FI83870C - Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar optiskt aktiv (-)-1 -etyl-1 -hydroximetyl-1,2,3,4,6,7,12,12b -oktahydroindolo/2,3-a/ -kinolizin. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar optiskt aktiv (-)-1 -etyl-1 -hydroximetyl-1,2,3,4,6,7,12,12b -oktahydroindolo/2,3-a/ -kinolizin. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83870C FI83870C FI861641A FI861641A FI83870C FI 83870 C FI83870 C FI 83870C FI 861641 A FI861641 A FI 861641A FI 861641 A FI861641 A FI 861641A FI 83870 C FI83870 C FI 83870C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ethyl
- octahydroindolo
- compound
- formula
- quinolizine
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 claims 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Natural products C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 15
- -1 1-ethyl group Chemical group 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 12
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 4
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 3
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 description 2
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 150000003250 quinolizines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 description 2
- SSQPQUOSUZKQKD-UHFFFAOYSA-N (1-ethyl-3,4,6,7,12,12b-hexahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)methyl acetate Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCCC(C43)(COC(C)=O)CC)=C4NC2=C1 SSQPQUOSUZKQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OTCCIMWXFLJLIA-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-DL-aspartic acid Natural products CC(=O)NC(C(O)=O)CC(O)=O OTCCIMWXFLJLIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTCCIMWXFLJLIA-BYPYZUCNSA-N N-acetyl-L-aspartic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O OTCCIMWXFLJLIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- FCGGDEKTUUSBPS-UHFFFAOYSA-M quinolizin-5-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.C1=CC=CC2=CC=CC=[N+]21 FCGGDEKTUUSBPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960002726 vincamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
83870
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen (-)-13-etyyli -la-hydroksimetyyli-1,2,3,4,6,7,12, 12ba-oktahydroindolo-[2,3-a]kinolitsiinin valmistamiseksi
Keksintö liittyy uuteen, optisesti aktiiviseen 1-etyyliokta-hydroindolo[2,3-a]kinolitsiinijohdannaiseen, jonka 1-etyyli-ryhmä ja 12b-vety ovat trans-konfiguraatiossa. Etenkin keksinnön kohteena on menetelmä uuden, optisesti aktiivisen kaavan (I) °7ri mukaisen trans-(-)-Ιβ-etyyli-la-hydroksimetyyli-l,2,3,4,6,7, 12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]kinolitsiinin ja sen happo-additiosuolojen valmistamiseksi.
Keksinnön mukaan alistetaan kaavan (Ha) h 7^ 1 (113) r1—o—CH2*s^ c2h5 mukaisen la-etyyli-lp-asyylioksimetyyli-l,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahydroindolo[2,3-a]kinolitsiinijohdannaisen ja kaavan (Hb) 2 83870 CLXjX (Hb) ^ C2H5 mukaisen Ιβ-etyyli-la-asyylioksimetyyli-l,2,3,4,6,7, 12,12ba-oktahydroindo[2,3-a]kinolitsiinijohdannaisen l:l-seos D-viinihapolla suoritettavaan jakamiseen, joissa kaavoissa R1 on vety, 1-6 hiiliatomia alkyyliosassa sisältävä alkyyli-karbonyyli, mahdollisesti substituoitu aryylikarbonyyli tai alkyyliosassaan 1-6 hiiliatomia sisältävä aralkyyli-karbonyyli, ja valinnanvaraisesti hydrolysoidaan aikalisissä olosuhteissa saatu uusi, optisesti aktiivinen kaavan (III)
Ckjh (IM
mukainen (-)-Ιβ-etyyli-la-asyylioksimetyyli-l,2,3,4,6,7,12, 12ba-oktahydroindolo[2,3-a]kinolitsiinijohdannainen, jossa R2 on 1 - 6 hiiliatomia alkyyliosassa sisältävä alkyylikar-bonyyli, mahdollisesti substituoitu aryyli tai 1-6 hiiliatomia alkyyliosassa sisältävä aralkyylikarbonyyli, ja haluttaessa käsitellään hapolla saatu uusi kaavan (I) mukainen (-)-Ιβ-etyyli-la-hydroksimetyyli-l,2,3,4,6,7,12, 12ba-oktahydroindolo[2,3-a]kinolitsiini.
I! 3 83870
Yllä olevissa kaavoissa R1 ja R2 voivat merkitä alkyyliryh-mänä suoraketjuista tai haarautunutta, 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, esim. metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, isobutyyliä, tert-butyyliä, n-pentyyliä, isopentyyliä, jne. Aryylinä R1 ja R2 voivat merkitä mono- tai polysyklistä (erillistä tai kondensoimalla liitettyä) aromaattista hiilivetyryhmää, kuten esim. fenyyli-, difenyyli- tai naftyyliryhmää. Käsitettä "aralkyyli" käytetään viittamaan yllä mainittujen aryyli- ja alkyyliryhmien yhdistelmään.
Kaavan (I) mukaisella yhdisteellä on erinomainen farmaseuttinen, etenkin kardiovaskuläärinen, etenkin perifeerinen vasodilatiivinen ja antihypoksiaalinen aktiivisuus.
Unkarilaisessa patenttijulkaisussa 170,495 (GB-patenttijul-kaisu 1,499,546) on esitetty 1,l-disubstituoituja oktahydro-indolo[2,3-aJkinolitsiinejä, jotka voivat sisältää 1-asemassa mm. substituentteja, jotka ovat identtisiä keksinnön mukaisessa yhdisteessä esiintyvien kanssa. Näissä yhdisteissä ei ole kuitenkaan eritelty 1-aseman substituenttien ja 12b-vedyn konfiguraatiota; lisäksi, vaikka julkaisussa ja patenttivaatimuksissa on esitetty myös optisesti aktiiviset yhdisteet ja lohkaisumenetelmä yleisin käsittein, erityisesti esitetyt yhdisteet ovat poikkeuksetta raseemisia. Tunnetuilla raseemisilla yhdisteillä on vasodilatiivisia ominaisuuksia ja tämä aktiivisuus voidaan havaita sekä perifeerisessä että serebraalisessa kierrossa, s.o. mainittujen yhdisteiden vasodilatiivinen aktiivisuus ei ole selektiivinen. Jyrkkänä vastakohtana tämän suhteen keksinnön mukaisella yhdisteellä on selektiivinen perifeerinen vasodilatiivinen aktiivisuus. Eräänä toisena erona aikaisempien, tunnettujen yhdisteiden ja keksinnön mukaisen yhdisteen välillä on se, että ensin mainituilla ei ole antihypoksiaalista aktiivisuutta, kun taas keksinnön mukaisen yhdisteen kohdalla perifeeriseen vasodilatiiviseen aktiivisuuteen liittyy antihypoksiaalinen aktiivisuus.
