DK159780B - (-)-1beta-ethyl-1alfa-hydroxylmethyl-1,2,3,4,6,7,12,12balfa-octahydroindolo(2,3-a)quinolizin og syreadditionssalte deraf, dens fremstilling og farmaceutisk praeparat indeholdende den - Google Patents
(-)-1beta-ethyl-1alfa-hydroxylmethyl-1,2,3,4,6,7,12,12balfa-octahydroindolo(2,3-a)quinolizin og syreadditionssalte deraf, dens fremstilling og farmaceutisk praeparat indeholdende den Download PDFInfo
- Publication number
- DK159780B DK159780B DK179786A DK179786A DK159780B DK 159780 B DK159780 B DK 159780B DK 179786 A DK179786 A DK 179786A DK 179786 A DK179786 A DK 179786A DK 159780 B DK159780 B DK 159780B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- ethyl
- compound
- octahydroindolo
- acid
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 11
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 4
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical class C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 1-ethyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 3
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 description 2
- OURDZMSSMGUMKR-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindole[2,3-a]quinolizine Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCCCC33)=C3NC2=C1 OURDZMSSMGUMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSQPQUOSUZKQKD-UHFFFAOYSA-N (1-ethyl-3,4,6,7,12,12b-hexahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)methyl acetate Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCCC(C43)(COC(C)=O)CC)=C4NC2=C1 SSQPQUOSUZKQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ILMWPNYRDQRUMO-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-1,2,3,4,6,7,7a,7b-octahydroindolo[2,3-a]quinolizine Chemical class C1=CC=CC2=NC3=C4C(CC)CCCN4CCC3C21 ILMWPNYRDQRUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJIDVKDDQARNFN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1h-indolo[2,3-a]quinolizin-5-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.N1C2=CC=CC=C2C(CC2)=C1C1=[N+]2CCCC1CC KJIDVKDDQARNFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OTCCIMWXFLJLIA-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-DL-aspartic acid Natural products CC(=O)NC(C(O)=O)CC(O)=O OTCCIMWXFLJLIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTCCIMWXFLJLIA-BYPYZUCNSA-N N-acetyl-L-aspartic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O OTCCIMWXFLJLIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003250 quinolizines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960002726 vincamine Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
DK 159780 B
O
Den foreliggende opfindelse angår et hidtil ukendt, optisk aktivt 1-ethyl-octahydroindolo[2,3-a]-quinolizinderivat indeholdende en 1-ethylgruppe og 5 12b-hydrogen i trans-konfiguration. Den foreliggende opfindelse angår et hidtil ukendt, optisk ativt trans-(-)-1ø-ethyl-la-hydroxymethyl-1,2,3,4-6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]guinolizin med formel (I) 10 2 c2h5 20 og syreadditionssalte deraf.
Ifølge et andet aspekt ved den foreliggende opfindelse tilvejebringes en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelsen med formel (I) og syreadditionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig 25 ved, at man underkaster en 1:1 blanding af et la-ethyl--1Ø-acyloxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bØ-octahydroinddelt , 3-a] quinolizinderivat med formel (Ila) " Ορφ Η I J (Ha) R1—0—CH2 35 C2H5
DK 159780 B
O
2 og et 13-ethyl-la-acyloxymethyl-l,2,3,4,6,7,12,12ba--octahydroindolo[2,3-a]quinolizinderivat med formel (Ilb) (Ilb) hvor R^ er hydrogen, alkylcarbonyl med 1-6 carbonatomer i 15 alkyIdelen, eventuelt substitueret arylcarbonyl eller aralkylcarbonyl med 1-6 carbonbatomer i alkyldelen, spaltning og eventuelt underkaster et opnået, hidtil ukendt optisk aktivt (-)-16-ethyl-la-acyloxymethyl-l,2,3,4-6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]quinolizinderivat 20 med formel (III) „ Q.„-mX <=> 30 hvor o R er alkylcarbonyl med 1-6 carbonatomer i alkyldelen, eventuelt substitueret aryl- eller aralkylcarbonyl med 1-6 carbonatomer i alkyldelen, hydrolyse og om ønsket behandler det opnåede, hidtil 35 ukendte (-)-16-ethyl-la-hydroxymethyl-l,2,3,4,6,7,12,12ba--octahydroindolo[2,3-a]quinolizin med formel (I) med en syre.
O
3
DK 159780 B
1 o I ovennævnte formler står R og R som en alkylgruppe for en hvilken som helst ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, f.eks. en methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, 5 isobutyl-, tert.-butyl-, n-pentyl- og isopentylgruppe.
Som en arylgruppe kan R·1 og R^ stå for en mono- eller polycyclisk (separat eller anelleret) aromatisk carbonhydridgruppe, f.eks. en phenyl-, diphenyl- eller naphthylgruppe. Udtrykket "aralkyl" henviser til en 10 hvilken som helst kombination af ovennævnte aryl- og alkylgrupper.
Forbindelsen med formel (I) viser en fremragende farmaceutisk, især cardiovaskulær, specielt perifer vasodilataterende og antihypoxial, aktivitet.
15 HU-PS nr. 170.495 beskriver 1,1-disubstituerede octahydroindolo[2,3-a]quinoliziner, som i 1-stilling bl.a. kan bære substituenter, der er identiske med dem, der er til stede i de her omhandlede forbindelser. I disse forbindelser er konfigurationen af substituenterne 20 i 1-stilling og af 12b-hydrogen imidlertid ikke specificeret? endvidere er de specifikt beskrevne forbindelser uden undtagelse racemiske, selv om de optisk aktive forbindelser og spaltningsprocessen er beskrevet i generelle vendinger i beskrivelse og krav.
