CH668262A5

CH668262A5 - (-)-1beta-aethyl-1alpha-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12balpha-octahydroindolo(2,3-a)chinolizin und verfahren zu seiner herstellung.

Info

Publication number: CH668262A5
Application number: CH1514/86A
Authority: CH
Inventors: Csaba Dr Szantay; Lajos Dr Szabo; Gyoergy Dr Kalaus; Zsolt Dr Szombathelyi; Egon Dr Karpati; Bela Kiss; Katalin Csomor; Istvan Dr Laszlovszky; Erzsebet Lapis; Laszlo Dr Szporny; Lilla Dr Forgacs; Csaba Kuthi; Aniko Gere
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1985-04-19
Filing date: 1986-04-16
Publication date: 1988-12-15
Also published as: DE3613180A1; JPS61249986A; NZ215879A; DD244556A5; DK159780C; HU194221B; FI83870C; NO167143C; FR2580649B1; DK179786D0; AR240699A1; ZA862941B; DK159780B; PH25316A; PT82424B; CN1023560C; FR2580649A1; YU62486A; CS274276B2; DK179786A

Description

BESCHREIBUNG

Die Erfindung betrifft das neue ( — )-lß-äthyl-la-(hydro-

xy-

methyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo(2,3-a)chinolizin der Formel I gemäss Anspruch 1 ; die in den Ansprüchen 2 bis 5 definierten Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung sowie die in den Ansprüchen 6 und 7 definierten Arzneimittelzubereitungen.

Weist R1 in den Formeln IIa und IIb einen Alkylteil auf, so kann dieser eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, i-Butyl-gruppe usw. sein. Weist R1 einen Arylteil auf, so kann dieser aus einem oder mehreren, isolierten oder kondensierten aromatischen Ringen bestehen; in Frage kommen insbesondere die Phenyl-, Diphenyl-, Naphthylgruppe usw. Weist R1 einen Aralkylteil auf, so kann dieser aus beliebigen Kombinationen der oben aufgeführten Alkyl- und Arylgruppen bestehen.

Die Verbindung der Formel I ist linksdrehend, sie enthält die 1-Äthylgruppe und das 12b-Wasserstoffatom in transStellung zueinander. Die neue Verbindung weist eine wertvolle pharmakologische Wirkung auf: sie wirkt auf das car-diovaskulare System, insbesondere hat sie eine selektiv erweiternde Wirkung auf die peripheren Blutgefässe und daneben eine Antihypoxiewirkung.

In der DT-PS 2 520 131 sind 1,1-disubstituierte Octa-hydroindolo(2,3-a)chinolizine beschrieben, die in 1-Stellung die gleichen Substituenten tragen können wie die erfindungs-gemässe Verbindung, jedoch ist für die Substituenten in 1-Stellung die auf das 12b-Wasserstoffatom bezogene Raumstellung nicht angegeben. Obwohl in den Schutzumfang des Anspruches auch die optisch aktiven Verbindungen fallen und für die Trennung der optischen Isomeren in der Beschreibung allgemeine Hinweise vorhanden sind, so sind konkret doch nur die racemischen Verbindungen beschrieben.

Die bekannten Verbindungen weisen eine gefässerwei-ternde Wirkung auf, die sich peripher und in der Gehirnregion gleichzeitig manifestiert, d.h. die gefässerweiternde Wirkung der bekannten racemischen Verbindungen ist nicht selektiv. Die erfindungsgemässe Verbindung hingegen wirkt selektiv gefässerweiternd in den peripheren Regionen. Ein weiterer Unterschied in der Wirkung besteht darin, dass die

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erfindungsgemässe Verbindung neben ihrer selektiv peripheren gefässerweiternden Wirkung noch die vorteilhafte antih-ypoxische Wirkung aufweist, während die bekannten racemischen Verbindungen keine Antihypoxiewirkung haben.

Aus Helv. Chim. Acta 60 1801 (1977) ist ein Verfahren bekannt, gemäss welchem die bei der Vitaminsynthese als Zwischenprodukt erhaltene, in 1-Stellung eine Aldehydgruppe aufweisende racemische trans-Verbindung reduziert wird, wodurch das racemische trans-1-Äthyl-l-(hydroxyme-thyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo(2,3-a)chinolozin hergestellt wird. In dem Artikel ist auf eine Trennung der optischen Isomeren, auf die entsprechenden optisch aktiven Verbindungen und eine eventuelle Heilwirkung derselben kein Hinweis vorhanden.

