FR2580649A1 - (-) - 1b - ethyl - 1a - hydroxymethyl -1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo(2,3-a) quinolizine, procede pour la preparer et compositions pharmaceutiques contenant celle-ci - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE INVENTION EST RELATIVE A LA PREPARATION DE (-)-1B-ETHYL-1A-HYDROXYMETHYL-1,2,3,4,6,7,12,12BA-OCTAHYDROINDOLO-2,3,-A QUINOLIZINE ET AUX COMPOSITIONS CONTENANT CE PRODUIT. LE PRODUIT CORRESPOND A LA FORMULE GENERALE I : (CF DESSIN DANS BOPI) ET IL EST OBTENU PAR RESOLUTION D'UN MELANGE 1:1 D'UNE 1A-ETHYL - 1B-ACYLOXYMETHYL - 1,2,3,4,6,7,12 - 12BB-OCTAHYDROINDOLO-2,3-A QUINOLIZINE ET D'UNE 1B-ETHYL-1A-ACYLOXYMETHYL-1,2,3,4,6,7,12,12BB-OCTAHYDROINDOLO2,3-A QUINOLIZINE. PRODUIT A ACTIVITE ANTIHYPOXIQUE.

Description

i La présente invention est relative à un nouveau

dérivé optiquement actif de l-éthyl-octahydroindolo-r2,3-aJ-

quinolizine contenant le groupe 1-éthyle et l'atome 12b-

hydrogène en configuration trans. Plus particulièrement, l'invention concerne la nouvelle trans (-)-l-éthyl-J<-

hydroxyméthyl-l,2,3,4,6,7,12,12bx-octahydroindoloC2,3-aJ-

quinolizine otpiquement active de formule (I)

()

SO -CHi"'2 - c2.m5

et ses sels d'addition acides.

Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit un procédé pour la préparation du composé de formule (I) et de ses sels d'addition acides, selon lequel on soumet un mélange 1:1 d'une 1a-éthyl-leacyloxyméthyl-l,2, 3,4,6,7,12,12be-octahydroindoloI2,3-aJquinolizine de formule (IIa)

IN

Rl-0-CH^^ C2H5

et d'une l1-éthyl-la-acyloxyméthyl-l,2,3,4,6,7,12,12ba-octa-

hydroindoloL2,3-aJquinolizine de formule (IIb) (IIb) C2H5 dans lesquelles: R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alcoylcarbonyle ayant 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alcoyle, un groupe

arylcarbonyle ou aralcoyl carbonyle éventuellement substi-

tué ayant 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alcoyle,

à une résolution et l'on soumet éventuellement à une hydro-

lyse un nouveau dérivé optiquement actif obtenu de (-)-16-

éthyl-la-acyloxyméthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo-

D2,3-aJquinolizine de formule (III)

+ (III)

- 2H

R2-O-CH

dans laquelle: R2 est un groupe alcoylcarbonyle ayant 1 à 6 atomes de

carbone dans la partie alcoyle, un groupe aryle ou aralcoyl-

carbonyle éventuellement substitué ayant 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alcoyle,

et, si cela est désiré, on traite la nouvelle (-)-l1-éthyl-

l -hydroxyméthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bLO-octahydroindolor2,3-a4-

quinolizine de formule (I) ainsi obtenue avec un acide.

Dans les formules ci-dessus, R1 et R2 en tant que groupe alcoyle, peuvent représenter un quelconque groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple un groupe méthyle, éthyle, npropyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, ter-butyle, n-pentyle, isopentyle, etc... En tant que groupe aryle, R1 et R2 peuvent représenter un groupe hydrocarboné aromatique mono- ou poly- cyclique (cycles séparés ou condensés), comme par exemple un groupe phényle, diphényle ou naphtyle, etc... Le terme d'"aralcoyle" est utilisé pour se référer à une quelconque combinaison des groupes aryles et alcoyles indiqués plus

haut.

