HU194221B - Process for preparing novel octahydro-indolo/2,3-a/quinoline derivative and pharmaceutical comprising this compound - Google Patents

Process for preparing novel octahydro-indolo/2,3-a/quinoline derivative and pharmaceutical comprising this compound Download PDF

Info

Publication number
HU194221B
HU194221B HU851519A HU151985A HU194221B HU 194221 B HU194221 B HU 194221B HU 851519 A HU851519 A HU 851519A HU 151985 A HU151985 A HU 151985A HU 194221 B HU194221 B HU 194221B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
compound
ethyl
trans
racemic
Prior art date
Application number
HU851519A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT40433A (en
Inventor
Csaba Szantay
Lajos Szabo
Gyoergy Kalaus
Zsolt Szombathelyi
Egon Karpati
Katalin Csomos
Istvan Lanlovszky
Erzsebet Lajos
Laszlo Szporny
Lilla Forgacs
Csaba Kuthi
Aniko Gere
Bela Kiss
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to HU851519A priority Critical patent/HU194221B/hu
Priority to PH33639A priority patent/PH25316A/en
Priority to US06/851,327 priority patent/US4806545A/en
Priority to BE1/011476A priority patent/BE904588A/fr
Priority to CH1514/86A priority patent/CH668262A5/de
Priority to SI8610624A priority patent/SI8610624A8/sl
Priority to YU624/86A priority patent/YU44286B/xx
Priority to NL8600976A priority patent/NL8600976A/nl
Priority to EG215/86A priority patent/EG18059A/xx
Priority to DE3613180A priority patent/DE3613180C2/de
Priority to IN292/MAS/86A priority patent/IN162810B/en
Priority to FI861641A priority patent/FI83870C/fi
Priority to GB08609533A priority patent/GB2174701B/en
Priority to CA000507011A priority patent/CA1299574C/en
Priority to AU56383/86A priority patent/AU591896B2/en
Priority to DK179786A priority patent/DK159780C/da
Priority to IE103386A priority patent/IE59199B1/en
Priority to AT0102986A priority patent/AT390954B/de
Priority to ZA862941A priority patent/ZA862941B/xx
Priority to PT82424A priority patent/PT82424B/pt
Priority to AR30369386A priority patent/AR240699A1/es
Priority to NZ215879A priority patent/NZ215879A/xx
Priority to FR868605610A priority patent/FR2580649B1/fr
Priority to IL78538A priority patent/IL78538A/xx
Priority to DD86289372A priority patent/DD244556A5/de
Priority to SU864027292A priority patent/SU1438612A3/ru
Priority to ES554143A priority patent/ES8706152A1/es
Priority to SE8601799A priority patent/SE460196B/sv
Priority to NO861539A priority patent/NO167143C/no
Priority to JP61088398A priority patent/JPH072637B2/ja
Priority to LU86397A priority patent/LU86397A1/de
Priority to IT20136/86A priority patent/IT1204306B/it
Priority to GR861027A priority patent/GR861027B/el
Priority to CS286386A priority patent/CS274276B2/cs
Priority to CN86102479A priority patent/CN1023560C/zh
Publication of HUT40433A publication Critical patent/HUT40433A/hu
Publication of HU194221B publication Critical patent/HU194221B/hu
Priority to HRP-624/86A priority patent/HRP921003B1/xx
Priority to LV930045A priority patent/LV5260A3/xx
Priority to LTRP856A priority patent/LT2201B/xx
Priority to BG98290A priority patent/BG60433B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az I képletű új (-)-1 /Jetii-1 a-(hjdroxj-metíl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahjdro-indolo[2,3-a)klnolizin és savaddíciós sói elöállítására oly módon, hogy valamely II általános képletű racém 1-etil-l -(aciloxi-metil)-l,2,3,4,6,7,12,-12b-oktaMdro-lndolo[2,3-a]klnolizin származékot — mely képletben R1 jelentése (2-5 szénatomos alkŰ)-karbonfl-csoport — rezolválunk és a kapott olyan III általános képletű új (-)-(10-etíl-la-(aciloxl-metfl)-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin származékot - mely képletben R5 jelentése (2-5 szénatomos alkil)-karbonil-csoport - hidrolizáljuk, majd kívánt esetben a kapott I képletű új (-)-(-10-etil-la-(hidroxi-metil)-l ,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinollzint egy savval kezeljük.
A fenti általános képletekben R1 és R2 jelentésében az alkil-csoport bármely egyenes vagy elágazó láncú csoport, így metil-, etil-, η-propfl-, i-propil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-, i-butil- stb. csoport lehet.
Az I képletű balraforgató, az 1-étű-csoportot és a 12b-hidrogénatomot transz állásban tartalmazó vegyület új és értékes gyógyhatással rendelkezik, nevezetesen a kardiovaszkuláris rendszerre ható, különösen szelektív perifériás értágító hatású, és ezzel egyidejűleg antihipoxiás hatású vegyület.
A 170 495. sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetésre kerültek olyan 1,1-diszubsztituált-oktahidro-indolo[2,3-a]kinlizinek, amelyek az 1-helyzetben a találmány szerinti vegyülettel egyező szubsztltuenseket is hordozhatnak, azonban ezekben a vegyületekben egyrészt az 1-helyzetű szubsztituenseknek és a 12b-helyzetű hidrogénatomnak a találmány szerinti vegyülettől eltérően nincs kitüntetett térállásuk, másrészt noha az Igényponti megfogalmazásban oltalom alá esnének az optikailag aktív vegyületek is és maga a rezolválás általában van leírva, konkrétan azonban csupán és kizárólag a racém vegyületek kerültek Ismertetésre.
Az ismert racém vegyületek értágító hatásúak, mely hatás mind a perifériás, mind pedig az agyi területen egyidejűleg megnyilvánul, következésképpen az ismert racém vegyületek értágító hatása nem szelektív, ellentétben a találmány szerinti vegyülettel, amely különösen a perifériás érterületen rendelkezik szelektív értágító hatással. További hatásbeli különbséget jelent az,hogy a találmány szerinti optikailag aktív vegyület szelektív értágító hatásához előnyösen antihipoxiás hatás is járul, az ismert racém vegyületek nem rendelkeznek antihipoxiás hatással.