Gemäss dem in Gaz. Chim. Italiana 111 257 (1981) beschriebenen Verfahren wird aus 1-Äthyl-hexahydroindolo-(2,3-a)chinolizinium-perchlorat in Gegenwart von Diisopro-pyläthylamin mit wässriger Formaldehydlösung in Acetonitril unter Erwärmen ebenfalls racemisches trans-1 -Äthyl-1 -(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydr-oindolo(2,3-a)chinolizin hergestellt. Auch in diesem Artikel ist kein Hinweis auf die entsprechenden optisch aktiven Verbindungen, auf die Auftrennung der Racemate oder eine Heilwirkung der Verbindungen zu finden.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die erfindungsgemässe Verbindung, d.h. das bisher weder konkret beschriebene noch hergestellte neue (-)-1 -ß-Äthyl-la-hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo(2,3-a)chinolizin der Formel I, nicht wie die bekannte, racemische Verbindung eine allgemeine gefässerweiternde Wirkung hat, sondern über eine selektive periphere gefässerweiternde Wirkung verfügt, die schon bei ganz geringen Dosen (0,03 mg/kg i.v.) auftritt, während die Wirkung der entsprechenden racemischen Verbindung sich erst in etwa zwei Grössenordnun-gen 0040061 en Dosen (1 mg/kg) manifestiert. Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass die erfindungsgemässe Verbindung auch eine Antihypoxiewirkung aufweist, die die selektive periphere gefässerweiternde Wirkung vorteilhaft ergänzt. Die bekannte racemische Verbindung hat keine Antihypoxiewirkung.

Die in dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendeten racemischen Verbindungen der allgemeinen Formeln IIa beziehungsweise IIb sind gemäss einem in DT-PS 2 520 131 beschriebenen Verfahren erhältlich.

Die Auftrennung der 1:1-Gemische der Verbindungen IIa und IIb in die optisch aktiven Antipoden kann nach einem beliebigen der dafür bekannten Verfahren erfolgen. Gemäss einer bevorzugten Methode wird zur Trennung der optischen Antipoden eine optisch aktive Säure, vorzugsweise D-Weinsäure, Dibenzol-D-Weinsäure, Camphersulfonsäure usw. verwendet.

Die Trennung der optischen Isomeren kann in einem geeignet gewählten inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem aliphatischen Keton wie Aceton, oder in einem aliphatischen Alkohol oder deren Gemischen mit Wasser vorgenommen werden.

Das mit der optisch aktiven Säure gebildete Säureadditionssalz kann durch Kristallisieren in die diastereomeren Salzpaare aufgetrennt werden. Aus dem Salz der linksdrehenden trans-Verbindung der allgemeinen Formel IIb wird gewünschtenfalls die Base freigesetzt. Dazu wird das Salz zweckmässig in Wasser oder in einem Gemisch aus Wasser und einem nicht wassermischbaren organischen Lösungsmittel (gegebenenfalls halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Toluol, oder Äther, zum Beispiel Diäthyläther) gelöst beziehungsweise suspendiert und mittels einer anorganischen Base, zum Beispiel Alkalimetallcarbonaten wie Kalium- oder

Natriumcarbonat, oder Ammoniak, alkalisch gemacht, und die freigesetzte linksdrehende trans-Base der allgemeinen Formel IIb wird - bevorzugt durch Extrahieren mit einem der weiter oben aufgeführten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel - abgetrennt. Die Base IIb kann aus dem dabei anfallenden Extrakt durch Eindampfen isoliert werden. Gewünschtenfalls kann die rohe linksdrehende trans-Base der allgemeinen Formel IIb aus einem geeignet gewählten Lösungsmittel, zum Beispiel aliphatische Alkohole mit 1-6 Kohlenstoffatomen wie Methanol, umkristallisiert werden.