Le composé de formule (I) présente une excellente

activité pharmaceutique, en particulier cardiovasculaire spé-

cialement une activité antihypoxique et vasodilatrice péri-

phérique. La spécification du Brevet hongrois n 170 495

(spécification du Brevet UK n 1 499 546), décrit des octa-

hydroindolo[D,3-aJquinolizines disubstituées en position 1,1

et pouvant porter en position 1, entre autres, des substi-

tuants identiques à ceux qui sont présents dans le composé conforme à la présente invention. Dans ces composés cependant, la configuration des substituants en position 1 et de l'atome d'hydrogène en position 12b n'était pas spécifiée; de plus,

bien que dans la spécification et les revendications, les

composés optiquement actifs et le procédé de résolution soient

aussi décrits en termes généraux, les composés décrits spé-

cifiquement sont racémiques, sans exception.

Les composés racémiques connus possèdent des

propriétés vasodilatatrices et cette activité peut être obser-

vée à la fois dans la circulation périphérique et dans la cir-

culation cérébrale, c'est-à-dire que l'activité vasodilata-

trice de ces composés n'est pas sélective. Au contraire, le

composé conforme à la présente invention a une activité vaso-

dilatatrice périphérique sélective. Il y a encore une autre différence entre les composés connus antérieurement et le composé conforme à la présente invention en ce que le premier n'a pas d'activité antihypoxique, tandis que dans le cas du

composé conforme à la présente invention, l'activité vasodi-

latatrice périphérique s'accompagne d'une activité anti-

hypoxique. On a préparé, selon Helv. Chim. Acta, 60, 1801

(1977), la trans 1-éthyl-l-hydroxyméthyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-

octahydroindolo[,3-a7quinolizine racémique en réduisant un composé trans racémique correspondant contenant un groupe aldéhyde en position 1, obtenu en tant qu'intermédiaire dans

la synthèse de la vincamine. L'article cité ne fournit cepen-

dant aucune indication sur la résolution du composé obtenu,

les composés optiquement actifs correspondants sur une quel-

conque activité pharmaceutique qu'ils pourraient posséder.

Selon un procédé décrit dans Gaz. Chim. Italiana 111, 257 (1981), la trans 1-éthyl-l-hydroxyméthyl-l,2,3,4,6,7, 12,12b-octahydroindoloe2,3a7quinolizine a été préparée par

chauffage du perchlorate de 1-éthyl-hexahydroindoloD2,3-aJ-

quinolizinium et d'une solution aqueuse de formaldéhyde dans de l'acétonitrile, en présence de diisopropyléthylamine. Cet article concerne aussi un composé racémique. Il n'y a aucune

description concernant les dérivés optiquement actifs corres-

pondants, la résolution du composé préparé ou une quelconque

activité pharmaceutique de ce composé ou de ses dérivés.

La Demanderesse a constaté avec surprise, que la

trans (-)-lB-éthyl-la-hydroxyméthyl-l,2,3,4,6,7,12,12ba-

octahydroindoloL2,3-a7quinolizine optiquement active de for-

mule (I), qui n'est pas décrite spécifiquement dans l'Art antérieur et n'a jamais été préparée auparavant, a une excellente activité vasodilatatrice périphérique sélective, contrairement au composé racémique respectif qui manifeste une activité vasodilatatrice générale et son-sélective. Une

autre différence notable réside en ce que le composé optique-

ment actif conforme à la présente invention exerce son acti-

vité vasodilatatrice périphérique sélective à de très faibles doses (par exemple une dose de 0,03 mg/kg i.v.), tandis que le composé racémique correspondant est actif à des doses d'environ deux ordres de grandeur supérieures (par exemple une dose de 1 mg/kg i.v.). Le composé conforme à la présente

invention offre un autre avantage inattendu en ce que son ac-

tivité antihypoxique supplémentaire, en assocation avec l'ac- tivité vasodilatatrice périphérique sélective, fournit de nouvelles possibilités en thérapie. Le composé racémique

correspondant n'a aucune activité antihypoxique du tout.

Les composés racémiques de formules (IIa) et (IIb)

utilisés comme matières de départ dans le procédé de la pré-

sente invention, sont préparés par le procédé qui est décrit

dans la spécification du Brevet hongrois n 170 495 (spécifi-

cation du Brevet UK n 1 499 546).

La résolution des composés des formules (IIa) et

(IIb) peut être effectuée d'une manière connue en elle-même.

Selon un mode de réalisation préféré, par exemple, la résolution est effectuée avec un acide optiquement actif,

de préférence l'acide D-tartrique, l'acide dibenzoyl-D-

tartrique, l'acide camphène-sulfonique, etc...