4 83870
Julkaisun Helv. Chim. Acta, 60, 1801 (1977) raseeminen trans-l-etyyli-l-hydroksimetyyli-1,2,3,4,6,7,12,12b-okta-hydroindolo[2,3-a]kinolitsiini valmistetaan pelkistämällä vastaavat trans-yhdiste, joka sisältää aldehydi-ryhmän 1-asemassa ja joka on saatu välituotteena vinkamiini-syn-teesissä. Yllä esitetyssä artikkelissa ei ole kuitenkaan mitään mainintaa saadun yhdisteen lohkaisusta, vastaavista optisesti aktiivisista yhdisteistä eikä niiden mahdollisesti omaavasta farmaseuttisesta aktiivisuudesta.
Julkaisussa Gaz. Chim. Italiana 111, 257 (1981) esitetyn menetelmän mukaisesti raseeminen trans-l-etyyli-l-hydroksi-metyylil,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]kinolitsiini valmistetaan kuumentamalla l-etyyliheksahydroindolo(2,3-a]-kinolitsinium-perkloraattia ja formaldehydin vesiliuosta asetonitriilissä di-isopropyylietyyliamiinin läsnäollessa. Tämä artikkeli koskee myös raseemista yhdistettä. Siinä ei ole kuitenkaan mainittu vastaavia optisesti aktiivisia· johdannaisia, valmistetun yhdisteen jakamista eikä mainitun yhdisteen tai sen johdannaisten farmaseuttista aktiivisuutta.
Nyt olemme yllättäen todenneet, että optisesti aktiivisella kaavan (I) mukaisella trans-(-)-18-etyyli-la-hydroksimetyyli-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]kinolitsiinillä, jota ei ole tekniikan tasolla erityisesti esitetty ja jota ei ole koskaan vielä valmistettu, on erinomainen selektiivinen perifeerinen vasodilatiivinen aktiivisuus päinvastoin kuin vastaavalla raseemisella yhdisteellä, jolla ei ole selektiivistä, yleistä vasodilatiivista aktiivisuutta. Eräs toinen olennainen ero on se, että keksinnön mukainen optisesti aktiivinen yhdiste omaa selektiivisen perifeerisen vasodilatiivisen aktiivisuutensa hyvin alhaisissa annoksissa (esim. 0,03 mg/kg i.v.-annoksessa), kun taas vastaava raseeminen yhdiste on aktiivinen n. kaksi suuruusluokkaa korkeammissa annoksissa (esim. 1 mg/kg i.v.-annos). Vielä eräs keksinnön mukaisen yhdisteen odottamaton etu on sen anti-hypoksiaalinen aktiivisuus, joka yhdessä selektiivisen
II
5 83870 perifeerisen vasodilatiivisen aktiivisuuden kanssa saa aikaan uusia terapiamahdollisuuksia. Vastaavalla raseemisel-la yhdisteellä ei ole ollenkaan antihypoksiaalista aktiivisuutta .
Keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineina käytetyt raseemiset kaavojen (Ha) ja (Hb) mukaiset yhdisteet valmistetaan unkarilaisessa patenttihakemuksessa 170,495 (GB-patenttijulkaisu 1,499,546) esitetyllä menetelmällä.
Kaavojen (Ha) ja (Hb) mukaisten yhdisteiden jakaminen voidaan suorittaa sinänsä tunnetulla tavalla optisesti aktiivisella hapolla. Edullisesti jakaminen suoritetaan D-viinihapolla.
Jakaminen suoritetaan yleensä sopivasti valitussa inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten alifaattisessa ketonissa, esim. asetonissa, alifaattisessa alkoholissa tai tällaisten liuottimien vesipitoisessa seoksessa.
Optisesti aktiivisen hapon kanssa muodostettu happoadditio-suola erotetaan vastaaviksi diastereomeerisiksi suolapareik-si ja haluttaessa vapautetaan vasemmalle kiertävästä suolasta, kaavan (III) mukaisesta trans-yhdisteestä vastaava emäs. Emäksen vapauttaminen suoritetaan mieluummin liuottamalla tai suspendoimalla suola veteen ja veden ja veteen sekoittu-mattoman, orgaanisen liuottimen, kuten mahdollisesti halo-genoidun alifaattisen tai aromaattisen hiilivedyn, lineaarisen tai syklisen eetterin, esim. dikloorimetaanin, kloroformin, eetterin, tolueenin jne. seokseen, tekemällä saatu liuos tai suspensio alkaliseksi epäorgaanisella emäksellä, kuten alkalimetallikarbonaatilla, esim. kalium- tai natrium-karbonaatilla, ammoniakilla jne. ja haluttaessa uuttamalla vasemmalle kiertävä kaavan (III) mukainen trans-emäs jollakin yllä mainituista, veteen sekoittumattomista orgaanisista liuottimista. Vasemmalle kiertävä kaavan (III) mukainen trans-emäs voidaan eristää esimerkiksi sen veteen sekoittu-mattomassa orgaanisessa liuottimessa olevasta liuoksesta 6 83870 haihduttamalla. Haluttaessa saatu raaka uusi kaavan (III) mukainen trans-yhdiste puhdistetaan edelleen kiteyttämällä se uudelleen sopivasta liuottimesta, kuten alifaattisesta, 1-6 hiiliatomia sisältävästä liuottimesta, esim. metano-lista.