Für den Fall des Verfahrens nach Anspruch 3 werden die linksdrehenden trans-Basen der allgemeinen Formel IIb nach der Auftrennung in die optisch aktiven Isomeren noch hydro-lysiert. Bevorzugt ist die basische Hydrolyse, bei der als Base zweckmässig ein Alkalimetallalkoholat, vorzugsweise Natri-ummethylat, verwendet wird. Die Hydrolyse wird in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem aliphatischen Alkohol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methanol, vorgenommen. Man kann jedoch die basische Hydrolyse auch mit einer in einem wässrigen Alkohol gelösten anorgansichen Base vornehmen. Die Temperatur der Hydrolyse liegt zweckmässig bei 60-100 °C, insbesondere beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die Hydrolyse verläuft innerhalb kurzer Zeit vollständig.

Aus der erfindungsgemässen neuen, linksdrehenden trans-Verbindung der Formel I können gewünschtenfalls Säureadditionssalze gebildet werden. Dazu kommen die folgenden Säuren in Frage: anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffe, zum Beispiel Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perhalogensäuren, zum Beispiel Perchlorsäure usw. oder organische Säuren, zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure, Apfelsäure/ Salicylsäure, Milchsäure, Zimtsäure, Benzoesäure, Phenyles-sigsäure, p-Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminosalicylsäure usw., ferner Alkylsulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure usw., cycloaliphati-sche Sulfonsäuren wie Cyclohexylsulfonsäure, Naphthylsul-fonsäure, Sulfanilsäure, sowie Aminosäuren wie Asparagin-säure, Glutaminsäure, N-Acetylasparaginsäure, N-Acetylglu-tarsäure usw.

Die Säureadditionssalze können in einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem aliphatischen Alkohol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gebildet werden, indem man die Verbindung I in dem Lösungsmittel löst und zu der Lösung so lange die entsprechende Säure beziehungsweise deren mit dem gleichen Lösungsmittel bereitete Lösung gibt, bis das Gemisch schwach sauer reagiert (pH 5-6). Dann wird das Säureadditionssalz auf eine geeignete Weise, zum Beispiel durch Filtrieren abgetrennt.

Die erfindungsgemässe Verbindung der Formel I und ihre Salze können gewünschtenfalls - zum Beispiel durch Umkristallisieren - weiter gereinigt werden. Das zum Umkristallisieren verwendete Lösungsmittel wird den Löslichkeits- und Kristallisationseigenschaften der zu kristallisierenden Verbindung entsprechend gewählt.

Die gefässerweiternde Wirkung der neuen, linksdrehenden trans-Verbindung der Formel I wurde an narkotisierten Hunden untersucht. In die Arteria femoralis und die Arteria carotis interna der Tiere wurden elektromagnetische Durch-flussmessköpfe (Hersteller: Hellige) eingeführt, und die durch die Gefässe fliessende Blutmenge wurde in ml/min gemessen. Mit Hilfe eines Statham-Druckfühlers, der an eine in die Arterie eingeführte Polyäthylenkanüle angeschlossen war, wurde der arterielle Mitteldruck gemessen. Die Pulszahl pro Minute wurde aus der pulsatorischen Komponente des Blutdrucks mittels eines Frequenzzählers bestimmt. Alle

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Messwerte wurden mittels eines Mehrkanalschreibers (Polygraph) kontinuierlich registriert.

Als Vergleich wurden bei der Wirkungsuntersuchung die entsprechende rechtsdrehende trans-Verbindung sowie das ( ± )-Racemat beider trans-Verbindungen herangezogen.

Die linksdrehende trans-Verbindung der Formel I beein-flusste in der angewendeten Dosis von den untersuchten Kreislaufparametern die Pulszahl und die Blutströmung in der A. carotis nicht. Der Blutdruck sank im Falle aller drei Untersuchungssubstanzen vorübergehend in geringem Masse; diese Wirkung war am stärksten (mit 20%) bei der racemischen Verbindung, in schwächerem Masse (mit 6%) beim ( + )-Isomer und mit 7-10% beim ( —)-Isomer zu beobachten. Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemässen linksdrehenden trans-Verbindung manifestiert sich in einer Erhöhung des Blutstromes in der Arteria femoralis. Deshalb wurde zum Vergleich auch die Wirkung des sich in der Struktur von der erfindungsgemässen Verbindung unterscheidenden, aber in der Therapie als Mittel zum Erweitern der Gliedmassengefässe erfolgreich eingesetzte Pentoxyphyl-lins untersucht.

Die Wirkung je einer Verbindung wurde an mehreren Tieren untersucht. Von den erhaltenen individuellen Ergebnissen wurde der Durchschnittswert gebildet. In der Tabelle 1 sind die Anzahl der Tiere (n), die Durchschnittswerte der gemessenen Parameter und die prozentualen Veränderungen angegeben. Bei intravenöser Applikation der Substanzen wurden die Ausgangswerte (Grundwerte) und die maximale Änderung gewertet.

Tabelle 1

Die Wirkung der untersuchten Verbindungen auf die Blutströmung in der Arteria femoralis bei i.v. Applikation

Verbindung

Dosis n

Grundwert Max. Änderung

Wirkungs

mg/kg ml/min ml/min.

%

dauer (min)

Racemat

1.0 5

60

146,6

+ 144

15,6

0,03 2

60

75

+ 25

1

( + )

1,0 4

42,5

54,5

+ 28

3,7

0,03 2

62

0

(-)

0,01 6

40,2

63

+ 57

2,3

0,03 7

42,3

99,6

+ 135

9,6

Pentoxy-

2,0 5

49,6

60,6

+ 22

1,5

phyllin

Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die gefässerweiternde Wirkung des erfindungsgemässen neuen trans-( — )-Stereoiso-mers die Wirkung des Pentoxyphyllins übertrifft. Es ist weiter ersichtlich, dass die gefässerweiternde Wirkung des erfindungsgemässen (-)-Stereoisomers in völlig unerwarteter Weise die Wirkung des (H-)-Stereoisomers um mehr als das Hundertfache und die des Racemats um etwa das Dreissigfa-che übertrifft.

Von einem der beiden Stereoisomeren wäre tatsächlich zu erwarten gewesen, dass es im Extremfall die gleiche Wirkung zeigt wie das Racemat, vorausgesetzt, das andere Stereoisomer ist völlig wirkungslos, und Träger der Aktivität ist allein das wirksame Stereoisomer. Dass das erfindungsgemässe linksdrehende trans-Stereoisomer selbst die Wirkung der racemischen trans-Verbindung noch um das Dreissigfache übertrifft, war in keiner Weise vorauszusehen.

Von den Daten der Tabelle 1 ist weiterhin bemerksens-wert, dass sowohl das bekannte Racemat wie auch die neue rechtsdrehende trans-Verbindung in einer Dosierung von 1,0 mg/kg am wirksamsten sind, während die erfindungsgemässe linksdrehende trans-Verbindung in der sehr geringen Dosis von 0,03 mg/kg am wirksamsten ist. Werden auch das Racemat beziehungsweise die rechtsdrehende Verbindung in dieser geringen Dosis angewendet, so hat die rechtsdrehende Verbindung überhaupt keine Wirkung, während die Wirkung des Racemats etwa ein Sechstel der Wirkung der erfindungsgemässen Verbindung ausmacht und ausserdem nur eine Minute lang anhält: die erfindungsgemässe Verbindung wirkt etwa 10 Minuten lang.

Die antihypoxische Wirkung der neuen linksdrehenden Verbindung wurde an nicht narkotisierten Mäusen in normo-barer Hypoxie untersucht. Fünf männliche Mäuse wurden in einen Glaszylinder von 3 Liter Volumen gesetzt. Der Glaszylinder wurde kontinuierlich von einem aus 96% Stickstoff und 4% Sauerstoff bestehenden Gasgemisch durchströmt. Die Zeitdauer zwischen dem Einsetzen in den Zylinder und dem Tod wurde gemessen, maximal 15 Minuten lang. Die durchschnittliche Überlebenszeit der unbehandelten Kontrolle betrug 6,2 Minuten, und die Tiere, die nach dem Doppelten dieser Zeit (nach 12,4 Minuten) noch am Leben waren, wurden als geschützt betrachtet. Die zum Vergleich untersuchten Substanzen wurden jeweils 20 Tieren intraperitoneal in einer Dosis von 50 mg/kg 30 Minuten vor Versuchsbeginn appliziert, die erfindungsgemässe Verbindung in einer Dosis von 25 mg/kg. Die bis zum Sterben der behandelten Tiere verstrichenen Zeiten wurden als Durchschnittswert auf die Durchschnittsüberlebenszeit der unbehandelten Tiere bezogen und der Unterschied in Prozent ausgedrückt (Tabelle 2). Der Prozentsatz der geschützten Tiere, d.h. der Tiere mit einer Überlebensdauer von mehr als 12,4 Minuten), wurde als hinsichtlich der Wirkung wesentlichste Angabe ebenfalls in der Tabelle angegeben.