A Helv. Chim. Acta 60, 1801 (1977) közlemény olyan eljárást ismertet, amelyben a vinkamin-szintézis közbenső termékeként kapott, az 1-helyzetben aldehidcsoportot tartalmazó racém transz vegyületet redukálták, így racém transz l-etil-l-(hidroxi-metil)· -I,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]klnolizint állítottak elő. A cikkben rezolválásról, a megfelelő optikailag aktív anyagokról vagy a vegyületek gyógyhatásáról szó sem esik.
A Gaz. Chim. Itallana 111, 257 (1981) közleményben Ismertetett eljárás értelmében 1-etil-hexahidro-indolo[2,3-a]kjnoUzjnium-perklorátból diizopropil-etil-antin jelenlétében, vizes formaldehid-oldattal acetonitrilben melegítéssel állították elő az ugyancsak racém transz l-etfl-l-(hidroxi-metíl)-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo(2,3-ajkinolizint. Ebben a cikkben sem történik semmilyen említés a megfelelő optikailag aktív származékokról, illetve az előállított racém vegyület rezolválásáról, vagy a vegyületek gyógyhatásáról.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti, eddig konkrétan még le nem írt és élű nem állított I képletű, új (-)-10-etil-lo-(hidroxi-métil)-l,2,-3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3 -ajkinolizin az ismert megfelelő racém vegyület általános értágító hatásával szemben szelektív perifériás értágító hatással rendelkezik, mely hatás már egészen kis beadott mennyiségeknél, azaz 0,03 mg/kg-os i. v. dózisban jelentkezik, míg a megfelelő racém vegyület hatása ennél lényegesen, mintegy két nagyságrenddel nagyobb, azaz 1 mg/kg dózisban mutatkozik csak meg. További előnyt jelent az, hogy a találmány szerinti opitikailag aktív transz vegyület még antihipoxiás hatást is mutat, mely előnyösen egészíti ki a szelektív perifériás értágító hatást, szemben a megfelelő Ismert racém vegyülettel, amely egyáltalán nem mutat antihipoxiás hatást.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt racém II általános képletű vegyületeket a 170 495 sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatjuk elő.
A racém vegyületek az la-etíl-10-(aciloxi-metil)-1,2,3,4,6,7,12,12b0-oktahidro-indolo[ 2,3 -ajkinolizin és az 10-etíl-la-(aciloxi-metil)-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahldro-lndolo[2,3-ajkinolizin 1 : 1 arányú elegyét jelentik.
A II általános képletű vegyületek rezolválását bármely, önmagában ismert rezolválási eljárással elvégezhetjük. Egyik előnyös módszer értelmében például a rezolválást egy optikailag aktív savval, előnyösen D-borkősavval, dibenzofl-D-borkősawal, kámforszulfonsawal, stb. végezzük.
A rezolválást valamilyen alkalmasan megválasztott közömbös szerves oldószerben, így például egy alifás ketonban, mint amilyen az aceton, alifás alkoholban, Illetve ezek vizes elegyében végezhetjük el.
Az optikailag aktív savval képezett savaddiciós sót kristályosítással diasztereomer sópárokká bonthatjuk, majd a balraforgató transz III általános képletű vegyület sójából a megfelelő bázist kívánt esetben felszabadíthatjuk. A bázis felszabadítást célszerűen úgy hajthatjuk végre, hogy a sót vízben vagy víz és valamilyen vízzel nem elegyedő szerves oldószerben, mint amilyenek az adott esetben halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogének, nyílt szénláncú vagy gyűrűs éterek, például diklórmetán, kloroform, éter, toluol stb., oldjuk vagy szuszpendáljuk, majd valamilyen szervetlen bázissal, mint 'amilyenek az alkálifém-karbonátok, így a kálium- vagy a nátriumkarbonát, vagy az ammónia, meglúgosítjuk, majd kívánt esetben valamely, az előzőekben felsorolt vízzel nem elegyedő oldószerrel a balraforgató transz III általános képletű bázist extraháljuk. A balraforgató transz III általános képletű bázist a vízzel nem elegyedő közömbös szerves oldószeres oldatból például bepárlással különíthetjük el. Kívánt esetben az így kapott nyers balraforgató új transz 1Π általános képletű vegyületet valamilyen alkalmas oldószerből, mint amilyenek az 1 -6 szénatomos alifás alkoholok, például a metanol, átkristályosíthatjuk.
Az új balraforgató transz (III) általános képletű vegyületek hidrolízisét célszerűen bázikus közegben végezhetjük el. Bázisként célszerűen valamilyen alkálifém-alkoholátot, előnyösen nátrium-metilátot, használhatunk. A hidrolízist valatnflyen közömbös szerves oldószerben, előnyösen egy 1-6 szénatomos alifás
194 221 alkoholba, mint amilyen a metanol, végezhetjük. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a bázikus hidrolízist valamilyen szervetlen bázissal vizes-alkoholos közegben végezzük. A hidrolízist célszerűen 60°C - 100eC közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, amelynek legelőnyösebb kivitelezési módja úgy történik, hogy a reál cióelegyet az alkalmazott közömbös szerves oldószerben forraljuk. A hidrolízis rövid idő alatt teljessé válik.
A találmány szerinti eljárással előállított új balraforgató transz I képletű vegyűleteket kívánt esetben savaddiclós sóvá alakíthatjuk.
Az I képletű vegyületek savaddíciós sói például az alábbiakban felsorolt savakkal képezett sók lehetnek. Szervetlen savak, mint amilyenek a hidrogénhalogenidek, például a sósav vagy a hldrogénbromld, kénsav, foszforsav, a perhalogénsavak, például a perklórsav, stb. Szerves karbonsavak, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, hidroximaleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, aszkorbinsav, citromsav, almasav, szalicílsav, tejsav, fahéjsav, benzoesav, fenjlecetsav, p-aminobenzoesav, p-hidroxflbenzoesav, p-amino-szalicilsav, stb. Alkilszuífonsavak, mint amilyen a metánszulfonsav, etánszulfonsav stb. Cikloalifás szulfonsavak, mint amilyen a ciklohexjlszulfonsav, naftüszulfonsav, szulfanilsav stb. Aminosavak, mint amilyen az aszparaginsav, glutaminsav, N-acetll-aszparaginsav, N-acetil-glutársav stb.