25 De kendte, racemiske forbindelser er i besid delse af vasodilataterende egenskaber, og denne aktivitet kan iagttages både i det perifere og cerebrale kredsløb, dvs. den vasodilataterende aktivitet er ikke selektiv. I skarp kontrast hertil har forbindelsen 30 ifølge den foreliggende opfindelse en selektiv, perifer vasodilataterende aktivitet. En yderligere forskel mellem de tidligere, kendte forbindelser og forbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse er, at de tidligere ikke har antihypoxial aktivitet, medens den perifere 35 vasodilataterende aktivitet ledsages af antihypoxial aktivitet i tilfælde af den her omhandlede forbindelse.
O
„ DK 159780 B
4
Ifølge Helv. Chim. Acta, 6£, 1801 (1977)^ fremstilles racemisk trans-l-ethyl-l-hydroxymethyl--1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin 5 ved reduktion af en tilsvarende racemisk trans-forbindelse indeholdende en aldehydgruppe i 1-stilling opnået som et mellemprodukt ved vincaminsyntese.
Der nævnes imidlertid intet i ovennævnte artikel om spaltning af den opnåede forbindelse, om de til-10 svarende optisk aktive forbindelser eller en hvilken som helst farmaceutisk aktivitet, som de kunne være i besiddelse af.
Ifølge en fremgangsmåde beskrevet i Gaz. Chim. Italiana 111, 257 (1981), fremstilles racemisk 15 trans-l-ethyl-l-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b- -octahydroindolo[2,3-a]quinolizin ved opvarmning af 1-ethyl-hexahydroindolo[2,3-a]quinolizinium-perchlorat og en vandig formaldehydopløsning i acetonitril i nærværelse af diisopropylethylamin. Denne artikel 20 angår også en racemisk forbindelse. Der er ingen beskrivelser angående de tilsvarende optisk aktive derivater, spaltningen af den fremstillede forbindelse eller en hvilken som helst farmaceutisk aktivitet af forbindelsen eller dens derivater.
25 Det har overraskende vist sig, at det optisk aktive trans-(-)-18-ethyl-la-hydroxymethyl-l,2,3,4,6,7-12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin med formel (I), som ikke tidligere er beskrevet i kendt teknik^og som ikke tidligere er blevet fremstillet, har en frem-30 ragende, selektiv perifer vasodilataterende aktivitet, i modsætning til de respektive racemiske forbindelser, som viser en ikke-selektiv, almen vasodilataterende aktivitet. En yderligere, væsentlig forskel er, at den optisk aktive forbindelse ifølge den foreliggende 35 opfindelse udviser sin selektive, perifere vasodilataterende aktivitet ved meget lave doser (f.eks.
O
5
DK 159780 B
en 0,03 mg/kg i.v.-dosis), medens den tilsvarende, racemiske forbindelse er aktiv i doser^ der er ca.
2 størrelsesordener større (f.eks. en 1 mg/kg i.v.-dosis).
5 En yderligere, uventet fordel ved den her omhandlede forbindelse er dens yderligere antihypoxiale aktivitet, som i kombination med den selektive, perifere vaso-dilataterende aktivitet tilvejebringer nye muligheder i terapien. Den tilsvarende, racemiske forbindelse 10 har overhovedet ingen antihypoxial aktivitet.
De racemiske forbindelser med formel (Ila) og (Ilb), der anvendes som udgangsmaterialer ved den her omhandlede fremgangsmåde, fremstilles ved fremgangsmåden beskrevet i HU-PS nr. 170.495.
15 Spaltningen af forbindelserne med formel (Ila) og (Ilb) kan udføres på kendt måde. Ifølge en foretrukket udførelsesform udføres spaltningen f.eks. med en optisk aktiv syre, fortrinsvis D-vinsyre, dibenzoyl--D-vinsyre eller camphersulfonsyre.
20 Spaltning udføres fortrinsvis i et hensigtsmæssigt udvalgt, indifferent organisk opløsningsmiddel, såsom en aliphatisk keton, f.eks. acetone, aliphatisk alkohol eller i en vandig blanding af sådanne opløsningsmidler.
25 Det syreadditionssalt, der dannes med den optisk aktive syre, adskilles i de respektive diastereo-mere saltpar, og om ønsket frigøres den respektive base fra saltet af den venstredrejende trans-forbindelse med formel (III). Frigørelsen af basen udføres for-30 trinsvis ved opløsning eller suspendering af saltet i vand eller i en blanding af vand og et med vand * ikke-blandbart, organisk opløsningsmiddel, såsom et eventuelt halogeneret, aliphatisk eller aromatisk carbonhydrid, en lineær eller cyclisk ether, f.eks.
35 dichlormethan, chloroform^ ether og toluen; opløsningen eller suspensionen indstilles på en alkalisk
6 DK 159780 B
O
pH-værdi med en organisk base, såsom et alkalimetal-carbonat, f.eks. kalium- eller natriumcarbonatj eller ammoniak; og om ønsket ekstraheres den venstre-5 drejende trans-base med formel (III) med et hvilket som helst af ovennævnte med vand ikke-blandbare, organiske opløsningsmidler. Den venstredrejende trans--base med formel (III) kan f.eks. isoleres fra sin opløsning med det i vand ikke-blandbare, organiske opløsningsmiddel ved 1Q inddampning. Om ønsket renses den opnåede, rå, hidtil ukendte trans-forbindeIse med formel (III) yderligere ved omkrystallisation fra et egnet opløsningsmiddel, såsom en aliphatisk alkohol med 1-6 carbonatomer, f.eks. methanol.