La résoltuion est accomplie en général dans un solvant organique inerte convenablement choisi, comme une

cétone aliphatique, par exemple l'acétone, un alcool alipha-

tique ou dans un mélange aqueux de ces solvants.

Le sel d'addition acide formé avec l'acide opti-

quement actif est séparé en paires respectives de sels dia-

stéréoisomères et, si cela est désiré, la base respective est libérée à partir du sel du composé trans lévogyre de formule (III). La libération de la base est de préférence effectuée par dissolution ou mise en suspension du sel de

l'eau ou dans un mélange d'eau et d'un solvant organique non-

miscible à l'eau, comme un hydrocarbure aromatique ou alipha-

tique éventuellement halogéné, un éther linéaire ou cyclique, par exemple du dichlorométhane, du chloroforme, de l'éther, du

toluène, etc...; alcalinisation de la solution ou de la sus-

pension avec une base inorganique, comme un carbonate de métal alcalin, par exemple du carbonate de potassium ou de sodium, de l'ammoniaque, etc.. .; et, si cela est désiré, extraction

de la base trans lévogyre de formule (III) avec l'un quelcon-

que des solvants organiques non-miscibles à l'eau, mentionnés plus haut. La base trans lévogyre de formule (III) peut par exemple, être isolée à partir de sa solution dans le solvant organique non-miscible à l'eau, par évaporation. Si cela est désiré, le nouveau composé trans brut de formule (III) obtenu

est de plus purifié par recristallisation à partir d'un sol-

vant convenable, comme un alcool aliphatique ayant 1 à 6

atomes de carbone, par exemple le méthanol.

L'hydrolyse des composés trans lévogyres de for-

mule (III) est de préférence réalisée dans un milieu alcalin.

Des bases convenables comprennent des alcoolates de métal

alcalin, par exemple du méthylate de sodium, etc... L'hydro-

lyse est de préférence effectuée dans un solvant organique inerte, plus avantageusement dans un alcool aliphatique ayant 1 à 6 atomes de carbone, par exemple du méthanol. Dans une

variante, l'hydrolyse peut être effectuée avec une base inor-

ganique dans un milieu aqueux/alcoolique. La température de l'hydrolyse est généralement entre 60 et 100 C, de préférence

le mélange réactionnel est chauffé à ébullition dans le sol-

vant organique inerte employé. L'hydrolyse est achevée en une

courte période de temps.

Le composé de formule (I), préparé selon le procé-

dé décrit plus haut, peut éventuellement être converti en ses sels d'addition acides par réaction avec un acide selon des méthodes connues en elles-mêmes. Ces acides comprennent, entre autres, des acides inorganiques comme par exemple des acides halohydriques (par exemple, l'acide chlorhydrique et l'acide bromhydrique), l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et des acides perhalogéniques; par exemple l'acide perchlorique, etc...; des acides carboxyliques organiques comme par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide maléique, l'acide hydroxymaléique,

l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide tartrique, -

l'acide ascorbique, l'acide citrique, l'acide malique, l'acide salicylique, l'acide lactique, l'acide cinnamique, l'acide benzoique, l'acide phénylacétique, l'acide p-aminobenzoique, l'acide phydroxybenzolque, l'acide p-amino-salicylique, etc...; des acides alcoylsulfoniques, comme par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, etc...; des acides cycloaliphatiques sulfoniques, comme l'acide cyclohexylsulfonique, l'acide naphtylsulfonique, l'acide sulfanylique, etc...; des aminoacides, comme par exemple

l'acide asparaginique, l'acide glutamique, l'acide N-acêtyl-

asparaginique, l'acide N-acétyl-glutarique, etc...

La formation du sel peut être réalisée par exem-

ple, dans un solvant organique inerte comme un alcool alipha-

tique ayant 1 à 6 atomes de carbone, par dissolution du compo-

sé de formule (I) dans le solvant et addition de l'acide

choisi ou d'une solution de celui-ci formé avec le même sol-

vant à la première solution jusqu'à ce qu'elle devienne faiblement acide (pH 5-6). Le sel d'addition acide se sépare ensuite et il peut être séparé du mélange réactionnel, par

exemple par filtration.

Le composé conforme à la présente invention peut éventuellement être soumis à une purification supplémentaire,

par exemple une recristallisation.

L'activité vasodilatatrice du composé de formule (I) a été évaluée sur des chiens anesthésiés. On a placé des

débitmètres électromagnétiques (Hellige) sur l'artère fémo-

rale et sur l'artère carotide des animaux et déterminé la quantité de sang s'écoulant dans le lit vasculaire en ml/ minute. On a mesuré la pression artérielle moyenne au moyen d'un système sensible à la pression Statham, fixé à une

canule de polyéthylène introduit dans l'artère. On a déter-

miné le nombre de pulsations par minute à partir du composant

pulsatoire de la pression sanguine, avec un fréquencemètre.

Tous les paramètres mesurés ont été enregistrés en continu

sur un polygraphe à plusieurs canaux.

A titre de comparaison, on -a aussi testé, en plus du nouveau composé selon la présente invention (composé de formule (I)), le composé trans dextrogyre respectif et le composé trans racémique correspondant connu. Le nouveau composé trans lévogyre conforme à la présente invention n'avait aucun effet sur le nombre de

battements et le débit sanguin de la carotide à la dose appli-

quée. Tous les trois composés avaient une légère activité hypotensive transitoire. La réduction de la pression sanguine était d'environ 20 % dans le cas du composé racémique connu, 6 % pour le (+)-isomère et 7 à 10 % pour le (-)-isomère conforme à la présente invention. On a constaté que le nouveau composé trans lévogyre conforme à la présente invention est exceptionnellement actif en ce qui concerne l'augmentation de

la pression sanguine de l'artère fémorale. A titre de compa-

raison, on a aussi testé la pentoxyfilline de structure diffé-

rente, qui est un vasodilatateur périphérique largement uti-

lisé. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le Tableau I.

Chaque composé a été testé sur plusieurs animaux.

On a fait une moyenne des réponses individuelles. Les Tableaux indiquent le nombre d'animaux (n), les valeurs moyennes des

paramètres mesurés et les changements en pourcentage.

Dans le cas de l'administration intraveineuse

(i.v.), on a évalué la valeur de base de départ et le change-

ment maximum.

TABLEAU I

Effet des composés d'essai sur le débit sanguin dans

l'artère fémorale en cas d'administration i.v.

Composé dose n Débit sanguin % Durée de (mg./kg.) (ml/min.) i'activité (min.)

de base change-

ment maximum racémique 1tO 5 60 i46,6 +i44 1516

0OO3 2 60 75 +25 1

(+) 1,0 4 42j5 54,5 +28 3>7

0,03 2 62 62 0 0

1

(-) 0O01 6 40,2 63 +57 2,3

0103 7 42,3 9916 +135 9X6

pentoxy- 2,0 5 49,6 60s,6 +22 1;5 fiLine Les résultats indiqués dans le Tableau I montrent

que l'activité vasodilatatrice périphérique du nouveau stéréo-

isomère (-)-trans conforme à la présente invention est supé-

rieure à celle de la pentoxyfilline. De plus, en comparant avec le composé racémique respectif et le (+)-isomère, on peut constater avec surprise que le (-)-stéréoisomère conforme à la présente invention est environ 100 fois plus puissant en tant que vasodilatateur périphérique que le (+)-stéréoisomère

respectif et environ 30 fois plus actif que le composé racé-

mique correspondant.

Bien que dans des cas extrêmes, il puisse arriver

que l'un des deux stéréoisomères possibles ait essentielle-

ment la même activité que le composé racémique correspondant

et qu'en conséquence, l'autre isomère soit totalement ineffi-

cace, c'est-à-dire que l'un des deux stéréoisomères soit entièrement responsable de l'activité, cela n'est pas le cas dans la présente invention. Les tests de la Demanderesse ont conduit à un résultat entièrement inattendu, selon lequel l'activité vasodilatatrice périphérique du stéréoisomère transmî lévogyre conforme à la présente invention, est environ 30 --

fois supérieure à celle du composé racémique correspondant.