Vasemmalle kiertävien kaavan (III) mukaisten trans-yhdistei-den hydrolyysi suoritetaan alkalisessa väliaineessa. Sopivia emäksiä ovat alkalimetallialkoholaatit, esim. natriummety-laatti jne. Hydrolyysi suoritetaan mieluummin inertissä orgaanisessa liuottimessa, etenkin alifaattisessa, 1-6 hiili-atomia sisältävässä alkoholissa, esim. metanolissa. Vaihtoehtoisesti hydrolyysi voidaan suorittaa epäorgaanisella emäksellä vesipitois-alkoholisessa väliaineessa. Hydrolyysi-lämpötila on yleensä 60 - 100*C ja etenkin reaktioseosta keitetään käytetyssä inertissä orgaanisessa liuottimessa. Hydrolyysi etenee loppuun lyhyessä ajassa.
Kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on valmistettu yllä esitetyn menetelmän mukaisesti, voidaan haluttaessa muuntaa sen happoadditiosuoloiksi saattamalla se reagoimaan hapon kanssa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti. Tällaisia happoja ovat mm. epäorgaaniset hapot, kuten esimerkiksi halogeeni-vetyhapot (esim. kloorivety- ja bromivetyhappo), rikkihappo, fosforihappo ja perhalogeenihapot, esim. perkloorihappo jne, orgaaniset karboksyylihapot, kuten esimerkiksi muurahaishappo, etikkahappo, propionihappo, glykolihappo, maleiinihappo, hydroksimaleiinihappo, fumaarihappo, meripihkahappo, viini-happo, askorbiinihappo, sitruunahappo, omenahappo, salisyylihappo, maitohappo, kanelihappo, bentsoehappo, fenyylietikka-happo, p-aminobentsoehappo, p-hydroksibentsoehappo, p-amino-salisyylihappo jne., alkyylisulfonihappo, kuten esim. metaani-sulfonihappo, etaanisulfonihappo jne., sykloalifaattiset sulfonihapot, kuten sykloheksyylisulfonihappo, naftyylisul-fonihappo, sulfanyylihappo jne., aminohapot, esim. aspara-giinihappo, glutamiinihappo, N-asetyyliasparagiinihappo, N-asetyyliglutaarihappo jne.
li 7 83870
Suolan muodostus voidaan suorittaa esimerkiksi inertissä orgaanisessa liuottimessa, kuten alifaattisessa, 1-6 hiiliatomia sisältävässä alkoholissa, niin että kaavan (I) mukainen yhdiste liuotetaan liuottimeen ja valittu happo tai sen saman liuottimen kanssa muodostettu liuos lisätään ensimmäiseen liuokseen, kunnes siitä tulee hieman hapan (pH: 5-6). Tämän jälkeen happoadditiosuola eroaa ja se voidaan poistaa reaktioseoksesta esim. suodattamalla.
Keksinnön mukainen yhdiste voidaan haluttaessa alistaa lisä-puhdistukseen, esim. uudelleenkiteytykseen.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen vasodilatiivista, eli sen verisuonia laajentavaa aktiivisuutta testattiin nukutetuilla koirilla. Eläinten femoraalisiin ja sisäisiin yhteisiin päänvaltimoihin sijoitettiin sähkömagneettiset virtausmittarit (Hellige) ja suonissa virtaavan veren määrä määritettiin ml:na/min. valtimon keskipaine mitattiin Statham-painesenso-rilla, joka oli kiinnitetty polyeteenikanyyliin, joka oli viety valtimoon. Minuuttia kohden esiintyvä pulssimäärä määritettiin verenpaineen sykintäkomponentista taajuusmittarilla. Kaikki mitatut parametrit rekisteröitiin keskeytymättä monikanavapolygrafilla.
Vertailua varten testattiin uuden keksinnön mukaisen yhdisteen (kaavan (I) mukainen yhdiste) lisäksi vastaavaa oikealle kiertävää trans-yhdistettä ja tunnettua vastaavaa rasee-mista trans-yhdistettä.
Keksinnön mukaisella uudella vasemmalle kiertävällä trans-yhdisteellä ei ollut mitään vaikutusta pulssimäärään eikä päänvaltimon veren virtaukseen käytetyssä annoksessa. Kaikilla näillä kolmella yhdisteellä oli väliaikainen, verenpainetta hieman alentava vaikutus. Verenpaineen lasku oli n. 20 % tunnetun raseemisen yhdisteen kohdalla, 6 % ( + )-isomeerin kohdalla ja 7 - 10 % keksinnön mukaisen (-)-isomeerin kohdalla. Todettiin, että keksinnön mukainen uusi vasemmalle kiertävä trans-yhdiste on poikkeuksellisen aktii- β 83870 vinen verenpaineen lisäämisessä reisivaltimossa. Vertailua varten testattiin myös rakenteellisesti erilaista pentoksi-fylliiniä, laajalti käytettyä perifeeristä vaikuttavaa verisuonten laajentajaa. Saadut tulokset on esitetty taulukossa 1.
Jokaista yhdistettä kokeiltiin useilla eläimillä. Yksittäisistä tuloksista muodostettiin keskiarvo. Taulukoissa on esitetty eläinten määrä (n), mitattujen parametrien keskiarvo ja prosenttimuutokset.
Intravenöösisessä käytössä (i.v.) arvioitiin lähtöperusarvo ja maksimaalinen muutos.
Taulukko l
Testiyhdisteiden vaikutus verenkiertoon femoraalisessa valtimossa i.v.-käytössä.
