。冷却後、１ｇの水素化ほう素ナトリウムを15
分間で加え、さらに45分間かきまぜる。 100c.c.の水を加え、次いで塩化メチレンで抽出
し、水洗し、乾燥し、過し、減圧下に蒸発乾固
させた後、油状物を得、これをシリカでクロマト
グラフイー（溶離剤：酢酸エチル−メタノール−
トリエチルアミン90−５−５）し、次いで酢酸エ
チルより再結晶し、820mgの所期生成物を得た。
mp＝145℃。 分析（酢酸エチルから再結晶化後） C₁₈H₁₉N₃O₂＝309.36 計算：Ｃ％69.88 Ｈ％6.19 Ｎ％13.58 実測：69.6 6.2 13.4 工程Ｂ：（6RS，trans）−７−ヒドロキシ−６−
〔メチル（フエニルメチル）アミノ〕−４，５，
６，７−テトラヒドロイミダゾ〔５，４，１−
ｊ−ｋ〕〔１〕ベンゾアゼピン−２（1H）−オン 4.6ｇの上で得た通りの生成物を69c.c.のメタノ
ールと11.5c.c.のトリエチルアミンに溶解し、臭化
メチルを周囲温度で２時間吹き込みその後溶媒を
減圧下に蒸発乾固させる。その残留物を100c.c.の
重炭酸ナトリウム飽和溶液で溶解し、次いで塩化
メチレンで抽出する。抽出物を水洗し、乾燥し、
減圧下に蒸発乾固させ、酢酸エチルより結晶化
し、分離した後4.3ｇの所期生成物を得た。mp＝
228℃（エタノールから再結晶化後にmp＝232
℃）。 分析：C₁₉H₂₁N₃O₂＝323.38 計算：Ｃ％70.56 Ｈ％6.55 Ｎ％13.00 実測：70.3 6.5 12.8 工程Ｃ：（6RS，trans）−７−ヒドロキシ−６−
メチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ
イミダゾ〔５，４，１−ｊ−ｋ〕〔１〕ベンゾ
アゼピン−２（1H）−オン塩酸塩 450mgの上で得た生成物を45c.c.のエタノールに
溶解し、225mgの10％パラジウム担持炭を加え、
混合物を水素下に１時間かきまぜる。次いで過
し、減圧下に蒸発乾固させる。得られた油状物を
５c.c.のエタノールに溶解し、次いで過し、過剰
の塩酸・酢酸エチルを加え、結晶化させ、分離
し、エタノールで洗い、メタノールより再結晶す
ることによつて110mgの所期生成物を得た。mp＝
280〜290℃。 分析：C₁₂H₁₆ClN₃O₂＝269.93 計算：Ｃ％53.43 Ｈ％5.98 Ｉ％13.15
Ｎ％15.58 実測：53.2 5.2 13.4
15.4 例 ４ （6RS，trans）−７−ヒドロキシ−６−プロピ
ルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロイミ
ダゾ〔４，５，１−ｊ−ｋ〕〔１〕ベンゾアゼ
ピン−２（1H）−オン塩酸塩 アセトアルデヒドに代えてプロピオンアルデヒ
ドを用いることにより例２におけるように実施す
る。5.1ｇの得られた粗生成物を15c.c.のエタノー
ルで溶解し、15c.c.の塩酸、酢酸エチル、次いで30
c.c.の酢酸エチルを加える。3.8ｇの所望塩酸塩を
得た。mp＝約210℃。 例 ５ （6RS，trans）−７−ヒドロキシ−６−ブチル
アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダ
ゾ〔４，５，１−ｊ−ｋ〕〔１〕ベンゾアゼピ
ン−２（1H）−オン塩酸塩 ブチルアルデヒドより出発して例２におけるよ
うに実施する。得られた2.5ｇの塩基を10c.c.のエ
タノールで溶解し、10c.c.の塩酸酢酸エチルを加え
る。1.5ｇの所期生成物を分離した。mp＝約210
℃。 例 ６ （6RS，trans）−７−ヒドロキシ−６−〔（２，
２−ジメチルプロピル）アミノ〕−４，５，６，
７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５，１−ｊ−