De plus, d'après les résultats indiqués dans le Tableau I, il faut remarquer, alors qu'à la fois le composé trans racémique connu et le nouveau composé trans dextrogyre sont les plus efficaces à une dose de 1, 0 mg/kg, que la dose la plus efficace du nouveau composé trans lévogyre conforme à la présente invention n'est que de 0,03 mg/kg. Selon les

données du Tableau, le stéréoisomère trans dextrogyre corres-

pondant était entièrement inefficace et le composé trans racé-

mique connu se révélait environ 6 fois moins puissant que le composé (-) conforme à la présente invention, lorsqu'ils étaient administrés à cette faible dose (0,03 mg/kg). De plus, même cette faible activité du composé racémique ne dure qu'une minute, tandis que la durée de l'activité du composé (-)trans -conforme à la présente invention est environ 10 fois plus

longue, c'est-à-dire de 10 minutes environ.

L'activité antihypoxique du nouveau composé trans lévogyre conforme à la présente invention a été évaluée sur des souris alertes en hypoxie normobare. On a placé cinq souris males dans un cylindre en verre de 3 litres traversé en continu par un mélange gazeux consistant en 96 % d'azote et 4 % d'oxygène. On a mesuré le temps écoulé entre le moment o l'on a placé les animaux dans le cylindre en verre et leur mort, pour chaque animal pendant une durée maximale de 15

minutes. On a considéré que des animaux en vie après une pé-

riode double de celle après laquelle mourraient en moyenne

les animaux non-traités (6,2 minutes), c'est-à-dire des ani-

maux en vie 12,4 minutes après le début de l'expérience, -

étaient protégés. Les substances de référence ont été adminis-

trées à 20 animaux par voie intrapéritonéale, à une dose de mg/kg de poids corporel, 30 minutes avant introduction des

animaux dans le cylindre en verre, alors que la dose de l'iso-

mère (-)trans de formule (I) conforme à la présente invention était de 25 mg/kg. On a fait la moyenne des temps écoulés avant la mort des animaux et calculé la différence en pourcentage par

rapport au temps témoin moyen obtenu avec les animaux non-

traités; cette valeur est appelée changement de la durée de survie (vois le Tableau II). Le Tableau indique aussi le nombre d'animaux protégés, c'est-à-dire le nombre d'animaux qui vivaient encore 12,4 minutes après leur introduction dans le milieu hypoxique, en tant que paramètre le plus important

caractérisant l'activité.

L'activité antihypoxique du nouveau composé trans lévogyre conforme à la présente invention, d'un côté a été comparée à l'activité du composé trans racémique respectif et du stéréoisomère trans dextrogyre correspondant et d'un autre côté, des études comparatives ont été menées avec d'autres composés trans racémiques décrits dans la spécification du Brevet UK n 1 499 546. Ces derniers tests de comparaison avaient pour but de déterminer dans quelle mesure également

chez des composés à structure étroitement apparentée, l'iso-

mère trans lévogyre a une activité remarquablement supérieure et de qualité différente par rapport à celle du composé

dextrogyre correspondant et du composé trans racémique, res-

pectivement. Les résultats de ce test sont aussi indiqués

dans le Tableau II.

TABLEAU II

Effet des composés d'essai sur la durée de survie et la

protection des souris dans un milieu hypoxique.

Composé Changement de la durée Pourcentage moyenne de survie par des animaux rapport au témoin (%) protégés (%)

dérivé (+)-l-hydroxy-

méthyle connu Zspéc. +25 10 du Brevet UK n 1 449 546, dans la formule (II)* R1 est hydrogènej

TABLEAU II

(suite) Composé Changement de Pourcentage la durée des animaux moyenne de protégés (%) survie par rapport au témoin (%)

nouveau dérivé (+)-

1-hydroxy-méthyle +15 10

nouveau dérivé (-)-

1-hydroxy-méthyle +75 70 eformule (I)7**

dérivé (+)-l-acétoxy-

méthyle connu ZSpec. +4 5 du Brevet UK n 1 449 546 dans la formule (II) R est méthyle:

nouveau dérivé (+)-l-

acétoxyméthyle +3 0

- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

nouveau dérivé (-)-l-

acétoxyméthyle Cformule (III), R est méthyle] +31 10

dérivé (+)-l-propionyl-

oxyméthyle connu [Spec. du Brevet UK n 1 499 546 dans la formule (II)* R est éthyle7 -il 0

nouveau dérivé (+)-1-

propionyloxyméthyle +38 20

TABLEAU II

(suite) composé Changement de Pourcentage la durée des animaux moyenne de protégés (%) survie par rapport au témoin (%)

nouveau dérivé (-)-1-

propionyloxyméthyle formule (III), R2 est éthyle7 -6 O * Le terme "formule (II)" est utilisé pour se réferer à un mélange 1:1 des composés de formules (IIa) et (IIb) ** dose de 25 mg/kg

Les résultats indiqués dans le Tableau II mon-

trent que le nouveau stéréoisomère (-)trans conforme à la présente invention a une notable activité antihypoxique, c'est-à-dire qu'il améliore notablement la tolérance à l'hypoxie des tissus et des organes du corps, même à petites doses. L'isomère (+)trans correspondant et le composé trans racémique respectif sont pratiquement dépourvus de cette activité. L'activité antihypoxique est très avantageuse en ce qui concerne l'indication thérapeutique, puisque dans des maladies accompagnées de vasoconstriction, l'apport de sang dans les tissus et les organes est considérablement réduit,

l'hypoxie s'installe et se traduit par une nécrose des tissus.

La combinaison de l'effet vasodilatateur est de l'augmenta-

tion de la résistance cellulaire vis-à-vis de l'hypoxie, est

donc très intéressant en thérapie.

Les composés connus racémiques et les composés trans dextrogyres n'ont aucune activité antihypoxique, même à des doses supérieures. A savoir, un taux de protection de

% n'est pas significatif du point devue statistique, puis-

qu'un même taux d'animaux non-traités peut s'avérer protégé.

On peut de plus constater que parmi les composés de structure étroitement apparentée soumis aux tests, seul

le nouvel isomère trans lévogyre conforme à la présente in-

vention possède cette nouvelle activité importante 'par rapport aux composés correspondants racémique et trans dextrogyre. Ni les dérivés trans-l-acétoxyméthyle ou 1-propionyloxyméthyle racémiques décrits dans la spécification du Brevet UK n 1 499 546, ni les nouveaux composés lévogyres optiquement actifs respectifs de formule (III) obtenus par la résolution

des premiers composés, ni les composés dextrogyres corres-

pondants, n'ont une quelconque activité antihypoxique notable.

Le nouveau composé trans lévogyre de formule (I) peut être utilisé avantageusement en thérapie, principalement

dans le traitement de maladies accompagnées de vasoconstric-

tion. On pense que la dose thérapeutique est de 0,01 à 1,0 mg/

kg de poids corporel dans le cas d'une administration paren-

térale et de 0,5 à 5,0 mg/kg de poids corporel dans le cas

d'une administration orale.

Le nouveau composé de formule (I) et ses sels

acceptables du point de vue physiologique, peuvent être for-

mulés pour des buts thérapeutiques. L'invention se rapporte donc aussi à des compositions pharmaceutiques comprenant comme composant actif le composé de formule (I), ou un sel de

celui-ci acceptable du point de vue physiologique, en associa-

tion avec des supports et/ou excipients pharmaceutiques. On

* peut utiliser des supports classiques à ce propos et convena-

bles pour l'administration parentérale ainsi que d'autres additifs. Des supports utilisables sont des composés solides ou liquides, comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, la pectine, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, des huiles végétales comme l'huile d'arachide, l'huile d'olive, etc... Les composés peuvent être

formulés sous forme de formulations pharmaceutiques classi-

ques, par exemple sous une forme solide (pilules sphériques et angulaires, dragées, capsules, par exemple capsules de gélatine dure) ou liquide (suspensions ou solutions huileuses ou aqueuses à injecter). La quantité de support solide peut

être modifiée dans de larges gammes, mais elle est de préfé-

rence entre 25 mg et 1 g. Les compositions contiennent éven-

tuellement aussi des additifs pharmaceutiques classiques, comme des agents conservateurs, des agents mouillants, des sels pour ajuster la pression osmotique, des tampons, des

saveursetdes aromes.

Les compostions conformes à la présente invention

contiennent éventuellement le composé de formule (I) en asso-

ciation avec d'autres composants connus actifs. Les doses

unitaires sont choisies en fonction du mode d'administration.

Les compositions pharmaceutiques sont préparées par des techniques classiques comprenant le tamisage, le mélange, la granulation, la compression ou la dissolution des composants actifs. Les formulations obtenues sont alors soumises à un

traitement classique supplémentaire, comme une stérilisation.

L'invention est davantage illustrée en référence

aux exemples non-limitatifs suivants.

Exemple 1

(+)-le-Acétyloxyméthyl-la-éthyl-l,2,3,4,6,7,12,12bB-octahydro-

indolot2,3-a7quinolizine et (-)-la-acétyloxyméthyl-l-éthyl-

1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo(2,3-aquinolizine. Une solution de 1, 1319 g (7,54 mmoles) d'acide D-tartrique dans 25 ml d'acétone absolue est ajoutée à une

solution chaude de 1,3619 g (7,54 mmoles) de (+)-l-acétyloxy-

méthyl-l-éthyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-al-

quinolizine (Spécification du Brevet UK n 1 499 546) dans ml d'acétone absolue. Le mélange est laissé reposer à la température ambiante pendant 24 à 28 heures. Les cristaux précipités sont séparés par filtration, puis lavés avec une quantité minimum d'acétone; on recueille ainsi 2,00 g du tartrate correspondant. Le sel est dissous dans 50 ml d'eau distillée et le pH de la solution est ajusté à 8 avec une

solution aqueuse à 5 % de carbonate de sodium, avec refroi-

dissement avec de l'eau glacée. La solution alcaline est extraite avec trois portions de 20 ml de dichlorométhane. La solution organique combinée est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre solide, puis évaporée sous vide. L'huile résiduelle est cristallisée à partir du méthanol. On recueille 1,20 g (97,4 %) du composé dextrogyre du titre sous forme

d'une substance cristalline.

Point de fusion: 122 C à 123 C EraD = + 38,7 (c = 1, dichlorométhane) L'évaporation sous vide de la liqueur-mère de résolution fournit 1,65 g d'une mousse solide. On obtient 1,00 g (81,2 %) du composé lévogyre du titre en suivant

essentiellement la procédure décrite plus haut et en cris-

tallisant le produit à partir du méthandl.

Point de fusion: 122 C à 123 C CD = - 37,5 (c = 1, dichlorométhane)

Exemple 2

(+)-la-Ethyl-l1-hydroxyméthyl-l,2,3,4,6,7,12,12be-octahydro-

indolo/2,3-a/quinolizine et (-)-l1-éthyl-1a-hydroxyméthyl-

1,2,3,4,6,7,12,12be-octahydroindolo/2,3-a/quinolizine.

a) 1,95 g (5,97 mmoles) de la (+)-le-acétyloxy-

méthyl-la-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolor2,3-a7-

quinolizine préparée selon l'Exemple 1 est dissous dans 100 ml de méthanol chaud et, après addition de 0,05 g (0,92 mmole) de méthylate de sodium, lemélange est chauffé à reflux pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est laissé refroidir à la température ambiante, puis versé sur 300 ml d'eau distillée; les cristaux blancs précipités sont séparés

par filtration et lavés à l'eau froide.

On obtient 1,65 g (97,6 %) du composé dextrogyre

du titre, sous forme de substance cristalline blanche.

Point de fusion: 220 C à 221 C ELc7D = + 110,4 (c = 1, diméthylformamide) b) En suivant essentiellement la procédure qui est

décrite dans le point a), mais en partant de la (-)-la-

acétyloxyméthyl-1B-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12bE-octahydroindolo-

(2,3-a]quinolizine préparée selon l'Exemple 1, on obtient 1,60 g (94,2 %) du composé lévogyre du titre, sous forme de

substance cristalline.

Point du fusion: 220 C à 221 C ['D = - 108,0 (c = 1, diméthylformamide) Le bromhydrate du composé lévogyre du titre est préparé à partir d'un volume décuple d'acétone chaude avec

une solution aqueuse à 48 % d'acide bromhydrique.

Point de fusion: 280 C à 282 C Point de fusion après cristallisation à partir

du méthanol: 285 C à 287 C.

Claims (12)

REVENDICATIONS

1.- (-)-1l-Ethyl-la-hydroxyméthyl-1,2,3,4,6,7,12,-

12ba-octahydroindoloL,3-aJ7quinolizine de formule (I)

CH

et ses sels d'addition acides.

2.- Composition pharmaceutique ayant une activité vasodilatatrice périphérique, comprenant à titre de composant actif une quantité efficace du composé de formule (I) ou d'un sel d'addition acide de celui-ci acceptable du point de vue physiologique, en association avec des supports et/ou excipients pharmaceutiques.

3.- Composition pharmaceutique suivant la revendica-

tion 2 pour l'administration parentérale, comprenant le compo-

sant actif en doses unitaires de 0,01 à 1,0 mg/kg de poids cor-

porel.

4.- Composition pharmaceutique suivant la revendica-

tion 2 pour l'administration orale, comprenant le composant

actif en doses unitaires de 0,5 à 5,0 mg/kg de poids corporel.

5.- Composition pharmaceutique ayant une activité antihypoxique comprenant comme composant actif une quantité

efficace du composé de formule (I) ou d'un sel d'addition aci-

de de celui-ci acceptable du point de vue physiologique, en

association avec des supports et/ou excipients pharmaceutiques.

6.- Composition pharmaceutique suivant la revendica-

tion 5, pour l'administration parentérale, comprenant le com-

posant actif en doses unitaires de 0,01 à 1,0 mg/kg de poids corporel.

7.- Composition pharmaceutique suivant la revendica-

tion 5 pour l'administration orale, comprenant le composant

actif en doses unitaires de,0,5 à 5,0 mg/kg de poids corporel.

8.- Procédé de préparation d'une trans(-)-1B-éthyl-

1a-hydroxyméthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindoloL2,3-a]-

quinolizine optiquement active de formule (I) wH_ (I) lo HO-CH: CD C2H5 et de ses sels d'addition acides, selon lequel on soumet un

mélange 1:1 d'une 1la-éthyl-1l-acyloxyméthyl-1,2,3,4,6,7,12-

12b-octahydroindolo[2,3-ajquinolizine de formule (IIa) N (lia)

H

RI-O-CH2 S

c2H5

et d'une 1B-éthyl-1a-acyloxyméthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octa-

hydroindoloD,3-aIquinolizine de formule (IIb) (IIb)

R1-O C2H5

o R1est un atome d'hydrogène, un groupe alcoylcarbonyle ayant 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alcoyle, un groupe

arylcarbonyle ou aralcoylcarbonyle éventuellement substi-

tué ayant 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alcoyle, à une résolution et éventuellement, on soumet à une hydrolyse une nouvelle (-)1-éthyl-1c-acyloxyméthyl-1,2,3,4,6,7,12,-

12be-octahydroindolof2,3-aJquinolizine optiquement active ob-

tenue de formule (III)

0N (III)-C

e2H5 dans laquelle

R2 est un groupe alcoylcarbonyle ayant 1 à 6 atomes de car-

bone dans la partie alcoyle, un groupe aryle ou aralcoyl-

carbonyle éventuellement substitué ayant 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alcoyle,

et, si cela est désiré, on traite la nouvelle {-)-1i-éthyl-

la-hydroxyméthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindoloL,3-a]-

quinolizine obtenue avec un acide.

9.- Procédé suivant la revendication 8, selon lequel

on effectue la résolution avec l'acide D-tartrique.

10.- Procédé suivant la revendication 8, selon lequel

on effectue l'hydrolyse dans des conditions alcalines.

11.- Procédé de préparation de compositions pharma-

ceutiques ayant une activité vasodilatatrice périphérique,

selon lequel on mélange la (-)-lW-éthyl-la-hydroxyméthyl-

1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindoloL2,3-aquinolizine de for-

mule (I)ou un sel d'addition acide de celle-ci acceptable du point de vue physiologique avec des supports et/ou excipients

pharmaceutiques.

12.- Procédé de préparation de compositions pharma-

ceutiques ayant une activité antihypoxique, selon lequel on

mélange la (-)-1l-éthyl-1a-hydroxyméthyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-

octahydroindoloz2,3-aJquinolizine de formule (I) ou un sel d'addition acide de celle-ci acceptable du point de vue phy-

siologique avec des supports et/ou des excipients pharmaceu-

tiques.