A savaddiciós sóképzést valamely közömbös szerves oldószerben, például valamely 1-6 szénatomos alifás alkoholban, végezhetjük úgy, hogy a racém vagy optikailag aktív I átalános képletű vegyületet a fenti oldószerben oldjuk, majd az oldathoz addig adagóljuk a megfelelő savat, illetve a sav fenti oldószerrel készített oldatát, míg az elegy kémhatása enyhén savassá válik (körülbelül pH: 5-6 értékig). Ezután a kivált savaddiclós sót a reakcióelegyből valamilyen alkalmas módon, például a szűréssel elkülöníthetjük.
A találmány szerinti eljárással kapott balraforgató optikailag aktív transz I képletű vegyűleteket, illetve sóikat kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkrlstályosításnak vethetjük alá. Az átkristályosításra alkalmas oldószerek körét a kristályosítandó anyag oldhatósági és kristályosodási tulajdonságai szabják meg.
Az új balraforgató opitíkaflag aktív I képletű vegyület értágító hatását altatott kutyákon vizsgáltuk. Az állatok artéria femorálisára és artéria carotis internájára Hellige gyártmányú elektromágneses áramlásmérő fejeket helyeztünk és az érpályán átfolyó vérmennyiséget ml/perc dimenzióban mértük. Áz artériában bevezetett polietilén kanülhöz csatlakoztatott Statham nyomásérzékelő segítségéve’ mértük az artériás középnyomást. A vérnyomás pulzatérikus komponenséből frekvenciaszámlálóval mértük a percenkénti pulzusszámot. Az összes mért értéket folyamatosan regisztráltuk sok csatornás poligráfon.
A találmány szerinti eljárással előállított új balraforgató transz I képletű vegyületen kívül összehasonlításul a megfelelő jobbraforgató transz vegyület és az ismert megfelelő racém transz vegyület farmakológiai hatását is megvizsgáltuk.
A találmány szerinti új balraforgató transz vegyület az alkalmazott dózisban a vizsgált keringési paraméterek közül a pulzusszámot és a carotis véráramlást nem befolyásolta. A vérnyomást mindhárom vizsgált vegyület átmenetileg kis mértékben csökkentette, viszonylag legnagyobb mértékben az Ismert racém mégpedig 20%-kal, a (+)-izomer csak 6%-jtal, a (-> -izomer pedig csak 7—10%-kal. A találmány szerinti új balraforgató transz vegyület kiemelkedő biológiai aktivitása az artéria femorálls véráramlásának fokozásában'nyilvánult meg. Ezért összehasonlításul megvizsgáltuk az eltérő kémiai szerkezetű, de a gyógyászatban végtagi értágítóként eredményesen alkalmazott pentoxifillin hatását is. A kapott adatokat az 1. táblázatban tüntettük fel.
Egy-egy vegyület hatását több állaton vizsgáltuk meg. A kapott egyedi válaszokat átlagoltuk. A táblázatokban az állatszámot (n), a mért paraméterek átlagos értékeit és a %-os változásokat tüntettük fel.
Az anyagok Intravénás i. v. alkalmazása esetén a kiindulási alapértékeket és a maximális változást értékeltük.
1. táblázat
A vizsgált vegyületek hatása az artéria femorális véráramlására i. v. adagolás mellett
vegyü- let dózis mg/kg n véráramlás ml/perc % hatás- perc
alap maxi- mális változás
racém 1,0 5 60 146,6 +144 15,6
0,03 2 60 75 + 25 1
<♦) 1,0 4 42,5 54,5 + 28 3,7
0,03 2 62 62 0 0
(-) 0,01 6 40,2 63 + 57 20
pento- 0,03 7 420 99,6 +135 9,6
xifillln 2,0 5 49,6 60,6 + 22 1,5
Az 1. táblázatban feltüntetett vizsgálati eredményekből megállapítható, hogy a találmány szerinti új transz (-)-sztereo izomer perifériás értágító hatása felülmúlja a pentoxifillin aktivitását. A racém és az optikailag aktív vegyületek összehasonlításából kitűnik, hogy meglepő és nem várt módon a (-)-sztereoIzomer hatása a szervezetben olyan előnyösen érvényesül, hogy a (+)-sztereoizomemél több, mint 100-szor, a racém vegyülptnél pedig mintegy 30-szor aktívabb perifériás értágító.
A sztereoizomerek egyikétől ugyan várható lett volna, hogy szélsőséges esetben ugyaholyan hatást mutat, mint a racém, amennyiben a másik sztereoizomer teljesen hatástalan és az aktivitást kizárólag hatékony sztereoizomer hordozza. Az azonban egyáltalán nem volt várható, hogy az egyik, a találmány szerinti balraforgató transz sztereoizomer a racém transz vegyület hatását még 30-szorosan felül Is múlja.
Az 1. táblázatban megadott eredmények alapján ugyancsak figyelemreméltó az Is, hogy míg mind az ismert racém transz vegyület, mind pedig az új jobbraforgató transz vegyület leghatásosabb dózisa 1,0 mg/kg, addig a taláfmány szerinti eljárással előállított új balraforgató transz vegyület leghatásosabb dózisa csupán 0,03 mg/kg. Abban az esetben, ha az Ismert racém transz és az új jobbraforgató transz vegyületet is ilyen kis dózisban, azaz 0,03 mg/kg-os dózisban alkalmaztuk, a táblázatban közölt eredmények tanúsága szerint, a jobbraforgató transz sztereo-31
194 221 izomernek egyáltalán nincs hatása, az ismert racém transz vegyületnek pedig mintegy hatszor gyengébb a hatása a találmány szerinti új balraforgató transz vegyületnél, és ez a hatás is csupán 1 percig tart, mig a találmány szerinti új balraforgató transz sztereoizomefc hatása tízszer annyi ideig, azaz mintegy 10 percig tart.