15 Hydrolysen af den ventredrejende trans-for bindelse med formel (III) udføres fortrinsvis i et alkalisk medium. Egnede baser omfatter alkalimetal-alkoholater, f.eks. natriummethylat. Hydrolyse udføres fortrinsvis i et indifferent, organisk opløsningsmiddel, 20 fortrinsvis i en aliphatisk alkohol med 1-6 carbonatomer, f.eks. methanol. Alternativt kan hydrolysen udføres med en uorganisk base i en vandigt/alkoholisk medium.
Hydrolysetemperaturen er almindeligvis mellem 60 og 100°C, og fortrinsvis koges reaktionsblandingen i det anvendte 25 indifferente, organiske opløsningsmiddel. Hydrolysen er fuldstændig i løbet af kort tid.
Forbindelsen med formel (I) fremstillet ifølge ovennævnte fremgangsmåde kan om ønsket omdannes til sine syreadditionssalte ved reaktion med en syre 30 ifølge kendte metoder. Sådanne syrer omfatter uorganiske syrer, f.eks. hydrogenhalogenider (f.eks. saltsyre, og hydrogenbromidsyre), svovlsyre og phosphorsyre; perhalogensyrer, f.eks. perchlorsyre; organiske carboxylsyrer, f.eks. myresyre, eddikesyre, propionsyre, 35 glycolsyre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, ascorbinsyre, citronsyre, æblesyre.
O
7
DK 159780 B
salicylsyre, mælkesyre, kanelsyre, benzoesyre, phenyl-eddikesyre, p-aminobenzoesyre, p-hydroxybenzoesyre, p-amino-salicylsyre? alkylsulfonsyrer, f.eks. methan-sulfonsyre og ethansulfonsyre; cycloaliphatiske 5 sulfonsyrer, såsom cyclohexylsulfonsyre, naphthyl-sulfonsyre og sulfanylsyre; aminosyrer, f.eks. asparaginsyre, glutaminsyre, N-acetyl-asparaginsyre og N-acetyl-glutarsyre.
Saltdannelse kan f.eks. udføres i et indif-10 ferent, organisk opløsningsmiddel, såsom en aliphatisk alkohol med 1-6 carbonatomer, således at forbindelsen med formel (I) opløses i opløsningsmidlet^ og den udvalgte syre eller en opløsning deraf, dannet med samme opløsningsmiddel, sættes til den første opløsning, 15 indtil den bliver svagt sur (pH-værdi 5-6). Derefter udskilles syreadditionssaltet, og det kan fjernes fra reaktionsblandingen ved f.eks. filtrering.
Forbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse kan om ønsket underkastes yderligere rensning, f.eks.
20 ved omkrystallisation.
Den vasodilataterende aktivitet af forbindelsen med formel (I) afprøves på bedøvede hunde. På dyrernes femorale og interne carotide arterie anbringes elektromagnetiske gennemstrømsmåleapparater (Hellige), og 25 blodgennemstrømningen i den vaskulære masse måles i ml/min. Det gennemsnitlige arterietryk måles med en Statham-tryksensor fæstnet til en polyethylen-kanyle, der føres ind i arterien. Pulsslaget pr. minut bestemmes ud fra den pulserende komponent i blod-30 trykket ved hjælp af en frekvensmåler. Alle de målte parametre registreres kontinuerligt på en polygraf med flere kanaler.
Udover den her omhandlede, hidtil ukendte forbindelse med formel (I) afprøves til sammenligning 35 også den respektive højredrejende trans-forbindelse og den kendte, tilsvarende, racemiske trans-forbindelse.
8 DK 159780 B
O
Den hidtil ukendte, venstredrejende transforbindelse ifølge den foreliggende opfindelse har ingen virkning på pulsslaget og den carotide blodgennemstrømning i den anvendte dosis. Alle tre 5 forbindelser har en midlertidig ringe hypotensiv aktivitet. Reduktionen i blodtrykket er ca. 20% i tilfælde af den kendte, racemiske forbindelse, 6% for (+)-isomeren og 7-10% for (-)-isomeren ifølge den foreliggende opfindelse. Der viser sig, at den hidtil 10 ukendte, venstredrej ende trans-f orbmdelse ifølge den foreliggende opfindelse er exceptionel aktiv til forøgelse af blodtrykket i femoralarterien. Til sammenligning afprøves også det strukturelt forskellige pentoxyfyllin, som er et i vid udstrækning anvendt 15 vasodilatatorisk middel. De opnåede resultater er anført i tabel I.
Hver forbindelse afprøves på flere dyr. Af de individuelle reaktioner udregnes gennemsnit. I tabellerne er anført antallet af dyr (n), de gennem- 20 snitlige værdier for de malte parametre og de procentvise ændringer.
I tilfælde af intravenøs (i.v.) indgift vurderes den indledningsvise basisværdi og den maksimale ændring.