ｋ〕〔１〕ベンゾアゼピン−２（1H）−オン塩酸
塩 ピバルアルデヒドより出発して例２におけるよ
うに実施し、塩酸塩を例５におけるようにして製
造した。2.2ｇの所期生成物を得た。mp＝約260
℃。 例 ７ （6RS，trans）−７−ヒドロキシ−６−〔（２−
ヒドロキシエチル）アミノ〕−４，５，６，７
−テトラヒドロイミダゾ〔４，５，１−ｊ−
ｋ〕〔１〕ベンゾアゼピン−２（1H）−オン及び
その塩酸塩 10.24ｇの例１で得た（6RS，trans）−６−ア
ミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラ
ヒドロイミダゾ〔４，５，１−ｊ−ｋ〕〔１〕ベ
ンゾアゼピン−２（1H）−オン塩酸塩、4.8ｇのグ
リコールアルデヒド、14c.c.のトリエチルアミン及
び400c.c.のメタノールを周囲温度で１時間かきま
ぜる。次いで混合物を０〜５℃に冷却し、10.24
ｇの水素化ほう素ナトリウムを15分間で加える。
周囲温度で45分かきまぜ続け、次いで100c.c.の水
を加え、続いて減圧下に100c.c.まで濃縮し、周囲
温度で２時間結晶化させる。6.3ｇの粗生成物を
分離した。mp＝220℃。 例４及び５におけるようにして450mgの塩基よ
り出発して塩酸塩を製造し、280mgの塩酸塩を得
た。mp＝242℃。これを還流メタノールより再結
晶した。67mgの塩酸塩を集めた。mp＝245℃。 例 ８ （6RS，trans）−７−ヒドロキシ−６−シクロ
ヘキシルアミノ−４，５，６，７−テトラヒド
ロイミダゾ〔４，５，１−ｊ−ｋ〕〔１〕ベン
ゾアゼピン−２（1H）−オン塩酸塩 シクロヘキサノンより出発して例２におけるよ
うに実施する。 得られた6.2ｇの塩基より出発して、例４にお
けるようにして塩酸塩を製造し、4.2ｇの所期生
成物を得た。mp＝約280℃。これをメタノールか
ら再結晶する。3.4ｇの生成物を集めた。 mp＝280℃。 例 ９ （6RS，trans）−７−ヒドロキシ−６−〔（フエ
ニルメチル）アミノ〕−４，５，６，７−テト
ラヒドロイミダゾ〔４，５，１−ｊ−ｋ〕〔１〕
ベンゾアゼピン−２（1H）−オン塩酸塩 例３の工程Ａにおけるように実施して所期の塩
基を得た。mp＝145℃。この3.5ｇを70c.c.のイソ
プロパノールに還流しながら溶解し、冷却した
後、過剰の塩酸・酢酸エチルを少量づつ加える。
3.85ｇの所期塩酸塩を分離した。イソプロパノー
ルから再結晶化後のmp＝約240℃。 例 10 （6RS，trans）−７−ヒドロキシ−６−〔２−
フエニルエチル）アミノ〕−４，５，６，７−
テトラヒドロイミダゾ〔４，５，１−ｊ−ｋ〕
〔１〕ベンゾアゼピン−２（1H）−オン塩酸塩 フエニルアセトアルデヒドより出発して、例２
におけるように実施し、得られた塩基をシリカで
クロマトグラフイーし、塩化メチレンとメタノー
ルとの混合物（９／１）で溶離する。例４におけ
るように塩酸塩を製造し、所望の塩酸塩を得た。
mp＝190℃。 例 11 （6RS，trans）−７−ヒドロキシ−６−〔（３−
フエニルプロピル）アミノ〕−４，５，６，７
−テトラヒドロイミダゾ〔４，５，１−ｊ−
ｋ〕〔１〕ベンゾアゼピン−２（1H）−オン塩酸
塩 ３−フエニルプロピルアルデヒドより出発し、
例２におけるように実施することによつて塩基を
得、これを塩酸塩に転化した。エタノールから再
結晶した後のmp＝230℃。 例 12 （6RS，trans）−７−ヒドロキシ−６−〔（２−
フエノキシエチル）アミノ〕−４，５，６，７
−テトラヒドロイミダゾ〔４，５，１−ｊ−
ｋ〕〔１〕ベンゾアゼピン−２（1H）−オン塩酸
塩 フエノキシアセトアルデヒドより出発して例２
におけるように実施し、次いで得られた塩基をク
ロマトグラフイーし、塩化メチレンとメタノール
との混合物（９／１）で溶離する。有用画分をイ
ソプロパノールから再結晶し、塩基を得た。mp
＝約150℃。塩基を塩化メチレンとイソプロパノ
ールに還流させながら溶解し、濃縮し、塩酸酢酸
エチルを添加することによつて塩酸塩を製造す
る。周囲温度で２時間結晶化させた後、所望の塩
酸塩を分離した。mp＝250℃。 例 13 （6RS，trans）−７−ヒドロキシ−６−〔（１−
メチル−４−ピペリジニル）アミノ〕−４，５，
６，７−テトラヒドロイミダゾ〔４，５，１−
ｊ−ｋ〕〔１〕ベンゾアゼピン−２（1H）−オン
塩酸塩 7.6ｇの（6RS，trans）−７−ヒドロキシ−６
−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダ
ゾ〔４，５，１−ｊ−ｋ〕〔１〕ベンゾアゼピン
−２（1H）−オン、7.6c.c.のＮ−メチル−４−ピペ
リドン、380c.c.のメタノール及び7.6ｇのナトリウ
ムシアノボロヒドリドを周囲温度で24時間かきま
ぜる。０℃以下の温度に冷却した後、５c.c.の濃塩
酸を滴下し、その混合物を周囲温度で10分間かき
まぜ、再び０℃に冷却し、水酸化ナトリウムによ
りPH＝８まで酸性化する。メタノールを蒸発さ
せ、その残留物を10％のメタノールを含む塩化メ
チレンで溶解し、不溶物を別し、液を蒸発乾
固させる。その残留物をシリカでクロマトグラフ
イーし、酢酸エチル−メタノール−アンモニア混
合物（80−15−５）で溶離し、7.3ｇの所期塩基
を得た。この塩基を40c.c.のエタノールに溶解し、
20c.c.の塩酸エタノールを加え、分離した後、７ｇ
の塩酸塩を回収した。mp＝約260℃。 分析：C₁₇H₂₄N₄O₂2HCl 389.32 計算：Ｃ％52.44 Ｈ％6.73 Ｎ％14.36
Cl％18.21 実測：52.5 ７ 14.3
18.0 例 14 （6RS，trans）−７−ヒドロキシ−６−〔（１−
メチルエチル）アミノ〕−４，５，６，７−テ
トラヒドロイミダゾ〔４，５，１−ｊ−ｋ〕
〔１〕ベンゾアゼピン−２（1H）−オン塩酸塩 ６ｇの（6RS，trans）−７−ヒドロキシ−６−
アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔４，５，１−ｊ−ｋ〕〔１〕ベンゾアゼピン−２
（1H）−オン塩酸塩と60c.c.のメタノール及び30c.c.
のアセトンを0゜〜５℃に冷却する。この温度で３
ｇのナトリウムシアノボロヒドリドを15分間で加
え、全体をこの温度で３時間かきまぜ、次いで減
圧下に蒸発乾固させる。60c.c.の水を加え、クロロ
ホルムで抽出し、有機相を乾燥し、蒸発乾固させ
た後、3.6ｇの生成物（mp＝約166℃）を得、こ
れを60c.c.のエタノールで抽出する。塩酸酢酸エチ
ルを加え、分離した後、3.7ｇの所望の塩酸塩を
得た。mp＝約270℃。これを熱メタノールに溶解
した後酢酸エチルで再結晶し、3.3ｇの所期生成
物を得た。mp＝約270℃。 分析：C₁₄H₂₀N₃O₂Cl＝297.78 計算：Ｃ％56.46 Ｈ％6.77 Ｎ％14.11
Cl％11.90 実測：56.5 6.9 14.0
12.1 例 15 ４，５−ジヒドロイミダゾ〔４，５，１−ｊ−
ｋ〕〔１〕ベンゾアゼピン−２，７（1H，6H）
−ジオン 工程Ａ：２，３−ジヒドロ−３−（１−メチルエ
テニル）−２−オキソ−1H−ベンゾイミダゾー
ル−１−ブタン酸エチル 5.75ｇの水素化ナトリウム（50％油中懸濁液）
を10c.c.のジメチルホルムアミド中でかきまぜ、19
ｇの１，３−ジヒドロ−１−（１−メチルエテニ
ル）−2H−ベンゾイミダゾール−２−オン（J.
Chem、Soc.Perkin（1982）、p.261に記載）を150
c.c.のジメチルホルムアミドに溶解したものを温度
を20℃±２℃に保ちながら45分間で加え、さらに
半時間かきまぜ続ける。15分間にわたり23.4ｇの
４−プロム酪酸エチルを加え、周囲温度で４時間
かきまぜ続ける。反応混合物を800c.c.の氷水に注
ぎ、エーテルで抽出し、抽出物を水洗し、乾燥
し、濃縮乾固させる。33ｇの所期生成物を得た。 工程Ｂ：２，３−ジヒドロ−２−オキソ−1H−
ベンゾイミダゾール−１−ブタン酸エチル 15.5c.c.の硫酸を155c.c.のエタノールと混合し、
この混合物を０℃〜５℃に冷却する。31.4ｇの上
で得た生成物を加え、全体を０℃〜５℃で５時間
かきまぜる。水酸化ナトリウムで中和した後、反
応混合物を1.5の氷水上に注ぎ、５分間かきま
ぜる。分離し、水洗した後、22ｇの所期生成物を
得た。mp＝88℃。 工程Ｃ：２，３−ジヒドロ−２−オキソ−1H−
ベンゾイミダゾール−１−ブタン酸 22ｇの工程Ｂで得た生成物を22c.c.の水酸化ナト
リウムと200c.c.のメタノールに溶解する。 １時間還流させ、メタノールを蒸発させた後、
残留物を1.5の氷水で溶解する。濃塩酸により
PH＝１まで酸性化し、生じた沈殿を分離し、水洗
することによつて18.1ｇの生成物を集めた。 mp＝180℃。これをイソプロパノールより再結晶
し、15.2ｇの所期生成物を得た。mp＝185℃。 工程Ｄ：４，５−ジヒドロイミダゾ〔４，５，１
−ｊ−ｋ〕〔１〕ベンゾアゼピン−２，７（1H，
6H）−ジオン 300c.c.のクロロホルム、15.2c.c.の塩化チオニル
及び15.2ｇの上記工程で得た酸を１時間半還流さ
せる。次いでこの混合物を15℃に冷却し、18.4ｇ
の塩化アルミニウムを全部一度に加える。周囲温
度で４時間かきまぜた後、反応混合物を15c.c.の濃
塩酸を含む600c.c.の氷水上に注ぐ。５分間かきま
ぜ、生じた沈殿を分離することによつて9.9ｇの
所期の粗生成物を得た。母液からも2.5ｇを回収
する。得られた生成物を一緒にし、イソプロパノ
ールから再結晶する。8.5ｇの所期生成物を得た。
mp＝238℃。 製薬生成物の例 例 Ａ 下記の処方による錠剤を調製した。 （6RS，trans）−６−メチルアミノ−７−ヒドロ
キシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔５，４，１−ｊ−ｋ〕〔１〕ベンゾアゼピン−２
（1H）−オン塩酸塩 ……10mg 補助剤 ……１錠100mgとするに十分な量 （補助剤の詳細：ラクトース、でんぷん、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム） 例 Ｂ 下記の処方による錠剤を調製した。 （6RS，trans）−６−エチルアミノ−７−ヒドロ
キシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
〔５，４，１−ｊ−ｋ〕〔１〕ベンゾアゼピン−２
（1H）−オン塩酸塩 ……20mg 補助剤 ……１錠100mgとするに十分な量 （補助剤の詳細：ラクトース、でんぷん、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム） 例 Ｃ 下記の処方に相当に錠剤を調調製した。 （6RS，trans）−６−（１−メチルエチル）アミ
ノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒ
ドロイミダゾ〔５，４，１−ｊ−ｋ〕〔１〕ベン
ゾアゼピン−２（1H）−オン塩酸塩 ……10mg 補助剤 ……１錠100mgとするに十分な量 （補助剤の詳細：ラクトース、でんぷん、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム） 薬理学的研究 (1) 血圧降下活性の決定 血圧降下活性は、体重約300ｇであつてナト
リウムペントバルビタール（50mg／Kg、腹腔投
与）で麻酔させたウイスター株の雄のラツトで
研究した。 被検化合物は、陰茎の静脈又は頚静脈の静脈
内投与した。 頚動脈の圧力を被検化合物の投与の前後で測
定した。 下記の表は、被検化合物の投与後の動脈の圧
力の変化率（％）を対照例の初期動脈圧力と比
較して示す。 【表】 (2) 末梢血管拡張剤としての作用 下記の方法に従つて一定流量で潅注された単
離した血管回路での圧力変化を研究することに
よつて血管運動作用の直接測定を行う。 この研究は、体重10〜16Kgであつて、35mg／
Kg（静脈内投与）の薬量のナトリウムペントバ
ルビタールにより麻酔させた両性のビーグル犬
で行う。試験中は伏在静脈にネンブタールを
4.5mg／4.5ml／Kg／時で潅注を行う。犬には気
管カニユーレを挿入し、通気する。5000IUの
ヘパリンを静脈内投与した後、右の大腿動脈に
カテーテルが挿入され、体外のできるだけ短い
回路を通した後に流出する血液は左の大腿動脈
に再導入して左の後脚を潅油する。外部回路の
下流側に定流ポンプを入れ、そして脚の潅注圧
力を記録せしめる圧力指示器を分岐させる。 動脈圧力は、もう一つの圧力指示器により頚
動脈で測定する。 脚における潅注流量は頚動脈と大腿動脈との
圧力を等しくするように調節する。 左の後脚を砕氷を入れた袋に入れるが、これ
は潅注圧力を増加させる。0.2ml容量の蒸留水
中で100、300、1000及び3000μｇ量のナフチド
ロフリルを投与することによつて脚の感応性を
試験する。物質は、ポンプの上流で外部回路に
いろいろな薬量で注入する。一定範囲の薬量の
物質を投与した後に、製剤の安定性をチエツク
せしめる新たな範囲の薬量のナフチドロフリル
を注入する。 圧力の減少は、潅注された帯域の緊張の減
少、したがつて末梢抵抗の減少に相当する。 効果は、後脚の潅注圧力の変化率％により表
わされる。 結 果 この研究モデルでは例３及び14の化合物は、
ナフチドロフリルよりもそれぞれ40〜50倍及び
300倍活性である。 (3) 急性毒性の研究 各種の被検化合物についてマウスに経口投与
した後に致死量LD₀を評価した。 ８日間で死亡率を生じない最高薬量をLD₀と
称される。 下記は得られた結果である。 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式（） ［ここで、Ｒは水素原子、１〜８個の炭素原子を
   含有する線状若しくは分岐状アルキル基（これは
   ヒドロキシル基、アリール基又はアリールオキシ
   基で置換されていてもよい）又は３〜７個の炭素
   原子を含有するシクロアルキル基（これは１〜４
   個の炭素原子を含有するアルキル置換基を有し得
   る複素原子で中断されていてもよい）を表わし、 波線は７位のヒドロキシル基と６位のアミノ基
   とがtrans配置であることを示す］ に相当することを特徴とする６−アミノ−７−ヒ
   ドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダ
   ゾ［４，５，１−ｊ−ｋ］［１］ベンゾアゼピン
   −２（1H）−オンの新誘導体並びにそれらの無機
   又は有機酸との付加塩。 ２ Ｒが水素原子又は１〜５個の炭素原子を含有
   する線状若しくは分岐状アルキル基を表わす特許
   請求の範囲第１項記載の式（）に相当する誘導
   体並びにそれらの無機又は有機酸との付加塩。 ３ 化合物名が下記の通りである特許請求の範囲
   第１項記載の式（）に相当する誘導体。 （6RS，trans）−６−アミノ−７−ヒドロキシ
   −４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［５，
   ４，１−ｊ−ｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（1H）
   −オン、 （6RS，trans）−６−エチルアミノ−７−ヒド
   ロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
   ［５，４，１−ｊ−ｋ］［１］ベンゾアゼピン−２
   （1H）−オン、 （6RS，trans）−６−メチルアミノ−７−ヒド
   ロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロイミダゾ
   ［５，４，１−ｊ−ｋ］［１］ベンゾアゼピン−２
   （1H）−オン、 （6RS，trans）−６−（１−メチルエチル）ア
   ミノ−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラ
   ヒドロイミダゾ［５，４，１−ｊ−ｋ］［１］ベ
   ンゾアゼピン−２（1H）−オン、並びに これらの無機又は有機酸との付加塩。 ４ 次の一般式（_A） ［ここで、波線は７位のヒドロキシル基と６位の
   アミノ基とがtrans配置であることを示す］ に相当する６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，
   ５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１
   −ｊ−ｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（1H）−オン
   の新誘導体並びにそれらの無機又は有機酸との付
   加塩を製造するにあたり、次式（） の化合物に好ましくは酸の存在下に亜硝酸アルキ
   ルを作用させて次式（） の化合物を得、この化合物を還元して所望の式
   （_A）の化合物を得、これを単離し、所望ならば
   塩形成することを特徴とする式（_A）の化合物
   並びにそれらの塩類の製造法。 ５ 次の一般式（_B） ［ここで、Ｒは１〜８個の炭素原子を含有する線
   状若しくは分岐状アルキル基（これはヒドロキシ
   ル基、アリール基又はアリールオキシ基で置換さ
   れていてもよい）又は３〜７個の炭素原子を含有
   するシクロアルキル基（これは１〜４個の炭素原
   子を含有するアルキル置換基を有し得る複素原子
   で中断されていてもよい）を表わし、 波線は７位のヒドロキシル基と６位のアミノ基
   とがtrans配置であることを示す］ に相当する６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，
   ５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１
   −ｊ−ｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（1H）−オン
   の新誘導体並びにそれらの無機又は有機酸との付
   加塩を製造するにあたり、次式（） の化合物に好ましくは酸の存在下に亜硝酸アルキ
   ルを作用させて次式（） の化合物を得、この化合物を還元して次式（_A） （ここで、波線は既に示した意味を有する） の化合物を得、式（_A）の化合物に、その−
   NH₂基をベンジル化誘導体の形で予めブロツク
   した後に、アルキル化反応を行い、脱ブロツクし
   た後に所望の式（_B）の化合物を得、この化合
   物を単離し、所望ならば塩形成することを特徴と
   する式（_B）の化合物並びにそれらの塩類の製
   造法。 ６ 次の一般式（_C） ［ここで、基 は、これが１〜８個の炭素原子を含有する線状若
   しくは分岐状アルキル基（これはヒドロキシル
   基、アリール基又はアリールオキシ基で置換され
   ていてもよい）又は３〜７個の炭素原子を含有す
   るシクロアルキル基（これは１〜４個の炭素原子
   を含有するアルキル置換基を有し得る複素原子で
   中断されていてもよい）を表わすような意味を有
   し、 波線は７位のヒドロキシル基と６位のアミノ基
   とがtrans配置であることを示す］ に相当する６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，
   ５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１
   −ｊ−ｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（1H）−オン
   の新誘導体並びにそれらの無機又は有機酸との付
   加塩を製造するにあたり、次式（） の化合物に好ましくは酸の存在下に亜硝酸アルキ
   ルを作用させて次式（） の化合物を得、この化合物を還元して次式（_A） （ここで、波線は既に示した意味を有する） の化合物を得、式（_A）の化合物に第三アミン
   の存在下に次式（） （ここで、基 は前記した意味を有する） のカルボニル誘導体を作用させ、次いで還元剤を
   作用させて所望の式（_C）の化合物を得、この
   化合物を単離し、所望ならば塩形成することを特
   徴とする式（_C）の誘導体並びにそれらの塩類
   の製造法。 ７ 次の一般式（） ［ここで、Ｒは水素原子、１〜８個の炭素原子を
   含有する線状若しくは分岐状アルキル基（これは
   ヒドロキシル基、アリール基又はアリールオキシ
   基で置換されていてもよい）又は３〜７個の炭素
   原子を含有するシクロアルキル基（これは１〜４
   個の炭素原子を含有するアルキル置換基を有し得
   る複素原子で中断されていてもよい）を表わし、 波線は７位のヒドロキシル基と６位のアミノ基
   とがtrans配置であることを示す］ に相当する６−アミノ−７−ヒドロキシ−４，
   ５，６，７−テトラヒドロイミダゾ［４，５，１
   −ｊ−ｋ］［１］ベンゾアゼピン−２（1H）−オン
   の誘導体並びにそれらの製薬上許容できる酸付加
   塩の少なくとも１種を活性成分として含有するこ
   とを特徴とする降圧剤。