A találmány szerint új balraforgató transz vegyület antihipoxiás hatását éber egereken vizsgáltuk normobárikus hipoxiában. 5 db hím egeret 3 1-es üveghengerben helyeztünk, amelyet folyamatosan 96% nitrogént és 4% oxigént tartalmazó gázkeverékkel áramoltattunk át. A behelyezéstől az elpusztulásig eltelt időt állatonként mértük maximum 15 percig. A kezeletlen állatok átlagos pusztulási idejének (6,2 perc) kétszeresénél (12,4 perc) még élő állatokat védettnek tekintettünk. Az összehasonlításra alkalmazott anyagokat 20—20 állatnak intraperitoneálisan adtuk 50 mg/testsúly kg dózisban 30 perccel az üveghengerbe helyezés előtt, míg a találmány szerinti I képletű (-)-transz Izomert 25 mg/kg testsúly dózisban. A kezeit állatok pusztulásáig eltelt Időket átlagoltuk és a kezeletlen állatokkal kapott átlagos kontroll időhöz viszonyítva a %-os különbséget értékeltük, mint túlélési idő változást (2, táblázat). A védett állatok mennyiségét, azaz 12,4 perccel a hlpoxlás közegbe helyezés után is még élő állatok számát, mint a hatás szempontjából legjelentősebb adatot szintén feltüntettük a táblázatban.
A találmány szerinti új balraforgató transz vegyület antihipoxiás hatását egyrészt a megfelelő jobbraforgató transz sztereolzomer és az ismert racém transz vegyület hatásával hasonlítottuk össze, másrészt összehasonlító vizsgálatokat végeztünk a 170 495 sz. magyar szabadalmi leírásban Ismertetett egyéb racém transz vegyületek körében, abból a célból, hogy vajon a többi rokonszerkezetű vegyületnél is igaz-e az, hogy a balraforgató transz Izomer lénye?;esen nagyobb, illetve más hatást mutat, mint a megelelő racém transz vegyület vagy mint a jobbraforgató sztereolzomer. Az összehasonlító vizsgálati eredményeket ugyancsak a 2. táblázatban adjuk meg.
2. táblázat
A vizsgált vegyületek hatása egerek túlélési idejére és védettségére hipoxiás közegben
Átlagos túl- Védett álélési idő váltó- latok mennyiVegytllet zása kontroll- sége (%) ___hoz képest (%) _
Is- (±)-l-(hldroxl-metfl)mert «Származék +25 10
(170 495 magy. szab. leírás II ált. képi. R* =H
Új (♦>1 -(hidroxi-metil)-
származék +15 .10
Új (-)-l-(hldroxl-metil)-
származék +75 0 képlet)** 70
Is- (±>1 -(acetoxl-metll)-
mert származék + 4 (170 495 magy. szab. leírás II ált. képi. R* - metil) 5
új új (+)-1 -{acetoxl-metíl )- származék (-)-1 -(acetoxi-metfl)- származék (III. ált. képi. R2 = metil) + 3 +31 0 10
Is- mert lb)-1 -proplonlloxl-metfl+származék -11 0
Új (170 495 magy. szab. leírás Π. ált. képlet R1 = etü) (+)-1 -(proplonfloxi-metil)-származék +28 20
Új (-)-1 {proplonlloxl-metil)-szánnazék - 6 0
III. ált. képlet R2 =etfl)
**25 mg/kg dózis
A 2. táblázatban lévő eredményekből látható, hogy a találmány szerinti új balraforgató transz sztereolzomer mind a jobbraforgató transz sztereoJzomertől, mind pedig a megfelelő Ismert racém transz vegyülettől eltérően jelentős antihipoxiás hatást mutat, azaz a test szöveteinek és szerveinek hipoxia tűrőképességét már kis dózisban jelentősen fokozza. Ez a biológiai hatás a terápiás indikáció szempontjából nagyon előnyös, mivel az érszűkülettel járó betegségekben a szövetek, szervek vérellátása jelentősen romlik, hipoxia lép fel és ez a szövetek elhalásához vezet. Az értágító hatás és a sejtek hipoxlával szembeni rezisztenciájának fokozása gyógyászati szempontból Igen kedvezően egészítik ki egymást.
Az ismert racém és a jobbraforgató transz vegyület hipoxia ellenes hatással nagyobb dózisban sem rendelkezik. A 10%-os gyakoriságú védettség ugyanis statisztikailag nem szignifikáns, mivel a kezeletlen állatok között is előfordul Ilyen arányú védettség.
A 2. táblázatból az Is látható, hogy a rokonszerkezetű vegyületek közül csupán a találmány szerinti új balraforgató transz sztereolzomer rendelkezik a megfelelő jobbraforgató és racém vegyületekkel ellentétben meglepő módon Ilyen kiugróan jó, más hatással, ugyanis sem a 170 495 sz. magyar szabadalmi leírásban szereplő racém transz 1 -(acetoxl-metíl)- vagy l-(propionfloxi-metil)-származékok, sem a belőlük rezolválás útján a fenti találmány szerinti eljárással előállított új optikailag aktív balraforgató III általános képletű vegyületek, sem pedig a megfelelő jobbraforgató vegyületek lényegileg nem rendelkeznek antihipoxiás hatással.
A találmány szerinti eljárással előállított I képletű új balraforgató transz sztereoizomerek farmakológiai hatása a gyógyászatban előnyösen alkalmazható, elsősorban az érszűkülettel járó betegségekben. Várható terápiás dózisa parenterális adagolásnál 0,01-1,0 mg/testsúly kg, orális alkalmazásnál 0,5-5,0 mg/testsúly kg.