Die antihypoxische Wirkung der erfindungsgemässen neuen linksdrehenden trans-Verbindung wurde einesteils mit der Wirkung des entsprechenden rechts drehenden Stereoiso-mers und des aus beiden bestehenden Racemats verglichen, zum anderen wurden auch Vergleiche mit sonstigen, in der DT-PS 2 520 131 beschriebenen racematischen trans-Verbin-dungen vorgenommen, um zu bereinigen, ob auch für die übrigen, verwandt aufgebauten Verbindungen zutrifft, dass das linksdrehende trans-Isomer eine wesentlich stärkere beziehungsweise andere Wirkung zeigt als das betreffende Racemat beziehungsweise die rechtsdrehende Verbindung. Auch die aus diesen Vergleichen gewonnenen Daten wurden in der Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2

Wirkung der untersuchten Verbindungen auf die Überlebenszeit und Geschütztheit von Mäusen in hypoxischem Medium

Verbindung Durchschnittli- Prozen-

che Änderung tualer der Anteil der

Überlebensdauergeschütz-bezogen auf die ten Tiere

Kontrolle

%

bekannt

( ± )-1 -(Hydroxymethyl)-Derivat

(DT-PS 2 520 131, Verbindung II

mit R1 = H) +25 10

neu ( + )-1 -(Hydroxymethyl)-Derivat +15 10

neu ( — )-1 -(Hydroxymethyl)-Derivat der Formel I, Dosis: 25 mg/kg +75 70

bekannt

( ± )-1 -(Acetoxymethyl)-Derivat

(DT-PS 2 520 131, Verbindung II

mit R1 = CH3) +4 5

neu (+ )-!-( Acetoxymethyl)-Derivat +3 0

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Verbindung Durchschnittli- Prozen-

che Änderung tualer der Anteil der Überlebensdauergeschütz-

bezogen auf die ten Tiere

Kontrolle

%

neu ( - )-l-(Acetoxymethyl)-Derivat

IIb mit R1 = CH3 +31 10

bekannt

( ± )-1 -(Propionyloxymethyl)-Derivat

(DT-PS 2 520 131 Verbindung II

mit R1 = C2H5) -11 0

neu ( + )-l-(Propionyloxymethyl)-

Derivat +38 20

neu

( - )-1 -(Propionyloxymethyl)-Derivat

Verbindung IIb mit R1 = C2H5 — 6 0

Aus den in der Tabelle 2 angegebenen Daten ist ersichtlich, dass das erfindungsgemässe neue linksdrehende trans-Stereoisomer im Unterschied zu dem entsprechenden rechtsdrehenden Stereoisomer und auch dem Racemat eine bedeutende antihypoxische Wirkung zeigt, d.h. die Widerstandsfähigkeit der Gewebe und Organe des Körpers gegen Hypoxie schon in geringer Dosis bedeutend erhöht. Diese biologische Wirkung ist unter dem Aspekt der therapeutischen Indikation sehr vorteilhaft, weil bei den mit Gefässverengung verbundenen Krankheiten die Blutversorgung der Gewebe und Organe bedeutend schlechter ist, Hypoxie auftritt und die Gewebe absterben. Die gefässerweiternde Wirkung und die Erhöhung der Resistenz der Zellen gegen Hypoxie ergänzen sich in sehr vorteilhafter Weise.

Die bekannte rechtsdrehende trans-Verbindung und das Racemat weisen auch in grösseren Dosen keine antihypoxische Wirkung auf; die 10%ige Häufigkeit der Geschütztheit ist nämlich nicht signifikant, denn auch bei den unbehandelten Tieren kommt Geschütztheit in diesem Verhältnis vor.

