SU1438612A3 - Способ получени (-)-1 @ -этил-1 @ -(оксиметил)-1,2,3,4,6,7,12,12- @ -октагидроиндоло(2,3- @ )-хинолизина или его гидробромида - Google Patents

Abstract

Изобретение относитс  к гетероциклическим соединени м, в частности к получению (-)-1/Ь-этил 1 -(оксиме- -тил)-1,2,3,4,6,7,12,12Ь of-октагидро- индоло (2,3-а) хинолизина или его гидробромида, который обладает сосудорасшир ющим действием и противо- гипоксической активностью. Цель - разработка способа получени  новых соединений, обладающих указанной активностью . Синтез ведут из смеси ld(- этил-Л/5-(ацетш1Оксиметил)-1,2,3,4,6, 7,12,1 2Ь « -октагидроиндоло(2,3-а)- хииолизина и 1/з-зтил-1е/-(ацетилокси- метил)-1,2,3,4,6,7,12,12Ь с/-октагид- роиндоло(2,)-хинолизина в соотношении 1:1, которую раздел ют на оптически активные изомеры, предпочтительно используют D-винную кислоту. Полученное промежуточное соединение подвергают гидролизу и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде гидробромида. 1 з,п, ф-лы, 2 табл. сл

Description

оо 00

О5

to

Ы

U38612

Изобретение относитс  к получению нового оптически активного соединени  - (-)-1/5-этил- о -(оксиметил)-1,2 3,4,6,7,12, 2Ьо -окт9гидроиндоло(2,3- а)хинолизина формулы:

фор ( с

f ров рас ост пен обр

гтн:

N Н

нсьсн сгнз

или его гидробромида, обладающим сосудорасшир ющим действием-и противо- гипоксической активностью.

Целью изобретени   вл етс  разработка способа получени  нового соединени , обладающего ценными фармакологическими свойствами при низкой токсичности.

Изобретение иллюстрируетс  следу- нщими примерами.

Пример 1. («)-1/5-(Ацетокси- метил) - W-этил-1,2,3, 4,6, 7, J 2, 2ЬуЗ- ок.тагидроиндоло (2,3-а)-хинолизин и {-)(ацетоксиметил)-1/з-этил-1,2,, 3,4,6, 7,12,12Ьс/ -октагидроиндоло(2,3- а)-хинолизин.

2,4619.г (7,54 ммоль) (1)-1-(ацет оксиметил)-1-этил-1,2ёЗ,4,6,7,12,12Ь с -октагидроиндоло (2,3-а)хинолизина раствор ли в 25 мл безводного ацетона . К нагретому до температуры кипени  раствору Прибавл ли раствор 1,1319 г (7,54 ммоль) D-винной кислоты , приготовленный с 25 мл безводного ацетона. Смеси давали возможность кристаллизоватьс  при комнатной температуре в течение 24-28 ч. Вьщелившийс  в осадок кристаллический продукт отфильтровывали и промывали небольшим количеством ацетона. В результате 2,OQ г тартра- та. Соль .раствор ли в 50 мл дистиллированной воды, после чего при охлаждении водой со льдом раствор подщелачивали до рН 8 прибавлением 5%-ного раствора углекислого натри . Щелочной раствор три-раза экстрагировали дихпорметаном, примен   каж- дь1й раз по 20 мл последнего.. Объединенные органические растворы сушили: над безводным сернокислым магнием, а затем упаривали в вакууме. Полу- ченное в виде остатка маслообразное вещество кристаллизовали из метилового спирта, В результате получали 1,20 г (97,4%) указанного в заголовке (+)-соединени  в кристаллической

5

0

форме. Т.пл. 122-123°С, С .р +38,7 (, дихлорметан)о

Оставшийс  после отделени  фильт- f рованием тартратной соли маточный раствор упаривали в вакууме. В виде остатка получали 1,65 г твердого пенообразного вещества. После его обработки описанным способом получа0 ли продукт, который кристаллизовали из метилового спирта. В результате получали 1,0 г (81,2%) указанного в заголовке (-)-соединени  в форме кристаллического вещества. Т.пл. 1225 123 С, , -37, (, дихлор- метан). ;

П р и м ер. 2. (+)- Ы-Этил- (ок- симетил)- ,2,3,4,6,7,12,12Ь/}-окта- гидроиндоло (2,3-а)-хинолизин и (-)0 lji-этил-Ы- (оксиметил)- ,2,3,4,56,7, 1 2,, 1 2Ь о(-октагидроиндоло (2 ,.3-а) -хинолизин .

a.1,95 г (5997 ммоль) полученного в примере 1-()-1/1-(ацетилоксиметил)- тил- l,2,3,4,6,7,J2,J2b /3-октагид- роиндоло (2,3-а)-хинолизина раствор ли в 100 мл нагретого до температуры кипени  безводного метилового спир- та. К раствору прибавл ли 0,05 г (0,92 ммоль) метилата натри , после чего смесь в течение 30 мин нагревали при температуре ее кипени  с обратным холодильником. После охлаждени  реакционную смесь выливали в

5 300 мл дистиллированной воды. Выделившеес  в осадок кристаллическое вещество белого цвета отфильтровывали и промьгоали холодной водой. В результате получали 1,65 г (97,6%) ука0 занного в заголовке (+)-соединени . Т.пл, 220-221 С, C« J.jj -ШО,4°(, диметилформамид),

b.Из полученного в примере 1 (-). 1 (ацетил оксиметил) - 1р -этил-1,2,3,45 6,7,12,12Ьо октагидроиндоло (2,3-а)- хинолизина получали описанным- в пункте а способом указанное в заголовке левовращающее соединение. Выход 1,60 г (94,2%) кристаллического ве0 щества, т.пл.220-221 с, U .ц -108,0° (, диметилформамид).

Полученное вещество раствор ли в дес тикратном количестве ацетона, нагревали раствор при температуре кипе5 ни  и смешивали с 48%-ным водным раствором бромистоводородной кислоты, получал и гидробромид указанного в заголовке левовращающего соединени . Т.пл,280-282 0 (после перекристалли3U

зации из метилового спирта т,пл.285- 28 7 С).

Сосудорасшир ющее действие нового левовращающего транссоединени  формулы (I) исследовали ка подвергнутых наркозу собаках. В Arteria fe- moralis и Arteria carotis interna животных вводили электромагнитные проточные измерительные головки и из- мер ли количество крови, протекающей через сосуды. С помощью чувствительного к давлению Statham-элемента, который был помещен во введенную в артерию полиэтиленовую канюлю, измер - ли среднее артериальное давление. Число ударов пульса в минуту определ ли с помощью счетчика-частотомера из пульсаторной компоненты кров ного давлени . Все измеренные значени  не- прерывно регистрировали с помощью мно г оканальног о с амописца,

При изучении действи  в качестве сравниваемых веществ примен ли соответствующее правовращающее транссое- динение, а также (±)-рацемат обоих транссоединений,

Левовращающее транссоединение формулы (I) в примененной дозе не оказало вли ни  на исследуемые парамет- ры кровообращени , а именно на число ударов пульса и ток крови в А.carotis . В случае всех трех исследованных веществ давление крови временно понижалось в небольшой степени. Это У1ействие наиболее сильно наблюдалось (с 20%) в случае применени  рацемического соединени , в более слабой степени (с 6%) - в случае (+)-изомера и с 7710% - в случае (-)-изомера, Фармакологическое действие соответствующего изобретению левовращающего транссоединени  про вл лось в повышении кровотока в Arteria femoralis. Поэтому дл  сравнени  также исследо- вали действие пентоксифилина, который по структуре отличаетс  от соответствующего изобретению соединени , но с успехом примен етс  в качестве средства дл  расширени  сосудов ко- нечностей.

Действие каждого соединени  ис- следовали на нескольких (п) животных . Из nojTy4eHHbix результатов рас- считьшали среднее значение,

В табл,1 показано действие различных соединений на кровоток в Arteria femoralis при внутривенном введении.

2

Из табл,1 видно, что сосудорасшир ющее действие соответствующего изобретению нового транс-(-)-стерео- изомера превосходит дейсгтвие пентоксифилина , действие (+)-стереоизоме- ра более чем в сто раз, а действие рацемата - примерно в тридцать раз.

Кроме того, известный рацемат и правовращающее транссоединение  вл ютс  наиболее активными в дозах 1,0 мг/кг, а соответствующее изобретению левовращаюшае транссоединегше наиболее активно в очень малой дозе (0,03 мг/кг). Если же рацемат и правовращающее соединение примен ют в такой же малой дозе, то правовращающее соединение вообще не оказывает действи , а действие рацемата составл ет приблизительно шестую часть от действи  срответствутащего изобретению соединени  и продолжаетс  лишь 1 мин, Соотзетствующее же изобретению соединение действует в течение приблизительно 10 мин,

Противогипоксическую активность нового левовращающего соединени  исследовали на ненаркотизировашшх в услови х гипоксии,

П ть самцов мышей помещали в стекл нный цилиндр объемом 3 л,Стекл нный сосуд непрерывно продували га зовой смесью 96% азота и 4% кислорода . Измер ли врем  между моментом помещени  в цилиндр и гибелью животных . Средн   продолжительность пере- ш-гвани  необработанных контрольных животных составл ла 6,2 мин, а животных , которые через в два раза больший промежуток времени (12,А мин еще были-живы, рассматривали как защищенных , В каждом отдельном случае 20 животным за 30 мин до начала опыта вводили внутрибрюшинно вз тые дл  сравнени  вещества в дозе 50 мг/кг, а соответствующее изобретению соединение в дозе 25 мг/кг. Прошедшее до смерти обработанных животных врем  (среднее значение) сравнивали со средней продолжительностью переживани  обра-ботанных животных, причем разницу выражали в процентах.

Противогипоксическую активность соответствующего изобретению нового левовращающего транссоединени  сравнивали с активностью соответствующего правовращающего стереоизомера и с активностью состо щего из обоих изомеров рацемата.

51

Результаты эксперимента приведены в табл.2,

Из приведенных в табл,2 данных следует, что соответствующий изобретению новый левовращающий стересизо- мер в отличие от соответствующего правовращающего стереоизомера, а также рацемата про вл ет значительную противогипоксическую активность, т.е. значительно повьппает сопротивл емость тканей и органов организма против гипоксии уже при пониженных дозах. При св заггаых с сужешшм сосудов заболевани х снабжение тканей и органов кровью значительно ухуд- шаетс , наступает гипокси , в результате чего ткань отмирает,поэтому сосудорасшир ющее действие при .повышении устой11ивости клеток против гипоксии благопри тно с точки зрени  терапевтических показаний.

Известное правовращающее транссое 1цинение и рацемат даже в повышенных дозах не обладают противогипоксичес- кой активностью, а именно 10%-на  частота защищенности незначительна (у необработанных животных защищенность находитс  в этой области).

Токсичность соединени  I состав- л ет 150,3 мг/кг P.O. дл  мьшей.

Claims (2)

1. Формула изобретени 

   j . Способ ползгчени . ()-l/ -этшl- | и-(оксиметил)-1,2,3,,7,12,12Ьо I октагидроиндоло(2,3-а)-хинолизина I формулы I

   Н

   к н ..L.HO-CH C HS

   или его гидробромида, отличающийс  тем, что.смесь-W-3THfl-lp- (ацетилоксиметил)-,2,3,4,6,7,12,12Ь «(-октагидроичцоло (2,3-а)-хинолизина формулы На и 1 -этил-1о -(ацетилок- симетил)-1,2,3,4,6,7,12,2Ь(-октагид- роиндоло (2,3-а)-хинолизина формуль II b

   II Н н

   СНзС-0-СН2 СгН5 СНзС-0-СН2 Н5

   которые присутствуют в смеси в соотношении 1:1, раздел ют на оптически активные изомеры, полученное промежуточное соединение формулы III

   СНзС-0-СН2 С2Н5

   подвергают гидролизу и целевой продукт вьщел ют в свободном виде или в виде гидробромида,
2. 2. Способ ПОП.1, отличающийс  тем, что дл  разделени  смеси соединений На и lib на оптически активные изомеры используют В-винную кислоту.

   Т а б л и ц а. 1

   Известное (+)-1(оксиметил)производиое (патент ФРГ

   2520131, соединение II

   с R Н)

   Новое (+)-1-(оксиметил)-производное

   Новое (-)-1-(оксиметил)-производное формулы I (доза 2,5 мг/кг)

   Известное (+)-1-(ацетоксиме-

   тил)-производное (патент ФРГ

   № 2520131, соединение II с

   R СН)

   (+) -1- (Ацетоксиметил)-производное

   (-)-1-(Ацетоксиметил)-производное (III) с R - CHj

   Известное (+)-1-(пропионил- v оксиметил)-производное (патент ФРГ 2520 131, соединение Не )

   Таблица 2

   10