Az új balraforgató transz I képletű hatóanyagot, Illetve gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enteiális adagolásra alkalmas, nem toxikus, Iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal össze-41
194 221 keverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró olaj, olíva olaj, stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes ólat vagy szuszpenzió stb.) alakban készíthetjük ki. A szilárd vlvővanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, ízesítőszereket, illatanyagokat stb. is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyászatilag értékes Ismert vegyületeket Is tartalmazhatnak anélkül, hogy szinergetikus hatás lépne fel. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, amely megfelel a kívánt beadási módnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés).
A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül.
1. példa (+)-10-(AcetiloxJ-metií)-la-etil-l ,2,3,4,6,7,12,12b0-oktahidro-indolo[2,3-a]klnolizin és (-)-la-(acetOxl-metíl)-10-etfl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo-[l,2-a]-kinolizin
2,4619 g (7,54 mmól) (±)-l-(acetiloxl-met3l)-1 -etfl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]klnollzln (170 495 sz. magyar szabadalmi leírás) 25 ml abszolút acetonnal készült, forró oldatához hozzáadjuk 1,1319 g (7,54 mmól) D-borkősavat 25 ml abszolút acetonnal készült fonó oldatát. Az elegyet 24-28 órán keresztül szobahőmérsékleten kristályosodni hagyjuk. A kivált kristályokat szüljük és minimális mennyiségű acetonnal mosva 2,00 g borkősavas sót állítunk elő. A sót 50 ml desztillált vízben oldjuk, majd jeges-vizes hűtés közben az oldatot 5%-os nátrium-karbonát oldattal pH = 8-lg lúgosítjuk. A lúgos oldatot háromszor 20 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot szilárd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat metanolból kristályosítjuk. így 1,20 g (97,4%) kristályos cím szerinti jobbraforgató terméket kapunk. Olvadáspont: 122-123°C. [a]D = +38,7° (C - 1, diklór-metán).
A rezolválás anyalúgját vákuumban bepároljuk, visszamarad: 1,65 g szilárd hab. Az előzőekben leírtak szerint feldolgozva és a terméket metanolból kristályosítva elkülöníthető 1,00 g (81,2%) kristályos cím szerinti balraforgató anyag.
Olvadáspont: 122-123OC, [a]D - -37,5“ (c « 1, diklór-metán)
- 2. példa 3 (+)-la-Etil-l(3-(hidroxJ-metil)-l,2,3,4,6,7,12,12b0-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin és ()-10-etil-la-(hidroxl-metfl)-l ,23,4,6,7,12,12ba-oktahldro-lndolo[l ,2-a]-kinollzirt
a) 1,95 g (5,97 mmól) 1. példa szerint előállított (+>l-(acetfloxi-metfl)-l-etfl-l ,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizint fonón 100 ml abszolút metanolban oldunk és 0,05 g (0,92 mmól) nátrium-metilát hozzáadása után az elegyet 30 percig visszacsepegő hűtő alkalmazásával fonaljuk. A le.. hűlt reakcióelegyet 300 ml desztillált vízre öntjük, 0 majd a kivált fehér kristályokat szűrjük és hideg vízzel mossuk.
így 1,65 g (97,6%) fehér kristályt kapunk, amely a jobbraforgató cím szerinti vegyület.
Olvadáspont: 220-221°C. [a]D = +110,4° (c=l, dimetil-formamidban).
b) Az 1. példa szerint előállított (-)-1 a-(acetfloxl-metfl)-l 0-etil-l ,23,4,6,7,12,12ba-oktahldro-lndolo[2,3-a]klnolizinból az a) pont alatt leírtak szerint 1,60 g (94,2%) kristályos anyagot állítunk elő, mely a balraforgató cím szerinti vegyület.
Olvadáspont: 220-221°C, [a]D = -180,0° (c - 1, dimetil-formamidban).
Tízszeres acetonból forrón, 48%-os vizes hidrogénbromiddal állítjuk elő a balraforgató cím szerinti vegyület hidrogénbromld sóját.
Olvadáspont: 280—282°C.
Metanolból kristályosítva az olvadáspont: 285-287°

Claims (3)

  1. 35 1. Eljárás az I képletű új (-)-l(i-etil-la-(hjdroxid-metll)-l ,23,4,6,7,12,12ba-oktanldro-lndolo[2,3-aJ-klnolizin és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű racém 1 -etil-1 (aciloxi-m etil)-1,2,3,4,6,7,12,12b-ok tahidro-indolo[2,3-a]kinolizin származékot - mely kép40 letben R1 jelentése (2-5 szénatomos alkll)-karbononil-csoport - D-borkősawal rezolválunk és a kapott olyan III általános képletű új (-)-la-etil-la-{aciloxl-metíl)-l ,23,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-ajkinollzln származékot — mely képletben R1 jelentése 2-5 szénatomos alkil)-karbonll-csoport —
    45 hidrolizáljuk, majd kívánt esetben a kapott I képletű új (-)- lj3-eth-1 a-(hidroxi-metfl)-1,2 3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolc(S3-a]kinolizlnt egy savval kezeljük.
  2. 2. Az 1. Igénypont szerinti eljárás azzal jelen 1 í m e z ve, hogy a hidrolízist bázikus körülmények között hajtjuk végre.
  3. 3. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. Igénypont szerinti eljárással előállított I képletű, új (1-)-10-etfl-1 a-hiaroxi-metfl)-l ,23,4,6,7,12,12bo-oktaWdro55 -indolo(23-a]ldnoUzlnt vagy gyógyászatilag elfogadható savaddidós sóit, mint hatóanyagot, a gyógyászatban szokásos hordozóanyagokkal és/vagy segéd anyagokkal összekeveijük és gyógyászati készít ménnyé alakítjuk.
