DE3613180A1

DE3613180A1 - (-)-1(beta)-aethyl-1(alpha)-(hydroxymethyl),1,2,3,4,6,7,12,12b(alpha)-octahydroindolo(2,3-a)chinolisin und verfahren zu seiner herstellung

Info

Publication number: DE3613180A1
Application number: DE19863613180
Authority: DE
Inventors: Katalin Csomor; Lilla Dr. Forgács; Anikó Budapest Gere; György Dr. Kalaus; Béla Vecsés Kiss; Csaba Kuthi; Egon Dr. Budapest Kárpáti; Erzsébet Lapis; István Dr. Laszlovszky; Lajos Dr. Szabó; Zsolt Dr. Szombathelyi; László Dr. Szporny; Csaba Dr. Szántay
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1985-04-19
Filing date: 1986-04-18
Publication date: 1986-10-23
Anticipated expiration: 2006-04-19
Also published as: FI83870B; EG18059A; ZA862941B; HUT40433A; LU86397A1; GB8609533D0; IE861033L; SE8601799L; DK179786D0; CN86102479A; CS274276B2; IT8620136A0; SE460196B; NO167143B; YU62486A; NO167143C; IE59199B1; IN162810B; JPS61249986A; GR861027B

Description

Richter Gedeon Vegyeszeti Gyär Rt., Budapest / Ungarn

(-J-lß-Äthyl-lcO- (hydroxymethyl), 1,2, 3, 4, 6, 7,12,12bjC octahydroindolof2,3-a]chinolisin und Verfahren zu seiner Herstellung

Richter Gedeon Vegyeszeti Gyär Rt., Budapest / Unganr

( _) -lß_Äthy 1-loc- (hy d roxy me thy l) -1,2 ,3 ,4,6 , 7,12 ,12bococtahydroindolo[2,3-a]chinolisin und Verfahren zu seiner Herstellung

Die Erfindung betrifft das neue (~)-lß~Athyl-lcc-( hydroxy methyl) -1,2,3 ,4,6, 7,12 ,12bcc~octahydroindolo[2,3-a]· chinolisin der Formel (i)

10

und seine Herstellung·- Die neue Verbindung ist optisch

It

aktiv; sie enthält die 1-Athylgruppe in trans-Stellung zu dem 12b-Wasserstoffatom.

20

Die Verbindung der Formel (l) wird erfindungsgemäß

ff

hergestellt, indem man ein l:l-Gemisch von loc-Athyl-lß-(acyloxymethyl)-l,2,3,4,6,7,12,l2bß-octahydroindoloC2,3-aJ-

chinolisinen der allgemeinen Formel (ila) und lß-Athyl-loc-(acyloxymethyl)-l, 2,3 ,4,6 ,7,12 ,12bcc-octahydroindolo[2 ,3-aI-chinolisinen der allgemeinen Formel (lib)

=--O-CH₂

(Ha)

(Hb)

- in den allgemeinen Formeln (ila) und (lib) steht
R für Wasserstoff, Alkylcarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, gegebenenfalls substituierte Arylcarbonylgruppe oder Aralkylcarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen -

in die optisch aktiven Isomeren auftrennt und im Falle von R = H die Zielverbindung gewinnt beziehungsweise im Falle von R / H die als Zwischenverbindung anfallenden (-)-lß-Athyl-loc-(acyloxymethyl)-l,2 ,3 ,4,6 ,7,12 ,12boc-octahydroindolo-[2,3-a]chinolisinderivate der allgemeinen Formel (ill)

R-O- CH

-Y-

2
worin R mit Ausnahme vor. Wasserstoff alle Bedeutungen von R annehmen kann, hydrolysiert und gewünschtenfalls

Il »

das erhaltene neue (-)-lß-Athyl-lcc-Chydroxymethyl)-1,2 ,3 ,4-6,7,12,12bcc-octahydroindolo[2,3-a]chinolisin mit einer Säure behandelt.

1 2 Die Alkylgruppen in der Bedeutung von R und R

können gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-6 Kohlen-

■ ι

Stoffatomen, wie Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, η-Butyl-, sec-Butyl-, tert.-Butyl-, i-Butylgruppen usw. sein. Die Arylgruppen sind aus einem oder mehreren, isolierten oder kondensierten aromatischen Ringen bestehende Arylgruppen, wie Phenyl-, Diphenyl-, Naphthylgruppe usw.