Yhdiste Annos n Veren virtaus % Aktii- (mg/kg) (ml/min.)_ visuu- perus maks. kesto _muutos_(min. )
Raseeminen 1,0 5 60 146,6 +144 15,6 0,03 2 60 75 +25 1 (+) 1,0 4 42,5 54,5 +28 3,7 0,03 2 62 62 00 (-) 0,01 6 40,2 63 +57 2,3 0,03 7 42,3 99,6 +135 9,6 pentoksi- fylliini 2,0 5 49,6 60,6 +22 1,5
Taulukossa l esitetyt tulokset osoittavat, että uuden keksinnön mukaisen trans-(-)-stereoisomeerin perifeerinen vaso-dilatiivinen aktiivisuus on parempi kuin pentoksifylliinin. Lisäksi verrattuna vastaavaan raseemisen yhdisteeseen ja li 9 83870 (+)-isomeeriin voidaan nähdä, että keksinnön mukainen (-)-stereoisomeeri on odottamatta n. 100 kertaa tehokkaampi perifeerinen verisuonien laajentaja kuin vastaava (+)-stereo-isomeeri ja n. 30 kertaa aktiivisempi kuin vastaava raseemi-nen yhdiste.
Vaikka ääritapauksissa voi tapahtua niin, että toisella kahdesta mahdollisesta stereoisomeeristä on olennaisesti sama aktiivisuus kuin vastaavalla raseemisella yhdisteellä ja siten toinen isomeeri on täysin tehoton, s.o. vain toinen kahdesta stereoisomeeristä vastaa aktiivisuudesta, näin ei ole kuitenkaan asianlaita tässä keksinnössä. Testimme ovat johtaneet siihen täysin odottamattomaan tulokseen, että keksinnön mukaisen vasemmalle kiertävän trans-stereoisomeerin perifeerinen vasodilatiivinen aktiivisuus on n. 30 kertaa suurempi kuin vastaavan raseemisen yhdisteen.
Lisäksi perustuen taulukossa 1 esitettyihin tuloksiin on huomattava, että vaikka sekä tunnettu raseeminen trans-yhdiste että uusi oikealle kiertävä trans-yhdiste on tehokkain 1,0 mg/kg:n annoksessa, keksinnön mukaisen uuden vasemmalle kiertävän trans-yhdisteen tehokkain annos on ainoastaan 0,03 mg/kg. Taulukossa esitettyjen arvojen mukaisesti vastaava oikealle kiertävä trans-stereoisomeeri oli täysin tehoton ja osoittautui, että tunnetun raseemisen trans-yhdisteen teho oli noin 1/6 keksinnön mukaisen (-)-yhdisteen tehosta annettaessa sitä tässä pienessä annoksessa (0,03 mg/kg). Lisäksi jopa tämä raseemisen yhdisteen alhainen aktiivisuus kestää ainoastaan yhden minuutin ajan, kun taas keksinnön mukaisen (-)-trans-yhdisteen aktiivisuuden kesto on n. 10 kertaa pidempi, s.o. n. 10 min.
Taulukossa IA on esitetty koetulokset pohjukaissuolen kautta annettujen yhdisteiden periferaalisesta vasodilatiivisesta vaikutuksesta. Kokeet suoritettiin nukutetuille sekarotuisille koirille, jotka edustivat molempia sukupuolia ja joiden paino oli 15 - 25 kg. Eläinten femoraalisiin valtimoihin sijoitettiin sähkömagneettiset virtausmittarit (Hellige) ja suonissa virtaavan veren määrä määritettiin ml:na/min.
ίο 83 870
Yhdisteet annettiin sellaisen katetrin kautta, joka aikaisemmin oli viety pohjukaissuoleen. Mahanporttiin johtavat suonet sidottiin yhdisteen takaisinvalumisen estämiseksi. Jokainen yhdiste annettiin 5 eläimelle. Saaduista tuloksista laskettiin keskiarvot. Taulukossa on esitetty mitattujen parametrien keskiarvot ja prosentuaaliset poikkeamat.
Taulukko IA
Pohjukaissuolen kautta annettujen l-hydroksimetyylijohdan-naisten periferaalinen vasodilatiivinen vaikutus
Isomeeri Annos Vertailu Veren virtaus reisisuonissa (mg/kg) (ml/min.) _5_20_80 min.
(±) 5 62 63 (+1,6%) 64 (+3,2%) 62 (+) 5 55 54 (-1,8%) 57 (+3,6%) 56 (+1,8%) (-) 1 33 42 (+27,3%) 39 (+18,0%) 36 (+9,0%)
Taulukon tiedoista voidaan päätellä, että ainoastaan (-)- johdannaisella on periferaalinen vasodilatiivinen aktiivisuus. Kahdella muulla yhdisteellä ei ole vaikutusta reisi-valtimon veren virtaukseen edes viisinkertaisina annoksina.
Keksinnön mukaisen uuden vasemmalle kiertävän trans-yhdisteen antihypoksiaalista aktiivisuutta testattiin valppailla hiirillä normobarisessa hypoksiassa. Viisi koiraspuo-lista hiirtä sijoitettiin 3 litran lasisylinteriin, johon johdettiin jatkuvasti kaasuseosta, joka sisälsi 96 % typpeä ja 4 % happea. Aika, joka kului siitä, kun eläimet sijoitettiin lasisylinteriin, siihen, kun ne kuolivat, mitattiin jokaisen eläimen kohdalla enintään 15 minuutin ajan. Eläimet, jotka säilyivät hengissä kaksinkertaisen ajan verrattuna käsittelemättömien eläinten keskimääräiseen kuolinaikaan (6,2 minuuttia), s.o. jotka olivat hengissä 12,4 minuuttia
II
li 8 3 8 70 kokeen käynnistyksestä, katsottiin suojatuiksi. Vertailu-aineet annettiin 20 eläimelle intraperitoneaalisesti 50 mg/kg:n annoksena 30 minuuttia ennen eläinten sijoittamista lasisylinteriin, kun taas keksinnön kaavan (I) mukaisen (-)-trans-isomeerin annos oli 25 mg/kg. Eläinten kuolemiseen kuluneista ajoista muodostettiin keskiarvo, ja tämän ja käsittelemättömien eläinten kohdalla saatujen kontrolliaiko-jen keskiarvon välinen erotus laskettiin. Tätä erotusta kutsuttiin eloonjääntiajan muutokseksi (ks. taulukko 2). Samoin taulukossa on esitetty suojattujen eläinten määrä, s.o. eläinten määrä, jotka olivat vielä elossa 12,4 minuutin kuluttua niiden sijoituksesta hypoksiaaliseen tilaan, tärkeimpänä aktiivisuudelle luonteenomaisena parametrinä.