HU851519A 1985-04-19 1985-04-19 Process for preparing novel octahydro-indolo/2,3-a/quinoline derivative and pharmaceutical comprising this compound HU194221B (en)

Priority Applications (39)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU851519A HU194221B (en) 1985-04-19 1985-04-19 Process for preparing novel octahydro-indolo/2,3-a/quinoline derivative and pharmaceutical comprising this compound
PH33639A PH25316A (en) 1985-04-19 1986-04-11 (-)-1'BETA'-ETHYL-1o(-HYDROXYMETHYL-1,2,3,4,6,7,12, 12o(-OCTAHYDROINDOLS(2,3-A) QUINOLIZINE, PROCESS FOR ITS PREPARATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME
US06/851,327 US4806545A (en) 1985-04-19 1986-04-14 (-)-1β-ethyl-1α-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12, 12Bα-octahydroindolo(2,3-A)quinolizine, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing same
BE1/011476A BE904588A (fr) 1985-04-19 1986-04-14 (-)-1Beta-ETHYL-1ALPHA-HYDROXYMETHYL-1,2,3,4,6,7,12,12beta alpha-OCTAHYDROINDOLO (2,3-a) QUINOLIZINE, PROCEDE POUR LA PREPARER ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES CONTENANT CELLE-CI.
CH1514/86A CH668262A5 (de) 1985-04-19 1986-04-16 (-)-1beta-aethyl-1alpha-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12balpha-octahydroindolo(2,3-a)chinolizin und verfahren zu seiner herstellung.
SI8610624A SI8610624A8 (sl) 1985-04-19 1986-04-17 Postopek za pripravo optično aktivnega trans (-)-1 beta-etil-1alfa-hidroksimetil-1,2,3,4,6,7,12,12b alfa-oktahidroindolo/2,3-a/kinolizina
YU624/86A YU44286B (en) 1985-04-19 1986-04-17 PROCESS FOR PREPARING OPTICALLY ACTIVE TRANS(-)-1-BETA-ETHYL-1-ALPHA-HYDROXIMETHYL-1,2,3,4,6,7,12,12b-ALPHA-OCTAHYDRO-INDOLO-/2,3-A/QUINOLIZINE
NL8600976A NL8600976A (nl) 1985-04-19 1986-04-17 (-)-1 beta-ethyl-1 alfa-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12 b alfa-octahydroindool2,3-achinolizine, werkwijze voor de bereiding ervan en farmaceutische preparaten met een dergelijke verbinding erin.
EG215/86A EG18059A (en) 1985-04-19 1986-04-17 Process for the preparation(1)-1b-ethyl-1 & hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12,bx-octahydroindolo(2,3-a)quinolizine
PT82424A PT82424B (pt) 1985-04-19 1986-04-18 Processo para a preparacao de trans-(-)-1 beta-etil-1alfa-hidroximetil 1,2,3,4,6,7,12b alfa-octahidro-indolo {2.3-a}quinolizina e de composicoes farmaceuticas que as contem
DD86289372A DD244556A5 (de) 1985-04-19 1986-04-18 Verfahren zur herstellung von (-)-1beta-aethyl-1alpha-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12b alpha-octahydro-indolo(2,3-a)chinolisin
FI861641A FI83870C (fi) 1985-04-19 1986-04-18 Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar optiskt aktiv (-)-1 -etyl-1 -hydroximetyl-1,2,3,4,6,7,12,12b -oktahydroindolo/2,3-a/ -kinolizin.
GB08609533A GB2174701B (en) 1985-04-19 1986-04-18 (-)- 1b-ethyl-1a-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo (2,3-a) quinolizine
CA000507011A CA1299574C (en) 1985-04-19 1986-04-18 (1)-1.beta.-ETHYL-1.alpha.-HYDROXYMETHYL-1,2,3,4,6,7,12,12-.beta. .alpha.-OCTAHYDROINDOLO ¬2,3-A| QUINOLIZINE, PROCESS FOR ITS PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME
AU56383/86A AU591896B2 (en) 1985-04-19 1986-04-18 (-)-1 Beta-Ethyl-1 alpha- hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12, 12balpha octahydroindolo (2,3-a) quinolizine, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing same
DK179786A DK159780C (da) 1985-04-19 1986-04-18 (-)-1beta-ethyl-1alfa-hydroxylmethyl-1,2,3,4,6,7,12,12balfa-octahydroindolo(2,3-a)quinolizin og syreadditionssalte deraf, dens fremstilling og farmaceutisk praeparat indeholdende den
IE103386A IE59199B1 (en) 1985-04-19 1986-04-18 (-)-1beta -ethyl-1alpha -hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b alpha-octahydro-indolo[2,3-a]quinolizine
AT0102986A AT390954B (de) 1985-04-19 1986-04-18 Verfahren zur herstellung des neuen (-)-1beta|thyl-1alpha-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12, 12b alpha-octahydroindolo(2,3-a) chinolizins und von dessen saeureadditionssalzen
ZA862941A ZA862941B (en) 1985-04-19 1986-04-18 (-)-1beta-ethyl-1alpha-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b alpha-octahydroindolo(2,3-a)quinolizine,process for its preparation and pharmaceutical compositions containing same
DE3613180A DE3613180C2 (de) 1985-04-19 1986-04-18 Verwendung von (-)-1beta-Ethyl-1alpha-(hydroxymethyl)-1,2,3,4,6,7,12,12balpha-octahydroindolo[2,3-a]chinolisin zur Behandlung von mit Durchblutungsstörungen verbundenen Krankheiten
AR30369386A AR240699A1 (es) 1985-04-19 1986-04-18 Procedimientos para preparar trans-(-)-1 beta-etil-1-alfa-hidroximentil-1,2,3,4,6,7,12,12b alfa-octahidroindol 2,3-a quinolizina
NZ215879A NZ215879A (en) 1985-04-19 1986-04-18 Quinolizine derivatives and pharmaceutical compositions
FR868605610A FR2580649B1 (fr) 1985-04-19 1986-04-18 (-) - 1b - ethyl - 1a - hydroxymethyl -1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo(2,3-a) quinolizine, procede pour la preparer et compositions pharmaceutiques contenant celle-ci
IL78538A IL78538A (en) 1985-04-19 1986-04-18 (-)-1beta-ethyl-1alpha-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12balpha-octahydroindolo-(2,3-a)quinolizine,its preparation and pharmaceutical compositions containing it
IN292/MAS/86A IN162810B (hu) 1985-04-19 1986-04-18
SU864027292A SU1438612A3 (ru) 1985-04-19 1986-04-18 Способ получени (-)-1 @ -этил-1 @ -(оксиметил)-1,2,3,4,6,7,12,12- @ -октагидроиндоло(2,3- @ )-хинолизина или его гидробромида
ES554143A ES8706152A1 (es) 1985-04-19 1986-04-18 Procedimiento para preparar un nuevo derivado de octahidroindol (2,3-a) quinolizina
SE8601799A SE460196B (sv) 1985-04-19 1986-04-18 (-)-1beta-etyl-1alfa-hydroximetyl-1,2,3,4,6,7,12,12balfa-oktahydroindolo/2,3-a/kinolizin, foerfarande foer dess framstaellning och farmaceutiska beredningar innehaallande densamma
NO861539A NO167143C (no) 1985-04-19 1986-04-18 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av et terapeutisk aktivt (-)-1beta-ethyl-1alfa-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12balfa-octahydro-indolo(2,3-a)kinolizin.