1 2 Die Aralkylgruppen in der Bedeutung von R und R sind beliebige Kombinationen der oben aufgeführten Alkyl- und Arylgruppen«,

Die Verbindung der Formel (i) ist linksdrehend, sie enthält die 1-Athylgruppe und das 12b-W_asserstoffatom in trans-Stellung zueinander Die neue Verbindung weist eine wertvolle pharmakologische Wirkung auf: sie wirkt auf das cardiovaskulare System, insbesondere hat sie eine selektiv erweiternde Wirkung auf die peripheren Blutgefäße und daneben eine Antihypoxiewirkung.

\.( 25 In der DT-PS 2 520 131 sind 1,1-disubstituierte

0ctahydroindolo[2,3-a]chinolisine beschrieben, die in 1-Stellung die gleichen Substituenten tragen können wie die erfindungsgemäße Verbindung, jedoch ist für die Substituenten in 1-Stellung die auf das I2b-Wasserstoffatom bezogene Raumstellung nicht angegeben. Obwohl in den Schutzumfang des Anspruches auch die optisch aktiven Verbindungen fallen und für die Trennung der optischen Isomeren in der Beschreibung allgemeine Hinweise vorhanden sind, so sind· konkret doch nur die racemen Verbindungen beschrieben.

Die bekannten Verbindungen weisen eine gefäßerweiternde Wirkung auf, die sich peripher und in der Gehirnregion gleichzeitig manifestiert, d_uh. die gefäßerweiternde

Wirkung der bekannten racemen Verbindungen ist nicht selektiv. Die erfindungsgemäße Verbindung hingegen wirkt selektiv gefäßerweiternd in den peripheren Regionen. Ein weiterer Unterschied in der Wirkung besteht darin, daß die erfindungsgemäße Verbindung neben ihrer selektiv peripheren gefäßerweiternden Wirkung noch die vorteilhafte antihypoxische Wirkung aufweist, während die bekannten racemen Verbindungen keine Antihypoxiewirkung haben.

Aus HeIv. Chim. Acta 6£ 1801 /1977/ ist ein Verfahren bekannt, gemäß welchem die bei der Vincaminsynthese als Zwischenprodukt erhaltene, in 1-Stellung eine Aldehydgruppe aufweisende raceme trans-Verbindung reduziert wird, wodurch

It

das raceme trans-l-Athyl-l-Chydroxymethyl)-!^^ ,4,6 ,7,12,12b octahydroindolo[2,3-a]chinolisin hergestellt wird. In dem Artikel ist auf eine Trennung der optischen Isomeren, auf die entsprechenden optisch aktiven Verbindungen und eine eventuelle Heilwirkung derselben kein Hinweis vorhanden.

Gemäß dem in Gaz. Chim. Italians 111 257 /1981/

beschriebenen Verfahren wird aus 1-Athyl-hexahydroindolo-[2,3-a]chinolisinium-perchlorat in Gegenwart von Diisopropyläthylamin mit wäßriger Formaldehydlösung in Acetonitril unter Erwärmen ebenfalls racemes trans-l-Athyl-l-(hydroxymethyI)-I,2,3,4,6,7,12,12b-oetanydroindolo[2, 3-aJchinolisin hergestellt. Auch in diesem Artikel ist kein Hinweis auf die entsprechenden optisch aktiven Verbindungen, auf die Auftrennung der R_acemate oder eine Heilwirkung der Verbindungen zu finden.

A Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die

erfindungsgemäße Verbindung, d.h. das bisher weder konkret beschriebene noch hergestellte neue (-)-lme thy I)-1,2, 3,4, 6, 7,12 ,12bcc-octahydroindolo[2 , 3-aJchinolisin der Formel (i), nicht wie die bekannte, raceme Verbindung eine allgemeine gefäßerweiternde Wirkung hat, sondern über eine selektive periphere gefäßerweiternde Wir-

kung verfügt, die schon bei ganz geringen Dosen (o,O3 mg/kg i.v.) auftritt, während die Wirkung der entsprechenden racemen Verbindung sich erst in etwa zwei Größenordnungen größeren Dosen (l mg/kg) manifestiert. Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß die erfindungsgemäße Verbindung auch eine Antihypoxiewirkung aufweist, die die selektive periphere gefäßerweiternde Wirkung vorteilhaft ergänzt. Die bekannte raceme Verbindung hat keine Antihypoxiewirkung.

Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten racemen Verbindungen der allgemeinen Formeln (ila) beziehungsweise (lib) sind gemäß einem in DT-PS 2 520 131 beschriebenen Verfahren erhältlich.

Die Auftrennung der l:l-Gemische der Verbindungen (ila) und (lib) in die optisch aktiven Antipoden kann nach einem beliebigen der dafür bekannten Verfahren erfolgen. Gemäß einer bevorzugten Methode wird zur Trennung der optischen Antipoden eine optisch aktive Säure, vorzugsweise D-Weinsäure, Dibenzoyl-D-weinsäure, Camphersulfonsäure usw. verwendet.

Die Trennung der optischen Isomeren kann in einem geeignet gewählten inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem aliphatischen Keton 'wie Aceton, oder in einem aliphatischen Alkohol oder deren Gemischen mit W_asser vorgenommen werden·

Das mit der optisch aktiven Säure gebildete Säureadditionssalz kann durch Kristallisieren in die diastereomeren Salzpaare aufgetrennt werden. Aus dem Salz der linksdrehenden trans-Verbindung der allgemeinen Formel (ill) wird gewünschtenfalls die Base freigesetzt. Dazu wird das Salz zweckmäßig in Wasser oder in einem Gemisch aus Wasser und einem nicht wassermischbaren organischen Lösungsmittel (gegebenenfalls halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Toluol,

Il

oder Äther, zum Beispiel Diäthyläther) gelöst beziehungsweise suspendiert und mittels einer anorganischen Base, zum Bei-

-·- ■■ 3613150

spiel Alkalimetallcarbonaten wie Kalium- oder Natriumcarbonat, oder Ammoniak, alkalisch gemacht, und die freigesetzte linksdrehende trans-Base der allgemeinen Formel (ill) wird - bevorzugt durch Extrahieren mit einem der weiter oben aufgeführten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel - abgetrennt. Die Base (ill) kann aus dem dabei anfallenden Extrakt durch Eindampfen isoliert werden«, Gewünschtenfalls kann die rohe linksdrehende trans-Base der allgemeinen Formel (ill) aus einem geeignet gewählten Lösungsmittel, zum Beispiel aliphatische Alkohole mit 1-6 Kohlenstoffatomen wie Methanol, umkristallisiert werden.

Für den Fall R / H werden die linksdrehenden transBasen der allgemeinen Formel (ill) nach der Auftrennung in die optisch aktiven Isomeren noch hydrolysiert. Bevorzugt ist die basische Hydrolyse, bei der als Base zweckmäßig ein Alkalimetallalkoholat, vorzugsweise Natriummethylat, verwendet wird. Die Hydrolyse wird in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem aliphatischen Alkohol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methanol, vorgenommen. Man kann jedoch die basische Hydrolyse auch mit einer in einem wäßrigen Alkohol gelösten anorganischen Base vornehmen. Die Temperatur der Hydrolyse liegt zweckmäßig bei 60-100 °C, insbesondere beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die Hydrolyse verläuft innerhalb kurzer Zeit vollständig.

Aus der erfindungsgemäßen neuen, linksdrehenden trans-Verbindung der Formel (i) können gewünschtenfalls Säureadditionssalze gebildet werden. Dazu kommen die folgenden Säuren in Frage: anorganische Säuren wie Halogen-Wasserstoffe, zum Beispiel Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perhalogensäuren, zum Beispiel Perchlorsäure usw. oder organische Säuren, zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Milchsäure, Zimtsäure, Benzoesäure,

Phenylessigsäure, p-Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminosalicylsäure usw., ferner Alkylsulfonsäuren

Il

wie Methansulfonsäure, Athansulfonsäure usw., cycloaliphatische Sulfonsäuren wie Cyclohexylsulfonsäure, Naphthylsulfonsäure, Sulfanilsäure, sowie Aminosäuren wie Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Acetylasparaginsäure, N-Acetylglutarsäure usw„

Die Säureadditionssalze können in einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem aliphatischen Alkohol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gebildet werden, indem man die Verbindung (i) in dem Lösungsmittel löst und zu der Lösung so lange die entsprechende Säure beziehungsweise deren mit dem gleichen Lösungsmittel bereitete Lösung gibt, bis das Gemisch schwach sauer reagiert (pH 5-6). Dann wird das Säureadditionssalz auf eine geeignete Weise, zum B_eispiel durch Filtrieren, abgetrennt«

Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (i) und ihre Salze können gewünschtenfalls - zum Beispiel durch Umkristallisieren - weiter gereinigt werden. Das zum Umkristallisieren verwendete Lösungsmittel wird den Löslichkeits- und Kristallisationseigenschaften der zu kristallisierenden Verbindung entsprechend gewählt.