Uuden keksinnön mukaisen vasemmalle kiertävän trans-yhdisteen antihypoksiaalista aktiivisuutta verraattiin toisaalta vastaavan raseemisen trans-yhdisteen ja vastaavan oikealle kiertävän trans-stereoisomeerin aktiivisuuteen, toisaalta suoritettiin vertailututkimuksia muiden raseemis-ten transyhdisteiden kanssa, joita on esitetty GB-patentti-julkaisussa 1,499,546. Viimeksi mainittujen vertailutestien tarkoituksena oli määrittää, koskeeko se myös muita, rakenteellisesti läheisiä yhdisteitä, että vasemmalle kiertävällä trans-isomeerillä on huomattavasti parempi ja laadullisesti erilainen aktiivisuus verrattuna vastaavaan oikealle kiertävään ja vastaavasti raseemiseen trans-yhdisteeseen. Tämän testin tulokset on esitetty myös taulukossa 2.
i2 83870
Taulukko 2
Testiyhdisteiden vaikutus hiirien eloonjääntiaikaan ja suojaan hypoksiaalisessa väliaineessa
Yhdiste keskimääräisen suojattujen eläin- eloonjäänti- ten prosenttimää-ajan muutos rä (%) suhteessa kontrolliin tunnettu (±)-l-hydrok- simetyyli-johdannainen +25 10 (GB-pat.julk. 1,499,546, kaavassa (II)1 R1 on vety) uusi (+)-1-hydroksime- tyyli-johdannainen +15 10 uusi (-)-1-hydroksime- tyyli-johdannainen +75 70 [kaava (I)]2 tunnettu (±)-l-asetoksi-metyyli-j ohdannainen (GB-pat.julk. 1,499,546 +4 5 kaavassa II R1 on metyyli) uusi (+)-1-asetokimetyyli- johdannainen +3 0 uusi (-)-l-asetoksimetyy- li-johdannainen +31 10 [kaava (III), R2 on metyyli] tunnettu (±)-l-propionyyli-oksimetyyli-johdannainen (GB-pat.julk. 1,499,546 kaavassa (II)1 R1 on etyyli) -11 0 uusi (+)-l-propionyyli- oksimetyyli-johdannainen +38 20 uusi (-)-1-propionyyli- oksimetyyli-johdannainen -6 0 [kaava (III), R2 on etyyli
II
Käsite "kaava (II)" koskee tässä kaavojen (Ha) ja (Hb) mukaisten yhdisteiden l:l-seosta.
2 25 mg/kg:n annos i3 83870
Taulukossa 2 esitetyt tulokset osoittavat, että keksinnön mukaisella uudella (-)-trans-stereoisomeerillä on merkittävä antihypoksiaalinen aktiivisuus, s.o. se parantaa olennaisesti kudosten ja elinten hypoksiatoleranssia jopa pienissä annoksissa. Vastaavalta (+)-trans-isomeeriltä ja vastaavalta raseemiselta trans-yhdisteeltä puuttuu käytännöllisesti katsoen kokonaan tämä aktiivisuus. Antihypoksiaalinen aktiivisuus on hyvin edullinen terapeuttisen hoidon yhteydessä, koska sairauksisa, joissa esiintyy vasokonstriktiota, veren toimittaminen kudoksiin ja elimiin pienenee olennaisesti, jolloin tapahtuu hypoksia, mikä saa aikaan kudosnekroosin. Tästä syystä vasodilatiivisen vaikutuksen yhdistelmä solu-kestävyyden kasvun kanssa hypoksian suhteen on terapeuttisesti hyvin edullista.
Tunnetuilla raseemisilla ja oikealle kiertävillä trans-yhdisteillä ei ole antihypoksiaalista aktiivisuutta edes korkeammissa annoksissa. Suojan 10 %:n määrä ei näet ole statistisesti merkittävä, koska myös käsittelemättömät eläimet voivat osoittautua suojatuiksi suunnilleen samassa suhteessa .
Edelleen voidaan nähdä, että testatuista, rakenteellisesti läheisistä yhdisteistä ainoastaan keksinnön mukaisella uudella vasemmalle kiertävällä trans-isomeerillä on tämä merkittävä ja uusi aktiivisuus verrattuna vastaaviin ra-seemisiin ja oikealle kiertyviin trans-yhdisteisiin. Sekä raseemisilla trans-l-asetoksimetyyli- tai 1-propionyylioksi-metyyli-johdannaisilla, jotka on esitetty GB-patenttihake-muksessa 1,499,546, että vastaavilla uusilla kaavan (III) mukaisilla optisesti aktiivisilla vasemmalle kiertyvillä yhdisteillä, jotka on saatu jakamalla ensin mainitut yhdisteet, ei ole merkittävää antihypoksiaalista aktiivisuutta.
Kaavan (I) mukaista uutta vasemmalle kiertyvää trans-yhdis-tettä voidaan käyttää edullisesti terapiassa, ennen kaikkea sairauksien hoidossa, joissa esiintyy vasokonstriktiota. Oletettu terapeuttinen annos on 0,01 - 1,0 mg/kg parenteraa-lisessa käytössä ja 0,5 - 5,0 mg/kg oraalisessa käytössä.
i4 83870
Uusi kaavan (I) mukainen yhdiste ja sen fysiologisesti sopivat happoadditiosuolat voidaan valmistaa valmisteiksi terapeuttista käyttöä varten. Keksinnön kohteena ovat siten samoin farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät aktiivisena aineosana kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen fysiologisesti sopivaa happoadditiosuolaa yhdessä farmaseuttisten kantoaineiden ja/tai täyteaineiden kanssa. Voidaan käyttää tähän tarkoitukseen tavanomaisia ja parenteraaliseen tai enteraaliseeen käyttöön sopivia kantoaineita samoin kuin muita lisäaineita. Kantoaineina voidaan käyttää kiinteitä tai nestemäisiä yhdisteitä, esimerkiksi vettä, gelatiinia, laktoosia, tärkkelystä, pektiiniä, magnesiumstearaattia, steariinihappoa, talkkia, kasviöljyjä, kuten maapähkinäöljy-ä, oliiviöljyä jne. Yhdisteet voidaan valmistaa tavanomaisiksi farmaseuttisiksi valmisteiksi, esimerkiksi kiinteässä (pyöreinä ja kulmikkaina pillereinä, rakeina, kapseleina, esim. kovina liivatekapseleina) tai nestemäisessä muodossa (injisoitavina öljyinä tai vesipitoisina liuoksina tai suspensioina). Kiinteän kantoaineen määrä voi vaihdella laajalti, mutta mieluummin se on 25 mg - 1 g. Koostumukset sisältävät mahdollisesti myös tavanomaisia farmaseuttisia lisäaineita, kuten säilöntäaineita, kostutusaineita, suoloja osmoottisen paineen säätämiseksi, puskureita, maku- ja aromiaineita .
Keksinnön mukaiset koostumukset sisältävät mahdollisesti kaavan (I) mukaista yhdistettä yhdessä muiden tunnettujen aktiivisten aineosien kanssa. Yksikköannosten määrä valitaan antotavan mukaan. Farmaseuttiset koostumukset valmistetaan tavanomaisilla menetelmillä, esim. seulomalla, sekoittamalla, granuloimalla, puristamalla tai liuottamalla aktiiviset aineosat. Saadut valmisteet voidaan sitten alistaa ylimääräisiin tavanomaisiin käsittelyihin, kuten sterilointiin.
Keksintöä havainnollistetaan yksityiskohtaisesti seuraavien ei-rajoittavien esimerkkien avulla.
li « 83870
Esimerkki 1 (+)-Ιβ-asetyylioksimetyyli-la-etyyli-l,2,3,4,6,7,12,I2bp-oktahydroindolo[2,3-a]klnolitsiini ja (-)-la-asetyylioksi-metyyli-ip-etyyli-l,2,3/4,6,7,12,12a-oktahydroindolo[2,3-a]-kinolitsiini
Liuos, jossa on 1,1319 g (7,54 mmoolia) D-viinihappoa 25 ml:ssa absoluuttista asetonia, lisätään kuumaan liuokseen, jossa on 1,3619 g (7,54 mmoolia) (±)-l-asetyylioksimetyyli- l-etyyli-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]kinolit-siiniä (GB-patenttijulkaisu 1,499,546) 25 ml:ssa absoluuttista asetonia. Seoksen annetaan seistä huoneenlämpötilassa 24 - 28 tunnin ajan. Saostuneet kiteet suodatetaan pois ja pestään pienellä määrällä asetonia, minkä jälkeen saadaan 2.00 g vastaavaa tartaraattia. Suola liuotetaan 50 ml:aan tislattua vettä ja liuos saatetaan pH-arvoon 8 natrium-karbonaatin 5 %:sella vesiliuoksella jäähdyttämällä jääve-dellä. Alkalinen liuos uutetaan kolmella 20 ml:n annoksella dikloorimetaania. Yhdistetty orgaaninen liuos kuivataan kiinteän vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Jäljelle jäävä öljy kiteytetään metanolista. Saadaan 1,20 g (97,4 %) oikealle kiertyvää otsikkoyhdistettä kiteisenä aineena.
Sulamispiste: 122-123eC
[a]D = +38,7® (c = 1, dikloorimetaani).
Jakamisen emäliuoksen haihdutus tyhjössä tuottaa 1,65 g kiinteää vaahtoa. Noudattamalla olennaisesti edellä esitettyä menetelmää ja kiteyttämällä tuote metanolista saadaan 1.00 g (81,2 %) vasemmalle kiertävää otsikkoyhdistettä.
Sulamispiste: 122 - 123®C
[o]D = -37,5® (c = l, dikloorimetaani).
i6 83870
Esimerkki 2 (+)-la-etyyli-ip-hydroksimetyyli-l,2,3,4,6,7,12,12bp-okta-hydroindolo[2,3-a]kinolitsiini ja (-)-ip-etyyli-la-hydroksi-metyyli-1,2,3,4,6,7,12,l2ba-oktahydroindolo[2,3-a]kinolitsiini a) 1,95 g (5,97 mmoolia) (+)-Ιβ-asetyylioksimetyyli-la-etyyli-1,2,3,4,6,7,12,12b3-oktahydroindolo[2,3-a]kinolitsiiniä, joka on valmistettu esimerkin 1 mukaisesti, liuotetaan 100 ml:aan kuumaa metanolia ja lisätään 0,05 g (0,92 mmoolia) natriummetylaattia, minkä jälkeen seosta kuumennetaan palau-tusjäähdyttäen 30 minuutin ajan. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan, sitten se kaadetaan 300 ml:aan tislattua vettä ja saostuneet valkoiset kiteet suodatetaan pois ja pestään kylmällä vedellä. Saadaan 1,65 g (97,6 %) oikealle kiertävää otsikkoyhdistettä valkoisena kiteisenä aineena.
Sulamispiste: 220 - 221°C.
[a]D = +110,4° (c = 1, dimetyyliformamidi).
b) Noudattamalla olennaisesti kohdassa a) esitetty menetelmää, mutta lähtemällä (-)-la-asetyylioksimetyyli-18-etyyli-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]kinolitsiinistä, joka on valmistettu esimerkin 1 mukaisesti, saadaan 1,60 g (94,2 %) vasemmalle kiertävää otsikkoyhdistettä kiteisenä aineena.
Sulamispiste: 220 - 221°C
[et]D = -108,0° (c = 1, dimetyyliformamidi).
Vasemmalle kiertävän otsikkoyhdisteen vetybromidi valmistetaan kuuman asetonin 10-kertaisesta määrästä vetybromidin 48 %:sen vesiliuoksen kanssa.