25 30 35
O
9
DK 159780 B
Tabel I
Virkningen af forsøgsforbindelsen på blodgennemstrømningen i femoralarterien i tilfælde af i.v.-indgift 5 Forbindelse Dosis n Blodgennem- % Varighed mg/kg strømning af aktivi- ml/min._ tet (min.) basis- maksimal værdi ændring
Racemisk 1,0 5 60 146,6 +144 15,6 10 0,03 2 60 75 +25 1 (+) 1,0 4 42,5 54,5 +28 3,7 0,03 2 62 62 00 (-) 0,01 6 40,2 63 +57 2,3 0,03 7 42,3 99,6 +135 9,6 15 Pentoxyfyllin 2,0 5 49,6 60,6 +22 1,5
Resultaterne anført i tabel I viser, at den perifere vasodilataterende aktivitet af den hidtil 20 ukendte trans-(-)-stereoisomer ifølge den foreliggende opfindelse er overlegen i forhold til pentoxyfyllin.
Ved sammenligning med den respektive racemiske forbindelse og (+)-isomeren kan det endvidere ses, at den her omhandlede (-)-stereoisomer uventet er ca.
25 100 gange kraftigere som perifer vasodilataterende middel end den respektive (+)-stereoisomer og ca.
30 gange mere aktiv end den tilsvarende, racemiske forbindelse.
Selv om det i ekstreme tilfælde kan ske, 30 at en af de to mulige stereoisomere har væsentligt samme aktivitet som den tilsvarende, racemiske for-bindelsey og den anden isomer som følge deraf er fuldstændigt ineffektiv, dvs. en af de to stereoisomere er fuldstændig ansvarlig for aktiviteten, er dette 35 ikke tilfældet med den foreliggende opfindelse. De her omhandlede forsøg har ført til det helt uventede
10 DK 159780 B
O
resultat, at den perifere vasodilataterende aktivitet af den ventredrejende trans-isomer ifølge den foreliggende opfindelse er ca. 30 gange større end hos den tilsvarende, racemiske forbindelse.
5 På grundlag af resulaterne ifølge tabel I
er det endvidere bemærkelsesværdigt, at den mest virksomme dosis af den hidtil ukendte, venstredrejende trans-forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse kun er 0,03 mg/kg, medens både den kendte racemiske 10 trans-forbindelse og den hidtil ukendte, højredrejende trans-forbindelse er mest virksomme ved en dosis på 1,0 mg/kg. Ifølge data anført i tabellen er den tilsvarende højredrejende trans-isomer fuldstændig ineffektiv, og den kendte racemiske trans-forbindelse 15 viser sig at være ca. 6 gange mindre kraftig end den her omhandlede (-)-forbindelse indgivet i denne lave dosis (0,03 mg/kg). Selv denne lave aktivitet af den racemiske forbindelse varer kun 1 minut, medens varigheden af aktiviteten af den her omhandlede 20 (-)-trans-forbindelse er ca. 10 gange længere, dvs.
ca. 10 minutter.
Den antihypoxiale aktivitet af den hidtil ukendte, venstredrejende trans-forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse afprøves på vågne mus i 25 normobarisk hypoxia. Fem hanmus anbringes i en 3-liters glascylinder, som kontinuerligt gennemskylles med en gasblanding bestående af 96% nitrogen og 4% oxygen.
Den tid, der går mellem anbringelse af dyrene i glascylinderen og deres dødj måles for hvert dyr i 30 en maksimal periode på 15 minutter. De dyr, som er i live efter det dobbelte af den gennemsnitlige tid for dødens indtræden hos ubehandlede dyr (6,2 minutter), dvs. som er i live 12,4 minutter efter indledning af forsøget, betragtes som beskyttet. Referencematerialerne 35 indgives intraperitonealt til hver især 20 dyr i en 11
DK 159780 B
o dosis på 50 mg /kg legemsvægt 30 minutter før anbringelse af dyrene i glascylinderen, medens dosen af den her omhandlede (-)-trans-isomer med formel (I) er 25 mg/kg. Den tid, der går, indtil dyrene dør, 5 udregnes i gennemsnit, og den procentvise forskel i forhold til den gennemsnitlige kontroltid opnået med de ubehandlede dyr beregnes, og benævnes ændring i overlevelsestid (se tabel II). Antallet af beskyttede dyr, dvs. antallet af dyr, som er i live 12,4 minutter 10 efter deres anbringelse i det hypoxiale medium, som det mest vigtige parameterkarakteristika for aktiviteten, er også anført i tabel II.
Den antihypoxiale aktivitet af den hidtil ukendte, venstredrejende trans-forbindelse ifølge 15 den foreliggende opfindelse sammenlignes på den ene side med aktiviteten af den tilsvarende, racemiske forbindelse og den tilsvarende, højredrejende trans--isomer; på den anden side udføres sammenligningsundersøgelser med andre racemiske trans-forbindelser, 20 der er beskrevet i GB-PS nr. 1.499.546. Formålet med sidstnævnte sammenligningsforsøg er at bestemme, om det også gælder for de andre, strukturelt nær beslægtede forbindelser, at den venstredrejende trans--isomer har en bemærkelsesværdigt højere og kvali-25 tativt forskellig aktivitet sammenlignet med den tilsvarende, venstredrejende henholdsvis racemiske trans-forbindelse. Resultaterne af dette forsøg er også vist i tabel II.
30 35
12 DK 159780 B
O
Tabel II
Virkningen af forsøgsforbindelserne på overlevelsestiden og beskyttelsen af mus i et hypoxialt medium
Forbindelse Ændring i den Procent af 5 gennemsnitlige beskyttede dyr overlevelsestid i forhold til kontrol (%)
Kendt (+)-1-hydroxy-methyl- +25 10 derivat (GB-PS nr.
10 1.499.546, i formel (II)1 er Ri hydrogen)
Hidtil ukendt (+)-1-hydroxy- +15 10 methylderivat
Hidtil ukendt (-)-1-hydroxy- +75 70 15 methylderivat (formel (I) 2
Kendt (+)-1-acetoxymethyl- +4 5 derivat (GB-PS nr.
