DE3613180C2 - Verwendung von (-)-1beta-Ethyl-1alpha-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12balpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolisin zur Behandlung von mit Durchblutungsstörungen verbundenen Krankheiten - Google Patents

Verwendung von (-)-1beta-Ethyl-1alpha-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12balpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolisin zur Behandlung von mit Durchblutungsstörungen verbundenen Krankheiten

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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand des Patentanspruchs. Die Verbindung (-)-1β-Ethyl-1α-(hydroxymethyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydroindolo[2,3-a]chinolisin hat die Formel I
Diese Verbindung ist optisch aktiv; sie enthält die 1- Ethylgruppe in Transstellung zu dem 12b-Wasserstoffatom.
Die Verbindung der Formel (I) wird hergestellt, indem man ein 1 : 1-Gemisch von 1α-Ethyl-1β- (acyloxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bβ-octahydroindolo[2,3-a]- chinolisinen der allgemeinen Formel (IIa) und 1β-Ethyl-1α- (acyloxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydroindolo[2,3-a]- chinolisinen der allgemeinen Formel (IIb)
in den allgemeinen Formeln (IIa) und (IIb) steht
R¹ für Wasserstoff, eine Alkylcarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, eine gegebenenfalls substituierte Arylcarbonylgruppe oder Aralkylcarbonylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen
in die optisch aktiven Isomeren auftrennt und im Falle von R¹=H die Zielverbindung gewinnt beziehungsweise im Falle von R¹≠H die als Zwischenverbindung anfallenden (-)-1β- Ethyl-1α-(acyloxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydroindolo- [2,3-a]chinolisinderivate der allgemeinen Formel (III)
worin R² mit Ausnahme von Wasserstoff alle Bedeutungen von R¹ annehmen kann, hydrolysiert und gewünschtenfalls das erhaltene (-)-1β-Ethyl-1α-(hydroxymethyl)-1,2,3,4, 6,7,12,12bα-octahydroindolo[2,3-a]chinolisin mit einer Säure behandelt.
Die Alkylgruppen in der Bedeutung von R¹ und R² können gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, i-Butylgruppen sein. Die Arylgruppen sind aus einem oder mehreren, isolierten oder kondensierten aromatischen Ringen bestehende Arylgruppen, wie Phenyl-, Diphenyl- und Naphthylgruppe. Die Aralkylgruppen in der Bedeutung von R¹ und R² sind beliebige Kombinationen der oben aufgeführten Alkyl- und Arylgruppen.
Die Verbindung der Formel (I) ist linksdrehend, sie enthält die 1-Ethylgruppe und das 12b-Wasserstoffatom in trans-Stellung zueinander. Die neue Verbindung weist eine wertvolle pharmakologische Wirkung auf: sie wirkt auf das cardiovaskulare System, insbesondere hat sie eine selektiv erweiternde Wirkung auf die peripheren Blutgefäße und daneben eine Antihypoxiewirkung.
In der DE-PS 25 20 131 sind 1,1-disubstituierte Octahydroindolo[2,3-a]chinolisine beschrieben, die in 1-Stellung die gleichen Substituenten tragen können wie die Verbindung (I), jedoch ist für die Substituenten in 1-Stellung die auf das 12b-Wasserstoffatom bezogene Raumstellung nicht angegeben. Obwohl in den Schutzumfang des Anspruches auch die optisch aktiven Verbindungen fallen und für die Trennung der optischen Isomeren in der Beschreibung allgemeine Hinweise vorhanden sind, so sind konkret doch nur die racemischen Verbindungen beschrieben.
Die bekannten Verbindungen weisen eine gefäßerweiternde Wirkung auf, die sich peripher und in der Gehirnregion gleichzeitig manifestiert, d. h. die gefäßerweiternde Wirkung der bekannten racemen Verbindungen ist nicht selektiv. Die Verbindung (I) hingegen wirkt selektiv gefäßerweiternd in den peripheren Regionen. Ein weiterer Unterschied in der Wirkung besteht darin, daß die Verbindung (I) neben ihrer selektiv peripheren gefäßerweiternden Wirkung noch die vorteilhafte antihypoxische Wirkung aufweist, während die bekannten racemischen Verbindungen keine Antihypoxiewirkung haben.
Aus Helv. Chim. Acta 60 1801 /1977/ ist ein Verfahren bekannt, gemäß welchem die bei der Vincaminsynthese als Zwischenprodukt erhaltene, in 1-Stellung eine Aldehydgruppe aufweisende raceme trans-Verbindung reduziert wird, wodurch das raceme trans-1-Ethyl-1-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b- octahydroindolo[2,3-a]chinolisin hergestellt wird. In dem Artikel ist auf eine Trennung der optischen Isomeren, auf die entsprechenden optisch aktiven Verbindungen und eine eventuelle Heilwirkung derselben kein Hinweis vorhanden.
Gemäß dem in Gaz. Chim. Italiana 111 257 /1981/ beschriebenen Verfahren wird aus 1-Ethyl-hexahydroindolo- [2,3-a]chinolisinium-perchlorat in Gegenwart von Diisopropyläthylamin mit wäßriger Formaldehydlösung in Acetonitril unter Erwärmen ebenfalls racemisches trans-1-Ethyl-1-(hydroxy methyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolinsin hergestellt. Auch in diesem Artikel ist kein Hinweis auf die entsprechenden optisch aktiven Verbindungen, auf die Auftrennung der Racemate oder eine Heilwirkung der Verbindungen zu finden.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Verbindung (I), d. h. das bisher weder konkret beschriebene noch hergestellte (-)-1- methyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydroindolo[2,3-a]chinolisin der Formel (I), nicht wie die bekannte, racemische Verbindung eine allgemeine gefäßerweiternde Wirkung hat, sondern über eine selektive periphere gefäßerweiternde Wirkung verfügt, die schon bei ganz geringen Dosen (0,03 mg/kg i.v.) auftritt, während die Wirkung der entsprechenden racemischen Verbindung sich erst in etwa zwei Größenordnungen größeren Dosen (1 mg/kg) manifestiert. Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß die erfindungsgemäße Verbindung auch eine Antihypoxiewirkung aufweist, die die selektive periphere gefäßerweiternde Wirkung vorteilhaft ergänzt. Die bekannte racemische Verbindung hat keine Antihypoxiewirkung.
Die in dem Herstellungsverfahren als Ausgangsstoffe verwendeten racemischen Verbindungen der allgemeinen Formeln (IIa) beziehungsweise (IIb) sind gemäß einem in DE-PS 25 20 131 beschriebenen Verfahren erhältlich.
Die Auftrennung der 1 : 1-Gemische der Verbindungen (IIa) und (IIb) in die optisch aktiven Antipoden kann nach einem beliebigen der dafür bekannten Verfahren erfolgen. Gemäß einer bevorzugten Methode wird zur Trennung der optischen Antipoden eine optisch aktive Säure, vorzugsweise D-Weinsäure, Dibenzoyl-D-Weinsäure und Camphersulfonsäure verwendet.
Die Trennung der optischen Isomeren kann in einem geeignet gewählten inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem aliphatischen Keton wie Aceton, oder in einem aliphatischen Alkohol oder deren Gemischen mit Wasser vorgenommen werden.
Das mit der optisch aktiven Säure gebildete Säureadditionssalz kann durch Kristallisieren in die diastereomeren Salzpaare aufgetrennt werden. Aus dem Salz der linksdrehenden trans-Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird gewünschtenfalls die Base freigesetzt. Dazu wird das Salz zweckmäßig in Wasser oder in einem Gemisch aus Wasser und einem nicht wassermischbaren organischen Lösungsmittel (gegebenenfalls halogenierte aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Chloroform, Toluol oder Ether, zum Beispiel Diethyläther) gelöst beziehungsweise suspendiert und mittels einer anorganischen Base, zum Beispiel Alkalimetallcarbonaten wie Kalium- oder Natriumcarbonat, oder Ammoniak, alkalisch gemacht, und die freigesetzte linksdrehende trans-Base der allgemeinen Formel (III) wird - bevorzugt durch Extrahieren mit einem der weiter oben aufgeführten, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel - abgetrennt. Die Base (III) kann aus dem dabei anfallenden Extrakt durch Eindampfen isoliert werden. Gewünschtenfalls kann die rohe linksdrehende trans-Base der allgemeinen Formel (III) aus einem geeignet gewählten Lösungsmittel, zum Beispiel aliphatische Alkohole mit 1-6 Kohlenstoffatomen wie Methanol, umkristallisiert werden.
Für den Fall R¹≠H werden die linksdrehenden trans-Basen der allgemeinen Formel (III) nach der Auftrennung in die optisch aktiven Isomeren noch hydrolysiert. Bevorzugt ist die basische Hydrolyse, bei der als Base zweckmäßig ein Alkalimetallalkoholat, vorzugsweise Natriummethylat, verwendet wird. Die Hydrolyse wird in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem aliphatischen Alkohol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methanol, vorgenommen. Man kann jedoch die basische Hydrolyse auch mit einer in einem wäßrigen Alkohol gelösten anorganischen Base vornehmen. Die Temperatur der Hydrolyse liegt zweckmäßig bei 60-100°C, insbesondere beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die Hydrolyse verläuft innerhalb kurzer Zeit vollständig.
Aus der erfindungsgemäßen verwendeten linksdrehenden trans-Verbindung der Formel (I) können gewünschtenfalls Säureadditionssalze gebildet werden. Dazu kommen die folgenden Säuren in Frage: anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffe, zum Beispiel Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perhalogensäuren, zum Beispiel Perchlorsäure usw. oder organische Säuren, zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Milchsäure, Zimtsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, p-Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Aminosalicylsäure usw., ferner Alkylsulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, cycloaliphatische Sulfonsäuren wie Cyclohexylsulfonsäuren, Naphthylsulfonsäure und Sulfanilsäure, sowie Aminosäuren wie Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Acetylasparaginsäure und N-Acetylglutarsäure.
Die Säureadditionssalze können in einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel einem aliphatischen Alkohol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, gebildet werden, indem man die Verbindung (I) in dem Lösungsmittel löst und zu der Lösung so lange die entsprechende Säure beziehungsweise deren mit dem gleichen Lösungsmittel bereitete Lösung gibt, bis das Gemisch schwach sauer reagiert (pH 5-6). Dann wird das Säureadditionssalz auf eine geeignete Weise, zum Beispiel durch Filtrieren, abgetrennt.
Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung der Formel (I) und ihre Salze können gewünschtenfalls - zum Beispiel durch Umkristallisieren - weiter gereinigt werden. Das zum Umkristallisieren verwendete Lösungsmittel wird den Löslichkeits- und Kristallisationseigenschaften der zu kristallisierenden Verbindung entsprechend gewählt.
Die gefäßerweiternde Wirkung der neuen, linksdrehenden trans-Verbindung der Formel (I) wurde an narkotisierten Hunden untersucht. In die Arteria femoralis und die Arteria carotis interna der Tiere wurden elektromagnetische Durchflußmeßköpfe (Hersteller: Hellige) eingeführt, und die durch die Gefäße fließende Blutmenge wurde in ml/min gemessen. Mit Hilfe eines Statham-Druckfühlers, der an eine in die Arterie eingeführte Polyethylenkanüle angeschlossen war, wurde der arterielle Mitteldruck gemessen. Die Pulszahl pro Minute wurde aus der pulsatorischen Komponente des Blutdrucks mittels eines Frequenzzählers bestimmt. Alle Meßwerte wurden mittels eines Mehrkanalschreibers (Polygraph) kontinuierlich registriert.
Als Vergleich wurden bei der Wirkungsuntersuchung die entsprechende rechtsdrehende trans-Verbindung sowie das (±)-Racemat beider trans-Verbindungen herangezogen.
Die linksdrehende trans-Verbindung der Formel (I) beeinflußte in der angewendeten Dosis von den untersuchten Kreislaufparametern die Pulszahl und die Blutströmung in der A. carotis nicht. Der Blutdruck sank im Falle aller drei Untersuchungssubstanzen vorübergehend in geringem Maße; diese Wirkung war am stärksten (mit 20%) bei der racemischen Verbindung, in schwächerem Maße (mit 6%) beim (+)-Isomer und mit 7-10% beim (-)-Isomer zu beobachten. Die pharmakologische Wirkung der linksdrehenden trans-Verbindung manifestiert sich in einer Erhöhung des Blutstromes in der Arteria femoralis. Deshalb wurde zum Vergleich auch die Wirkung des sich in der Struktur von der erfindungsgemäßen Verbindung unterscheidenden, aber in der Therapie als Mittel zum Erweitern der Gliedmaßengefäße erfolgreich eingesetzte Pentoxyphyllins untersucht.
Die Wirkung je einer Verbindung wurde an mehreren Tieren untersucht. Von den erhaltenen individuellen Ergebnissen wurde der Durchschnittswert gebildet. In der Tabelle 1 sind die Anzahl der Tiere (n), die Durchschnittswerte der gemessenen Parameter und die prozentualen Veränderungen angegeben. Bei intravenöser Applikation der Substanzen wurden die Ausgangswerte (Grundwerte) und die maximale Änderung gewertet.
Tabelle 1
Die Wirkung der untersuchten Verbindungen auf die Blut­ strömung in der Arteria femoralis bei i. v. Applikation
Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die gefäßerweiternde Wirkung des trans-(-)- Stereoisomers die Wirkung des Pentoxyphyllins übertrifft. Es ist weiter ersichtlich, daß die gefäßerweiternde Wirkung des (-)-Stereoisomers in völlig unerwarteter Weise die Wirkung des (+)-Stereoisomers um mehr als das Hundertfache und die des Racemats um etwa das Dreißigfache übertrifft.
Von einem der beiden Stereoisomeren wäre tatsächlich zu erwarten gewesen, daß es im Extremfall die gleiche Wirkung zeigt wie das Racemat, vorausgesetzt, das andere Stereoisomer ist völlig wirkungslos, und Träger der Aktivität allein das wirksame Stereoisomer ist. Daß das erfindungsgemäße linksdrehende trans-Stereoisomer selbst die Wirkung der racemischen trans-Verbindung noch um das Dreißigfache übertrifft, war in keiner Weise vorauszusehen.
Von den Daten der Tabelle 1 ist weiterhin bemerkenswert, daß sowohl das bekannte Racemat wie auch die rechtsdrehende trans-Verbindung in einer Dosierung von 1,0 mg/kg am wirksamsten sind, während die linksdrehende trans-Verbindung in der sehr geringen Dosis von 0,03 mg/kg am wirksamsten ist. Werden auch das Racemat beziehungsweise die rechtsdrehende Verbindung in dieser geringen Dosis angewendet, so hat die rechtsdrehende Verbindung überhaupt keine Wirkung, während die Wirkung des Racemats etwa ein Sechstel der Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung ausmacht und außerdem nur eine Minute lang anhält; die erfindungsgemäße Verbindung wirkt etwa 10 Minuten lang.
Die Verbindung der Formel (I) ist infolge ihrer pharmakologischen Wirkung in erster Linie zur Behandlung von mit Gefäßverengung verbundenen Erkrankungen (Durchblutungsstörungen) geeignet. Die therapeutische Dosis kann bei parenteraler Verabreichung bei etwa 0,01-1,0 mg/kg, im Falle oraler Verabreichung bei etwa 0,5-5,0 mg/kg liegen.
Der Wirkstoff der Formel (I) beziehungsweise seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze können mit den in der Arzneimittelherstellung üblichen, zur parenteralen oder enteralen Verabreichung geeigneten, nichttoxischen, inerten festen oder flüssigen Träger- und/oder Hilfsstoffen vermischt und zu Arzneimitteln formuliert werden. Als Trägerstoffe kommen zum Beispiel Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Pflanzenöle (z. B. Erdnußöl, Olivenöl) usw. in Frage. Die Präparate können die Form der üblichen Arzneimittelformulierungen aufweisen, zum Beispiel feste Darreichungsformen (abgerundete oder eckige Tabletten, Dragees, Kapseln, wie Hartgelatinekapseln, Pillen, Suppositorien usw.) oder flüssige Präparate (zum Beispiel mit Öl oder Wasser bereitete Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirup, Weichgelatinekapseln, mit Öl oder Wasser bereitete Injektionslösungen oder -suspensionen usw.) sein. Die Menge des festen Trägerstoffes kann innerhalb eines größeren Bereiches variieren, im allgemeinen enthält eine Dosiereinheit etwa 25 mg bis 1 g Trägerstoff. Die Präparate können gegebenenfalls auch die üblichen Hilfsstoffe, zum Beispiel Konservierungs- und Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren, Salze zum Einstellen des osmotischen Druckes, Puffer, Geruchs- und Geschmacksstoffe usw. enthalten. Die Präparate können gegebenenfalls auch weitere pharmakologisch wirksame, bekannte Verbindungen enthalten, ohne daß dadurch eine synergistische Wirkung einträte. Die Präparate werden bevorzugt in Dosiereinheiten hergestellt, die der gewünschten Applikationsweise entsprechen. Die Arzneimittelpräparate können in der üblichen Weise, zum Beispiel durch Vermischen, Sieben, Granulieren und Pressen der Komponenten oder durch Auflösen hergestellt werden. Die Präparate können gewünschtenfalls weiteren, in der Arzneimittelherstellung üblichen Arbeitsgängen unterworfen, zum Beispiel sterilisiert werden.
Herstellungsbeispiel für (-)-1β-Ethyl-1α-(hydroxymethyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydroindolo[2,3-a]chinolisin
2,4619 g (7,54 mMol) (±)-1-(Acetyloxymethyl)-1-ethyl- 1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydroindolo[2,3-a]chinolisin (DE-PS 25 20 131) werden in 25 ml wasserfreiem Aceton gelöst. Zu der kochenden Lösung wird die mit 25 ml wasserfreiem Aceton bereitete, kochende Lösung von 1,1319 g (7,54 mMol) D-Weinsäure gegeben. Man läßt das Gemisch bei Raumtemperatur 24-28 Stunden lang kristallisieren. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und mit einer geringen Menge Aceton gewaschen. Man erhält 2,00 g Tartrat.
Die nach dem Abfiltern des Tartratsalzes zurückgebliebene Mutterlauge wird im Vakuum eingedampft. 1,65 g eines festen Schaumes bleiben zurück. Dieser wird auf die beschriebene Weise aufgearbeitet, das Produkt wird aus Methanol kristallisiert.
Man erhält (-)-1α-(Acetyloxymethyl)-1β-ethyl- 1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydroindolo[2,3-a]chinolisin in Form einer kristallinen Substanz, die bei 122 bis 123°C schmilzt.
[α]D = -37,5° (c = 1, Dichlormethan).
Die so hergestellte Verbindung wird in die linksdrehende Titelverbindung überführt, indem man sie in 100 ml wasserfreiem kochendem Methanol löst. Die Lösung wird nach Zusatz von 0,05 g (0,92 mMol) Natriummethylat 30 Minuten lang am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 300 ml destilliertes Wasser gegossen. Die auskristallisierte weiße Substanz wird abfiltriert und mit kaltem Wasser gewaschen. Man erhält 1,60 g (94,2%) der Titelverbindung als kristalline Substanz, die bei 220 bis 221°C schmilzt.
[α[D = -108,0° (c = 1, Dimethylformamid)
Durch Lösen in der zehnfachen Menge Aceton, Aufkochen und Versetzen mit 48%iger wäßriger Bromwasserstofflösung wird das Hydrobromid der linksdrehenden Titelverbindung hergestellt. Schmelzpunkt: 280-282°C. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 285-287°C.

Claims (1)

  1. Verwendung von (-)-1β-Ethyl-1α-(hydroxymethyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12bα-octahydroindolo[2,3-a]chinolisin und seiner physiologisch verträglichen Säureadditionssalze zur Behandlung von mit Durchblutungsstörungen verbundenen Krankheiten.
DE3613180A 1985-04-19 1986-04-18 Verwendung von (-)-1beta-Ethyl-1alpha-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12balpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolisin zur Behandlung von mit Durchblutungsstörungen verbundenen Krankheiten Expired - Fee Related DE3613180C2 (de)

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