FI76340B

FI76340B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 6-amino-7-hydroxi-4,5,6,7-tetrahydroimidazo- /4,5,1-j-k/-/1/bensazepin-2-(1h)-on-derivat och deras salter.

Info

Publication number: FI76340B
Application number: FI833697A
Authority: FI
Inventors: Lucien Nedelec; Daniel Frechet; Guy Plassard; Neil Leslie Brown
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1982-10-12
Filing date: 1983-10-11
Publication date: 1988-06-30
Also published as: JPH0454671B2; MX8495A; FI833697A0; DK466483D0; EP0107569B1; GR78731B; IL69993A; PH20031A; FR2534257B1; AU2005383A; KR900006753B1; ES526390A0; ATE25981T1; CA1216847A; EP0107569A1; DK466483A; DE3370332D1; IL69993A0; CA1222246A; HU188499B

Description

7 6 3 4 0

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten uusien 6-amino- 7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydroimidatso-Z.4,5,1-j -K/-/17-bentsatsepiini-2(1H)-oni-johdannaisten ja niiden suolojen valmistamiseksi 5 Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uusien 6-ami-no-7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydroimidatsoZ_4,5,l-j-k/-/l/-bentsatsepiini-2(1H)-oni-johdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on (I) 10

H R

\ s \ ' N_ 15 H0~/ / t

H

20 jossa R on vetyatomi, suoraketjuinen tai haarautunut 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, joka voi olla subs-tituoitu hydroksiradikaalilla, fenyyliradikaalilla tai fe-oksiradikaalilla; 3-7 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli-radikaali, tai 4-piperidinyyliradikaali, jonka typpiatomi 25 voi olla substituoitu 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyli-radikaalilla, ja aaltoviivat tarkoittavat sitä, että asemassa 7 olevalla hydroksyyliradikaalilla ja asemassa 6 olevalla aminoradikaalilla on toisiinsa nähden trans-konfigu-raatio, ja niiden epäorgaanisten tai orgaanisten happojen 30 avulla muodostettujen happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

Yleisessä kaavassa (I) sekä seuraavassa tekstissä termi suoraketjuinen tai haarautunut 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali tarkoitaa esimerkiksi n-pentyyli-, n-butyyli-, n-propyyli-, 2,2-dimetyylipropyyliradikaalia 35 tai edullisesti isopropyyli-, etyyli-tai metyyliradikaalia; 3-7 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyliradikaali tarkoittaa 2 76340 syklopropyyli-, syklobutyyli-, syklopentyyli-, sykloheksyy-li- tai sykloheptyyliradikaalia; 4-piperidinyyliradikaalin typpiatomi on edullisesti substituoitu metyyliradikaalilla.

Epäorgaanisilla tai orgaanisilla hapoilla muodostetut 5 additiosuolat voivat olla esimerkiksi kloorivetyhapon, bromi vetyhapon, typpihapon, rikkihapon, fosforihapon, etikka-hapon, muurahaishapon, propionihapon, bentsoehapon, maleii-nihapon, fumaarihapon, meripihkahapon, viinihapon, sitruuna-hapon, oksaalihapon, glyoksyylihapon, aspargiinihapon, al-10 kaanisulfonihappojen kuten metaani- tai etaanisulfonihapon, aryylisulfonihappojen kuten bentseeni- tai paratolueeni-sulfonihapon tai aryylikarboksyylihappojen avulla muodostettuja suoloja.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuista yh-15 disteistä voidaan mainita ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on vetyatomi tai 1-5 hiiliatomia sisältävä alkyyli-radikaali, sekä niiden epäorgaanisten tai orgaanisten happojen avulla muodostetut additiosuolat.

Näistä keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuis-20 ta yhdisteistä voidaan mainita erityisesti: - (6RS,trans)-6-amino-7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydroimidatso-/3,4,1- j-k7“Z."17-bentsatsepiini-2 (1H) -oni ; - (6RS,trans)-6-etyyliamino-7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro-imidatso-/."5,4,1-j-k7-/fl7-bentsatsepiini-2 (1H) -oni; 25 - (6RS,trans)-6-metyyliamino-7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro- imidatso£5,4 ,1- j-k7-^l7-bentsatsepiini-2 (1H) -oni ; -(6RS,trans)-6-(1-metyyli-etyyli)-amino-7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro-imidatso£5,4,1-j-k7“ZTJ~bentsatsepiini-2(1H)-oni; 30 sekä niiden epäorgaanisten tai orgaanisten happojen avulla muodostetut additiosuolat.

Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on (II): 3 76340 0^/ \

Jl n if o (II)

5 I

H

saatetaan reagoimaan alkyylinitriitin kanssa, edullisesti hapon läsnäollessa, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (III) :

10 HO

\ oJ-\ / (III) 15 CT )=°

H

joka pelkistetään yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (1^):

20 H H

\ /

N

HO _γ \

JvA (Ia)

25 II

H

jossa aaltoviivat tarkoittavat samaa kuin edellä, ja a) yhdiste (IA) eristetään ja haluttaessa muutetaan 30 suolaksi, tai b) yhdisteen (IA) NH2-ryhmä suojataan bentsyylijohdannaisella, minkä jälkeen näin saatu yhdiste alkyloidaan alkyylihalogenidilla ja NH2:n suojaryhmä poistetaan yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (Ig) 4 76340

H R

\ / 3

N

HO N

(IB> s L i >= °

H

jossa aaltoviivat tarkoittavat samaa kuin edellä ja tarkoittaa samaa kuin R paitsi että se ei voi tarkoittaa vety-10 atomia, minkä jälkeen yhdiste (Ιβ) eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi, tai

c) yhdiste (IA) saatetaan tertiäärisen amiinin läsnäollessa reagoimaan karboksyylijohdannaisen kanssa, jonka kaava on IV

15 /¾ 0=C ^ (IV) R2 jossa ja R2 ovat sellaisia, että ryhmä 20 r /

-CH

\r R2 tarkoittaa samaa kuin R paitsi että se ei voi tarkoittaa 25 vetyatomia tai metyyliradikaalia, ja sitten pelkistimen kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (I_.)

C

H ^ .CH 1 N R2 HO-V 7 30 I / >VN\ (v I >o

H

jossa aaltoviivat ja R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edel- 35 lä, ja että saatu yhdiste eristetään ja haluttaessa muute taan suolaksi.

76340 5

Edellä kuvatun menetelmän suositeltavan suoritusmuodon mukaisissa olosuhteissa menetellään seuraavasti:

Reaktio nitriitin kanssa suoritetaan edullisesti tert-butyylinitriitin avulla, mutta voidaan käyttää muitakin 5 nitriittejä, kuten isoamyylinitriittiä. Reaktio voidaan suorittaa emäksen tai edullisesti hapon, etenkin kloorivety-hapon läsnäollessa.

Kaava (III) mukaisen yhdisteen pelkistäminen suoritetaan edullisesti katalyyttisellä hydrauksella, jota mahdol-10 lisesti seuraa reaktio natriumboorihydridin kanssa.

Kaavan (I ) mukaisen yhdisteen alkylointi suoritetaan sen jälkeen kun kaavan (1^) mukainen johdannainen on suojattu esimerkiksi N-bentsyyli-muodossa, sopivan alkyylihalo-genidin kuten kloridin, jodidin ja etenkin bromidin avulla 15 tertiäärisen amiinin (esimerkiksi trietyyliamiinin) läsnäollessa, minkä jälkeen lopuksi poistetaan suojaryhmä (esimerkiksi katalyyttisellä hydrauksella bentsyyliradikaalin tapauksessa).

Tertiäärinen amiini, joka saatetaan reagoimaan kaavan 20 IV mukaisen karbonyylijohdannaisen kanssa, on trietyyliamii- ni.

Pelkistysaine, jonka kanssa kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktiosta kaavan (1^) mukaisen yhdisteen kanssa saatu yhdiste saatetaan reagoimaan, on edullisesti alkalimetallin 25 etenkin natriumin boorihydridi tai syanoboorihydridi.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat luonteeltaan emäksisiä. Niiden additiosuolat on helppo valmistaa saattamalla käytännöllisesti katsoen stökiometriset määrät epäorgaanista tai orgaanista happoa ja mainittua yhdistettä (I) 30 reagoimaan keskenään. Suolat voidaan valmistaa eristämättä vastaavia emäksiä.

Keksinnön kohteena olevilla johdannaisilla on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia; niillä on etenkin merkittäviä antihypertensiivisiä ja hypotensiivisiä ominai-35 suuksia ja eräillä niistä vasodilatorisia ominaisuuksia.

6 76340 Näitä ominaisuuksia on käsitelty lähemmin jäljempänä tekstin kokeellisessa osassa.

Näiden ominaisuuksien vuoksi 6-amino-7-hydroksi- 4,5,6,7-tetrahydro-imidatso-/4,5,1-j-k/f-/rl/-bentsatsepii-5 ni-2(1H)-oni-johdannaisia voidaan käyttää lääkkeinä.

Keksinnön mukaisista lääkkeeistä mainittakoon erityisesti ne kaavan (I) johdannaiset, joissa R on vetyatomi tai suoraketjuinen tai haarautuva 1-5 hiiliatomia sisältävä a]kyyliradikaali, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttä-10 villa hapoilla muodostetut additiosuolat.

Viimeksi mainittujen yhdisteiden joukosta mainittakoon aivan erityisesti seuraavat johdannaiset: - (6RS,trans)-6-amino-7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro-imidat-so-/5,4,1-j-k7-/l_7-bentsatsepiini-2- (1H) -oni ; 15 - (6RS,trans)-6-etyyliamino-7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro- imidatso-/5,4 , .1-j-k/-/17-bentsatsepiini-2 (.1 H) -oni ; - (6RS,trans)-6-metyyliamino-7-hydroksi-4,5,6,7-tetra-hydro-imidatso-/5,4,1-j-k7-/l7-bentsatsepiini-2(1H)-oni, - (6RS,trans)-6-(1-metyyli-etyyli)-amino-7-hydroksi- 20 4,5,6,7-tetrahydroimidatso-/5,4,1-j-kZ-^iy-bentsatsepiini- 2-(1H)-oni, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen avulla muodostetetu additiosuolat.

Keksinnön mukaisilla lääkkeillä on käyttöä esi-25 merkiksi kohonneen verenpaineen hoidossa sekä keski-iän sekä vaihdevuosien aiheuttaman kohonneen verenpaineen, dia-beettisen verenpaineen, liikalihavuuden aiheuttaman verenpaineen, ja liikaverisyydestä johtuvan verenpaineen hoidossa sekä korkean iän myötä kohonneen verenpaineen tai 30 verisuonten kalkkeutumisesta johtuvan verenpaineen ja mu-nuaisperäisen verenpaineen hoidossa. Niitä voidaan ikään kuin käyttääperiferisen verenkierron toimintavajauksen, etenkin alaraajojen valtimotulehdusten hoidossa sekä aivoverenkierron toimintavajauksen hoitoon ja vanhenemiset tai 35 aivojen arteriopatioiden hoitoon.

7 76340 Päivittäinen annos vaihte3.ee käytetyn johdannaisen, hoidettavan potilaan ja kyseisen taudintilan mukaan ja se voi olla ihmisellä esimerkiksi 5 mg - 200 mg päivässä esimerkin 2 johdannaista kohonneen verenpaineen 5 hoitoon.

Kaavan (I) johdannaisia sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä hapoilla muodostettuja additiosuo-loja voidaan siten käyttää niitä pääasiallisena vaikuttavana aineena sisältävien farmaseuttisten yhdistelmien 10 valmistamiseen.

Lääkkeinä kaavan (I) mukaisia johdannaisia ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä hapoilla muodostettuja additiosuoloja voidaan sisällyttää farmaseuttisiin yhdistelmiin, jotka on tarkoitettu annettaviksi ruuansula-15 tuskanavan kautta tai parenteraalisesti.