1.499.546, i formel (II) er Ri hydrogen)
Hidtil ukendt (+)-1-acetoxy- +3 0 20 methylderivat
Hidtil ukendt (-)-1-acetoxy- . +31 10 methylderivat (formel (III), “ hvor R2 er methyl)
Kendt (+)-1-propionyloxy- -11 0 25 methylderivat (GB-PS nr.
1.499.546, i formel (II)1 er R1 hydrogen)
Hidtil ukendt (+)-1-propionyloxy- +38 20 methylderivat 3Q Hidtil ukendt (-)-1-propionyloxy- -6 0 methylderivat (formel (III), hvor R2 er ethyl)
Udtrykket "formel (II)" henviser til en 1:1 blanding af forbindelserne med formel (Ila) og (Ilb) 2 35 2 Dosis på 25 mg/kg.
13 DK 159780 B
O
Resultaterne ifølge tabel II viser, at den hidtil ukendte (-)-trans-stereoisomer ifølge den foreliggende opfindelse har en væsentlig antihypoxial aktivitet, dvs. væsentligt forbedrer hypoxia-tolerancen 5 af legemsvæv og organer i selv små doser. Den tilsvarende (+)-trans-isomer og den respektive racemiske trans-forbindelse er praktisk taget berøvet denne aktivitet. Den antihypoxiale aktivitet er meget fordelagtig med hensyn til den terapeutiske indikation, 10 idet blodforsyningen i vævene og organer er væsentligt reduceret ved sygdomme ledsaget af vasokonstriktion.· og der forekommer hypoxia, hvilket resulteter i vævsnekrosis. Kombinationen af den vasodilataterende virkning med stigningen i cellemodstand mod hypoxia 15 er derfor terepeutisk meget gunstig.
De kendte racemiske henholdsvis venstredrejende trans-forbindelser har ingen antihypoxial aktivitet, selv i høje doser. Beskyttelsesfrekvensen på 10% er nemlig ikke statistisk signifikant, idet 20 også ubehandlede dyr kan være beskyttede i ca. samme forhold.
Det kan endvidere ses, at af de afprøvede, strukturelt nært beslægtede forbindelser er kun den hidtil ukendte, venstredrejende trans-isomer ifølge den foreliggende opfindelse i besiddelse af denne 25 signifikante og i hidtil ukendte aktivitet ved sammenligning med de tilsvarende, racemiske og højredrejende trans-forbindelser. Hverken de racemiske trans-l-acetoxymethyl- eller 1-propionyloxymethyl-derivater beskrevet i GB-PS nr. 1.499.546 eller de 30 tilsvarende, hidtil ukendte, optisk aktive, venstredrejende forbindelser med formel (III) opnået ved spaltning af de ’· kendte forbindelser. eller de tilsvarende, højredrejende forbindelser har nogen signifikant antihypoxial aktivitet.
35
η DK 159780 B
O
Den hidtil ukendte, venstredrejende trans--forbindelse med formel (I) kan med fordel anvendes i terapien, først og fremmest ved behandling af sygdomme ledsaget af vasokonstriktion. Den forventede 5 terapeutiske dosis er 0,01-1,0 mg/kg legemsvægt i tilfælde af parenteral indgift og 0,5-5,0 mg/kg legemsvægt i tilfælde af oral indgift.
Den hidtil ukendte forbindelse med formel (I) og dens fysiologisk acceptable salte kan formuleres 10 til terapeutisk formål. Den foreliggende opfindelse angår derfor også farmaceutiske præparater, der som aktiv ingrediens indeholder forbindelsen med formel (I) eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf sammen med farmaceutiske bærestoffer og/eller 15 excipienter. Bærestoffer, der er konventionelle til dette formål og egnede til parenteral indgift^ samt andre additiver kan anvendes. Som bærestoffer kan f.eks. anvendes faste eller flydende forbindelser, f.eks. vand, gelatine, lactose, stivelse, pectin, magnesiumstearat, stearinsyre, talkum og vegetabilske olier, såsom jordnøddeolie og olivenolie. Forbindelserne kan formuleres som konventionelle, farmaceutiske præparater, f.eks. i fast form (runde og kantede piller, dragées og kapsler, f.eks. hårdgelatinekapsler), 25 eller flydende form (injicerbare, oliebaserede eller vandige opløsninger eller suspensioner). Mængden af det faste bærestof kan variere indenfor brede grænser, men er fortrinsvis mellem 25 mg og 1 g. Præparaterne indeholder eventuelt også konventionelle, farmaceutiske
Of) additiver, såsom konserveringsmidler, fugtemidler, salte til justering af det osmotiske tryk, puffere og smags- og aromastoffer.
De her omhandlede præparater indeholder eventuelt forbindelsen med formel (I) sammen med andre, kendte aktive ingredienser. Enhedsdoserne udvælges 35
15 DK 159780 B
O
afhængigt af indgiftsmåden. De farmaceutiske præparater fremstilles ved hjælp af konventionel teknik, herunder sigtning, blanding, granulering, presning eller opløsning af de aktive ingredienser. De opnåede 5 præparater underkastes derefter yderligere, konventionel behandling, såsom sterilisation.
Den foreliggende opfindelse belyses i detaljer ved hjælp af de følgende eksempler.