Sulamispiste: 280 - 282°C.
Sulamispiste metanolista suoritetun kiteytyksen jälkeen: 285 - 287°C.
Claims (1)
- 2 C2H5 mukainen (-)-Ιβ-etyyli-la-asyylioksimetyyli-l,2,3,4,6,7,12, 12ba-oktahydroindolo[2,3-a]kinolitsiinijohdannainen, jossa R2 on 1 - 6 hiiliatomia alkyyliosassa sisältävä alkyylikar-bonyyli, mahdollisesti substituoitu aryyli tai 1-6 hiiliatomia alkyyliosassa sisältävä aralkyylikarbonyyli, ja haluttaessa käsitellään hapolla saatu uusi kaavan (I) mukainen (-)-Ιβ-etyyli-la-hydroksimetyyli-l,2,3,4,6,7,12, 12ba-oktahydroindolo[2,3-a]kinolitsiini. n i9 83870 Förfarande för framställning av en terapeutiskt användbar, optiskt aktiv trans-(1)-Ιβ-etyl-la-hydroximetyl-1,2,3,4,6,7,12,12b3-oktahydroindolo[2,3-a]kinolizin med formeln (I) H0-CM2cX och syraadditionssalter därav, kännetecknat av att en 1:l-blandning bestäende av ett la-etyl-ip-acyloxi-metyl-1,2,3,4,6,7,12,12bp-oktahydroindolo[2,3-aJkinolizin-derivat med formeln (Ha) Ί (IIa) R1-0—CH2 l' ^2h5 och ett Ιβ-etyl-la-acyloximetyl-l,2,3,4,6,7,12,12b3-okta-hydroindolo[2,3-a]kinolizinderivat med formeln (Hb) 20 83870 Οφ& R,-° väri R1 är väte, en alkylkarbonyl med 1-6 kolatomer i alkyl-delen, en valbart substituerad arylkarbonyl eller en aralkylkarbonyl som innehäller 1-6 kolatomer i alkyl-delen, uppdelas med D-vinsyra, och valbart hydrolyseras det erhällna nya optiskt aktiva (-)-Ιβ-etyl-la-acyloximetyl-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydro-indolo[2,3-a]kinolizinderivatet med formeln (III), ΟπΘ. (m) f?— 0 —CH2' c2h5 väri R2 är en alkylkarbonyl med 1-6 kolatomer i alkyldelen, en valbart substituterad aryl eller en aralkylkarbonyl med 1-6 kolatomer i alkyldelen, under alkaliska förhällanden och, om sä önskas, behandlas den erhällna nya (-)-ip-etyl-la-hydroximetyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahydroindolo[2,3-a]-kinolizinen med en syra. I:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU151985 | 1985-04-19 | ||
| HU851519A HU194221B (en) | 1985-04-19 | 1985-04-19 | Process for preparing novel octahydro-indolo/2,3-a/quinoline derivative and pharmaceutical comprising this compound |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI861641A0 FI861641A0 (fi) | 1986-04-18 |
| FI861641L FI861641L (fi) | 1986-10-20 |
| FI83870B FI83870B (fi) | 1991-05-31 |
| FI83870C true FI83870C (fi) | 1991-09-10 |
Family
ID=10954847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI861641A FI83870C (fi) | 1985-04-19 | 1986-04-18 | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar optiskt aktiv (-)-1 -etyl-1 -hydroximetyl-1,2,3,4,6,7,12,12b -oktahydroindolo/2,3-a/ -kinolizin. |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4806545A (fi) |
| JP (1) | JPH072637B2 (fi) |
| CN (1) | CN1023560C (fi) |
| AR (1) | AR240699A1 (fi) |
| AT (1) | AT390954B (fi) |
| AU (1) | AU591896B2 (fi) |
| BE (1) | BE904588A (fi) |
| BG (1) | BG60433B2 (fi) |
| CA (1) | CA1299574C (fi) |
| CH (1) | CH668262A5 (fi) |
| CS (1) | CS274276B2 (fi) |
| DD (1) | DD244556A5 (fi) |
| DE (1) | DE3613180C2 (fi) |
| DK (1) | DK159780C (fi) |
| EG (1) | EG18059A (fi) |
| ES (1) | ES8706152A1 (fi) |
| FI (1) | FI83870C (fi) |
| FR (1) | FR2580649B1 (fi) |
| GB (1) | GB2174701B (fi) |
| GR (1) | GR861027B (fi) |
| HU (1) | HU194221B (fi) |
| IE (1) | IE59199B1 (fi) |
| IL (1) | IL78538A (fi) |
| IN (1) | IN162810B (fi) |
| IT (1) | IT1204306B (fi) |
| LU (1) | LU86397A1 (fi) |
| NL (1) | NL8600976A (fi) |
| NO (1) | NO167143C (fi) |
| NZ (1) | NZ215879A (fi) |
| PH (1) | PH25316A (fi) |
| PT (1) | PT82424B (fi) |
| SE (1) | SE460196B (fi) |
| SU (1) | SU1438612A3 (fi) |
| YU (1) | YU44286B (fi) |
| ZA (1) | ZA862941B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU191454B (en) * | 1984-10-05 | 1987-02-27 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.,Hu | Process for producing amides of oktahydro-indolo/2,3-a/quinolyzin-1-yl-alkanecarboxylic acids and pharmaceutically acceptable acid additional salts thereof |
| HU194220B (en) * | 1985-04-19 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of derivatives of 1,12 b disubstituated-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolisine and medical compounds containing thereof |
| HU195214B (en) * | 1985-04-19 | 1988-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds |
| HU207070B (en) * | 1990-10-31 | 1993-03-01 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1beta-ethyl-1alpha-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,712,12balpha-octahydroindolo(2,3-a) quinolizine |
| DE19821039A1 (de) * | 1998-05-11 | 1999-11-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von (S,S)-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan |
| HRP20041026A2 (en) * | 2002-04-03 | 2005-06-30 | Orion Corporation | Polycyclic compounds as potent alpha2-adrenoceptor antagonists |
| AU2003235931A1 (en) * | 2002-05-13 | 2003-11-11 | Takata Seiyaku Co., Ltd. | Vintoperol-containing medicinal composition for transdermal administration |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1499546A (en) * | 1974-05-07 | 1978-02-01 | Richter Gedeon Vegyeszet | Indolo-quinolizidine derivatives and a process for the preparation thereof |
| HU170495B (fi) * | 1974-05-07 | 1977-06-28 | ||
| HU194220B (en) * | 1985-04-19 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of derivatives of 1,12 b disubstituated-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolisine and medical compounds containing thereof |
| HU195214B (en) * | 1985-04-19 | 1988-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds |
-
1985
- 1985-04-19 HU HU851519A patent/HU194221B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-04-11 PH PH33639A patent/PH25316A/en unknown
- 1986-04-14 BE BE1/011476A patent/BE904588A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-04-14 US US06/851,327 patent/US4806545A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-16 CH CH1514/86A patent/CH668262A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-17 EG EG215/86A patent/EG18059A/xx active
- 1986-04-17 YU YU624/86A patent/YU44286B/xx unknown
- 1986-04-17 NL NL8600976A patent/NL8600976A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-04-18 CA CA000507011A patent/CA1299574C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-18 NO NO861539A patent/NO167143C/no unknown
- 1986-04-18 AU AU56383/86A patent/AU591896B2/en not_active Ceased
- 1986-04-18 LU LU86397A patent/LU86397A1/de unknown
- 1986-04-18 IL IL78538A patent/IL78538A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 AR AR30369386A patent/AR240699A1/es active
- 1986-04-18 SE SE8601799A patent/SE460196B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 AT AT0102986A patent/AT390954B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 IT IT20136/86A patent/IT1204306B/it active
- 1986-04-18 NZ NZ215879A patent/NZ215879A/xx unknown
- 1986-04-18 DE DE3613180A patent/DE3613180C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-18 IE IE103386A patent/IE59199B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 IN IN292/MAS/86A patent/IN162810B/en unknown
- 1986-04-18 FI FI861641A patent/FI83870C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 FR FR868605610A patent/FR2580649B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-18 SU SU864027292A patent/SU1438612A3/ru active
- 1986-04-18 PT PT82424A patent/PT82424B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 ZA ZA862941A patent/ZA862941B/xx unknown
- 1986-04-18 ES ES554143A patent/ES8706152A1/es not_active Expired
- 1986-04-18 DK DK179786A patent/DK159780C/da active
- 1986-04-18 GR GR861027A patent/GR861027B/el unknown
- 1986-04-18 DD DD86289372A patent/DD244556A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 GB GB08609533A patent/GB2174701B/en not_active Expired
- 1986-04-18 CS CS286386A patent/CS274276B2/cs unknown
- 1986-04-18 JP JP61088398A patent/JPH072637B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-19 CN CN86102479A patent/CN1023560C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-12-10 BG BG098290A patent/BG60433B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4508729A (en) | Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2194037C2 (ru) | Нитрат асе-ингибитора | |
| IE51821B1 (en) | Substituted imino-diacids,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6072891A (ja) | ピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンおよびその製造中間体 | |
| CZ286621B6 (cs) | Tromethaminová sůl (+)-(S)-2-(3-benzoylfenyl)propionové kyseliny, způsob její výroby a farmaceutický prostředek s jejím obsahem | |
| JPS63238063A (ja) | 置換９−アミノ−テトラヒドロアクリジンおよび関連化合物 | |
| IE58138B1 (en) | Bis-dimethoxymethyl(trimethoxybenzyl)isoquinolinium salts, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI83870B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar optiskt aktiv (-)-1 -etyl-1 -hydroximetyl-1,2,3,4,6,7,12,12b -oktahydroindolo/2,3-a/ -kinolizin. | |
| CA1250582A (en) | Tetrahydrocorynantheine derivatives and process for their preparation | |
| CZ100094A3 (en) | 2-amino-4-quinolyl dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds | |
| US4190657A (en) | Naphthyridine derivatives | |
| FI85142B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ergolinestrar. | |
| US4704393A (en) | 1-substituted 5-fluorouracil useful for inhibiting the aggregation of platelets | |
| KR880001009B1 (ko) | 디하이드로리세르그산 에스테르 및 그의 제조방법 | |
| US5580877A (en) | Pyrazolo-quinoline derivatives for treating cerebral ischemia | |
| KR880001079B1 (ko) | (-)-1β-에틸-1α-히드록시메틸-1,2,3,4,6,7,12,12bα-옥타히드로인돌로[2,3-a]퀴놀리진의 제조방법 | |
| SU852173A3 (ru) | Способ получени производных дигидРОиМидАзО изОХиНО-лиНА или иХ СОлЕй | |
| EP0170093B1 (en) | 1,2,3,3a,8,8a-hexahydro-indeno-(1,2-c)pyrrdes | |
| SI8610624A8 (sl) | Postopek za pripravo optično aktivnega trans (-)-1 beta-etil-1alfa-hidroksimetil-1,2,3,4,6,7,12,12b alfa-oktahidroindolo/2,3-a/kinolizina | |
| SK48194A3 (en) | 2,6-disubstituted 4-chinolyl-dihydropyridines, method of their production, treatments containing these matters, method of their production, and using of these compounds | |
| US4149011A (en) | Novel substituted alanines | |
| HU195214B (en) | Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds | |
| JPS60255771A (ja) | アソカイノールラセミ体の製造方法 | |
| FI88039C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,3-dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triatsolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon | |
| JPH02275880A (ja) | １，４―ジヒドロ―５―イソプロポキシ―２―メチル―４―（２―トリフルオロメチル―フェニル）―１，６―ナフチリジン―３―カルボン酸［２―（ｎ―メチル―ｎ―フェニルメチルアミノ）―エチル］エステルフマル酸塩 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T. |