Nämä farmaseuttiset yhdistelmät voivat olla esimerkiksi kiinteitä tai nestemäisiä ja ne voivat olla tavallisesti ihmisillä lääketieteessä käytettävinä farmaseuttisina muotoina esimerkiksi tabletteina, rakeina, kapselei-20 na, granulaatteina, peräpuikkoina, ruiskevalmisteina; ne valmistetaan tavanomaisilla menetelmillä. Pääasiallinen vaikuttava aine tai aineet voidaan yhdistää farmaseuttisissa yhdistelmissä tavallisesti käytettäviin täyteaineisiin kuten talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, tärkkelykseen, 25 magnesiumstearaattiin, kaakaovoihin, vettä sisältäviin tai vettä sisältämättömiin kantoaineisiin, eläin- tai kasviperäisiin rasvoihin, paraffiinijohdannaisiin, glykoleihin, erilaisiin kostutusaineisiin, dispergointiaineisiin ja emul-gointiaineisiin sekä säilöntäaineisiin. Seuraavat esimer-30 Farmaseuttinen tutkimus 1) Hypotensiivisen vaikutuksen määrittäminen

Hypotensiivinen vaikutus tutkittiin 300 g painavilla urospuolisilla Wistar-kantaisilla rotilla, jotka oli nuku- 76340 8 tettu natriumpentobarbitaalilla (50 mg/kg suonensisäisesti) .

Testattavaa tuotetta annettiin suonensisäisesti penislaskimoon tai kaulalaskimoon.

5 Verenpaine oli mitattu yhteisestä päänvaltimosta ennen testattavan tuotteen antamista.

Alla olevasta taulukosta käyvät ilmi verenpaineen prosentuaalinen muutos testattavan tuotteen antamisen jälkeen verrattuna alkuperäiseen alkuperäisen verenpaineen 10 arvoon.

Tuote Annos Verenpaineen prosentuaalinen muutos__ esimer- mgAg , 1 min. 5 min. 10 min. 30 min.

antamisen antamisen antamisen antamisen jälkeen jälkeen jälkeen jälkeen 1 - 54 - 46 - 43 - 30 1.0 - 25 - 11 - 11 - 9 ! 2 10 - 59 - 53 - 54 - 51 ; 1.0 - 34 - 23 - 19 - 13 0,1-18 - 7 - 9 * 7 3 1,0 - 33 - 21 - 22 - 17 4 1,0-42 - 23 - 9 - 5 20 5 1,0 - 36 - 16 - 9 - 4 6 10. - 44 - 32 - 32 - 23 1,0-21 - 7 - 4 +5 7 10 - 53 - 29 - 29 - 19 10 1,0 - 57 - 41 - 24 - 19 11 1,0 - 52 - 48 - 49 - 48 12 1,0-14 - 16 - 20 - 20 14 1,0 - 45 - 34 - 30 - 22 25 0,1- 26 - 17 -4 -5 1 1 ' — 1 .

2) Periferinen vasodilatorinen vaikutus

Menetelmä 30 Käytettiin verisuoniliikkeen suoraa mittausta tutkima].la paineen muutosta eristetyssä verisuonijärjestelmässä, jonka kautta valutettiin tasaisella nopeudella nestettä seuraavan tekniikan mukaisesti: ^ Tutkimus toteutettiin molempaa sukupuolta olevilla 10-16 kg painavilla Beagle-rotuisilla koirilla, jotka oli

9 7 6 .3 4 O

nukutettu natriumpentobarbitaalilla annoksella 35 mg/kg i.v. Jalkavarren iholaskimoon valutettiin nembutaalia 4,5 mg/4,5 ml/kg tunnissa kokeen keston ajan. Koiria ven-tiloitiin trakeaan asennetun kanyylin avulla. Eläimille 5 annettiin i.v. 5000 UI hepariinia ja asennettiin oikeanpuoleiseen reisivaltimoon katetri, josta veri valui mahdollisimman lyhyen ruumiin ulkopuolisen järjestelmän kautta vasemmanpuoleiseen reisivaltimoon. Ruumiin ulkopuoliseen järjestelmään asennettiin myötävirtaan tasaisella vir- 10 tausnopeudella pumppaava pumppu sekä sivuhaaraan paineanturi, jonka avulla voitiin rekisteröidä perfuusion paine käpälässä.

Verenpaine mitattiin yhteisestä päänvaltimosta toisen paineanturin avulla.

15 Perfuusion virtausnopeus käpälässä säädettiin si ten, että yhteisen päänvaltimon ja reisivaltimon paineet olivat samat.

Vasen takakäpälä pantiin jäämurskaa sisältävään pussiin, mistä oli seurauksena perfuusiopaineen nousu.

20 Käpälän tuntoherkkyys testattiin antamalla naftidrofuryy-liä 100, 300, 1000 ja 3000 ^ug 0,2 ml:ssa tislattua vettä. Tuote annettiin ruiskeena ruumiin ulkopuoliseen järjestelmään pumppuun nähden ylävirran puolelle erisuuruisina annoksina.

25 Sen jälkeen kun tuotteen annossarja oli annettu eläimille, annettiin ruiskeena jälleen uusi naftidrofuryy-lin annossarja, jonka avulla saatettiin todeta valmisteen stabiilisuus.

Verenpaineen aleneminen sai aikaan paineen alenemi- 30 sen myös perfuusioalueella ja sen seurauksena periferisen vastustuskyvyn heikkenemisen.

Vaikutukset on ilmaistu takakäpälän perfuusiopaineen prosentuaalisina muutoksina.

Tulokset: 35 Tällä tutkimusmallilla esimerkkien 3 ja 14 tuot teet ovat vastaavasti 40-50 ja 300 kertaa aktiivisempia kuin naftidrofuryyli.

10 7 6 3 4 0 3) Akuutin myrkyllisyyden tutkiminen Eri tutkittavien yhdisteiden tappavia annoksia DLq arvioitiin antamalla niitä suun kautta hiirille.

DLq on se maksimiannos, joka ei aiheuta kuole-5 maa yhdelläkään eläimellä 8 vuorokauden aikana.