Die gefäßerweiternde Wirkung der neuen, linksdrehenden trans-Verbindung der Formel (i) wurde an narkotisierten Hunden untersucht. In die Arteria femoralis und die Arteria carotis interna der Tiere wurden elektromagnetische Durchflußmeßköpfe (Hersteller: Hellige) eingeführt, und die durch die Gefäße fließende Blutmenge wurde in ml/min gemessene Mit Hilfe eines Statham-Druckfühlers, der an eine in die Arterie eingeführte Polyäthylenkanüle angeschlossen war, wurde der arterielle Mitteldruck gemessen«, Die Pulszahl pro Minute wurde aus der pulsatorischen Komponente des Blutdrucks mittels eines Frequenzzählers bestimmt. Alle Meßwerte wurden mittels eines Mehrkanalschreibers (Polygraph) kontinuierlich registriert«,

B;

Als Vergleich wurden bei der Wirkungsuntersuchung die entsprechende rechtsdrehende trans-Verbindung sowie das (+)-Racemat beider trans-Verbindungen herangezogen«

Die linksdrehende trans-Verbindung der Formal (i) beeinflußte in der angewendeten Dosis von den untersuchten Kreislaufparametern die Pulszahl und die Blutströmung in der A. carotis nicht. Der Blutdruck sank im Falle aller drei Untersuchungssubstanzen vorübergehend in geringem Maße; diese Wirkung war am stärksten (mit 20 %) bei der racemen Verbindung, in schwächerem Maße (mit 6 %) beim (+)-Isomer und mit 7-10 % beim (-)-Isomer zu beobachten. Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen linksdrehenden transVerbindung manifestiert sich in einer Erhöhung des Blutstromes in der Arteria femoraliso Deshalb wurde zum Vergleich auch die Wirkung des sich in der Struktur von der erfindungsgemäßen Verbindung unterscheidenden, aber in der Therapie als Mittel zum Erweitern der Gliedmaßengefäße erfolgreich eingesetzte Pentoxyphyllins untersucht·

Die Wirkung je einer Verbindung wurde an mehreren Tieren untersucht. Von den erhaltenen individuellen Ergebnissen wurde der Durchschnittswert gebildet. In der Tabelle sind die Anzahl der Tiere (n), die Durchschnittswerte der gemessenen Parameter und die prozentualen Veränderungen angegeben. Bei intravenöser Applikation der Substanzen wurden

die Ausgangswerte (Grundwerte) und die maximale Änderung gewertet.

'■hk-

Tabelle 1

Die Wirkung der untersuchten Verbindungen auf die Blutströmung in der Arteria femoralis bei i.v. Applikation

ti

Verbindung Dosis η Grundwert maxim. Änderung Wirkungs-

mg/kg ml/min ml/min % dauer (min)

Racemat	1,0	5	50	146,6	+144	15,6
	0,03	2	60	75	+ 25	1
(+)	1,0	4	42,5	54,5	+ 28	3,7
	0,03	2	62	62	0	0
(-)	0,01	6	40,2	63	+ 57	2,3
	0,03	7	42,3	99,6	+ 135	9,6
Pentoxy-	2,0	5	49,6	60,6	+ 22	1,5

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die gefäßerweiternde Wirkung des erfindungsgemäßen neuen trans-(-)-Stereoisomers die Wirkung des Pentoxyphyllins übertrifft. Es ist weiter ersichtlich, daß die gefäßerweiternde Wirkung des erfindungsgemäßen (-)-Stereoisomers in völlig unerwarteter Weise die Wirkung des (+)-Stereoisomers um mehr als das Hundertfache und die des Racemats um etwa das Dreißigfache übertrifft«

Von einem der beiden Stereoisomeren wäre tatsächlich zu erwarten gewesen, daß es im Extremfall die gleiche Wirkung zeigt wie das Racemat, vorausgesetzt, das andere Stereoisomer ist völlig wirkungslos, und Träger der Aktivität ist allein das wirksame Stereoisomer. Daß das erfindungsgemäße linksdrehende trans-Stereoisomer selbst die Wirkung der racemen trans-Verbindung noch um das Dreißigfache übertrifft, war in keiner Weise vorauszusehen.

Von den Daten der Tabelle 1 ist weiterhin bemerkenswert, daß sowohl das bekannte Racemat wie auch die neue rechtsdrehende trans-Verbindung in einer Dosierung von 1,0 mg/kg am wirksamsten sind, während die erfindungsgemäße linksdrehende trans-Verbindung in der sehr geringen Dosis von

COPY

0,03 mg/kg am wirksamsten ist.-Werden auch das Racemat beziehungsweise die rechtsdrehende Verbindung in dieser geringen Dosis angewendet, so hat die rechtsdrehende Verbindung überhaupt keine Wirkung, während die Wirkung des Racemats etwa ein Sechstel der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung ausmacht und außerdem nur eine Minute lang anhält; die erfindungsgemäße Verbindung wirkt etwa 10 Minuten lang_o

Die antihypoxische Wirkung der neuen linksdrehenden Verbindung wurde an nicht narkotisierten Mäusen in normobarer Hypoxie untersucht. Fünf männliche Mäuse wurden in einen Glaszylinder von 3 Liter Volumen gesetzt. Der Glaszylinder wurde kontinuierlich von einem aus 96 % Stickstoff und 4 % Sauerstoff bestehenden Gasgemisch durchströmt. Die Zeitdauer zwischen dem Einsetzen in den Zylinder und dem Tod wurde gemessen, maximal 15 Minuten lang. Die durchschnittliche Oberlebenszeit der unbehandelten K_ontrolle betrug 6,2 Minuten, und die Tiere, die nach dem Doppelten dieser Zeit (nach 12,4 Minuten) noch am Leben waren, wurden als geschütz betrachtet. Die zum Vergleich untersuchten Substanzen wurden jeweils 20 Tieren intraperitoneal in einer Dosis von 50 mg/k 30 Minuten vor Versuchsbeginn appliziert, die erfindungsgemäße Verbindung in einer Dosis von 25 mg/kg. Die bis zum Sterben der behandelten Tiere verstrichenen Zeiten wurden als Durchschnittswert auf die Durchschnittsüberlebenszeit der unbehandelten Tiere bezogen und der U_nterschied in Proze ausgedrückt (Tabelle 2). Der Prozentsatz der geschützten Tiere, d»h. der Tiere mit einer Überlebensdauer von mehr als 12,4 Minuten), wurde als hinsichtlich der Wirkung wesentlichste Angabe ebenfalls in der Tabelle angegeben.

Die antihypoxische Wirkung der erfindungsgemäßen neuen linksdrehenden trans-Verbindung wurde einesteils mit der Wirkung des entsprechenden rechtsdrehenden Stereoisomers und des aus beiden bestehenden Racemats verglichen, zum anderen wurden auch Vergleiche mit sonstigen, in der DT-PS 2 520 131 beschriebenen rocemen trans-Verbindungen

BAD cR:--:::.-l

COPY

vorgenommen, um zu bereinigen, ob auch für die übrigen, verwandt aufgebauten Verbindungen zutrifft, daß das linksdrehende. trans-Isomer eine wesentlich stärkere beziehungsweise andere Wirkung zeigt als das betreffende Racemat beziehungsweise die rechtsdrehende Verbindung«, Auch die aus diesen Vergleichen gewonnenen Daten wurden in der T_gbelle 2 angegeben«,

Tabelle 2

Wirkung der untersuchten Verbindungen auf die Oberlebenszeit und Geschütztheit von Mäusen in hypoxischem Medium

Verbindung

durchschnittliche Aenderung der Oberlebensdauer bezogen auf die Kontrolle

Prozentualer Anteil der

geschützter

Tiere

bekannt (+)-l-(Hydroxymethyl)- Derivat (DT-PS 2 520 131, Verbindung II mit Rl=H	+ 25	10
neu (+)-l-(Hydroxymethyl)-Deri- va t	+ 15	10
neu (-)-!-(Hydroxymethyl)-Derivat der Formel I, Dosis: 25 mg/kg	+ 75	70
bekannt (+)-l-(Acetoxymethyl)- Derivat (DT-PS 2 520 131, Verbindung II mit Rl=CH₃)	+ 4	5
neu (+)-l-(Acetoxymethyl)-Derivat	+ 3	0

neu (-)-l-(Acetoxymethyl)-Derivat

(ill) mit R² = CH₃ + 31 10

bekannt ( + ) -l-(Propionyloxymethyl) Derivat (DT-PS 2 520 131
Verbindung II mit R¹= C₃H₅ - 11 O

neu (+)-l-(Propionyloxymethyl)-Derivat + 38 20

neu (-)-l-(Propionyloxymethyl)-Derivat _ Verbindung III mit R^₌ q η

Aus den in der Tabelle 2 angegebenen Daten ist ersichtlich, daß das erfindungsgemäße neue linksdrehende trans-Stereoisomer im Unterschied zu dem entsprechenden rechtsdrehenden Stereoisomer und auch dem R_acemat eine bedeutende antihypoxische Wirkung zeigt, d.h. die Widerstandsfähigkeit der Gewebe und Organe des Körpers gegen Hypoxie schon in geringer Dosis bedeutend erhöht. Diese biologische Wirkung ist unter dem Aspekt der therapeutischen Indikation sehr vorteilhaft, weil bei den mit Gefäßverengung verbundenen Krankheiten die Blutversorgung der Gewebe und Organe bedeutend schlechter ist, Hypoxie auftritt und Gewebe absterben, Die gefäßerweiternde Wirkung und die Erhöhung der Resistenz der Zellen gegen Hypoxie ergänzen sich in sehr vorteilhafter Weise_o

Die bekannte rechtsdrehende trans-Verbindung und das RgCemat weisen auch in größeren Dosen keine antihypoxische Wirkung auf; die 10 %ige Häufigkeit der Geschütztheit ist nämlich nicht signifikant, denn auch bei den unbehandelten Tieren kommt Geschütztheit in diesem Verhältnis vor·

Aus der Tabelle .2 kann auch entnommen werden, daß von den Verbindungen mit verwandter Struktur nur das erfindungsgemäße linksdrehende Stereoisomer, abweichend von dem entsprechenden rechtsdrehenden Stereoisomer und dem Racemat, eine derartige, überraschende andere Wirkung aufweist, denn die in der DT-PS 2 520 l3l beschriebenen racemen trans-l-(Acetoxymethyl)- und l-(Propionyloxymethyl)-Derivate zeigen im wesentlichen ebensowenig eine hypoxische Wirksamkeit wie die aus ihnen durch Trennverfahren herstellbaren optischen Isomeren«,

Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (i) ist infolge ihrer pharmakologischen Wirkung in erster Linie zur Behandlung von mit Gefäßverengung verbundenen Erkankungen geeignet· Die therapeutische Dosis wird bei parenteraler Verabreichung bei etwa 0,01-1,0 mg/kg, im Falle oraler Verabreichung bei etwa 0,5-5,0 mg/kg liegen.

/f8-

Der neue Wirkstoff der Formel (i) beziehungsweise seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze können mit den in der Arzneimittelherstellung üblichen, zur parenteralen oder enteralen Verabreichung geeigneten, nichttoxischen, inerten festen oder flüssigen Trager- und/oder Hilfsstoffen vermischt und zu Arzneimitteln formuliert werden. Als Trägerstoffe kommen zum Beispiel Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Pflanzenöle (z.B. Erdnußöl, Olivenöl) usw. in Frage. Die Präparate können die F_orm der üblichen Arzneimittelformulierungen aufweisen, zum Beispiel feste Darreichungsformen (abgerundete oder eckige Tabletten, Dragees, Kapseln, wie Hartgelatinekapseln, Pillen, Suppositorien usw.) oder flüssige Präparate (zum B_eispiel mit öl oder W_asser bereitete Lösungen, Suspensionen, Emulsionen ,' Sirup, Weichgelatinekapseln, mit öl oder Wasser bereitete Injektionslösungen oder -suspensionen usw.) sein. Die Menge des festen Trägerstoffes kann innerhalb eines größeren Bereiches variieren, im allgemeinen enthält eine Dosiereinheit etwa 25 mg bis 1 g Trägerstoff. Die Präparate können gegebenenfalls auch die üblichen Hilfsstoffe, zum Beispiel Konservierungsund Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren, Salze zum Einstellen des osmotischen Druckes, Puffer, Geruchs- und Geschmacksstoffe usw. enthaltene Die Präparate können gegebenenfalls auch weitere pharmakologisch wirksame, bekannte Verbindungen enthalten, ohne daß dadurch eine synergistische Wirkung einträte« Die Präparate werden bevorzugt in Dosiereinheiten hergestellt, die der gewünschten Applikationsweise entsprechen. Die Arzneimittelpräparate können in der üblichen Weise, zum Beispiel durch Vermischen, Sieben, Granulieren und Pressen der Komponenten oder durch Auflösen hergestellt werden. Die Präparate können gewünschtenfalls weiteren, in der Arzneimittelherstellung üblichen Arbeitsgängen unterworfen, zum Beispiel sterilisiert werden.

'/-? 35 Die Erfindung wird an H_and der folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.

Beispiel 1
(₊)_lß_(Acetyloxymethyl)-]oc-äthyl-l,2,3,4,6₁7,l2,12bfi

octahydroindolo[2,3-a]chinolisin und (-)-3oc-(Acetyloxymethyl)-lß-äthyl-l,2,3 ,4 ,6 , 7,12 ,12boc-octahydroindolo[2 ,3-a] chinolisin

2,4619 g (7,54 mMol) (+_)-l-(Acetyloxymethyl) -1-äthy1-1,2,3,4,6,7,12,12b— octahydroindolo[2,3-a]chinolisin (DT-PS 2 520 131) werden in 25 ml wasserfreiem Aceton gelöst. Zu der kochenden Lösung wird die mit 25 ml wasserfreiem Aceton bereitete, kochende Lösung von 1,1319 g (7,54 mMol) D-Weinsäure gegeben. Man läßt das Gemisch bei Raumtemperatur 24-28 Stunden lang kristallisieren«, Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit einer geringen Menge Aceton gewaschen» Man erhält 2,00 g Tartrat.

Das Salz wird in 50 ml destilliertem Wasser gelöst, und unter Eiswasserkühlung wird die Lösung mit 5 %iger Natriumcarbonatlösung auf pH 8 alkalisch gestellt. Die alkalische Lösung wird dreimal mit je 20 ml Dichlormethan extrahierte Die vereinigten organischen Phasen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende öl wird aus Methanol kristallisiert.

Auf diese Weise erhält man 1,20 g (97,4 %) der (+)-Titelverbindung in kristalliner Form. Schmp.: 122-123 ⁰C, CaI_n = +38,7° (c = 1, Dichlormethan)·

Die 'nach dem Abfiltrieren des Tartratsalzes zurückgebliebene Mutterlauge wird im Vakuum eingedampft. 1,65 g eines festen Schaumes bleiben zurück· Dieser wird auf die beschriebene Weise aufgearbeitet, das Produkt wird aus Methanol kristallisiert. Man erhält 1,0 g (81,2 %) der im Titel angegebenen (-)-Verbindung in Form einer kristallinen Substanz, die bei 122-123 °C schmilzt. [<x]_D = -37,5° (c = 1, Dichlormethan).

.20-

Beispiel 2
(₊)_l_0C_Athyl-lß-(hydroxymethyl)-l,2,3,4,6,7,l2,l2bß-

Il

octahydroindolo[2,3-a]chinolisin und (-)-lß-Athyl-loc-Chydroxyme thy I)-1,2,3 ,4,6 , 7, 12, 12boc-octahydroindolo[2 , 3-a] chinolisin

a) 1,95 g (5,97 mMol) des gemäß Beispiel 1 hergestellten (+)-lß-(Acetyloxymethyl)-loc-äthyl-l,2,3,4,6,7,12-12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolisins werden kochend in 100 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Die Lösung wird nach Zusatz von 0,05 g (o,92 mMol) Natriummethylat 30 Minuten lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 300 ml destilliertes W_asser gegossen. Die auskristallisierende weiße Substanz wird abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschene Auf diese Weise erhält man 1,65 g (97,6 %) der im Titel genannten (+)-Verbindung, die bei 220-221 C schmilzt, [cc]_D= +110,4 (c = 1, Dimethylformamid)

b) Aus dem gemäß Beispiel 1 hergestellten (-)-loc-(Acetyloxymethyl)-lß-äthyl-l,2,3,4,6,7,12,12boc-octahydroindolo[2,3-a]chinolisin wird auf die unter a) beschriebene Weise die linksdrehende Titelverbindung erhalten. Ausbeute: 1,60 g (94,2 %) einer kristallinen Substanz, die bei 220-221 ⁰C schmilzt. [oc]_D = -108,0° (c = 1, Dimethylformamid).

Durch Lösen in der zehnfachen Menge Aceton, Aufkochen und Versetzen mit 48 %iger wäßriger Bromwasserstofflösung wird das Hydrobromid der linksdrehenden Titelverbindung hergestellt_β "Schmelzpunkt : 280-282 'C. U^cr. Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 285-287 ^C.

Claims

Patentansprüche

Io Verfahren zur Herstellung von (-)-lß-Athylloc-( hydroxy me thy I)-1,2 ,3 ,4,6 ,7,12 ,12bcc-octahydroindolo-[2,3-a]chinolisin der Formel (i)

(I)

HO

und seiner Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein l:l-Gemisch von lcc-Athyl-lß-(acyloxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-alchinolisinen der allgemeinen Formel (ila) und lß-Athyl-lcc-(acyloxymethyl) 1,2,3,4,6, 7,12 ,12bcc-octahyd roindolo [2 ,3-a J chinolisinen der allgemeinen Formel (lib)

(Ha)

(Hb)

- in den allgemeinen Formeln (ila) und (lib) steht

R für Wasserstoff, Alkylcarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, gegebenenfalls substituierte Arylcarbonylgruppe oder Aralkylcarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen in die optisch aktiven Isomeren auftrennt und im Falle von R = H die Zielverbindung gewinnt beziehungsweise im Falle von R ji H die als Zwischenverbindung anfallenden (-)-lß-Athyl-lcc-(acyloxymethyl)-l,2 ,3 ,4,6 ,7,12 , lZboc-octahydroindolo-[2,3-a]chinolisin-Derivate der allgemeinen Formel (ill) 10

. >N/ (III)

worin R mit Ausnahme von Wasserstoff alle Bedeutungen von R annehmen kann, hydrolysiert und gewünschtenfalls das erhaltene neue (-)-lß-Athyl-lcc-Chydroxymethyl)-! ,2 ,3 ,4-6₁7,l2_/l2bcc-octahydroindolo[2,3-a]chinolisin mit einer Säure behandelt·

2_# Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Trennung in die optisch aktiven Isomeren mit D-Weinsäure vornimmt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrolyse unter basischen Bedingungen vornimmt.

4, Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelprä-

paraten, dadurch gekennzeichnet, daß man das (-)-lß-Athylloc-(hydroxymethyl)~l,2,3,4,6,7,12,12boc-octahydroindolo[2,3-a]· chinolisin der Formel (l) gemäß Anspruch 1 oder seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit den in der

Arzneimittelherstellung üblichen Träger- und/oder HilfsStoffen vermischt und zu Arzneimittelpräparaten formuliert.

5. (-)-lß-Äthyl-lcc-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12-I2boc-octahydroindolo[2,3-aIchinolisin der Formel (i)

HO-CH^ \

^C2^H5

und seine Säureadditionssalze.

6. Arzneimittelpräparat mit peripher gefäßerweiternder Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an

■t

(-)-lß-Athyl-loc-(hydroxymethyl)-l_/2,3,4,6,7,l2,12ba;-octahydroindolo[-2,3-a] chinolisin der Formel (i) gemäß Anspruch 5 oder seinen physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen·

7. Arzneimittelpräparat mit antihypoxischer Wirkung,

Il

gekennzeichnet durch einen Gehalt an (-)-lß-Athyl-lcc-(hydroxymethyl)-l,2,3,4₍6,7,l2,12bcc-octahydroindolo[2,3-a]-chinolisin der Formel (i) gemäß Anspruch 5 oder seinen physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen*

Il

8- Verwendung von (-)-lß-Athyl-loc-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,I2boc-octahydroindolo[2,3-a]chinolisin und seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zur Herstellung von zur Behandlung von mit Durchblutungs- und Sauerstoffversorgungsstörungen verbundenen Krankheiten geeigneten Arzneimittelpräparaten.

9. Verwendung von (-)-lß-Athyl-loc-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12boc-octahydroindolo[2,3-ajchinolisin und seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zur Herstellung von zur Behandlung von mit Gefäßverengung in den Gliedmaßen verbundenen Krankheiten geeigneten Arzneimittelpräparaten,