Aus der Tabelle 2 kann auch entnommen werden, dass von den Verbindungen mit verwandter Struktur nur das erfindungsgemässe linksdrehende Stereoisomer, abweichend von dem entsprechenden rechtsdrehenden Stereoisomer und dem Racemat, eine derartige, überraschende andere Wirkung aufweist, denn die in der DT-PS 2 520 131 beschriebenen racemischen trans-l-(Acetoxymethyl)- und l-(Propionyloxymethyl)-Derivate zeigen im wesentlichen ebensowenig eine hypoxi-sche Wirksamkeit wie die aus ihnen durch Trennverfahren herstellbaren optischen Isomeren.

Die erfindungsgemässe Verbindung der Formel I ist infolge ihrer pharmakologischen Wirkung in erster Linie zur Behandlung von mit Gefässverengung verbundenen Erkrankungen geeignet. Die therapeutische Dosis wird bei parenteraler Verabreichung bei etwa 0,01-1,0 mg/kg, im Falle oraler Verabreichung bei etwa 0,5-5,0 mg/kg liegen.

Der neue Wirkstoff der Formel I beziehungsweise seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze können mit den in der Arzneimittelherstellung üblichen, zur parenteralen oder enteralen Verabreichung geeigneten, nichttoxischen, inerten festen oder flüssigen Träger- und/oder Hilfsstoffen vermischt und zu Arzneimitteln formuliert werden. Als Trägerstoffe kommen zum Beispiel Wasser, Gelatine, Milchzuk-ker, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Pflanzenöle (z. B. Erdnussöl, Olivenöl) usw. in Frage. Die Präparate können die Form der üblichen Arzneimittelformulierungen aufweisen, zum Beispiel feste Darreichungsformen

(abgerundete oder eckige Tabletten, Dragees, Kapseln, wie Hartgelatinekapseln, Pillen, Suppositorien usw.) oder flüssige Präparate (zum Beispiel mit Öl oder Wasser bereitete Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirup, Weichgelatinekap-5 sein, mit Öl oder Wasser bereitete Injektionslösungen, oder -suspensionen usw.) sein. Die Menge des festen Trägerstoffes kann innerhalb eines grösseren Bereiches variieren, im allgemeinen enthält eine Dosiereinheit etwa 25 mg bis 1 g Trägerstoff. Die Präparate können gegebenenfalls auch die üblichen 10 Hilfsstoffe, zum Beispiel Konservierungs- und Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren, Salze zum Einstellen des osmotichen Druckes, Puffer, Geruchs- und Geschmacksstoffe usw. enthalten. Die Präparate können gegebenenfalls auch weitere pharmakologisch wirksame, bekannte Verbin-15 düngen enthalten, ohne dass dadurch eine synergistische Wirkung einträte. Die Präparate werden bevorzugt in Dosiereinheiten hergestellt, die der gewünschten Applikationsweise entsprechen. Die Arzneimittelpräparate können in der üblichen Weise, zum Beispiel durch Vermischen, Sieben, Granu-20 lieren und Pressen der Komponenten oder durch Auflösen hergestellt werden. Die Präparate können gewünschtenfalls weiteren, in der Arzneimittelherstellung üblichen Arbeitsgängen unterworfen, zum Beispiel sterilisiert werden.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Ausführungs-25 beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.

Beispiel 1

(+)-1 ß-(Acetyloxymethyl)-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-oc-30 tahydroindolo(2,3-a)chinolizin und ( — )-la-(Acetyloxyme-thyl)-1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo(2,3-a)-chi-nolizin

2,4619 g (7,54 mMol) (±)-l-(Acetyloxymethyl)-l-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo(2,3-a)chinolizin (DT-PS 35 2 520 131) werden in 25 ml wasserfreiem Aceton gelöst. Zu der kochenden Lösung wird die mit 25 ml wasserfreiem Aceton bereitete, kochende Lösung von 1,1319 g (7,54 mMol) D-Weinsäure gegeben. Man lässt das Gemisch bei Raumtemperatur 24-28 Stunden lang kristallisieren. Die ausgefallenen 40 Kristalle werden abfiltriert und mit einer geringen Menge Aceton gewaschen. Man erhält 2,00 g Tartrat. Das Salz wird in 50 ml destilliertem Wasser gelöst, und unter Eiswasserkühlung wird die Lösung mit 5%iger Natriumcarbonatlösung auf pH 8 alkalisch gestellt. Die alkalische Lösung wird dreimal 45 mit je 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten orga-getrocknet-und dann im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird aus Methanol kristallisiert. Auf diese Weise erhält man 1,20 g (97,4%) der ( + )-Titelverbindung in kristalliner Form. Schmp.: 122-123°C, [a]D= -37,5°C (c= 1, 50 Dichlormethan).

Die nach dem Abfiltrieren des Tartratsalzes zurückgebliebene Mutterlauge wird im Vakuum eingedampft. 1,65 g eines festen Schaumes bleiben zurück. Dieser wird auf die beschriebene Weise aufgearbeitet, das Produkt wird aus Methanol kri-55 stallisiert. Man erhält 1,0 g (81,2%) der im Titel angegebenen (-)-Verbindung in Form einer kristallinen Substanz, die bei 122-123°C schmilzt. [a]o= —37,5° (c= 1, Dichlormethan).

Beispiel 2

60 ( + )-la-Äthyl-lß-(hydroxymethyl)-l,2,3,4,6,7,12,12bß-oc-tahydroindolo(2,3-a)chinolizin und (-)-l ß-Äthyl-la-(hydro-xymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo(2,3-a)chinoli-zin a) 1,95 g (5,97 mMol) des gemäss Beispiel 1 hergestellten 65 ( + )-1 ß-(Acetyloxymethyl)-1 a-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octah-ydroindolo(2,3-a) chinolizins werden kochend in 100 ml wasserfreiem Methanol gelöst. Die Lösung wird nach Zusatz von 0,05 g (0,92 mMol) Natriummethylat 30 Minuten lang am

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Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 300 ml destilliertes Wasser gegossen. Die auskristallisierende weisse Substanz wird abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Auf diese Weise erhält man 1,65 g (97,6%) der im Titel genannten ( + )-Verbindung, die bei 220-221 ° C schmilzt. [a]D= + 110,43° (c= 1, Dimethylformamid).

b) Aus dem gemäss Beispiel 1 hergestellten (-)-la-(Ace-tyloxymethyl)-1 ß-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroin-dolo(2,3-a)chinolizin wird auf die unter a) beschriebene

Weise die linksdrehende Titelverbindung erhalten. Ausbeute: 1,60 g (94,2%) einer kristallinen Substanz, die bei 220-221 °C schmilzt. [cc]D= —108,0° (c= 1, Dimethylformamid).

Durch Lösen in der zehnfachen Menge Aceton, Aufko-5 chen und Versetzen mit 48%iger wässriger Bromwasserstofflösung wird das Hydrobromid der linksdrehenden Titelverbindung hergestellt. Schmelzpunkt: 280-282°C. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 285-287 °C.

G

Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. ( — 1 ß-Äthyl-1 cc-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octa-hydroindolo(2,3-a)chinolizin der Formel I

HO-CH.

CH,

und seine Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass ein 1:1-Gemisch von la-Äthyl-1 ß-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo(2,3-a)chinolizinen der Formel Ia und von 1 ß-Äthyl-1 a-(hydroxy-methyl)-l,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo(2,3-a)chinolizi-nen der Formel I

in die optisch aktiven Isomeren auftrennt, die Verbindungen der Formel I gewinnt und diese gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass ein l:l-Gemisch von la-Äthyl-lß-(acyl-oxymethyl)-l,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo(2,3-a)chinoli-zinen der Formel IIa und von 1 ß-Äthyl- la-(acyloxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydróindolo(2,3-a)chinolizinen der

Formel IIb

R-0—CH

C„H,

R-0—CH.

worin R1 eine Alkylcarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls substituierte Aryl-carbonylgruppe oder eine Aralkylcarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, in die optisch aktiven Isomeren auftrennt, die so erhaltenen Verbindungen der Formel IIb hydrolysiert, die erhaltene Verbindung der Formel I gewinnt und diese gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Trennung in die optisch aktiven Isomeren mit D-Weinsäure vornimmt.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse unter basischen Bedingungen vornimmt.
6. Arzneimittelpräparat mit peripher gefässerweiternder Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 oder seinen physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.
7. Arzneimittelpräparat mit antihypoxischer Wirkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an der Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1 oder seinen physiologisch verträglichen Additionssalzen.