10 Eksempel 1 (+) -lg-Acetyloxymethyl-la-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12bg--octahydroindolo[2,3-a]quinolizin og (-)-la-acetyloxy-methyl-lg-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo[2,3-a]-quinplizin 15 En opløsning af 1,1319 g (7,54 mmol) D-vinsyre i 25 ml absolut acetone sættes til en varm opløsning af 1,3619 g (7,54 mmol) (+)-1-acetyloxymethyl-l-ethyl--1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]quinolizin (GB-PS nr. 1.499.546) i 25 ml absolut acetone. Blandingen 20 får lov at stå ved stuetemperatur i 24-28 timer. De udfældede krystaller frafiltreres^ og efter vask med en minimal mængde acetone opnås 2,00 g af det tilsvarende tartrat Saltet opløses i 50 ml destilleret vandj og opløsningen indstilles på pH-værdi 5 med en 25 5%'s vandig natriumcarbonatopløsning under afkøling med isvand. Den alkaliske opløsning ekstraheres 3 gange med dichlormethan, hver gang med 20 ml. Den kombinerede organiske opløsning tørres over fast, vandfrit magnesiumsulfat og inddampes derefter i vakuum. Den resterende 30 olie krystalliseres fra methanol, 1,20 g (97,4%) af den højredrejende titelforbindelse opnås som et krystallinsk stof.
Smp. 122-123°C, [a]D = +38,7° (c = 1, dichlor- methan).
35 16
DK 159780 B
O
Inddampning af moderluden fra spaltningen i vakuum giver 1,65 g af et fast skumstof. Ved i det væsentlige at følge ovennævnte fremgangsmåde og krystallisere produktet fra methanol opnås 1,00 g (81,2%) af den venstredrejende titelforbindelse.
Smp. 122-123°C, [a]D = -37,5° (c = 1, dichlormethan).
Eksempel 2 10 -c- (+)-la-Ethyl-1g-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12bg--octahydroindolo[2,3-a]quinolizin oq (-)-lg-ethyl--1 a-hydroxymethyl-1,2,3,4, g.,7*12,126 a-octahydroindolo-[2,3-a]quinolizin 15 a) 1,95 g (5,97 mmol) (+)-18-acetyloxymethyl--Ια-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo[2,3-a]-quinolizin fremstillet ifølge eksempel 1 opløses i 100 ml varm methanoly og efter tilsætning af 0,05 g (0,092 mmol) natriummethylat tilbagesvales blandingen i 30 minutter. Reaktionsblandingen får lov at afkøle til stuetemperatur, hældes derefter ud i 300 ml destilleret vandy og de udfældede, hvide krystaller frafiltreres og vaskes med koldt vand.
Der opnås 1,65 g (97,6%) af den højre-25 drejende tiltelforbindelse som et hvidt, krystallinsk stof.
Smp. 220-221°C, [a]D = +110,4° (c = 1, dimethylformamid).
30 35
17 DK 159780 B
O
b) Ved i det væsentlige at følge fremgangsmåden beskrevet under a), men gå ud fra (-)-la-acetyloxy-methyl-1B-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo-[2,3-a]quinolizin fremstillet ifølge eksempel 1 opnås 5 1,60 g (94,2%) af den venstredrejende titelforbindelse som et krystallinsk stof.
Smp. 220-221°C, [α]β =-108,0° (c = 1, dimethylformamid).
Hydrogenbromidet af den venstredrejende titel-10 forbindelse fremstilles ud fra et 10 gange så stort volumen varm acetone med en 48%'s vandig hydrogen-bromidopløsning.
Smp. 280-282°C. Smp. efter krystallisation fra methanol: 285-287°C.
15 20 25 30 35
Claims (12)
- 2. Farmaceutisk præparat med perifer 15 vasodilatatorisk aktivitet, kendetegnet ved, at det som aktiv ingrediens indeholder en virksom mængde af forbindelsen med formel (I) eller et fysiologisk acceptabelt syreaddtionssalt deraf sammen med farmaceutiske bærestoffer og/eller excipienter.
- 3. Farmaceutisk præparat ifølge krav 2 til parenteral indgift, kendetegnet ved, at det indeholder den aktive ingrediens i dosisenheder på 0,01-1,0 mg/kg legemsvægt.
- 4. Farmaceutisk præparat ifølge krav 2 til 25 oral indgift, kendetegnet ved, at det indeholder den aktive ingrediens i dosisenheder på 0,5-5,0 mg/kg legemsvægt.
- 5. Farmaceutisk præparat med antihypoxial aktivitet, kendetegnet ved, at det som 30 aktiv ingrediens indeholder en virksom mængde af en forbindelse med formel (I) eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt deraf sammen med farmaceutiske bærestoffer og/eller excipienter.
- 6. Farmaceutisk præparat ifølge krav 5 til 35 parenteral indgift, kendetegnet ved, at det indeholder den aktive ingrediens i dosisenheder på 0,01-1,0 mg/kg legemsvægt. DK 159780 B O
- 7. Farmaceutisk præparat ifølge krav 5 til oral indgift, kendetegnet ved, at det indeholder den aktive ingrediens i dosisenheder på 0,5-5,0 mg/kg legemsvægt.
