DK159780B - (-)-1beta-ethyl-1alfa-hydroxylmethyl-1,2,3,4,6,7,12,12balfa-octahydroindolo(2,3-a)quinolizin og syreadditionssalte deraf, dens fremstilling og farmaceutisk praeparat indeholdende den - Google Patents
(-)-1beta-ethyl-1alfa-hydroxylmethyl-1,2,3,4,6,7,12,12balfa-octahydroindolo(2,3-a)quinolizin og syreadditionssalte deraf, dens fremstilling og farmaceutisk praeparat indeholdende den Download PDFInfo
- Publication number
- DK159780B DK159780B DK179786A DK179786A DK159780B DK 159780 B DK159780 B DK 159780B DK 179786 A DK179786 A DK 179786A DK 179786 A DK179786 A DK 179786A DK 159780 B DK159780 B DK 159780B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- ethyl
- compound
- octahydroindolo
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
DK 159780 B
O
Den foreliggende opfindelse angår et hidtil ukendt, optisk aktivt 1-ethyl-octahydroindolo[2,3-a]-quinolizinderivat indeholdende en 1-ethylgruppe og 5 12b-hydrogen i trans-konfiguration. Den foreliggende opfindelse angår et hidtil ukendt, optisk ativt trans-(-)-1ø-ethyl-la-hydroxymethyl-1,2,3,4-6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]guinolizin med formel (I) 10 2 c2h5 20 og syreadditionssalte deraf.
Ifølge et andet aspekt ved den foreliggende opfindelse tilvejebringes en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen med formel (I) og syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig 25 ved, at man underkaster en 1:1 blanding af et la-ethyl--1Ø-acyloxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bØ-octahydroinddelt , 3-a] quinolizinderivat med formel (Ila) " Ορφ Η I J (Ha) R1—0—CH2 35 C2H5
DK 159780 B
O
2 og et 13-ethyl-la-acyloxymethyl-l,2,3,4,6,7,12,12ba--octahydroindolo[2,3-a]quinolizinderivat med formel (Ilb) (Ilb) hvor R^ er hydrogen, alkylcarbonyl med 1-6 carbonatomer i 15 alkyIdelen, eventuelt substitueret arylcarbonyl eller aralkylcarbonyl med 1-6 carbonbatomer i alkyldelen, spaltning og eventuelt underkaster et opnået, hidtil ukendt optisk aktivt (-)-16-ethyl-la-acyloxymethyl-l,2,3,4-6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]quinolizinderivat 20 med formel (III) „ Q.„-mX <=> 30 hvor o R er alkylcarbonyl med 1-6 carbonatomer i alkyldelen, eventuelt substitueret aryl- eller aralkylcarbonyl med 1-6 carbonatomer i alkyldelen, hydrolyse og om ønsket behandler det opnåede, hidtil 35 ukendte (-)-16-ethyl-la-hydroxymethyl-l,2,3,4,6,7,12,12ba--octahydroindolo[2,3-a]quinolizin med formel (I) med en syre.
O
3
DK 159780 B
1 o I ovennævnte formler står R og R som en alkylgruppe for en hvilken som helst ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, f.eks. en methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, 5 isobutyl-, tert.-butyl-, n-pentyl- og isopentylgruppe.
Som en arylgruppe kan R·1 og R^ stå for en mono- eller polycyclisk (separat eller anelleret) aromatisk carbonhydridgruppe, f.eks. en phenyl-, diphenyl- eller naphthylgruppe. Udtrykket "aralkyl" henviser til en 10 hvilken som helst kombination af ovennævnte aryl- og alkylgrupper.
Forbindelsen med formel (I) viser en fremragende farmaceutisk, især cardiovaskulær, specielt perifer vasodilataterende og antihypoxial, aktivitet.
15 HU-PS nr. 170.495 beskriver 1,1-disubstituerede octahydroindolo[2,3-a]quinoliziner, som i 1-stilling bl.a. kan bære substituenter, der er identiske med dem, der er til stede i de her omhandlede forbindelser. I disse forbindelser er konfigurationen af substituenterne 20 i 1-stilling og af 12b-hydrogen imidlertid ikke specificeret? endvidere er de specifikt beskrevne forbindelser uden undtagelse racemiske, selv om de optisk aktive forbindelser og spaltningsprocessen er beskrevet i generelle vendinger i beskrivelse og krav.
25 De kendte, racemiske forbindelser er i besid delse af vasodilataterende egenskaber, og denne aktivitet kan iagttages både i det perifere og cerebrale kredsløb, dvs. den vasodilataterende aktivitet er ikke selektiv. I skarp kontrast hertil har forbindelsen 30 ifølge den foreliggende opfindelse en selektiv, perifer vasodilataterende aktivitet. En yderligere forskel mellem de tidligere, kendte forbindelser og forbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse er, at de tidligere ikke har antihypoxial aktivitet, medens den perifere 35 vasodilataterende aktivitet ledsages af antihypoxial aktivitet i tilfælde af den her omhandlede forbindelse.
O
„ DK 159780 B
4
Ifølge Helv. Chim. Acta, 6£, 1801 (1977)^ fremstilles racemisk trans-l-ethyl-l-hydroxymethyl--1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin 5 ved reduktion af en tilsvarende racemisk trans-forbindelse indeholdende en aldehydgruppe i 1-stilling opnået som et mellemprodukt ved vincaminsyntese.
Der nævnes imidlertid intet i ovennævnte artikel om spaltning af den opnåede forbindelse, om de til-10 svarende optisk aktive forbindelser eller en hvilken som helst farmaceutisk aktivitet, som de kunne være i besiddelse af.
Ifølge en fremgangsmåde beskrevet i Gaz. Chim. Italiana 111, 257 (1981), fremstilles racemisk 15 trans-l-ethyl-l-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b- -octahydroindolo[2,3-a]quinolizin ved opvarmning af 1-ethyl-hexahydroindolo[2,3-a]quinolizinium-perchlorat og en vandig formaldehydopløsning i acetonitril i nærværelse af diisopropylethylamin. Denne artikel 20 angår også en racemisk forbindelse. Der er ingen beskrivelser angående de tilsvarende optisk aktive derivater, spaltningen af den fremstillede forbindelse eller en hvilken som helst farmaceutisk aktivitet af forbindelsen eller dens derivater.
25 Det har overraskende vist sig, at det optisk aktive trans-(-)-18-ethyl-la-hydroxymethyl-l,2,3,4,6,7-12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin med formel (I), som ikke tidligere er beskrevet i kendt teknik^og som ikke tidligere er blevet fremstillet, har en frem-30 ragende, selektiv perifer vasodilataterende aktivitet, i modsætning til de respektive racemiske forbindelser, som viser en ikke-selektiv, almen vasodilataterende aktivitet. En yderligere, væsentlig forskel er, at den optisk aktive forbindelse ifølge den foreliggende 35 opfindelse udviser sin selektive, perifere vasodilataterende aktivitet ved meget lave doser (f.eks.
O
5
DK 159780 B
en 0,03 mg/kg i.v.-dosis), medens den tilsvarende, racemiske forbindelse er aktiv i doser^ der er ca.
2 størrelsesordener større (f.eks. en 1 mg/kg i.v.-dosis).
5 En yderligere, uventet fordel ved den her omhandlede forbindelse er dens yderligere antihypoxiale aktivitet, som i kombination med den selektive, perifere vaso-dilataterende aktivitet tilvejebringer nye muligheder i terapien. Den tilsvarende, racemiske forbindelse 10 har overhovedet ingen antihypoxial aktivitet.
De racemiske forbindelser med formel (Ila) og (Ilb), der anvendes som udgangsmaterialer ved den her omhandlede fremgangsmåde, fremstilles ved fremgangsmåden beskrevet i HU-PS nr. 170.495.
15 Spaltningen af forbindelserne med formel (Ila) og (Ilb) kan udføres på kendt måde. Ifølge en foretrukket udførelsesform udføres spaltningen f.eks. med en optisk aktiv syre, fortrinsvis D-vinsyre, dibenzoyl--D-vinsyre eller camphersulfonsyre.
20 Spaltning udføres fortrinsvis i et hensigtsmæssigt udvalgt, indifferent organisk opløsningsmiddel, såsom en aliphatisk keton, f.eks. acetone, aliphatisk alkohol eller i en vandig blanding af sådanne opløsningsmidler.
25 Det syreadditionssalt, der dannes med den optisk aktive syre, adskilles i de respektive diastereo-mere saltpar, og om ønsket frigøres den respektive base fra saltet af den venstredrejende trans-forbindelse med formel (III). Frigørelsen af basen udføres for-30 trinsvis ved opløsning eller suspendering af saltet i vand eller i en blanding af vand og et med vand * ikke-blandbart, organisk opløsningsmiddel, såsom et eventuelt halogeneret, aliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, en lineær eller cyclisk ether, f.eks.
35 dichlormethan, chloroform^ ether og toluen; opløsningen eller suspensionen indstilles på en alkalisk
6 DK 159780 B
O
pH-værdi med en organisk base, såsom et alkalimetal-carbonat, f.eks. kalium- eller natriumcarbonatj eller ammoniak; og om ønsket ekstraheres den venstre-5 drejende trans-base med formel (III) med et hvilket som helst af ovennævnte med vand ikke-blandbare, organiske opløsningsmidler. Den venstredrejende trans--base med formel (III) kan f.eks. isoleres fra sin opløsning med det i vand ikke-blandbare, organiske opløsningsmiddel ved 1Q inddampning. Om ønsket renses den opnåede, rå, hidtil ukendte trans-forbindeIse med formel (III) yderligere ved omkrystallisation fra et egnet opløsningsmiddel, såsom en aliphatisk alkohol med 1-6 carbonatomer, f.eks. methanol.
15 Hydrolysen af den ventredrejende trans-for bindelse med formel (III) udføres fortrinsvis i et alkalisk medium. Egnede baser omfatter alkalimetal-alkoholater, f.eks. natriummethylat. Hydrolyse udføres fortrinsvis i et indifferent, organisk opløsningsmiddel, 20 fortrinsvis i en aliphatisk alkohol med 1-6 carbonatomer, f.eks. methanol. Alternativt kan hydrolysen udføres med en uorganisk base i en vandigt/alkoholisk medium.
Hydrolysetemperaturen er almindeligvis mellem 60 og 100°C, og fortrinsvis koges reaktionsblandingen i det anvendte 25 indifferente, organiske opløsningsmiddel. Hydrolysen er fuldstændig i løbet af kort tid.
Forbindelsen med formel (I) fremstillet ifølge ovennævnte fremgangsmåde kan om ønsket omdannes til sine syreadditionssalte ved reaktion med en syre 30 ifølge kendte metoder. Sådanne syrer omfatter uorganiske syrer, f.eks. hydrogenhalogenider (f.eks. saltsyre, og hydrogenbromidsyre), svovlsyre og phosphorsyre; perhalogensyrer, f.eks. perchlorsyre; organiske carboxylsyrer, f.eks. myresyre, eddikesyre, propionsyre, 35 glycolsyre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, ascorbinsyre, citronsyre, æblesyre.
O
7
DK 159780 B
salicylsyre, mælkesyre, kanelsyre, benzoesyre, phenyl-eddikesyre, p-aminobenzoesyre, p-hydroxybenzoesyre, p-amino-salicylsyre? alkylsulfonsyrer, f.eks. methan-sulfonsyre og ethansulfonsyre; cycloaliphatiske 5 sulfonsyrer, såsom cyclohexylsulfonsyre, naphthyl-sulfonsyre og sulfanylsyre; aminosyrer, f.eks. asparaginsyre, glutaminsyre, N-acetyl-asparaginsyre og N-acetyl-glutarsyre.
Saltdannelse kan f.eks. udføres i et indif-10 ferent, organisk opløsningsmiddel, såsom en aliphatisk alkohol med 1-6 carbonatomer, således at forbindelsen med formel (I) opløses i opløsningsmidlet^ og den udvalgte syre eller en opløsning deraf, dannet med samme opløsningsmiddel, sættes til den første opløsning, 15 indtil den bliver svagt sur (pH-værdi 5-6). Derefter udskilles syreadditionssaltet, og det kan fjernes fra reaktionsblandingen ved f.eks. filtrering.
Forbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse kan om ønsket underkastes yderligere rensning, f.eks.
20 ved omkrystallisation.
Den vasodilataterende aktivitet af forbindelsen med formel (I) afprøves på bedøvede hunde. På dyrernes femorale og interne carotide arterie anbringes elektromagnetiske gennemstrømsmåleapparater (Hellige), og 25 blodgennemstrømningen i den vaskulære masse måles i ml/min. Det gennemsnitlige arterietryk måles med en Statham-tryksensor fæstnet til en polyethylen-kanyle, der føres ind i arterien. Pulsslaget pr. minut bestemmes ud fra den pulserende komponent i blod-30 trykket ved hjælp af en frekvensmåler. Alle de målte parametre registreres kontinuerligt på en polygraf med flere kanaler.
Udover den her omhandlede, hidtil ukendte forbindelse med formel (I) afprøves til sammenligning 35 også den respektive højredrejende trans-forbindelse og den kendte, tilsvarende, racemiske trans-forbindelse.
8 DK 159780 B
O
Den hidtil ukendte, venstredrejende transforbindelse ifølge den foreliggende opfindelse har ingen virkning på pulsslaget og den carotide blodgennemstrømning i den anvendte dosis. Alle tre 5 forbindelser har en midlertidig ringe hypotensiv aktivitet. Reduktionen i blodtrykket er ca. 20% i tilfælde af den kendte, racemiske forbindelse, 6% for (+)-isomeren og 7-10% for (-)-isomeren ifølge den foreliggende opfindelse. Der viser sig, at den hidtil 10 ukendte, venstredrej ende trans-f orbmdelse ifølge den foreliggende opfindelse er exceptionel aktiv til forøgelse af blodtrykket i femoralarterien. Til sammenligning afprøves også det strukturelt forskellige pentoxyfyllin, som er et i vid udstrækning anvendt 15 vasodilatatorisk middel. De opnåede resultater er anført i tabel I.
Hver forbindelse afprøves på flere dyr. Af de individuelle reaktioner udregnes gennemsnit. I tabellerne er anført antallet af dyr (n), de gennem- 20 snitlige værdier for de malte parametre og de procentvise ændringer.
I tilfælde af intravenøs (i.v.) indgift vurderes den indledningsvise basisværdi og den maksimale ændring.
25 30 35
O
9
DK 159780 B
Tabel I
Virkningen af forsøgsforbindelsen på blodgennemstrømningen i femoralarterien i tilfælde af i.v.-indgift 5 Forbindelse Dosis n Blodgennem- % Varighed mg/kg strømning af aktivi- ml/min._ tet (min.) basis- maksimal værdi ændring
Racemisk 1,0 5 60 146,6 +144 15,6 10 0,03 2 60 75 +25 1 (+) 1,0 4 42,5 54,5 +28 3,7 0,03 2 62 62 00 (-) 0,01 6 40,2 63 +57 2,3 0,03 7 42,3 99,6 +135 9,6 15 Pentoxyfyllin 2,0 5 49,6 60,6 +22 1,5
Resultaterne anført i tabel I viser, at den perifere vasodilataterende aktivitet af den hidtil 20 ukendte trans-(-)-stereoisomer ifølge den foreliggende opfindelse er overlegen i forhold til pentoxyfyllin.
Ved sammenligning med den respektive racemiske forbindelse og (+)-isomeren kan det endvidere ses, at den her omhandlede (-)-stereoisomer uventet er ca.
25 100 gange kraftigere som perifer vasodilataterende middel end den respektive (+)-stereoisomer og ca.
30 gange mere aktiv end den tilsvarende, racemiske forbindelse.
Selv om det i ekstreme tilfælde kan ske, 30 at en af de to mulige stereoisomere har væsentligt samme aktivitet som den tilsvarende, racemiske for-bindelsey og den anden isomer som følge deraf er fuldstændigt ineffektiv, dvs. en af de to stereoisomere er fuldstændig ansvarlig for aktiviteten, er dette 35 ikke tilfældet med den foreliggende opfindelse. De her omhandlede forsøg har ført til det helt uventede
10 DK 159780 B
O
resultat, at den perifere vasodilataterende aktivitet af den ventredrejende trans-isomer ifølge den foreliggende opfindelse er ca. 30 gange større end hos den tilsvarende, racemiske forbindelse.
5 På grundlag af resulaterne ifølge tabel I
er det endvidere bemærkelsesværdigt, at den mest virksomme dosis af den hidtil ukendte, venstredrejende trans-forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse kun er 0,03 mg/kg, medens både den kendte racemiske 10 trans-forbindelse og den hidtil ukendte, højredrejende trans-forbindelse er mest virksomme ved en dosis på 1,0 mg/kg. Ifølge data anført i tabellen er den tilsvarende højredrejende trans-isomer fuldstændig ineffektiv, og den kendte racemiske trans-forbindelse 15 viser sig at være ca. 6 gange mindre kraftig end den her omhandlede (-)-forbindelse indgivet i denne lave dosis (0,03 mg/kg). Selv denne lave aktivitet af den racemiske forbindelse varer kun 1 minut, medens varigheden af aktiviteten af den her omhandlede 20 (-)-trans-forbindelse er ca. 10 gange længere, dvs.
ca. 10 minutter.
Den antihypoxiale aktivitet af den hidtil ukendte, venstredrejende trans-forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse afprøves på vågne mus i 25 normobarisk hypoxia. Fem hanmus anbringes i en 3-liters glascylinder, som kontinuerligt gennemskylles med en gasblanding bestående af 96% nitrogen og 4% oxygen.
Den tid, der går mellem anbringelse af dyrene i glascylinderen og deres dødj måles for hvert dyr i 30 en maksimal periode på 15 minutter. De dyr, som er i live efter det dobbelte af den gennemsnitlige tid for dødens indtræden hos ubehandlede dyr (6,2 minutter), dvs. som er i live 12,4 minutter efter indledning af forsøget, betragtes som beskyttet. Referencematerialerne 35 indgives intraperitonealt til hver især 20 dyr i en 11
DK 159780 B
o dosis på 50 mg /kg legemsvægt 30 minutter før anbringelse af dyrene i glascylinderen, medens dosen af den her omhandlede (-)-trans-isomer med formel (I) er 25 mg/kg. Den tid, der går, indtil dyrene dør, 5 udregnes i gennemsnit, og den procentvise forskel i forhold til den gennemsnitlige kontroltid opnået med de ubehandlede dyr beregnes, og benævnes ændring i overlevelsestid (se tabel II). Antallet af beskyttede dyr, dvs. antallet af dyr, som er i live 12,4 minutter 10 efter deres anbringelse i det hypoxiale medium, som det mest vigtige parameterkarakteristika for aktiviteten, er også anført i tabel II.
Den antihypoxiale aktivitet af den hidtil ukendte, venstredrejende trans-forbindelse ifølge 15 den foreliggende opfindelse sammenlignes på den ene side med aktiviteten af den tilsvarende, racemiske forbindelse og den tilsvarende, højredrejende trans--isomer; på den anden side udføres sammenligningsundersøgelser med andre racemiske trans-forbindelser, 20 der er beskrevet i GB-PS nr. 1.499.546. Formålet med sidstnævnte sammenligningsforsøg er at bestemme, om det også gælder for de andre, strukturelt nær beslægtede forbindelser, at den venstredrejende trans--isomer har en bemærkelsesværdigt højere og kvali-25 tativt forskellig aktivitet sammenlignet med den tilsvarende, venstredrejende henholdsvis racemiske trans-forbindelse. Resultaterne af dette forsøg er også vist i tabel II.
30 35
12 DK 159780 B
O
Tabel II
Virkningen af forsøgsforbindelserne på overlevelsestiden og beskyttelsen af mus i et hypoxialt medium
Forbindelse Ændring i den Procent af 5 gennemsnitlige beskyttede dyr overlevelsestid i forhold til kontrol (%)
Kendt (+)-1-hydroxy-methyl- +25 10 derivat (GB-PS nr.
10 1.499.546, i formel (II)1 er Ri hydrogen)
Hidtil ukendt (+)-1-hydroxy- +15 10 methylderivat
Hidtil ukendt (-)-1-hydroxy- +75 70 15 methylderivat (formel (I) 2
Kendt (+)-1-acetoxymethyl- +4 5 derivat (GB-PS nr.
1.499.546, i formel (II) er Ri hydrogen)
Hidtil ukendt (+)-1-acetoxy- +3 0 20 methylderivat
Hidtil ukendt (-)-1-acetoxy- . +31 10 methylderivat (formel (III), “ hvor R2 er methyl)
Kendt (+)-1-propionyloxy- -11 0 25 methylderivat (GB-PS nr.
1.499.546, i formel (II)1 er R1 hydrogen)
Hidtil ukendt (+)-1-propionyloxy- +38 20 methylderivat 3Q Hidtil ukendt (-)-1-propionyloxy- -6 0 methylderivat (formel (III), hvor R2 er ethyl)
Udtrykket "formel (II)" henviser til en 1:1 blanding af forbindelserne med formel (Ila) og (Ilb) 2 35 2 Dosis på 25 mg/kg.
13 DK 159780 B
O
Resultaterne ifølge tabel II viser, at den hidtil ukendte (-)-trans-stereoisomer ifølge den foreliggende opfindelse har en væsentlig antihypoxial aktivitet, dvs. væsentligt forbedrer hypoxia-tolerancen 5 af legemsvæv og organer i selv små doser. Den tilsvarende (+)-trans-isomer og den respektive racemiske trans-forbindelse er praktisk taget berøvet denne aktivitet. Den antihypoxiale aktivitet er meget fordelagtig med hensyn til den terapeutiske indikation, 10 idet blodforsyningen i vævene og organer er væsentligt reduceret ved sygdomme ledsaget af vasokonstriktion.· og der forekommer hypoxia, hvilket resulteter i vævsnekrosis. Kombinationen af den vasodilataterende virkning med stigningen i cellemodstand mod hypoxia 15 er derfor terepeutisk meget gunstig.
De kendte racemiske henholdsvis venstredrejende trans-forbindelser har ingen antihypoxial aktivitet, selv i høje doser. Beskyttelsesfrekvensen på 10% er nemlig ikke statistisk signifikant, idet 20 også ubehandlede dyr kan være beskyttede i ca. samme forhold.
Det kan endvidere ses, at af de afprøvede, strukturelt nært beslægtede forbindelser er kun den hidtil ukendte, venstredrejende trans-isomer ifølge den foreliggende opfindelse i besiddelse af denne 25 signifikante og i hidtil ukendte aktivitet ved sammenligning med de tilsvarende, racemiske og højredrejende trans-forbindelser. Hverken de racemiske trans-l-acetoxymethyl- eller 1-propionyloxymethyl-derivater beskrevet i GB-PS nr. 1.499.546 eller de 30 tilsvarende, hidtil ukendte, optisk aktive, venstredrejende forbindelser med formel (III) opnået ved spaltning af de ’· kendte forbindelser. eller de tilsvarende, højredrejende forbindelser har nogen signifikant antihypoxial aktivitet.
35
η DK 159780 B
O
Den hidtil ukendte, venstredrejende trans--forbindelse med formel (I) kan med fordel anvendes i terapien, først og fremmest ved behandling af sygdomme ledsaget af vasokonstriktion. Den forventede 5 terapeutiske dosis er 0,01-1,0 mg/kg legemsvægt i tilfælde af parenteral indgift og 0,5-5,0 mg/kg legemsvægt i tilfælde af oral indgift.
Den hidtil ukendte forbindelse med formel (I) og dens fysiologisk acceptable salte kan formuleres 10 til terapeutisk formål. Den foreliggende opfindelse angår derfor også farmaceutiske præparater, der som aktiv ingrediens indeholder forbindelsen med formel (I) eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf sammen med farmaceutiske bærestoffer og/eller 15 excipienter. Bærestoffer, der er konventionelle til dette formål og egnede til parenteral indgift^ samt andre additiver kan anvendes. Som bærestoffer kan f.eks. anvendes faste eller flydende forbindelser, f.eks. vand, gelatine, lactose, stivelse, pectin, magnesiumstearat, stearinsyre, talkum og vegetabilske olier, såsom jordnøddeolie og olivenolie. Forbindelserne kan formuleres som konventionelle, farmaceutiske præparater, f.eks. i fast form (runde og kantede piller, dragées og kapsler, f.eks. hårdgelatinekapsler), 25 eller flydende form (injicerbare, oliebaserede eller vandige opløsninger eller suspensioner). Mængden af det faste bærestof kan variere indenfor brede grænser, men er fortrinsvis mellem 25 mg og 1 g. Præparaterne indeholder eventuelt også konventionelle, farmaceutiske
Of) additiver, såsom konserveringsmidler, fugtemidler, salte til justering af det osmotiske tryk, puffere og smags- og aromastoffer.
De her omhandlede præparater indeholder eventuelt forbindelsen med formel (I) sammen med andre, kendte aktive ingredienser. Enhedsdoserne udvælges 35
15 DK 159780 B
O
afhængigt af indgiftsmåden. De farmaceutiske præparater fremstilles ved hjælp af konventionel teknik, herunder sigtning, blanding, granulering, presning eller opløsning af de aktive ingredienser. De opnåede 5 præparater underkastes derefter yderligere, konventionel behandling, såsom sterilisation.
Den foreliggende opfindelse belyses i detaljer ved hjælp af de følgende eksempler.
10 Eksempel 1 (+) -lg-Acetyloxymethyl-la-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12bg--octahydroindolo[2,3-a]quinolizin og (-)-la-acetyloxy-methyl-lg-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]-quinplizin 15 En opløsning af 1,1319 g (7,54 mmol) D-vinsyre i 25 ml absolut acetone sættes til en varm opløsning af 1,3619 g (7,54 mmol) (+)-1-acetyloxymethyl-l-ethyl--1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin (GB-PS nr. 1.499.546) i 25 ml absolut acetone. Blandingen 20 får lov at stå ved stuetemperatur i 24-28 timer. De udfældede krystaller frafiltreres^ og efter vask med en minimal mængde acetone opnås 2,00 g af det tilsvarende tartrat Saltet opløses i 50 ml destilleret vandj og opløsningen indstilles på pH-værdi 5 med en 25 5%'s vandig natriumcarbonatopløsning under afkøling med isvand. Den alkaliske opløsning ekstraheres 3 gange med dichlormethan, hver gang med 20 ml. Den kombinerede organiske opløsning tørres over fast, vandfrit magnesiumsulfat og inddampes derefter i vakuum. Den resterende 30 olie krystalliseres fra methanol, 1,20 g (97,4%) af den højredrejende titelforbindelse opnås som et krystallinsk stof.
Smp. 122-123°C, [a]D = +38,7° (c = 1, dichlor- methan).
35 16
DK 159780 B
O
Inddampning af moderluden fra spaltningen i vakuum giver 1,65 g af et fast skumstof. Ved i det væsentlige at følge ovennævnte fremgangsmåde og krystallisere produktet fra methanol opnås 1,00 g (81,2%) af den venstredrejende titelforbindelse.
Smp. 122-123°C, [a]D = -37,5° (c = 1, dichlormethan).
Eksempel 2 10 -c- (+)-la-Ethyl-1g-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bg--octahydroindolo[2,3-a]quinolizin oq (-)-lg-ethyl--1 a-hydroxymethyl-1,2,3,4, g.,7*12,126 a-octahydroindolo-[2,3-a]quinolizin 15 a) 1,95 g (5,97 mmol) (+)-18-acetyloxymethyl--Ια-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo[2,3-a]-quinolizin fremstillet ifølge eksempel 1 opløses i 100 ml varm methanoly og efter tilsætning af 0,05 g (0,092 mmol) natriummethylat tilbagesvales blandingen i 30 minutter. Reaktionsblandingen får lov at afkøle til stuetemperatur, hældes derefter ud i 300 ml destilleret vandy og de udfældede, hvide krystaller frafiltreres og vaskes med koldt vand.
Der opnås 1,65 g (97,6%) af den højre-25 drejende tiltelforbindelse som et hvidt, krystallinsk stof.
Smp. 220-221°C, [a]D = +110,4° (c = 1, dimethylformamid).
30 35
17 DK 159780 B
O
b) Ved i det væsentlige at følge fremgangsmåden beskrevet under a), men gå ud fra (-)-la-acetyloxy-methyl-1B-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo-[2,3-a]quinolizin fremstillet ifølge eksempel 1 opnås 5 1,60 g (94,2%) af den venstredrejende titelforbindelse som et krystallinsk stof.
Smp. 220-221°C, [α]β =-108,0° (c = 1, dimethylformamid).
Hydrogenbromidet af den venstredrejende titel-10 forbindelse fremstilles ud fra et 10 gange så stort volumen varm acetone med en 48%'s vandig hydrogen-bromidopløsning.
Smp. 280-282°C. Smp. efter krystallisation fra methanol: 285-287°C.
15 20 25 30 35
Claims (12)
- 2. Farmaceutisk præparat med perifer 15 vasodilatatorisk aktivitet, kendetegnet ved, at det som aktiv ingrediens indeholder en virksom mængde af forbindelsen med formel (I) eller et fysiologisk acceptabelt syreaddtionssalt deraf sammen med farmaceutiske bærestoffer og/eller excipienter.
- 3. Farmaceutisk præparat ifølge krav 2 til parenteral indgift, kendetegnet ved, at det indeholder den aktive ingrediens i dosisenheder på 0,01-1,0 mg/kg legemsvægt.
- 4. Farmaceutisk præparat ifølge krav 2 til 25 oral indgift, kendetegnet ved, at det indeholder den aktive ingrediens i dosisenheder på 0,5-5,0 mg/kg legemsvægt.
- 5. Farmaceutisk præparat med antihypoxial aktivitet, kendetegnet ved, at det som 30 aktiv ingrediens indeholder en virksom mængde af en forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf sammen med farmaceutiske bærestoffer og/eller excipienter.
- 6. Farmaceutisk præparat ifølge krav 5 til 35 parenteral indgift, kendetegnet ved, at det indeholder den aktive ingrediens i dosisenheder på 0,01-1,0 mg/kg legemsvægt. DK 159780 B O
- 7. Farmaceutisk præparat ifølge krav 5 til oral indgift, kendetegnet ved, at det indeholder den aktive ingrediens i dosisenheder på 0,5-5,0 mg/kg legemsvægt.
- 8. Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktivt trans-(-)-113-ethyl-la-hydroxymethyl-l,2,3,4,6-7,12,12ba-octahydroindOlo[2,3-a]guinolizin med formel (I) η°-εηΗλ og syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man underkaster en 1:1 blanding af et la-ethyl-ΐβ-- acyloxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b6-octahydroindolo- 20 [2,3-a]quinolizinderivat med formel (Ila) 0tl4X 25. j' Ί (Ila) R^—0—CH2 § C2H5 30 og et 1β-ethyl-la-acyloxymethyl-l,2,3,4,6,7,12,12ba--octahydroindolo[2,3-a]quinolizinderivat med formel (Ilb) 35 O
- 20 DK 159780 B 5 0^MXpk (m.) H I J c2«5 10 hvor R1 er hydrogen, alkylcarbonyl med 1-6 carbonatomer i alkyIdelen, eventuelt substitueret arylcarbonyl eller aralkylcarbonyl med 1-6 carbonatomer i alkyIdelen, spaltning og eventuelt underkaster et opnået optisk i O aktivt (-)-18-ethyl-Ια-acyloxymethy1-1,2,3,4,6,7,12,12ba--octahydroindolo[2,3-aJquinolizinderivat med formel (III)
- 20. I p n i (III) ‘ C-5H5
- 25. J hvor Λ R er alkylcarbonyl med 1-6 carbonatomer i alkyIdelen, eventuelt substitueret aryl- eller aralkylcarbonyl 30 med 1-6 carbonatomer i alkyIdelen, hydrolyse og om ønsket behandler det opnåede (—)—1β— -ethyl-1α-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin med en syre.
- 9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kende-35 tegnet ved, at 'Spaltningen udføres med D-vinsyre. DK 159780 B O
- 10. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at hydrolysen udføres under alkaliske betingelser. 5 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU151985 | 1985-04-19 | ||
| HU851519A HU194221B (en) | 1985-04-19 | 1985-04-19 | Process for preparing novel octahydro-indolo/2,3-a/quinoline derivative and pharmaceutical comprising this compound |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK179786D0 DK179786D0 (da) | 1986-04-18 |
| DK179786A DK179786A (da) | 1986-10-20 |
| DK159780B true DK159780B (da) | 1990-12-03 |
| DK159780C DK159780C (da) | 1991-04-22 |
Family
ID=10954847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK179786A DK159780C (da) | 1985-04-19 | 1986-04-18 | (-)-1beta-ethyl-1alfa-hydroxylmethyl-1,2,3,4,6,7,12,12balfa-octahydroindolo(2,3-a)quinolizin og syreadditionssalte deraf, dens fremstilling og farmaceutisk praeparat indeholdende den |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4806545A (da) |
| JP (1) | JPH072637B2 (da) |
| CN (1) | CN1023560C (da) |
| AR (1) | AR240699A1 (da) |
| AT (1) | AT390954B (da) |
| AU (1) | AU591896B2 (da) |
| BE (1) | BE904588A (da) |
| BG (1) | BG60433B2 (da) |
| CA (1) | CA1299574C (da) |
| CH (1) | CH668262A5 (da) |
| CS (1) | CS274276B2 (da) |
| DD (1) | DD244556A5 (da) |
| DE (1) | DE3613180C2 (da) |
| DK (1) | DK159780C (da) |
| EG (1) | EG18059A (da) |
| ES (1) | ES8706152A1 (da) |
| FI (1) | FI83870C (da) |
| FR (1) | FR2580649B1 (da) |
| GB (1) | GB2174701B (da) |
| GR (1) | GR861027B (da) |
| HU (1) | HU194221B (da) |
| IE (1) | IE59199B1 (da) |
| IL (1) | IL78538A (da) |
| IN (1) | IN162810B (da) |
| IT (1) | IT1204306B (da) |
| LU (1) | LU86397A1 (da) |
| NL (1) | NL8600976A (da) |
| NO (1) | NO167143C (da) |
| NZ (1) | NZ215879A (da) |
| PH (1) | PH25316A (da) |
| PT (1) | PT82424B (da) |
| SE (1) | SE460196B (da) |
| SU (1) | SU1438612A3 (da) |
| YU (1) | YU44286B (da) |
| ZA (1) | ZA862941B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU191454B (en) * | 1984-10-05 | 1987-02-27 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.,Hu | Process for producing amides of oktahydro-indolo/2,3-a/quinolyzin-1-yl-alkanecarboxylic acids and pharmaceutically acceptable acid additional salts thereof |
| HU194220B (en) * | 1985-04-19 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of derivatives of 1,12 b disubstituated-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolisine and medical compounds containing thereof |
| HU195214B (en) * | 1985-04-19 | 1988-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds |
| HU207070B (en) * | 1990-10-31 | 1993-03-01 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1beta-ethyl-1alpha-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,712,12balpha-octahydroindolo(2,3-a) quinolizine |
| DE19821039A1 (de) * | 1998-05-11 | 1999-11-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von (S,S)-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan |
| MXPA04009601A (es) * | 2002-04-03 | 2004-12-13 | Orion Corp | Compuestos policiclicos como potentes antagonistas del adreno-receptor alfa-2. |
| JPWO2003094917A1 (ja) * | 2002-05-13 | 2005-09-08 | 高田製薬株式会社 | ビントペロール含有経皮投与用医薬組成物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU170495B (da) * | 1974-05-07 | 1977-06-28 | ||
| GB1499546A (en) * | 1974-05-07 | 1978-02-01 | Richter Gedeon Vegyeszet | Indolo-quinolizidine derivatives and a process for the preparation thereof |
| HU194220B (en) * | 1985-04-19 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of derivatives of 1,12 b disubstituated-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolisine and medical compounds containing thereof |
| HU195214B (en) * | 1985-04-19 | 1988-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds |
-
1985
- 1985-04-19 HU HU851519A patent/HU194221B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-04-11 PH PH33639A patent/PH25316A/en unknown
- 1986-04-14 BE BE1/011476A patent/BE904588A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-04-14 US US06/851,327 patent/US4806545A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-16 CH CH1514/86A patent/CH668262A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-17 NL NL8600976A patent/NL8600976A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-04-17 EG EG215/86A patent/EG18059A/xx active
- 1986-04-17 YU YU624/86A patent/YU44286B/xx unknown
- 1986-04-18 CS CS286386A patent/CS274276B2/cs unknown
- 1986-04-18 IE IE103386A patent/IE59199B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 IL IL78538A patent/IL78538A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 SE SE8601799A patent/SE460196B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 DE DE3613180A patent/DE3613180C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-18 FI FI861641A patent/FI83870C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 ES ES554143A patent/ES8706152A1/es not_active Expired
- 1986-04-18 FR FR868605610A patent/FR2580649B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-18 DK DK179786A patent/DK159780C/da active
- 1986-04-18 CA CA000507011A patent/CA1299574C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-18 GR GR861027A patent/GR861027B/el unknown
- 1986-04-18 ZA ZA862941A patent/ZA862941B/xx unknown
- 1986-04-18 JP JP61088398A patent/JPH072637B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-18 AT AT0102986A patent/AT390954B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 NO NO861539A patent/NO167143C/no unknown
- 1986-04-18 IN IN292/MAS/86A patent/IN162810B/en unknown
- 1986-04-18 LU LU86397A patent/LU86397A1/de unknown
- 1986-04-18 NZ NZ215879A patent/NZ215879A/xx unknown
- 1986-04-18 GB GB08609533A patent/GB2174701B/en not_active Expired
- 1986-04-18 AU AU56383/86A patent/AU591896B2/en not_active Ceased
- 1986-04-18 DD DD86289372A patent/DD244556A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 SU SU864027292A patent/SU1438612A3/ru active
- 1986-04-18 AR AR30369386A patent/AR240699A1/es active
- 1986-04-18 IT IT20136/86A patent/IT1204306B/it active
- 1986-04-18 PT PT82424A patent/PT82424B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-19 CN CN86102479A patent/CN1023560C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-12-10 BG BG98290A patent/BG60433B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Monge et al. | Selective thromboxane synthetase inhibitors and antihypertensive agents. New derivatives of 4-hydrazino-5H-pyridazino [4, 5-b] indole, 4-hydrazinotriazino [4, 5-a] indole, and related compounds | |
| JP2005524715A (ja) | 新規２−（α−ヒドロキシペンチル）ベンゾエート、その調製およびその使用 | |
| JP2006504738A (ja) | Ｌ型カルシウムチャンネルを遮断し、かつホスホジエステラーゼ３型活性を阻害する同時能力を有するジヒドロピリジン化合物 | |
| CZ282077B6 (cs) | Derivát 1,4-dihydropyridinu, způsob jejich výroby a faramceutické prostředky, které je obsahují | |
| DK159780B (da) | (-)-1beta-ethyl-1alfa-hydroxylmethyl-1,2,3,4,6,7,12,12balfa-octahydroindolo(2,3-a)quinolizin og syreadditionssalte deraf, dens fremstilling og farmaceutisk praeparat indeholdende den | |
| PT88718B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 2,2-dimetil-cromeno | |
| US20070066619A1 (en) | Compounds having simultaneous ability to block L-type calcium channels and to inhibit phosphodiesterase type 3 activity | |
| HU211579A9 (en) | 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, and their use in medicaments | |
| EP0719766B1 (en) | 1,4-Benzoxazine derivative, pharmaceutical composition containing the same and use thereof | |
| HU211269A9 (en) | Piperazinecarboxylic acid its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| JPS5982386A (ja) | 新規な降圧剤 | |
| JP3065506B2 (ja) | ピラゾリジン誘導体及びラジカルスカベンジャー、脳梗塞抑制剤、脳浮腫抑制剤 | |
| US4167569A (en) | Pyrimido[1,2-a ]benzimidazole derivatives | |
| KR880001079B1 (ko) | (-)-1β-에틸-1α-히드록시메틸-1,2,3,4,6,7,12,12bα-옥타히드로인돌로[2,3-a]퀴놀리진의 제조방법 | |
| EP0342577B1 (en) | Use of dihydropyridine derivatives for the prophylaxis or treatment of cerebral circulation disorders | |
| JPS6197284A (ja) | ピリジルフエニルピリダジノン変力剤 | |
| EP0111990B1 (en) | Hypotensive agents | |
| SI8610624A8 (sl) | Postopek za pripravo optično aktivnega trans (-)-1 beta-etil-1alfa-hidroksimetil-1,2,3,4,6,7,12,12b alfa-oktahidroindolo/2,3-a/kinolizina | |
| HU195214B (en) | Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds | |
| US4755505A (en) | 1-[2-(dialkylamino)alkyl]-4,5-dihydro-4-(aryl)-1-benzazocine-2,6(1H,3H)-diones as anti-arrhythmic agents | |
| JP3000300B2 (ja) | 血管内膜肥厚抑制剤 | |
| FI88039C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,3-dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triatsolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon | |
| CS220313B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů naftyridinu | |
| GB1585965A (en) | 3,4-dihydropyrimido (1,2 - )benzimidazol - 2(1h) - ones | |
| JPS60214781A (ja) | ピペラジン及びホモピペラジンの置換された１−（４−アミノ−６，７−ジアルコキシ−キナゾリニル）−４−シクロクロヘキセニル誘導体 |