Tulokset olivat seuraavanlaiset:

Tuote esimerkistä _DLq mg:na/kg 1 ,-400 2 >400 10 3 200 4 200 5 20 6 60 7 >400 15 10 20 11 80 12 100 ] 3 >400 14 200 20

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

Esimerkki 1 (6,RS,trans)-6-amino-7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro-imidatso-£4,5-1-j-K7_ZA7-hentsatsepiini-2-(1H)-25 onin hydrokloridi

Vaihe A: 1,3-dihydro-2-okso-3-fenyylimetyyli-lH-bentsimi-datsoli-l-butanolin etyyliesteri

Sekoitettiin 29,6 g 1,3-dihydro-l-fenyylimetyyli- 30 2H-bentimidatsoli-2-onia (kuvattu julkaisussa Helv. (44) 3 1961 p 1278) 296 cm :iin dimetyyliformamidia, lisättiin 30 minuutin aikana 7,6 g natriumhydridiä 50-prosenttisena 11 76340 öljyseoksena, sekoitettiin vielä 30 minuuttia, jäähdytettiin reaktioseos +5°C:een, lisättiin tipoittain 33,9 g etyyli-4-bromibutyraattia 15 minuutin aikana ja jatkettiin sekoitusta vielä 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuos kaa- 3 5 dettiin 900 cm :iin jäävettä, uutettiin eetterillä, pestiin uutteet vedellä, kuivattiin, haihdutettiin ja liuotet-..... 3 tun nam saatu ol]y 50 cm :nn isopropyylieetteriä, jätettiin kiteytymään 16 tunniksi, erotettiin kiteet linkoamalla ja saatiin näin 22,6 g haluttua tuotetta (sp ^ 50°C), 10 (sp 52°C kiteytettynä uudelleen sykloheksaanista) . Analyysi ^(^22^03 = 338,39 Laskettu: C % 70,98, H % 6,55, N % 8,28 Saatu: 70,8 6,6 8,2

Vaihe B: 15 1,3-dihydro-2-okso-3-fenyylimetyyli-lH-bentsimidatso- li-l-voihappo

Keitettiin palautusjäähdyttäen 3 tunnin ajan typpi-kaasukehässä seosta, joka sisälsi 40,6 g edellä saatua tuo- 3 tetta ja 400 cm natriumhydroksidin IN metanoliliuosta, 20 konsentroitiin seos puoleen tilavuuteensa, kaadettiin se 1 litraan jäävettä, lisättiin konsentoitua kloorivety-happoa kunnes seoksen pH oli 2, erotettiin tuote linkoamalla, pestiin, kuivattiin ja saatiin näin 35,2 g haluttua tuotetta, sp = 166°C (168°C uudelleen kiteytettynä etyyli-25 asetaatista).

Analyysi: ^18^18^2^3 = 310,33 Laskettu: C % 69,66, H % 5,84, N % 9,02 Saatu: 69,4 5,9 8,9

Vaihe C: 3 0 5,6-di hydro-1-f eny y lime tyyli-imi dat s o/. 4,5,l-j-k7- Z17-bentsatsepiini-2,7-(lH,4H)-dioni 12 7 634 0

Suspensoitiin 21,5 g edellä saatua tuotetta 430 3 cm :iin kloroformia, lisättiin 21,5 g tionyylikloridia, keitettiin reaktioseosta palautusjäähdyttäen 1 tuntia ja 15 minuuttia ja haihdutettiin se sitten kuiviin alenne-5 tussa paineessa.

3 Näin saatu tuote liuotettiin 860 cm :iin dikloori-etaania inertissä kaasukehässä, jäähdytettiin +15°C:seen, lisättiin 18,67 g alumiinikloridia, sekoitettiin 4 tunnin ajan 20°C:ssa, kaadettiin reaktioseos 1 litraan jäävettä, 3 10 lisättiin 43 cm konsentroitua kloorivetyhappoa, sekoitettiin 10 minuuttia ja suodatettiin. Orgaaninen faasi erotettiin dekantoimalla, uutettiin vesifaasi metyleeni-kloridilla, yhdistettiin orgaaniset faasit, pestiin ne kaliumkarbonaatin 10-prosenttisel.la vesiliuoksella, kunnes 15 pesuveden pH oli 6, kuivattiin, haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa, kiteytettiin tuote etyyliasetaatista ja saatiin kuivaksi linkoamalla 8,7 g haluttua tuotetta (sp = 135°C).

Analyysi: (uudelleen kiteytettynä isopropanolista) 20 C18H16N2°2 = 292'32

Laskettu: C % 73,95, H % 5,51, N % 9,58

Saatu: 73,9 5,5 9,4

Vaihe D: 5,6-dihydro-imidatso-/4,5,1-j-k7-/l/-bentsatse- 25 piini-2,7-(1H,4H)-dioni

Kuumennettiin inertissä kaasukehässä 150°C:seen seos, joka sisälsi 29,2 g edellä saatua tuotetta, 292 g o-fosforihappoa ja 14,1 g fenolia ja jäähdytettiin seos kahden tunnin kuluttua noin +35°C:seen, kaadettiin seos 3 30 samalla sekoittaen 1200 cm :iin jäävettä, lisättiin 2 litraa metyleenikloridia, tehtiin seos emäksiseksi natrium-hydroksidilla, suodatettiin ja pestiin liukenematon aineosa metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestiin, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa.

35 Saatiin 9,7 g haluttua tuotetta (sp = 235°C) kiteyttämällä 13 7 6 3 4 0 edellä saatu jäännös uudelleen ja puhdistamalla se sitten kromatografisesti paineella (eluentti: etyyliasetaattia - metanoli - trietyyliamiini 90-2-2).

Analyysi: ^2.1^10^2^2 = ^02,20 5 Laskettu: C % 65,33, H % 4,98, N % 13,85 Saatu: 65,0 4,9 13,7

Vaihe E: 4,5-dihydro-imidatso-/4,5 , 1-j-k7~^l7-bentsatsepii-ni-2,6,7-(1H)-trionin oksiimi 10 Suspondoitiin inertissä kaasukehässä 15,5 g edellä saatua tuotetta 620 eir7:iin tet rahyd rof uraania, jäähdytettiin seos +5°C:seen, lisättiin 42,5 crr7 k loorivetyhapon 1,8N etanoliliuosta ja 10,5 cm tert-butyyli-nitriittiä, sekoitettiin 3 tuntia +5°C:ssa, erotettiin tuote linkoa-15 maila, pestiin tetrahydrofuraanilla ja sen jälkeen kloroformin ja metanolin seoksella (1:1) ja saatiin näin 16,5 g haluttua tuotetta (sp > 280°C).

Vaihe F: (6RS-trans)-6-amino-7-hydroksi-4,5,6,7- tetrahydro-imidatso-/4,5,1-j-k/-/].7_bentsatsepii-20 ni-2(1H)-onin hydrokloridi

Suspendoitiin 4 g edellä saatua tuotetta ja 2 g 3 palladiumia 10-prosenttisena hiiliseoksena 150 cm :iin metanolia, sekoitettiin vetykaasun läsnäollessa 2 tuntia ja 30 minuuttia, suodatettiin, jäähdytettiin suodos jää-25 hauteella ja lisättiin hitaasti samalla kevyesti sekoittaen 0,66 g natriumboorihydridiä, sekoitettiin vielä 1 tunti ja 30 minuuttia +5°C:ssa ja haihdutettiin seos kuiviin alennetussa paineessa +30°C:ssa. Saatu jäännös liuotettiin 3 15 cm :iin metanolia, lisättiin kloorivetyä sisältävää 30 etyyliasetaattia, kunnes seoksen pH oli 1-2, erotettiin tuote linkoamalla ja saatiin näin 3,6 g haluttua hydroklo-ridia. (Sp 260°C). Tuote kiteytettiin uudelleen metano-lista ja sen jälkeen etanolista (sp 260°C).

Analyysi: ci] H] 4N3C:1 °2 = 255,7 35 Laskettu: C % 51,66, H % 5,51, N % 16,43, Cl % 13,86

Saatu: 51,5 5,6 16,7 14,2 76340

Esimerkki 2 (6RS-trans)-6-etyyliamino-7-hydroksi-4,5,6,7-tet-rahydroimidatso-/M , 5,1- j-k7-/i7-kentsatsepiini-2(lH)-oni ja sen hydrokloridi 5 Suspendoitiin inertissä kaasukehässä samalla se- koitten 5 g esimerkin 1 tuotetta 200 emaliin metanolia, 3 3 lisättiin 2,18 cm asetaldehydiä ja 10 cm trietyyliamii-nia, sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa, jäähdytettiin reaktioseos jäähauteella ja lisättiin 1 tunnin aikana 10 10 g natriumboorihydridiä ja jatkettiin sekoitusta vielä 30 minuuttia ’5°C:ssa ja 1 tunti huoneen lämpötilassa. Metanoli haihdutettiin, otettiin jäännös talteen metyleeni-kloridilla, liuos pestiin vedellä ja sen jälkeen natrium-kloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivattiin, haihdu-15 tettiin kuiviin alennetussa paineessa, kiteytettiin jäännös etyyliasetaatista ja erotettiin tuote linkoamalla, jolloin rJ n saatiin 2,6 g haluttua tuotetta (sp = 190 C).

Hydrokloridin muodostaminen 3

Liuotettiin 4,2 g edellä saatua emästä 30 cm :iin 20 etanolia keittäen palautusjäähdyttäen, jäähdytettiin seos 3 jäähauteella, lisättiin 10 cm kloorivetyä sisältävää etyyliasetaattia, haihdutettiin kuiviin, otettiin jäännös talteen 30 cm :iin eetteriä, erotettiin tuote linkoamalla ja kiteytettiin se etanolista. Näin saatiin 3,14 g haluttua 25 tuotetta (sp - 230°C)

Analyysi: = 283,75

Laskettu: C % 55,02, H % 6,39, N % 14,81, Cl 12,49 Saatu: 55,1 6,4 14,4 12,3

Esimerkki 3 30 (6RS-trans)-7-hydroksi-6-metyyliamino-4,5,6,7- tetrahydroimidatso-^5,4,l-j-k7~/l/-bentsatsepiini-2(lH9)onin hydrokloridi Vaihe A: (6RS-trans)-7-hydroksi-6-(fenyylimetyyli)-amino-35 4,5,6,7-tetrahydro-imidatso-/5,4,1-j-k/-/,]/-bents- atsepiini-2(1H)-oni ls 76340

Sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunnin ajan inertissä kaasukehässä seosta, joka sisälsi 1 g esimerkin 1 3 3 tuotetta, 13 cm metanolia, 2 cm trietyyliamiinia ja 3 1 cm bentsaldehydiä. Seos jäähdytettiin jäähauteella, 5 lisättiin 15 minuutin aikana 1 g natriumboorihydridiä, sekoitettiin vielä 45 minuuttia, lisättiin 100 cm3 vettä, uutettiin metyleenikloridilla, pestiin uutteet vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Saatu öljymäinen jäännös puhdistettiin 10 kromatografisesti silikageelil.1ä (eJuenttiretyyliasetaat-tia-metanolitrietyyliamiini 90-5-5), kiteytettiin tuote etyyliasetaatista ja saatiin näin 820 mg haluttua tuotetta (sp = 145°C)

Analyysi: (uudelleen kiteytettynä etyyliasetaatista) 15 C18H19N3°2 = 309'36

Laskettu: C % 69,88, H % 6,19, N % 13,58

Saatu: 69,6 6,2 13,4

Vaihe B: (6RS-trans)-7-hydroksi-6-/metyyli-(fenyylimetyyli)-2q amino7-4,5,6,7-tetrahydro-imidatso-/5,4,1-j-k/-^l7- bentsatsepiini-2(1H)-oni 3

Liuotettiin 4,6 g edellä saatua tuotetta 69 cm :iin 3 metanolia ja 11,5 cm :iin trietyyliamiinia, annettiin me- tyylibromidin kuplia liuokseen 2 tunnin ajan huoneen läm- „ pötilassa ja haihdutettiin seos kuiviin alennetussa pai- 3 neessa. Jäännös otettiin talteen 100 cm :iin natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesiliuosta, uutettiin metyleeni-kloridilla, pestiin uute vedellä, haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa, kiteytettiin etyyliasetaatista ja ero-30 tettiin tuote linkoamalla, jolloin saatiin 4,3 g haluttua tuotetta (sp = 228°C) (sp. 232°) uudelleen etanolista kiteytettynä) .

Analyysi: ^39^21^^3^2 =

Laskettu: C % 70,56, H % 6,55, N % 13,00 35 Saatu: 70,3 6,5 12,8 76340 16

Vaihe C; (6RS-trans)-7-hydroksi-6-metyyliamino-4,5,6,7-tetrahydroimidatso-/5,4,1-j-k/-/l/-bentsatsepiini- 2-(lH)-onin hydrokloridi 3 5 Liuotettiin 450 mg edellä saatua tuotetta 45 cm : iin etanolia lisättiin 225 mg palladiumia 10-prosenttise-na hiiliseoksena, sekoitettiin vetykaasukehässä 1 tunnin ajan, suodatettiin ja haihdutettiin suodos kuiviin alennetussa paineessa. Näin saatu öljymäinen jäännös liuotettiin 3 10 5 cm':iin etanolia, suodatettiin, lisättiin suodokseen yli määrä kloorivetyä sisältävää etyyliasetaattia, jätettiin tuote kiteytymään, erotettiin se linkoamalla ja saatiin näin 110 mg haluttua tuotetta (sp = 280-290°C).

Analyysi: C]2H16ClN302 = 269,93 15 Laskettu: C % 53,43, H % 5,98, Cl % 13,15, N % 15,58 Saatu: 53,2 5,9 13,4 15,4

Esimerkki 4 (6RS,trans)-7-hydroksi-6-propyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-imidatso-/4,5,1-j-k/-/l/-bentsatsepiini-20 2(lH)-onin hydrokloridi

Meneteltiin kuten esimerkissä 2, mutta korvattiin asetaldehydi propionialdehydillä. Saatu 5,1 g raakatuo- 3 tetta otettiin talteen 15 cm :iin etanolia, lisättiin 15 3 cm kloorivetyä sisältävää etyyliasetaattia ja sen jälkeen 3 25 30 cm etyyliasetaattia. Erotettiin linkoamalla 3,8 g ha- o luttua hydrokloridia, sp = 210 C,

Esimerkki 5 (6RS,trans)-7-hydroksi-6-butyyliamino-4,5,6,7-tet-rahydroimidatso-/4,5,1-j-J^-,/I/-bentsatsepiini-30 2(lH)-onin hydrokloridi

Meneteltiin kuten esimerkissä 2, mutta käytettiin lähtöaineena butyylialdehydiä. Otettiin saadut 2,5 g emäs- 3 3 tä talteen 10 cm :iin etanolia ja lisättiin 10 cm kloori- vetyä sisältävää etyyliasetaattia. Erotettiin linkoamalla 35 ],5 g haluttua tuotetta. Sp. Q^210°C.

17 7 6340

Esimerkki 6 (6RS ,trans)- 7-hydroks 1-6-,/72,2-dimetyylipropyyli)-amino7-4 *5,6, 7-tetrahydro-imidatso-/4 , 5,1-j-k7-/l7~ bentsatsepiini-2-(1H)-onin hydrokloridi 5 Meneteltiin kuten esimerkissä 2, mutta käytettiin lähtöaineena pivalialdehydia ja valmistettiin hydrokloridi kuten esimerkissä 5. Saatiin 2,2 g haluttua tuotetta.

Sp - 260°C.

Esimerkki 7 10 (6RS , trans) -7-hydroksi-6-//'(2-hydroksietyyli) -aminq7~ 4,5,6,7-tetrahydro-imidat so-/4,5,1-j-k7-/l7-bents-atsepiini-2-(1H)-oni ja sen hydrokloridi Sekoitettiin tunnin ajan huoneen lämpötilassa seosta, joka sisälsi .10,24 g esimerkissä 1 saatua (6RS,trans)-15 6-amino-7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro-imidatso-/4,5,1-j-k7- 7iy/-bentsatsepiini-2-(1H)-onin hydrokllridia, 4,8 glykoli- 3 3 aldehydiä, 14 cm trietyyliamiinia ja 400 cm metanolia.

Reaktioseos jäähdytettiin 0-5°C:seen, lisättiin 15 minuutin aikana 10,24 g natriumboorihydridiä. Sekoitettiin 45 20 minuuttia huoneen lämpötilassa, lisättiin 100 crr7 vettä, 3 haihdutettiin reaktioseos alennetussa paineessa 100 cm :n tilavuuteen ja jätettiin tuote kiteytymään kahdeksi tunniksi huoneen lämpötilaan. Erottamalla tuote linkoamalla saatiin 6,3 g raakatuotetta. Sp = 220°C.

25 Hydrokloridi valmistettiin kuten esimerkeissä 4 ja 5 käyttäen lähtöaineena 450 mg emästä ja saatiin 280 mg hydrokloridia, jonka sp oli 242°C ja joka kiteytettiin uudelleen metanolista keittäen palautusjäähdyttäen. Saatiin 67 mg hydrokloridia. Sp = 245°C.

30 Esimerkki 8 (6RS,trans)-7-hydroksi-6-sykloheksyyliamino-4,5,6,7-tetrahydro-imidatso-/4,5,1- j-k7-/.l/_bentsatsepiini- 2-(lH)-onin hydrokloridi

Meneteltiin kuten esimerkissä 2 käyttäen lähtöai-35 neena sykloheksanonia. Hydrokloridi valmistettiin kuten ie 7 6340 esimerkissä 4 käyttäen 6,2 g saatua emästä ja saatiin 4,2 g haluttua tuotetta. Sp = 280°C, tuote kiteytettiin uudelleen metanolista, saatiin 3,4 g tuotetta. Sp = 280°C. Esimerkki 9 5 (6 RS .trans) -7-hydroksi-6-\/K fenyylimetyyli) -amino/- 4.5.6.7- tetrahydro-imidatso-/4,5,1-j-k7_/l/-bents-atsepiini-2-(1H)-onin hydrokloridi

Meneteltiin kuten vaiheessa A esimerkissä 3 ja saatiin haluttu emäs. Sp = 145°C. 3,5 g tuotetta 1luotettiin 10 70 cm^riin kiehuvaa isopropanolia, jäähdytettiin seos jää- hautee.il a, lisättiin vähitellen ylimäärä kloorivetyä sisältävää etyyliasetaattia. Erotettiin linkoamalla 3,85 g haluttua hydrokloridia. Sp = 240°C isopropanolista uudelleen kiteytettynä.

15 Esimerkki 10 (6RS,trans)-7-hyd roksi-6-/(2-fenyylietyy1i)-amino/- 4.5.6.7- tetrahydro-imidatso-/4,5,1-j-k/-/l7-bents-atsepiini-2-(1H)-onin hydrokloridi

Meneteltiin kuten esimerkissä 2 käyttäen lähtöainee-20 na fenyyli-asetaldehydiä, puhdistettiin saatu emäs kroma-tografisesti si 1ikageel illä eluoiden metyleenikloridin ja metanolin seoksella (9/1) ja valmistettiin hydrokloridi kuten esimerkissä 4 ja saatiin näin haluttu tuote. Sp = ,190°C. Esimerkki 11 25 (6RS, trans) -7-hydroksi-6-/”( 3-fenyy li-propyy 1 i) - amino^-4,5,6,7-terrahydro-imidatso-/*4,5,1- j-k/-/~1 j-bentsatsepiini-2-(1H)-onin hydrokloridi Meneteltiin kuten esimerkissä 2 käyttäen lähtöaineena 3-fenyyli-propyyli-aldehydia ja muutettiin saatu emäs 30 2,1 g:ksi hydrokloridia. Sp = 230°C etanolista uudelleen kiteytettynä.

Esimerkki 12 (6RS , trans) - 7-hydroksi-6-/"(2-fenoksi-etyyli) -amino/- 4,5,6,7-tetrahydro-imidatso-/4,5,1-j-k/-/ l/-bents-35 atsepiini-2-(1H)-onin hydrokloridi I9 76340

Meneteltiin kuten esimerkissä 2 käyttäen lähtöaineena fenoksi-asetaldehydiä ja puhdistettiin saatu emäs kromatografisesti silikageelillä eluoiden metyleeniklori-din ja metanolin seoksella (9/1). Tuotteen sisältävä frak-5 tio kiteytettiin uudelleen isopropanolista ja saatiin emäs, jonka sp. oli 150°C. Hydrokloridi valmistettiin liuottamalla emäs metyleenikloridin ja isopropanolin kiehuvaan seokseen, konsentroimalla ja lisäämällä kloorivetyä sisältävää etyyliasetaattia. Tuote jätettiin kiteytymään kah-10 deksi tunniksi huoneen lämpötilaan ja erotettiin sitten linkoamalla haluttu hydrokloridi, sp. ^ 250°C.

Esimerkki 13 (6RS , trans) -7-hydroksi-6-^f( 1-metyy li-4-piperidi-nyyli)-amino/-4,5,6,7-tetrahydro-imidatso-/4,5,1-15 j-k/-/l/-bentsatsepiini-2-(1H) -onin dihydrokloridi

Sekoitettiin 24 tunnin ajan huoneen lämpötilassa seosta, joka sisälsi 7,6 g (6RS,trans)-7-hydroksi-6-ami-no-4,5,6,7-tetrahydro-imidatso-/4,5,1-j-k/-/l/-bentsatse-piini-2-(1H)-onia, 7,6 cm3 N-metyyli-4-piperidonia, 380 cm"* 20 metanolia ja 7,6 g natriumsyanoboorihydridiä. Reaktioseos jäähdytettiin alle 0°C:seen, lisättiin tipoittain 5 cm^ konsentroitua kloorivetyhappoa, sekoitettiin kymmenen minuuttia huoneen lämpötilassa, jäähdytettiin uudelleen 0°C:seen ja tehtiin seos alkaaliseksi lisäämällä natrium-25 hydroksidiliuosta, kunnes pH oli 8. Metanoli haihdutettiin, otettiin jäännös talteen metyleenikloridilla, joka sisälsi 10 % metanolia, suodatettiin liukenematon aine ja haihdutettiin suodos kuiviin. Jäännös puhdistettiin kromato-grafisesti silikageelillä eluoiden etyyliasetaatin ja 30 metanolin ja ammoniakin seoksella (80-15-5) ja saatiin 7,3 g 3 haluttua emästä. Emäs liuotettiin 40 cm :iin etanolia, lisättiin 20 cm^ kloorivetyä sisältävää etanolia ja erotettiin linkoamalla 7 g hydrokloridia. Sp 260°C.

Analyysi: ^^24^02 2HC.1 mol ekyy .1 ipa ino 389,32 35 Laskettu: C % 52,44, H % 6,73, N * 14,36, Cl % 18,2.1.

Saatu: 52,5 7 14,3 18,0 7 6 3 4 0 20

Esimerkki ]4 (6RS,trans) -7-hydroksi-6-/,(.1 -metyyli-etyyli) - amino7~4,5,6,7-tetrahydro-imidatso-/4,5,1-j-k/- /l/-bentsatsepiini-2(1H)-onin hydrokloridi 5 Jäähdytettiin 0 - +5°C:seen seos, joka sisälsi 6 g (6RS,trans)-7-hydroksi-6-amino-4,5,6,7-tetrahydro-imidat- so-/4,5,l-j-k7_/l7-bentsatsepiini-2-(1H)-onin hydroklori-3 3 dia, 60 cm metanolia ja 30 cm asetonia. Neljännestunnin aikana lisättiin 0 - +5°C:ssa 3 g natriumsyanoboorihydri-10 diä ja jatkettiin sekoitusta vielä kolme tuntia huoneen lämpötilassa. Seos haihdutettiin kuiviin alennetussa pai- 3 neessa, lisättiin 60 cm vettä ja uutettiin kloroformilla. Orgaaninen faasi kuivattiin, haihdutettiin kuiviin ja saatiin 3,6 g tuotetta (sp 166°C), joka otettiin talteen 60 3 15 cm :iin etanolia. Lisättiin kloorivetyä sisältävää etyyliasetaattia, erotettiin tuote linkoamalla ja saatiin 3,7 g haluttua hydrokloridia. Sp - 270°C. Tuote kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista, kun se oli ensin liuotettu kuumaan metanoliin, ja saatiin 3,3 g haluttua tuotetta.

20 Sp - 270°C.

Analyysi: C^I^qN^C^CI molekyy lipaino = 297,78 Laskettu: C % 56,46, H % 6,77, N % 14,11, Cl % 11,90 Saatu: 56,5 6,9 14,0 12,1

Esimerkki 15 25 4,5-dihydro-imidatso-(/4,5 , l.-j-k7-/l/-bentsatsepiini- 2,7-(1H,6H)-dioni Vaihe A: 2,3-dihydro-3-(1-metyleenietenyyli)-2-okso-lH-bentsimidatsoli-l-voihapon etyyliesteri 30 Sekoitettiin 5,75 g natriumhydridiä 50-prosenttise- na öljyseoksena 10 cn7:iin dimetyyliformamidia, lisättiin 45 minuutin aikana pitäen lämpötila samalla 20°C + 2°C:ssa 19 g 1,3-dihydro-1-(1-metyylietenyyli)-2H-bentsimidatsoli- 2-onia (kuvattu julkaisussa J.Chem.Soc.perkin (1982) 261) 3 35 150 cm :ssä dimetyy]iformamidia ja jatkettiin sekoitusta vielä puoli tuntia. Lisättiin 15 minuutin aikana 23,4 g 2i 7 6340 etyyli-4-bromibutyraattia ja sekoitettiin 4 tuntia huo-neen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin 800 cm :iin jäävettä, uutettiin eetterillä, pestiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Saatiin 33 g haluttua tuo-5 tetta.

Vaihe B: 2,3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsoli-l-voihapon etyyliesteri 3 3

Sekoitettiin 15,5 cm rikkihappoa 155 cm :iin eta-10 nolia, jäähdytettiin seos 0- +5°C:seen, lisättiin 31,4 g edellä saatua tuotetta ja sekoitettiin 5 tuntia 0- +5°C: ssa. Reaktioseos neutraloitiin natriumhydroksidiliuoksella ja kaadettiin se 1,5 litraan jäävettä ja sekoitettiin 5 minuuttia. Muodostunut saostuma erotettiin linkoamalla, 15 pestiin vedellä ja saatiin näin 22 g haluttua tuotetta.

Sp = 88°C.

Vaihe C: 2, 3-dihydro-2-okso-lH-bentsimidatsoli-1-voihappo 3

Liuotettiin 22 g vaiheessa B saatua tuotetta 22 cm : 3 20 iin natriumhydroksidiliuosta ja 200 cm :iin metanolia. Keitettiin palautusjäähdyttäen tunnin ajan, haihdutettiin metanoli ja otettiin jäännös talteen 1,5 litraan jäävettä. Reaktioseos tehtiin happamaksi lisäämällä konsentroitua kloorivetyhappoa, erotettiin linkoamalla muodostunut saos-25 tuma, pestiin vedellä ja saatiin näin 18,1 g tuotetta.

Sp = 180°C. Tuote kiteytettiin uudelleen isopropanolista ja saatiin 15,2 g haluttua tuotetta. Sp = 185°C.

Vaihe D: 4,5-dihydro-imidatso-/4,5,1-j-k7-/l/-bentsatsepii- 30 ni-2,7-(1H,6H)-dioni

Keitettiin palautusjäähdyttäen puolentoista tunnin 3 3 ajan seosta, joka sisälsi 300 cm kloroformia, 15,2 cm tionyylikloridia ja 15,2 g edellisessä vaiheessa saatua happoa. Reaktioseos jäähdytettiin +15°C:seen ja lisättiin 35 kerralla 18,4 g a 1umiinik!oridia. Sekoitettiin 4 tuntia huoneen lämpötilassa ja kaadettiin reaktioseos 600 cm'^riin 22 7 63 4 0 2 jäävettä, joka sisälsi 15 cm konsentroitua kloorivetyhap-poa, sekoitettiin 5 minuuttia ja erotettiin muodostunut saostuma linkoamalla ja saatiin näin 9,9 g haluttua tuotetta raakatuotteena. Emäliuoksesta saatiin vielä talteen 5 2,5 g. Saadut tuote-erät yhdistettiin ja kiteytettiin uudelleen isopropanolista. Saatiin 8,5 g haluttua tuotetta. Sp = 238°C.

Claims

23 763 4 0 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten uusien 6-amino-7-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydroimidatsoZT4,5-l-j-k7“ 5 £l7-bentsatsepin-2(1H)-oni-johdannaisten valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on (I): H R
10 H0 ö> H 15 jossa R on vetyatomi, suoraketjuinen tai haarautunut, 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, joka voi olla substituoitu hydroksiradikaalilla, fenyyliradikaalilla tai fenoksiradikaalilla; 3-7 hiiliatomia sisältävä syklo-alkyyliradikaali; tai 4-piperidinyyliradikaali, jonka typ- 20 piatomi voi olla substituoitu 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliradikaalilla, ja aaltoviivat tarkoittavat, että asemassa 7 olevalla hydroksyyliradikaalilla ja asemassa 6 olevalla aminoradikaalilla on toisiinsa nähden trans-konfiguraatio, ja niiden happoadditiosuolojen valmistami- 25 seksi epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on (II) : "O [/)=° (ii> H 35 saatetaan reagoimaan alkyylinitriitin kanssa, edullisesti hapon läsnäollessa, yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (III) : ho 7 6 3 4 0 N 5 i] >0 UH) H joka pelkistetään yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (I ): c\ H . /H 10 HO ~γ ^ Jv\ (ia) f i] >=0 is H jossa aaltoviivat tarkoittavat samaa kuin edellä, ja a) yhdiste (Ieristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi, tai 20 b) yhdisteen (1^) NH2~ryhmä suojataan bentsyylijoh dannaisella, minkä jälkeen näin saatu yhdiste alkyloidaan alkyylihalogenidilla ja NH2tn suojaryhmä poistetaan yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (1^) H^n/R3 ΗΟ-λΧ
30 H jossa aaltoviivat tarkoittavat samaa kuin edellä ja R^ tarkoittaa samaa kuin R paitsi että se ei voi tarkoittaa vetyatomia, minkä jälkeen yhdiste (Ιβ) eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi, tai 35 c) yhdiste (Ift) saatetaan tertiäärisen amiinin läsnä ollessa reagoimaan karbonyylijohdannaisen kanssa, jonka 76340 kaava on IV ^Ri ° = (IV)
5 R2 jossa ja R2 ovat sellaisia, että ryhmä ^Ri -CH 10 2 tarkoittaa samaa kuin R paitsi että se ei voi tarkoittaa vetyatomia tai metyleeniradikaalia, ja sitten pelkistysaineen kanssa yhdisteen saamiseksi, jonka kaava on (I ) ^Ri H ΓΗ 15 ^ N R >- ho -γ ^ CT >=° (Ic>
20 N H jossa aaltoviivat ja R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että saatu yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan suolaksi. 26 7 634 0