- 8. Fremgangsmåde til fremstilling af optisk aktivt trans-(-)-113-ethyl-la-hydroxymethyl-l,2,3,4,6-7,12,12ba-octahydroindOlo[2,3-a]guinolizin med formel (I) η°-εηΗλ og syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at man underkaster en 1:1 blanding af et la-ethyl-ΐβ-- acyloxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b6-octahydroindolo- 20 [2,3-a]quinolizinderivat med formel (Ila) 0tl4X 25. j' Ί (Ila) R^—0—CH2 § C2H5 30 og et 1β-ethyl-la-acyloxymethyl-l,2,3,4,6,7,12,12ba--octahydroindolo[2,3-a]quinolizinderivat med formel (Ilb) 35 O
- 20 DK 159780 B 5 0^MXpk (m.) H I J c2«5 10 hvor R1 er hydrogen, alkylcarbonyl med 1-6 carbonatomer i alkyIdelen, eventuelt substitueret arylcarbonyl eller aralkylcarbonyl med 1-6 carbonatomer i alkyIdelen, spaltning og eventuelt underkaster et opnået optisk i O aktivt (-)-18-ethyl-Ια-acyloxymethy1-1,2,3,4,6,7,12,12ba--octahydroindolo[2,3-aJquinolizinderivat med formel (III)
- 20. I p n i (III) ‘ C-5H5
- 25. J hvor Λ R er alkylcarbonyl med 1-6 carbonatomer i alkyIdelen, eventuelt substitueret aryl- eller aralkylcarbonyl 30 med 1-6 carbonatomer i alkyIdelen, hydrolyse og om ønsket behandler det opnåede (—)—1β— -ethyl-1α-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizin med en syre.
- 9. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kende-35 tegnet ved, at 'Spaltningen udføres med D-vinsyre. DK 159780 B O
- 10. Fremgangsmåde ifølge krav 8, kendetegnet ved, at hydrolysen udføres under alkaliske betingelser. 5 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU851519A HU194221B (en) | 1985-04-19 | 1985-04-19 | Process for preparing novel octahydro-indolo/2,3-a/quinoline derivative and pharmaceutical comprising this compound |
| HU151985 | 1985-04-19 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK179786D0 DK179786D0 (da) | 1986-04-18 |
| DK179786A DK179786A (da) | 1986-10-20 |
| DK159780B true DK159780B (da) | 1990-12-03 |
| DK159780C DK159780C (da) | 1991-04-22 |
Family
ID=10954847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK179786A DK159780C (da) | 1985-04-19 | 1986-04-18 | (-)-1beta-ethyl-1alfa-hydroxylmethyl-1,2,3,4,6,7,12,12balfa-octahydroindolo(2,3-a)quinolizin og syreadditionssalte deraf, dens fremstilling og farmaceutisk praeparat indeholdende den |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4806545A (da) |
| JP (1) | JPH072637B2 (da) |
| CN (1) | CN1023560C (da) |
| AR (1) | AR240699A1 (da) |
| AT (1) | AT390954B (da) |
| AU (1) | AU591896B2 (da) |
| BE (1) | BE904588A (da) |
| BG (1) | BG60433B2 (da) |
| CA (1) | CA1299574C (da) |
| CH (1) | CH668262A5 (da) |
| CS (1) | CS274276B2 (da) |
| DD (1) | DD244556A5 (da) |
| DE (1) | DE3613180C2 (da) |
| DK (1) | DK159780C (da) |
| EG (1) | EG18059A (da) |
| ES (1) | ES8706152A1 (da) |
| FI (1) | FI83870C (da) |
| FR (1) | FR2580649B1 (da) |
| GB (1) | GB2174701B (da) |
| GR (1) | GR861027B (da) |
| HU (1) | HU194221B (da) |
| IE (1) | IE59199B1 (da) |
| IL (1) | IL78538A (da) |
| IN (1) | IN162810B (da) |
| IT (1) | IT1204306B (da) |
| LU (1) | LU86397A1 (da) |
| NL (1) | NL8600976A (da) |
| NO (1) | NO167143C (da) |
| NZ (1) | NZ215879A (da) |
| PH (1) | PH25316A (da) |
| PT (1) | PT82424B (da) |
| SE (1) | SE460196B (da) |
| SU (1) | SU1438612A3 (da) |
| YU (1) | YU44286B (da) |
| ZA (1) | ZA862941B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU191454B (en) * | 1984-10-05 | 1987-02-27 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.,Hu | Process for producing amides of oktahydro-indolo/2,3-a/quinolyzin-1-yl-alkanecarboxylic acids and pharmaceutically acceptable acid additional salts thereof |
| HU194220B (en) * | 1985-04-19 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of derivatives of 1,12 b disubstituated-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolisine and medical compounds containing thereof |
| HU195214B (en) * | 1985-04-19 | 1988-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds |
| HU207070B (en) * | 1990-10-31 | 1993-03-01 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1beta-ethyl-1alpha-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,712,12balpha-octahydroindolo(2,3-a) quinolizine |
| DE19821039A1 (de) * | 1998-05-11 | 1999-11-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von (S,S)-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan |
| MXPA04009601A (es) * | 2002-04-03 | 2004-12-13 | Orion Corp | Compuestos policiclicos como potentes antagonistas del adreno-receptor alfa-2. |
| WO2003094917A1 (en) * | 2002-05-13 | 2003-11-20 | Takata Seiyaku Co., Ltd. | Vintoperol-containing medicinal composition for transdermal administration |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU170495B (da) * | 1974-05-07 | 1977-06-28 | ||
| GB1499546A (en) * | 1974-05-07 | 1978-02-01 | Richter Gedeon Vegyeszet | Indolo-quinolizidine derivatives and a process for the preparation thereof |
| HU194220B (en) * | 1985-04-19 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of derivatives of 1,12 b disubstituated-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolisine and medical compounds containing thereof |
| HU195214B (en) * | 1985-04-19 | 1988-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds |
-
1985
- 1985-04-19 HU HU851519A patent/HU194221B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-04-11 PH PH33639A patent/PH25316A/en unknown
- 1986-04-14 BE BE1/011476A patent/BE904588A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-04-14 US US06/851,327 patent/US4806545A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-16 CH CH1514/86A patent/CH668262A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-17 EG EG215/86A patent/EG18059A/xx active
- 1986-04-17 YU YU624/86A patent/YU44286B/xx unknown
- 1986-04-17 NL NL8600976A patent/NL8600976A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-04-18 CA CA000507011A patent/CA1299574C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-18 AR AR30369386A patent/AR240699A1/es active
- 1986-04-18 DD DD86289372A patent/DD244556A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 DE DE3613180A patent/DE3613180C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-18 NZ NZ215879A patent/NZ215879A/xx unknown
- 1986-04-18 JP JP61088398A patent/JPH072637B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-18 SU SU864027292A patent/SU1438612A3/ru active
- 1986-04-18 AT AT0102986A patent/AT390954B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 ZA ZA862941A patent/ZA862941B/xx unknown
- 1986-04-18 AU AU56383/86A patent/AU591896B2/en not_active Ceased
- 1986-04-18 FR FR868605610A patent/FR2580649B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-18 NO NO861539A patent/NO167143C/no unknown
- 1986-04-18 LU LU86397A patent/LU86397A1/de unknown
- 1986-04-18 IL IL78538A patent/IL78538A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 PT PT82424A patent/PT82424B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 DK DK179786A patent/DK159780C/da active
- 1986-04-18 FI FI861641A patent/FI83870C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 CS CS286386A patent/CS274276B2/cs unknown
- 1986-04-18 IE IE103386A patent/IE59199B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 ES ES554143A patent/ES8706152A1/es not_active Expired
- 1986-04-18 GB GB08609533A patent/GB2174701B/en not_active Expired
- 1986-04-18 IN IN292/MAS/86A patent/IN162810B/en unknown
- 1986-04-18 SE SE8601799A patent/SE460196B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 IT IT20136/86A patent/IT1204306B/it active
- 1986-04-18 GR GR861027A patent/GR861027B/el unknown
- 1986-04-19 CN CN86102479A patent/CN1023560C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-12-10 BG BG098290A patent/BG60433B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU210538A9 (en) | Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-5 (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) thieno pyridyl) (2-chlorophenyl)-acetate, a process for its preparation and the pharmaceutical compositions containing it | |
| Monge et al. | Selective thromboxane synthetase inhibitors and antihypertensive agents. New derivatives of 4-hydrazino-5H-pyridazino [4, 5-b] indole, 4-hydrazinotriazino [4, 5-a] indole, and related compounds | |
| IL49786A (en) | Furo(orthieno)(3,2-c)pyridinium derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6072891A (ja) | ピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンおよびその製造中間体 | |
| JP2005524715A (ja) | 新規２−（α−ヒドロキシペンチル）ベンゾエート、その調製およびその使用 | |
| CZ282077B6 (cs) | Derivát 1,4-dihydropyridinu, způsob jejich výroby a faramceutické prostředky, které je obsahují | |
| KR20050070036A (ko) | Ｌ형 칼슘 채널을 차단하는 동시에 3형포스포디에스테라제의 활성을 억제할 수 있는디히드로피리딘 화합물 | |
| DK159780B (da) | (-)-1beta-ethyl-1alfa-hydroxylmethyl-1,2,3,4,6,7,12,12balfa-octahydroindolo(2,3-a)quinolizin og syreadditionssalte deraf, dens fremstilling og farmaceutisk praeparat indeholdende den | |
| NO179515B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3,4-dihydroisokinolinderivater | |
| PT88718B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de 2,2-dimetil-cromeno | |
| JPH07501047A (ja) | ベンゾ［１，８］ナフチリジン誘導体および抗菌組成物 | |
| US4167569A (en) | Pyrimido[1,2-a ]benzimidazole derivatives | |
| KR880001079B1 (ko) | (-)-1β-에틸-1α-히드록시메틸-1,2,3,4,6,7,12,12bα-옥타히드로인돌로[2,3-a]퀴놀리진의 제조방법 | |
| JPH08269013A (ja) | ピラゾリジン誘導体及びラジカルスカベンジャー、脳梗塞抑制剤、脳浮腫抑制剤 | |
| HU181496B (en) | Process for preparing 10-bromo-15-hydroxy-e-homo-eburnanes | |
| EP0342577B1 (en) | Use of dihydropyridine derivatives for the prophylaxis or treatment of cerebral circulation disorders | |
| JPS6197284A (ja) | ピリジルフエニルピリダジノン変力剤 | |
| SI8610624A8 (sl) | Postopek za pripravo optično aktivnega trans (-)-1 beta-etil-1alfa-hidroksimetil-1,2,3,4,6,7,12,12b alfa-oktahidroindolo/2,3-a/kinolizina | |
| JP3000300B2 (ja) | 血管内膜肥厚抑制剤 | |
| FI88039C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,3-dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triatsolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon | |
| GB1585965A (en) | 3,4-dihydropyrimido (1,2 - )benzimidazol - 2(1h) - ones | |
| CS220313B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů naftyridinu | |
| JPWO1997025986A1 (ja) | 血管内膜肥厚抑制剤 | |
| JPS60214781A (ja) | ピペラジン及びホモピペラジンの置換された１−（４−アミノ−６，７−ジアルコキシ−キナゾリニル）−４−シクロクロヘキセニル誘導体 |