JP61088398A JPH072637B2 (ja) 1985-04-19 1986-04-18 キノリジン誘導体を含有する医薬組成物
LU86397A LU86397A1 (hu) 1985-04-19 1986-04-18
IT20136/86A IT1204306B (it) 1985-04-19 1986-04-18 (-)-1beta-etil-1alfa-idrossimentil-1,2,3,4,6,7,12,12balfa-ottaidroindolo (2,3-a)chinolizina,procedimento per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche che la contengono
GR861027A GR861027B (en) 1985-04-19 1986-04-18 (-)-1b-ethyl-1a-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo(2,3-a) quinolizine process for its preparation and pharmaceutical compositions containing same
CS286386A CS274276B2 (en) 1985-04-19 1986-04-18 Method of optically active trans-(-)-1 beta-ethyl-1 alpha-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b alpha-octahydroindolo/2,3-a/ quinolizine preparation
CN86102479A CN1023560C (zh) 1985-04-19 1986-04-19 (一)-1β-乙基-1α-羟甲基-1，2，3，4，6，7，12，12ba-八氢吲哚基[2，3-a]喹嗪的制备方法
HRP-624/86A HRP921003B1 (en) 1985-04-19 1992-10-02 (-)-1 BETA-ETHYL-1ALPHA-HYDROXYMETHYL-1,2,3,4,6,7,12,12ba-OCTAHYDROINDOLO(2,3-a)QUINOLIZINE, PROCESS FOR ITS PREPARATION AND PHARMACEITICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME
LV930045A LV5260A3 (lv) 1985-04-19 1993-01-18 (-)-1 beta-etil-1alpha-(oksimetil)-1,2,3,4,6,7,12,12b alpha-okta-hidroindolo(2,3-a)hinolizina vai ta hidrobromida iegusanas panemiens
LTRP856A LT2201B (lt) 1985-04-19 1993-08-13 (-)-1beta-etil-1 alpha-(oksimetil)-1,2,3,4,6,7,12,beta alpha-oktahidroindolo(2,3-alpha) chinolizino ar jo hidrobromido gavimo budas
BG98290A BG60433B2 (bg) 1985-04-19 1993-12-10 (-)-1 бета-етил-1 алфа-хидроксиметил-1,2,3,4,6,7,12,12в алфа-октахидроиндоло(2,3-а)хинолизин,методза неговото получаване и съдържащи го фармацевтични състави

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU851519A HU194221B (en) 1985-04-19 1985-04-19 Process for preparing novel octahydro-indolo/2,3-a/quinoline derivative and pharmaceutical comprising this compound

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT40433A HUT40433A (en) 1986-12-28
HU194221B true HU194221B (en) 1988-01-28

Family

ID=10954847

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU851519A HU194221B (en) 1985-04-19 1985-04-19 Process for preparing novel octahydro-indolo/2,3-a/quinoline derivative and pharmaceutical comprising this compound

Country Status (35)

Country Link
US (1) US4806545A (hu)
JP (1) JPH072637B2 (hu)
CN (1) CN1023560C (hu)
AR (1) AR240699A1 (hu)
AT (1) AT390954B (hu)
AU (1) AU591896B2 (hu)
BE (1) BE904588A (hu)
BG (1) BG60433B2 (hu)
CA (1) CA1299574C (hu)
CH (1) CH668262A5 (hu)
CS (1) CS274276B2 (hu)
DD (1) DD244556A5 (hu)
DE (1) DE3613180C2 (hu)
DK (1) DK159780C (hu)
EG (1) EG18059A (hu)
ES (1) ES8706152A1 (hu)
FI (1) FI83870C (hu)
FR (1) FR2580649B1 (hu)
GB (1) GB2174701B (hu)
GR (1) GR861027B (hu)
HU (1) HU194221B (hu)
IE (1) IE59199B1 (hu)
IL (1) IL78538A (hu)
IN (1) IN162810B (hu)
IT (1) IT1204306B (hu)
LU (1) LU86397A1 (hu)
NL (1) NL8600976A (hu)
NO (1) NO167143C (hu)
NZ (1) NZ215879A (hu)
PH (1) PH25316A (hu)
PT (1) PT82424B (hu)
SE (1) SE460196B (hu)
SU (1) SU1438612A3 (hu)
YU (1) YU44286B (hu)
ZA (1) ZA862941B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU191454B (en) * 1984-10-05 1987-02-27 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.,Hu Process for producing amides of oktahydro-indolo/2,3-a/quinolyzin-1-yl-alkanecarboxylic acids and pharmaceutically acceptable acid additional salts thereof
HU195214B (en) * 1985-04-19 1988-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds
HU194220B (en) * 1985-04-19 1988-01-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of derivatives of 1,12 b disubstituated-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolisine and medical compounds containing thereof
HU207070B (en) * 1990-10-31 1993-03-01 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 1beta-ethyl-1alpha-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,712,12balpha-octahydroindolo(2,3-a) quinolizine
DE19821039A1 (de) * 1998-05-11 1999-11-18 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von (S,S)-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan
CA2480695A1 (en) * 2002-04-03 2003-10-09 Orion Corporation Polycyclic compounds as potent alpha2-adrenoceptor antagonists
JPWO2003094917A1 (ja) * 2002-05-13 2005-09-08 高田製薬株式会社 ビントペロール含有経皮投与用医薬組成物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1499546A (en) * 1974-05-07 1978-02-01 Richter Gedeon Vegyeszet Indolo-quinolizidine derivatives and a process for the preparation thereof
HU170495B (hu) * 1974-05-07 1977-06-28
HU195214B (en) * 1985-04-19 1988-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds
HU194220B (en) * 1985-04-19 1988-01-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of derivatives of 1,12 b disubstituated-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolisine and medical compounds containing thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DK159780B (da) 1990-12-03
NZ215879A (en) 1989-04-26
DK159780C (da) 1991-04-22
IT1204306B (it) 1989-03-01
YU44286B (en) 1990-04-30
LU86397A1 (hu) 1986-09-02
EG18059A (en) 1991-06-30
PT82424A (en) 1986-05-01
IN162810B (hu) 1988-07-09
NO167143B (no) 1991-07-01
AT390954B (de) 1990-07-25
GB2174701A (en) 1986-11-12
FI861641A0 (fi) 1986-04-18
CS274276B2 (en) 1991-04-11
DK179786A (da) 1986-10-20
IT8620136A0 (it) 1986-04-18
BE904588A (fr) 1986-10-14
CN1023560C (zh) 1994-01-19
AR240699A1 (es) 1990-09-28
AU5638386A (en) 1986-10-23
BG60433B2 (bg) 1995-03-31
JPH072637B2 (ja) 1995-01-18
ES8706152A1 (es) 1987-06-01
CN86102479A (zh) 1986-10-22
JPS61249986A (ja) 1986-11-07
IE861033L (en) 1986-10-19
NO167143C (no) 1991-10-09
IL78538A (en) 1989-10-31
FR2580649A1 (fr) 1986-10-24
GB2174701B (en) 1989-02-15
HUT40433A (en) 1986-12-28
AU591896B2 (en) 1989-12-21
NL8600976A (nl) 1986-11-17
DD244556A5 (de) 1987-04-08
FI83870C (fi) 1991-09-10
ES554143A0 (es) 1987-06-01
GB8609533D0 (en) 1986-05-21
CH668262A5 (de) 1988-12-15
YU62486A (en) 1988-06-30
ZA862941B (en) 1986-12-30
DE3613180C2 (de) 1995-10-19
NO861539L (no) 1986-10-20
SU1438612A3 (ru) 1988-11-15
IE59199B1 (en) 1994-01-26
ATA102986A (de) 1990-01-15
SE8601799D0 (sv) 1986-04-18
PH25316A (en) 1991-04-30
FI861641A (fi) 1986-10-20
FI83870B (fi) 1991-05-31
CS286386A2 (en) 1990-09-12
CA1299574C (en) 1992-04-28
PT82424B (pt) 1988-03-03
US4806545A (en) 1989-02-21
GR861027B (en) 1986-08-12
DE3613180A1 (de) 1986-10-23
SE460196B (sv) 1989-09-18
SE8601799L (sv) 1986-10-20
IL78538A0 (en) 1986-08-31
FR2580649B1 (fr) 1991-03-29
DK179786D0 (da) 1986-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0846118B1 (en) Cyclic gmp-specific phosphodiesterase inhibitors
DD215784A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen 6-amino-7-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-imidazo (4,5,1-j-k)-(1)-benzazepin-2-) (1h)-on-derivaten und ihren salzen
HU194221B (en) Process for preparing novel octahydro-indolo/2,3-a/quinoline derivative and pharmaceutical comprising this compound
CZ541388A3 (en) Derivatives of 1,4-dihydropyridine, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
DE60129082T2 (de) Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Mischung aus Amlodipinenantiomeren umfassen
DE1795022B2 (hu)
CZ282454B6 (cs) 3,4-Dihydroisochinolinové deriváty, jejich použití, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
AU649953B2 (en) Tetrahydroisoquinolinylcarbamates of 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-1,3A,8-trimethylpyrrolo(2,3-B)indole
KR880001079B1 (ko) (-)-1β-에틸-1α-히드록시메틸-1,2,3,4,6,7,12,12bα-옥타히드로인돌로[2,3-a]퀴놀리진의 제조방법
SI8610624A8 (sl) Postopek za pripravo optično aktivnega trans (-)-1 beta-etil-1alfa-hidroksimetil-1,2,3,4,6,7,12,12b alfa-oktahidroindolo/2,3-a/kinolizina
JP2656998B2 (ja) １，２，３，３ａ，８，８ａ―ヘキサヒドロ―１，３ａ，８―トリメチルピロロ〔２，３―ｂ〕インドールのテトラヒドロイソキノリニルカルバメート
AU685820B2 (en) Tetrahydroisoquinolinylcarbamates of 1,2,3,3A,8,8A-hexahydro-1,3A,8-trimethylpyrrolo(2,3-B)indole
JP3022959B2 (ja) アセチルコリンエステラーゼ阻害剤
HU214058B (en) Process for preparing pharmaceutical compositions containing 1-2-naphtoquinone-2-semicarbazone or it&#39;s salts for inhibiting blodd platelet aggregation
HU205099B (en) Process for producing new furosemide salts and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
FI88039B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2,3-dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triatsolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon
HU211951A9 (hu) 1,2,3,3A,8,8A-Hexahidro-1,3A,8-trimetil-pirrolo(2,3-B)indoltetrahidroizokinolinil-karbamátok Az átmeneti oltalom az 1-18. igénypontokra vonatkozik.
HUT55753A (en) Process for producing bis(benylpyrrolidine) derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
HU187454B (en) Process for production of pharmaceutical composition with specifical peripherial vasodilitant activity
HU178023B (en) Process for producing new,over-acidfied salts of 17-beta-n-pentyl-sparteine and tartaric and fumaric acids
HU216189B (hu) Eljárás 1,2,3,3a,8,8a-hexahidro-5-(1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-2-il-karbonil-oxi)-1,3a,8-trimetil-pirrolo[2,3-b]indol-származékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee