BG60433B2 - (-)-1 бета-етил-1 алфа-хидроксиметил-1,2,3,4,6,7,12,12в алфа-октахидроиндоло(2,3-а)хинолизин,методза неговото получаване и съдържащи го фармацевтични състави - Google Patents

(-)-1 бета-етил-1 алфа-хидроксиметил-1,2,3,4,6,7,12,12в алфа-октахидроиндоло(2,3-а)хинолизин,методза неговото получаване и съдържащи го фармацевтични състави Download PDF

Info

Publication number
BG60433B2
BG60433B2 BG98290A BG9829093A BG60433B2 BG 60433 B2 BG60433 B2 BG 60433B2 BG 98290 A BG98290 A BG 98290A BG 9829093 A BG9829093 A BG 9829093A BG 60433 B2 BG60433 B2 BG 60433B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
formula
activity
ethyl
acid addition
Prior art date
Application number
BG98290A
Other languages
English (en)
Inventor
Csaba Szantay
Lajos Szabo
Gyoergy Kalaus
Zsolt Szombathelyi
Egon Karpati
Bela Kiss
Katalin Csomor
Istvan Laszlovszky
Erzsebet Lapis
Laszlo Szporny
Lilla Forgacs
Csaba Kuthi
Aniko Gere
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. filed Critical Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.
Publication of BG60433B2 publication Critical patent/BG60433B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нов (-)-1 -етил-1 -хидроксиметил-1,2,3,4,6,7,12,12в -октахидроиндоло2,3-а]хинолизин с формула и до негови присъединителни с киселина соли и метод за получаването на съединението на солите чрез разделяне на съответното рацемично съединение и евентуално следваща хидролиза и/или образуване на сол. Съединението е с повишена периферна вазодилатираща и антихипоксична активност. Изобретението сеотнася също и до фармацевтични състави, които съдържат съединението като активен компонент.

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нови оптически активни 1-етил-октахидроиндоло[2,3-а]хинолизини, съдържащи 1етилна група и 12Ь-водород в трансконфигурация. По-специално, изобретението се отнася до нов оптически активен транс- (-)-Ι β -етил1 а -хидроксиметил-1,3,4,6,7,12Ьа -октахидроиндоло[2,3-а]хинолизин с формула
и негови присъединителни с киселина соли.
Съгласно друг аспкет на изобретението се осигурява метод за получаване на съединение с формула (I) и негови присъединителни с киселина соли, който метод се състои в разделяне на смес 1:1 от Ιβ -етил-Ια ацилоксиметил-1,2,3,4,6,7,-12Ь$-октахидроиндоло [2,3-а] хинолизин с формула
\β -eiwi-la -аищюксиметил-1,23,4,6,7,12-,12ba
-откахидроиндоло[2,3-а]с формула
където R' е водород, алкилкарбонил с 1 до 6 въглеродни атома в алкилната част, евентуално субституиран арилкарбонил или аралкилкарбонил с 1 до 6 въглеродни атома в алкилната част и евентуално хидролиза на получения нов оптически активен (-)-1)9 етил-1 -а -ацилоксиметил-1,2,3,4,6,7,12,12ba -октахидроиндоло[2,3-а] хинолизин с формула където R2 е алкилкарбонил с 1 до 6 въглеродни атома в алкилната част, евентуално субституиран арил- или аралкилкарбонил с 1 до 6 въглеродни атома в алкилната част и по желание обработване на получения нов (-)-1/1 -етил-1а-хидроксиметил-1,2,3,4,6,7,12,1Ьа октахидроиндоло [2,3-а] хинолизин с формула I с киселина.
В горната формула R1 и R2 като алкилна група могат да означават какъвто и да е алкил с права или разклонена верига с 1 до 6 въглеродни атома, например метална, етил на, н-пропилна, изопропилна, н-бутилна, изобутилна, трет-бутилна, н-пентилна, изопентилна и т.н. група. Като арилна група R1 и R2 могат да означават моно- или полициклична (самостоятелна или кондензирана) ароматна въглеводородна група, например фенилна, дифенилна или нафтилна група и т.н. Терминът “аралкил” е използван за означаване на каквато и да е комбинация от посочените арилни и алкилни групи.
Съединението с формула I показва отлична фармацевтична, в частност сърдечносъдова, особено периферно вазодилатираща и антихипоксична активност.
Предшестващо състояние на техниката
В патент HU № 170 495 (GB № 1 499 546,) са описани 1,1-дисубститиурани октахидроиндолно[2,3- ]хинолизини, които могат да носят на 1-място субституенти, идентични с тези, присъстващи в съединението съгласно изобретението. В тези съединения обаче конфигурацията на субституентите на
1-място е на 12Ь-водорода не е определена точно и въпреки, че в описанието и претенциите е описана оптичната активност на съединенията и метода за разделяне на общи черти, конкретните съединения в описанието без изключение са рацемични.
Известните рацемични съединения имат вазодилатиращи свойства и тази активност може да се наблюдава както в периферията, така и в мозъчната циркулация, например вазодилатиращата им активност на селективна. За разлика от това съединението съгласно изобретението има селективна периферна вазодилатираща активност. Друга разлика между известните съединения и съединението съгласно изобретението е тази, че първите нямат антихипоксична активност, докато при съединението съгласно изобретението пери
ферната вазодилатираща активност се придружава от антихипоксична активност.
Съгласно Helv.Chim.Aita,60,1801 (1977) рацемичен транс 1-етил-1-хидроксиметил1,2,3,4,6,7,12,12Ь-октахидроиндоло [2,3а]хинолизин се получава чрез редуциране на съответното рацемично транссъединение, съдържащо алдехидна група на 1-място, получено като междинно съединение при синтеза на винкамин. В цитирания абстракт не се споменава за разделяне на полученото съединение на съответните оптичноактивни съединения или някаква фармацевтична активност, която могат да притежават.
Съгласно метода, описан в Саг-Chim.ltaliana 111, 257 (1981), рацемичен транс 1-етил-1хидроксиметил-1,2,3,4,5,6,7,12,12Ь-октахидроиндоло[1,2-а]хинолизин се получава чрез нагряване на 1-етил-хексахидроиндоло[2,3а]хинолизинперхлорат и воден разтвор на формалдехид в ацетонитрил в присъствие на диизопропилетиламин. Тази статия също се отнася до рацемично съединение. Няма никакво описание за съответните оптичноактивни производни, за разделянето на полученото съединение или за някаква фармацевтична активност за това съединение или за неговите производни.
Техническа същност на изобретението.
Сега е намерено неочаквано, че оптически активният транс (-)-1/1 -етил-l-α хидроксиметил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьа -октахидроиндоло2,3-а]хинолизин с формула I, неописан конкретно в нивото на техниката и неполучаван досега, има отлична селективна периферна вазодилатираща активност, противно на съответното рацемично съединение, което показва неселективна обща вазодилатираща активност. Друга съществена разлика е тази, че оптически активното съединение съгласно изобретението проявява селективна периферна вазодилатираща активност при много ниски дози (напр.0,03 mg/kg интравенозна доза), докато съответното рацемично съединение е активно при около два порядъка по-високи дози (напр. 1 mg/kg интравенозна доза). Друго предимство на съединението съгласно изобретението е неговата допълнителна антихипоксична активност, която в комбинация със селективната периферна вазодилатираща активност осигурява нови възможности в терапията. Съответното рацемично съединение няма изобщо антихипоксична активност.
Рацемичните съединения с формула Па и ПЬ, използвани като изходни съединения при метода съгласно изобретението, се получават по метода, описан в HU № 170 495 (GB № 1 499 546).
Разделянето на съединенията с формула 11а и ПЬ може да се извърши по известен начин. Съгласно предпочитано изпълнение например разделянето се осъществява с оптически активна киселина, за предпочитане D-винена киселина, дибензоил-О-винена киселина, камфенсулфонова киселина и т.н.
Разделянето обикновено се осъществява в подходящо избран инертен органичен разтворител, като алифатен кетон, например ацетон, алифатен алкохол или водна смес на такива разтворители.
Присъединителната с киселина сол, образувана с оптически активната киселина, се разделя на съответните диастереомерни двойки като соли и, по желание, от солта на лявовъртящото транссъединение с формула III се освобождава съответната база. Освобождаването на базата за предпочитане се извършва чрез разтваряне или суспендиране на солта във вода или в смес от вода и водосмесим органичен разтворител като евентуално халогениран алифатен или ароматен въглеводород, линеен или цикличен етер, например дихлорметан, хлороформ, етер, толуен и т.н. Разтворът или суспензията се алкализира с неорганична база, като алкалнометален карбонат, например калиев или натриев карбонат, амоняк, и т.н. и по желание, се екстрахира лявовъртящата трансбаза с формула III с някои от описаните водосмесими органични разтворители. Лявовъртящата трансбаза с формула 111 например може да се изолира от разтвора от водосмесимия органичен разтворител чрез изпаряване. По желание полученото сурово ново транссъединение с формула III може по-нататък да се пречисти чрез прекристализация из подходящ разтворител като алифатен алкохол с 1 до 6 въглеродни атома, например метанол.
Хидролизата на лявовъртящите транссъединения с формула III за предпочитане се извършва в алкална среда. Подходящи бази са алкалнометални алкохолати, например натриев метилат, и т.н. Хидролизата за предпочитане се извършва в инертен органичен разтворител, по-спецално в алифатен алкохол с 1 до 6 въглеродни атома, например метанол. Алтернативно, хидролизата може да се извърши с неорганична база във водно-алкохолна среда. Температурата на хидролизата обикновено е от 60°С до 100°С, като за предпочитане реакционната смес се кипи в използвания органичен разтворител. Хидролизата завършва за кратък период от време.
Съединението с формула I, получено съгласно описания метод, може по желание да се превърне в негови присъединителни с киселина соли чрез взаимодействие с киселина по известни методи. Такива киселини са: неорганични киселини, например халоводородна и бромоводородна, сярна и фосфорна киселина и перводородни киселини, например перхлорна киселина, и т.н.; органични карбоксилови киселини като мравчена, оцетна, пропинова, гликолова, малеинова, хидроксималеинова, фумарова, янтарна, винена, аскобринова, лимонена, ябълчена, салицилова, млечна, канелена, бензоена, фенилоцетна, раминобензоена, р-хидрокси-бензоена, раминосалицилова и т.н.; алкилсулфонови киселини като метансулфонова, етансулфонова, и т.н.; циклоалифатни сулфонови киселини като циклохексилсулфонова, нафтилсулфонова и т.н.; аминокиселини, например аспарагинова, глутаминова, Nацетиласпарагинова, N-ацетилглутарова и т.н.
Сол може да се образува например в инертен органичен разтворител като алифатен алкохол с 1 до 6 въглеродни атома по такъв начин, че съединението с формула I се разтваря в разтворителя и избраната киселина или към първоначалния разтвор се прибавя разтвор на киселината със същия разтворител до като разтворът стане леко кисел (pH 5-6). След това присъединителната с киселина сол се отделя и може да се отдели от реакционната смес, например чрез филтриране.
Съединението съгласно изобретението може по желание да се пречисти, например чрез прекристализация.
Вазодилатиращата активност на съединението с формула I се изпитва върху анестезирани кучета. Върху феморалната артерия и вътрешната каротидна артерия на животни се поставя електромагнитен уред за измерване на кръвния поток (Hellige) и се определя количеството на кръвта, протекло през кръвоносния съд в ml/min. Средното артериално налягане се измерва чрез сензор за налягане на Statham, свързан с полиетиленова канюла, въведена в артерията. Броят на пулсациите за минута се определят от пулсовота компонента на кръвното налягане посредством честотомер. Всички измервани параметри се регистрират непрекъснато на многоканален полиграф.
За сравнение, заедно с новото съединение съгласно изобретението (съединение с формула I) се изпитват също съответното дясновъртящо транссъединение и известното рацемично транссъединение.
Новото лявовъртящо транссъединение съгласно изобретението няма ефект върху пулсовото число и каротидния кръвен поток в приложената доза. Трите съединения имат леко хипотензивна преходна активност. Намаляването на кръвното налягане е около 20% при известното рацемично съединение 6% за (+)изомера и 7 до 10% за (-)-изомера съгласно изобретението. Намерено е, че новата лявовъртящо транссъединение съгласно изобретението е изключително активно за повишаване на кръвното налягане на феморалната артерия. За сравнение се използва също структурно различният пентоксифилин, широко използван периферен вазодилататор. Получените резултати са показани в таблица 1.
Таблица 1
Ефект за изпитваните съединения върху кръвния поток във феморалната артерия в случай на ку.приложение
Кръвен поток (ml/min
Съединение Доза (mg/kg) Основна Максим, η стойност промяна % Продължителност на дейст вието (min)
рацемично 1,0 5 60 146,6 +144 15,6
0,03 2 60 75 +25 1
(+) 1,0 4 42,5 54,5 +28 3,7
0,03 2 62 62 0 0
(-) 0,01 6 40,2 63 +57 2,3
пентокси- 2,0 5 49,6 60,6 +22 1,5
филии
Всяко съединение се изпитва върху повече животни и всеки индивидуален отговор ^5 се усреднява. В таблиците са посочени броят на животните (п), средните стойности на измерените параметри и процентът на промените.
В случай на интравенозно прилагане (i.v.) се оценяват изходната основна стойност и максималната промяна.
Резултатите, посочени в таблица 1, показват, че периферията вазодилатираща активност на новия транс (-)-стереоизомер съгласно изобретението превъзхожда тази на пентоксифилина. При сравнение със съответното рацемично съединение (+) -изомера може да се види, че (-)-стереоизомерът съгласно изобретението е неочаквано около 100 пъти по- ^0 силнодействащ периферен вазодилатор, отколкото съответният (+)-стереоизомер и около 30 пъти по-активен, отколкото съответното рацемично съединение.
В екстемни случаи обаче може да се ^5 случи единият от двата възможни стереоизомера да има същата активност както съответното рацемично съединение и съответно, другият изомер да бъде тотално неефективен, например, изцяло единият от дават да бъде отговорен за активността (това не е случаят с настоящото изобретение). Опитите се основават изцяло на резултата, че периферната вазодилатираща активност на лявовъртящия трансстереоизомер съгласно изобретението е около 30 пъти по-висока, отколкото на съответното рацемично съединение.
Въз основа на резултатите, показани в таблица 1, се вижда, че докато известното рацемично транссъединение и новото дясновъртящо транссъединение са най-ефективни при доза от 1,0 mg/kg, най-ефективната доза на новото лявовъртящо транссъединение съгласно изобретението е само 0,03 mg/kg. Съгласно данните от таблицата съответният дясновъртящ трансстереоизомер е изцяло неефективен, а известното рацемично транссъединение показва, че е около 6 пъти по-слабодействащ, отколкото (-) -съединението съгласно изобретението, когато се прилага в тази малка доза 10,03 mg/kg). Тази ниска активност на рацемичното съединение трае само една минута, докато продължителността на активността на (-) транссъединението съгласно изобретението е около 10 пъти поголяма, например около 10 минути.
Антихипоксичната активност на новото лявовъртящо транссъединение съгласно изобретението се изпитва върху подвижни мишки в нормобарична хипоксия. Пет мъжки мишки се поставят в 3-литров стъклен цилиндър, който се продухва с газова смес от 96% азот и 4% кислород. Времето, преминало от поставянето на животните в стъкления цилиндър и тяхната смърт, се определя за всяко животно за максимален период от 15 минути. Животните, които остават живи при време, двойно по-голямо от средното за нетретираните животни (6,2 min), например които остават живо 12,4 минути след началото на експеримента, се считат за защитени. Сравнителните образци се прилагат на 20 животни интраперитонеално, в доза от 50 mg/kg телесно тегло 30 минути преди поставянето на животните в стъкления цилиндър, докато дозата на (-) транссизомерът с формула 1 съгласно изобретението е 25 mg/kg. Усреднява се времето, протекло до смъртта на животните, и се изчислява процентната разлика спрямо средното контролно време получено с нетретираните животни и наречена промяна на времето на преживяване (виж таблица 2). Броят на защитените животни, например броят на животните, които са още живи 12,4 минути след тяхното поставяне в хипоксичната среда, като най-важната параметрична характеристика на активността, е също посочен в таблицата.
Антихипоксичната актиност на новото лявовъртящо транссъединение съгласно изобретението от една страна се сравнява с активността на съответното рацемично транссъединение и съответния дясновъртящ трансстереоизомер, и от друга странасравнителните проучвания се провеждат с други рацемични транссъединения, описани в GB № 1 499 546. Целта на последните сравнителни опити е да се определи дали тя е налице и при други структурно близки съединения, че лявовъртящият трансизомер има забележително по-висока и качествено различна активност в сравнение със съответния дясновъртящ изомер и рацемично транссъединение съответно. Резултатите от този опит също са показани на таблица 2.
Таблица 2
Ефект на изпитваните съединения спрямо времето на преживяване и защита на мишки в хипоксична среда
Съединение
Изменение на
Процент средното време на преживяване спрямо контрола(%) защитени животни известно (± )-1-хидроксиметилно призводно с формула II (GB № 1499546, (И) *R) ново (+) -1 -хидроксиметилно производно ново (-)-1-хидроксиметилно производно ((формула
I]·* известно (±)-1-ацетоксиметилно производно с формула II (GB № 1499546 ново (+)-1-ацетоксиметилно производно ново(-) -1 -ацетоксиметилпроизводно с формула III + 2510 +1510 +7570 +45 +30 +3110 известно ( ± )-1-пропионоил- -11 оксиметилно производно с формула II (G В № 1499546) ново (+) -1 - пропионилоксиметилно производно ново- () -1 -пропионилоксиметилно производно с формула III +38 * Терминът “формула II” се използва за означаване на смес 1:1 от съединения с формула Па и ПЬ).
♦* 25 mg/kg доза
Резултатите от таблица 2 показват, че новият (-) трансстереоизомер съгласно изобретението има значителна антихипоксична активност, например по същество подобрява толеранса на телесната тъкан и органите към 20 хипоксия дори в малки дози. Съответният (+) трансизомер и съответното рацемично транссъединение практически са лишени от тази активност. Антихипоксичната активност е голямо предимство по отношение на 25 терапевтичната индикация, тъй като при болестите, придружени от вазоконстрикация доставка на кръв в тъканите и органите, е съществено намалена, настъпва хипоксия, която води до тъканна некроза. Следователно, 30 комбинирането на вазодилатиращия ефект с повишение на клетъчната резистентност спрямо хипоксия е терапевтично много благоприятно.
Известните рацемично и дясновъртящо транссъединение нямат никаква антихипо- 35 ксична активност дори в по-високи дози. Поточно 10%-ната честота на защита не е статистически значима, тъй като нетретираните животни могат да покажат защита в приблизително същата степен. 40
Освен това може да се види, че без изпитваните, структурно близки съединения, само новият лявовъртящ трансизомер съгласно изобретението или тази значителна и нова активност в сравнение със рацемичното и 45 дясновъртящото транссъединение. Нито рацемичното транс 1-ацетоксиметилно производно, нито 1-пропионилоксиметилното производно, включени в Британски патент № 1 499 546, нито полученото ново оптически 50 активно лявовъртящо съединен4е с формула III чрез разделяне на известното съединение или съответното дясновъртящо съединение имат някаква значителна антихипоксична активност.
Новото лявовъртящо транссъединение с формула I може да се използва с предимства в терапията и преди всичко за третиране на болести, съпътстващи вазоконстрикацията. Очаквана терапевтична доза е от 0,01 до 1,0 mg/kg телесно тегло при парентерално приложение от 0,5 до 5,0 mg/kg телесно тегло при орално приложение.
Новото съединение с формула, № и неговите физиологичноприемливи соли може да се приготви във форми за приложение за терапевтични цели. Следователно, изобретението се отнася също до фарамацевтични съставки, съдържащи като активен компонент съединение с формула I или негова физиологичноприемлива, присъединителна с киселина сол, заедно с фармацевтични носители и/или пълнители. Могат да се използват носители, обичайни за целта и подходящи за парентерално приложение, и друг добавки. Като носители могат да се използват твърди или течни компоненти, например вода, желатин, лактоза, нишесте, пектин, магнезиев стеарат, стеаринова киселина, талк, растителни масла като фъстъчено и маслинено масло и т.н. Съединенията могат да се приготвят като обичайните фармацевтични препарати за приложение, например в твърда (кръгли и ъгловати таблетки, дражета, капсули) или течна инжекционни маслени или водни разтвори или суспензии) форма. Количеството на твърдия носител може да варира в широки граници, но за предпочитане е между 25 mg и 1 g. Съставите еневтуално съдържат обичайни фармацевтични добавки като консерванти, омокрящи агенти, соли за регулиране на осмотичното налягане, буфери, вкусови и ароматизиращи субстанции.
Съставите съгласно изобретението евентуално съдържат съединението с формула I заедно с други активни компоненти. Единичните дози се избират в съответствие с начина на приложение. Фармацевтичните състави се получават по обичайните начини, включително пресяване, смесване, гранулиране, пресуване и разтваряне на активните компоненти. Получените форми след това се подлагат на допълнително обичайно третиране като стерилизиране.
Примери за изпълнение на изобретението.
Изобретението се пояснява със следващите примери, които не го ограничават.
Пример 1. (+)-1 β ацетилоксиметил-1а -етил-1,2,3,4,6,7,12,12b/? -октахидроиндоло{2,3-а] хинолизин и (-)-1сг -а₽потжо*£пет-1Д -епи-1 ДЗ,4Д7,12-12|п -октахидроиндоло [2,3-а] хинолизин.
Разтвор на 1,1319 g (7,54 ммола) Dвинена киселина в 25 ml абсолютен ацетон се прибавя към горещ разтвор от 1,3619 g (7,54 ммола) (+) -1 -ацетилоксиметила-1 -етил1,2,3,4,6,7,12,12Ь-октахидроиндоло [2,3а] хинолизин (Британски патент № 1 499 546) в 25 ml абсолютен ацетон. Сместа след това се оставя да стои при стайна температура в продължение на 24 до 28 часа. Утаените кристали се филтрират и след промиване с минимално количество ацетон се получава 2,00 g от съответния тартарат. Солта се разтваря в 50 ml дестилирана вода и разтворът се наглася на pH 8 с 5%-ен воден разтвор на натриев карбонат при охлаждане с ледена вода. Алкалният разтвор се екстрахира три пъти с по 20 ml дихлорметан. Обединеният органичен разтвор се суши върху твърд безводен магнезиев сулфат и след това се изпарява под вакуум. Полученото масло кристализира из метанол. Получава се 1,20 (97,4%) от дясновъртящото съединение като кристална субстанция.
т.на т. 1220С 1230С [ a ]D- + 38,7° ( - 1 .дихлорметан)
Изпаряването на матерната луга под вакуум води до получаване на 1,65 g твърда пяна. Като се следва по същество описаната процедура и продуктът кристализира из метанол се получава 1,00 g (81,2%) лявовъртящо съединение
т.на т. 122°С - 123°С.
[ a ]D - -37,50 (с=1 .дихлорметан)
Пример 2. (+)-1а -етил- 1β хидроксиметил- 1,2,3,4,6,7,12,12Ь/3 -октахидроиндоло2,3-а] хинолизин и (-)-1/? -етил-ία -хидроксиметил1,2,3,4,6,7,12,12Ьа-октахидроиндоло [2,3а]хинолизин (а) 1,95 g (5,97 ммола) (+)-1/? -ацетилоксиметил-ΐα -етил-1,2,3,4,6,7,12,12Ь/? октахидроиндоло2,3-а]хинолизин, получен съгласно пример 1, се разтваря в 100 ml горещ метанол и след прибавяне на 0,05 g (0,92 ммола) натриев метилат сместа се нагрява под обратен хладник в продължение на 30 минути. Реакционната смес се оставя да се охлади до стайна температура, след това се излива в 300 I дестилирана вода и утаените бели кристали се филтрират и промиват със студена вода.
Получава се 1,65 g (97,6%) дясновъртяща съединение съгласно заглавието на примера като бяла кристална субстанция.
т.на т. 220®С - 221°С [а] D - + 110,04° (с-1, диметилформамид) (б) Като се следва процедурата, описана в точка (а), но като се излива от (-)-1а ацетилоксиметил Ιβ -етил-1,2,3,4,6,7,12,12Ьа -октахидроиндоло [2,3-а] хинолизин, получен съгласно пример 1, се получава 1,60 g 194,2%) лявовъртящо съединение като кристална субстанция.
т.на т. 220°С 221°С [a ]D--108,0° (с-1, диметилформамид). Хидробромидът на лявовъртящото съединение се получава от 10-кратен обем горещ ацетон с 48%-ен воден разтвор на бромоводород.
т.на т. 280°С - 282°С
т. на т.след кристализиране из метанол: 285°С до 287°С.

Claims (7)

  1. Патентни претенции съединение с формула
    1. (-)-!/? -етил-Ια -хидроксиметил1,2,3,4,6,7,12,12Ьа -октахидроиндоло [2,3а]хинолизин с формула 5 и негови фармацевтичноприемливи, присъединителни с киселина соли.
  2. 2. Фармацевтичен състав с периферна вазодилатираща и антихипоксична активност, 15 характеризиращ се с това, че като активен компонент съдържа терапевтично ефективно количество от съединение с формула 1 като дефинирано в претенция 1 или неговата фармацевтичноприемлива, присъединителна с 20 киселина сол заедно с инертен фармацевтичен носител или ексципиент.
  3. 3. Метод за третиране на бозайници за предизвикване на периферна вазодилатация, характеризиращ се с това, че към бозайниците 25 се прилага орално 0,5 до 5,0 mg/kg телесно тегло съединение с формула I
    С|Н3 или негова фармацевтичноприемлива, присъединителна с киселина сол. 35
  4. 4. Метод за третиране на бозайници, страдащи от вазоконстрикция, за да се получи антихипоксичен ефект, характеризиращ се с това, че към бозайниците се прилага орално терапевтично ефективно количество от 40 или негова фармацевтичноприемлива, присъединителна с киселина сол.
  5. 5. Метод за третиране на бозайници за предизвикване на периферна вазодилатация, характеризиращ се с това, че на бозайниците се прилага парентерално 0,01 - 0,03 mg/kg телесно тегло съединение с формула с,н» или негова фармацевтичноприемлива, присъединителна с киселина сол.
  6. 6. Метод за третиране на бозайници, страдащи от вазоконстрикция, за да се получи антихипоксичен ефект, характеризиращ се с това, че към бозайниците се прилага парентерално терапевтично ефективно количество от съединение с формула
    CjHj или негова фармацевтичноприемлива, присъединителна с киселина сол.
  7. 7. Метод за третиране на бозайници съгласно претенция 6, характеризиращ се с това, че съединението с формула 1 се прилага интраперитонеално към бозайника в количество около 25 mg/kg телесно тегло.
BG98290A 1985-04-19 1993-12-10 (-)-1 бета-етил-1 алфа-хидроксиметил-1,2,3,4,6,7,12,12в алфа-октахидроиндоло(2,3-а)хинолизин,методза неговото получаване и съдържащи го фармацевтични състави BG60433B2 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU851519A HU194221B (en) 1985-04-19 1985-04-19 Process for preparing novel octahydro-indolo/2,3-a/quinoline derivative and pharmaceutical comprising this compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG60433B2 true BG60433B2 (bg) 1995-03-31

Family

ID=10954847

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98290A BG60433B2 (bg) 1985-04-19 1993-12-10 (-)-1 бета-етил-1 алфа-хидроксиметил-1,2,3,4,6,7,12,12в алфа-октахидроиндоло(2,3-а)хинолизин,методза неговото получаване и съдържащи го фармацевтични състави

Country Status (35)

Country Link
US (1) US4806545A (bg)
JP (1) JPH072637B2 (bg)
CN (1) CN1023560C (bg)
AR (1) AR240699A1 (bg)
AT (1) AT390954B (bg)
AU (1) AU591896B2 (bg)
BE (1) BE904588A (bg)
BG (1) BG60433B2 (bg)
CA (1) CA1299574C (bg)
CH (1) CH668262A5 (bg)
CS (1) CS274276B2 (bg)
DD (1) DD244556A5 (bg)
DE (1) DE3613180C2 (bg)
DK (1) DK159780C (bg)
EG (1) EG18059A (bg)
ES (1) ES8706152A1 (bg)
FI (1) FI83870C (bg)
FR (1) FR2580649B1 (bg)
GB (1) GB2174701B (bg)
GR (1) GR861027B (bg)
HU (1) HU194221B (bg)
IE (1) IE59199B1 (bg)
IL (1) IL78538A (bg)
IN (1) IN162810B (bg)
IT (1) IT1204306B (bg)
LU (1) LU86397A1 (bg)
NL (1) NL8600976A (bg)
NO (1) NO167143C (bg)
NZ (1) NZ215879A (bg)
PH (1) PH25316A (bg)
PT (1) PT82424B (bg)
SE (1) SE460196B (bg)
SU (1) SU1438612A3 (bg)
YU (1) YU44286B (bg)
ZA (1) ZA862941B (bg)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU191454B (en) * 1984-10-05 1987-02-27 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.,Hu Process for producing amides of oktahydro-indolo/2,3-a/quinolyzin-1-yl-alkanecarboxylic acids and pharmaceutically acceptable acid additional salts thereof
HU195214B (en) * 1985-04-19 1988-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds
HU194220B (en) * 1985-04-19 1988-01-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of derivatives of 1,12 b disubstituated-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolisine and medical compounds containing thereof
HU207070B (en) 1990-10-31 1993-03-01 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 1beta-ethyl-1alpha-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,712,12balpha-octahydroindolo(2,3-a) quinolizine
DE19821039A1 (de) * 1998-05-11 1999-11-18 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von (S,S)-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan
NZ535950A (en) * 2002-04-03 2007-11-30 Orion Corp Polycyclic compounds as potent alpha2-adrenoceptor antagonists
WO2003094917A1 (fr) * 2002-05-13 2003-11-20 Takata Seiyaku Co., Ltd. Composition medicinale contenant du vintoperol destinee a une administration transdermique

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU170495B (bg) * 1974-05-07 1977-06-28
GB1499546A (en) * 1974-05-07 1978-02-01 Richter Gedeon Vegyeszet Indolo-quinolizidine derivatives and a process for the preparation thereof
HU195214B (en) * 1985-04-19 1988-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds
HU194220B (en) * 1985-04-19 1988-01-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of derivatives of 1,12 b disubstituated-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolisine and medical compounds containing thereof

Also Published As

Publication number Publication date
GB2174701B (en) 1989-02-15
ES8706152A1 (es) 1987-06-01
PT82424A (en) 1986-05-01
DK179786D0 (da) 1986-04-18
CS286386A2 (en) 1990-09-12
CH668262A5 (de) 1988-12-15
LU86397A1 (bg) 1986-09-02
NL8600976A (nl) 1986-11-17
US4806545A (en) 1989-02-21
ATA102986A (de) 1990-01-15
GB2174701A (en) 1986-11-12
YU62486A (en) 1988-06-30
IT1204306B (it) 1989-03-01
FR2580649B1 (fr) 1991-03-29
IL78538A (en) 1989-10-31
CS274276B2 (en) 1991-04-11
DD244556A5 (de) 1987-04-08
FI861641A0 (fi) 1986-04-18
PH25316A (en) 1991-04-30
DE3613180A1 (de) 1986-10-23
DK179786A (da) 1986-10-20
SU1438612A3 (ru) 1988-11-15
NO861539L (no) 1986-10-20
AT390954B (de) 1990-07-25
HU194221B (en) 1988-01-28
NZ215879A (en) 1989-04-26
JPH072637B2 (ja) 1995-01-18
IE59199B1 (en) 1994-01-26
SE460196B (sv) 1989-09-18
BE904588A (fr) 1986-10-14
SE8601799D0 (sv) 1986-04-18
FI861641A (fi) 1986-10-20
FI83870C (fi) 1991-09-10
GR861027B (en) 1986-08-12
CN86102479A (zh) 1986-10-22
EG18059A (en) 1991-06-30
DK159780B (da) 1990-12-03
DE3613180C2 (de) 1995-10-19
AU5638386A (en) 1986-10-23
NO167143C (no) 1991-10-09
NO167143B (no) 1991-07-01
AU591896B2 (en) 1989-12-21
JPS61249986A (ja) 1986-11-07
FR2580649A1 (fr) 1986-10-24
IN162810B (bg) 1988-07-09
SE8601799L (sv) 1986-10-20
ES554143A0 (es) 1987-06-01
ZA862941B (en) 1986-12-30
CA1299574C (en) 1992-04-28
FI83870B (fi) 1991-05-31
YU44286B (en) 1990-04-30
IE861033L (en) 1986-10-19
CN1023560C (zh) 1994-01-19
PT82424B (pt) 1988-03-03
AR240699A1 (es) 1990-09-28
HUT40433A (en) 1986-12-28
DK159780C (da) 1991-04-22
GB8609533D0 (en) 1986-05-21
IL78538A0 (en) 1986-08-31
IT8620136A0 (it) 1986-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1396963A3 (ru) Способ получени производных дигидропиридазинона
FI103884B (fi) Menetelmä farmaseuttisesti tehokkaiden guanidinokarbonyylisubstituoitujen isokinoliinien valmistamiseksi
JPS6072891A (ja) ピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンおよびその製造中間体
FI86722C (fi) Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbart 5-(6-imidatso/1,2-a/pyridyl)pyridinderivat
JPH11501925A (ja) 置換Ｎ−アリールメチルおよびヘテロシクリルメチル−１Ｈ−ピラゾロ〔３，４−ｂ〕キノリン−４−アミン並びにそれらを含有する組成物
US4663326A (en) Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-5,7-(4H,6H)dione or -5-thione-7-one analogs
JPS63238063A (ja) 置換９−アミノ−テトラヒドロアクリジンおよび関連化合物
US5032594A (en) Tricyclic fused pyrimidine derivatives, their production and use
WO2023028086A1 (en) Combinations of peripheral 5-ht2a receptor antagonists and central 5-ht2a receptor agonists
EP0682947B1 (en) Medicament for therapeutic and prophylactic treatment of diseases caused by smooth muscle cell hyperplasia
BG60433B2 (bg) (-)-1 бета-етил-1 алфа-хидроксиметил-1,2,3,4,6,7,12,12в алфа-октахидроиндоло(2,3-а)хинолизин,методза неговото получаване и съдържащи го фармацевтични състави
FI85142B (fi) Foerfarande foer framstaellning av ergolinestrar.
HU211269A9 (en) Piperazinecarboxylic acid its preparation and pharmaceutical compositions containing it
KR880001079B1 (ko) (-)-1β-에틸-1α-히드록시메틸-1,2,3,4,6,7,12,12bα-옥타히드로인돌로[2,3-a]퀴놀리진의 제조방법
US5580877A (en) Pyrazolo-quinoline derivatives for treating cerebral ischemia
US6057334A (en) Benzo[g]quinoline derivatives
EP0180833B1 (de) 4-Oxo-pyrido[2,3]pyrimidin-Derivate, Verfahren zur deren Herstellung und diese ethaltende Arzneimittel
US4528290A (en) Stimulating dopamine D-1 receptors
JPH06500108A (ja) 治療薬
EP0286293A1 (en) Substituted tetrahydroisoquinoline compounds, their production, and pharmaceutical compositions containing them
SI8610624A8 (sl) Postopek za pripravo optično aktivnega trans (-)-1 beta-etil-1alfa-hidroksimetil-1,2,3,4,6,7,12,12b alfa-oktahidroindolo/2,3-a/kinolizina
GB2088874A (en) Substituted Quinazolines for the Treatment of Hypertension and Bradycardia and as Cardiotonic Agents
JPH01151581A (ja) ピリミド［４，５−ｇ］キノリンおよびその製造中間体
NZ205029A (en) Trans-4ar-5-n-propyl-4,4a,5,6,7,8,8a,9-octahydro-1h(and 2h)-pyrazolo(3,4-g)quinoline and pharmaceutical compositions
HUT55753A (en) Process for producing bis(benylpyrrolidine) derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds