CS274276B2 - Method of optically active trans-(-)-1 beta-ethyl-1 alpha-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b alpha-octahydroindolo/2,3-a/ quinolizine preparation - Google Patents
Method of optically active trans-(-)-1 beta-ethyl-1 alpha-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b alpha-octahydroindolo/2,3-a/ quinolizine preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS274276B2 CS274276B2 CS286386A CS286386A CS274276B2 CS 274276 B2 CS274276 B2 CS 274276B2 CS 286386 A CS286386 A CS 286386A CS 286386 A CS286386 A CS 286386A CS 274276 B2 CS274276 B2 CS 274276B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- compound
- trans
- compounds
- racemic
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob přípravy opticky aktivního trans-(-)-1/3 -ethyl-lX-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,
7,12,12bX-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizinu (57) Řešení se týká způsobu přípravy opticky aktivního trans-(-)-l/3 -ethyl-l/ -hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b X-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizinu vzorce I a jeho adičních solí, který spočívá v tom, že se racemický l-ethyl-l-acyloxymethyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo [2,3-a]chinolizinový derivát obecného vzorce II, kde Rl je alkylkarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, rozdělí na optické antipody opticky aktivní kyselinou, s výhodou D-vinnou kyselinou, a nový opticky aktivní (-)-l/3-ethyl-lX-acyloxymethyl-l,2,3,4,6,7,12,12bX-oktahydroindolo [2,3-aJchinolizinový derivát vzorce III, kde Rl má shora uvedený význam, se hydrolyzuje a případně se takto získaný nový (-)-1/3 -ethyl-ΙΧ -hydroxymethyl-1,2,3, 4,6,7,12,12b X-oktahydroindolo [2,3-ajchinolizin zpracuje s kyselinou. Sloučenina vzorce I vykazuje pozoruhodný periferní vasodilatační a antihypoxiální účinek.
(11) | ||
(13) | B2 | |
(51) | Int. | Cl.5 |
C 07 | D 471/14 |
Vynález se týká způsobu přípravy opticky aktivního trans-(-)-1/3-ethy1-1M-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b «Ζ -oktahydroindolo[2,3-a]chinolizinu vzorce I
a jeho adičních solí s kyselinou.
Podstata způsobu přípravy sloučenin vzorce I spočívá v tom, že se racemický 1-ethyl-l-acyloxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-ajchinolizinový derivát obecného vzorce II
kde r! je alkylkarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, rozdělí na optické antipody opticky aktivní kyselinou, s výhodou D-vinnou kyselinou, a nový opticky aktivní (-)-1/3-ethyl-1«6-acyloxymethyl-l,2,3,4,6,7,12,12b/Z-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizinový derivát obecného vzorce III
kde má shora uvedený význam, se hydrolyzuje, případně se takto získaný nový (-)-lβ -ethyl-1 J, -hydroxymethyl-1,2,3,4,6,
7,12,12bo6--oktahydroindolo [2,3-a]-chinolizin zpracuje s kyselinou.
Alkyl ve výše uvedeném substituentu R3 značí nerozvětvený nebo rozvětvený alkyls 1 až 6 atomy uhlíku, například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc.bu-
Claims (1)
- tyl, n-pentyl, isopentyl apod.Sloučenina vzorce I vykazuje vynikající farmaceutické, zejména kardiovaskulární, zvláš tě periferní vasodilatační a antihypoxiálni účinky.V maďarském patentu č. 170 495 (britský patent č. 1 499 546) jsou chráněny 1,1-disubstituované oktahydroindolo[2,3-a]-chinoliziny , které mohou obsahovat v poloze 1 mezi jiným substituenty identické se substituenty podle předloženého vynálezu. V těchto sloučeninách však konfigurace substituentů v poloze 1 a vodíku v poloze 12b není specifikována; navíc, i když jsou uvedeny opticky aktivní sloučeniny a postup štěpení na optické antipody v obecných termínech, jsou sloučeniny uvedené v popisu bez výjimky racemické.Známé racemické sloučeniny vykazují vasodilatační vlastnosti a tato aktivita může být pozorována jak v periferním, tak cerebrálním oběhu, to znamená, že vasodilatační aktivita sloučenin není selektivní. V ostrém kontrastu sloučenina podle vynálezu vykazuje selektivní periferní vasodilatační účinek. Další rozdíl mezi dřívějšími známými sloučeninami a sloučeninou podle vynálezu spočívá v tom, že dřívější sloučeniny neměly antihypoxiálni účinek, zatímco v případě sloučeniny podle vynálezu je periferní vasodilatační účinek spojen s natihypoxiálním účinkem.Podle Helv. Chim. Acta, £0, 1001 (1977) racemický trans-l-ethyl-l-hydroxymethyl-1,2, 3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo [2,3-a]-chinolizin se připravuje redukcí odpovídající racemické trans-sloučeniny obsahující aldehydickou skupinu v poloze 1, získané jako meziprodukt při syntéze vincaminu. V citovaném článku není však žádná zmínka o štěpení této sloučeniny na optické antipody, o odpovídajících opticky aktivních sloučeninách nebo o jakékoli případné íamaceutické aktivitě.Podle postupu popsanéhov Gaz. Chim. Italiana 111, 257 (1901) byl připraven racemický trans-l-ethyl-l-hydroxymethyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin zahříváním 1-ethyl-hexahydroindolo[2,3-a]chinoliziniumperchlorátu a vodného roztoku formaldehydu v acetonitrilu v přítomnosti diisopropylethylaminu. Také tento článek se týká racemické sluučeniny. Nejsou uvedeny žádné údaje týkající se odpovídajících opticky aktivních derivátů, resoluce připravených sloučenin nebo farmaceutické aktivity této sloučeniny nebo jejích derivátů.S překvapením bylo nyní nalezeno, že opticky aktivní trans-(-)-l/3-ethyl-lo6.-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12n<z.-oktahydroindolo [2,3-a]chinolizin vzorce I, který není specificky popsán v dosavadním stavu techniky a nebyl připraven dříve, má vynikající selektivní periferní vasodilatační účinek ve srovnání s odpovídající racemickou sloučeninou, která má neselektivní obecnou vasodilatační aktivitu. Další podstatný rozdíl spočívá v tom, že opticky aktivní sloučenina podle vynálezu vykazuje selektivní periferní vasodilatační aktivitu ve velmi nízkých dávkách (např. 0,03 mg/kg intravenosně), zatímco odpovídající racemická sloučenina je aktivní v množstvích asi o dva řády vyšších (např. 1 mg/kg intravenosně). Další neočekávaná výhoda sloučeniny podle vynálezu spočívá v antihypoxiálni aktivitě, která v kombinaci se selektivní periferní vasodilatační aktivitou přináší další možnosti při therapii. Odpovídající racemická sloučenina nemá žádnou antihypoxiálni aktivitu.Racemické sloučeniny obecného vzorce II použité jako výchozí materiály při přípravě podle vynálezu byly připraveny postupem popsaným v maďarském patentu č. 170 495 (britský p3tent č. 1 499 546).Resoluce sloučenin obecného vzorce II se může provádět známým způsobem. Podle výhodného provedení se například provádí s opticky aktivní kyselinou, s výhodou kyselinou D-vinnou, kyselinou dibenzoyl-D-vinnou, kyselinou kamfensulfonovou apod.Resoluce se obecně provádí ve vhodně vybraných inertních organických rozpouštědlech, jako v alifatickém ketonu, například acetonu, alifatickém alkoholu nebo ve vodné směsi těchto rozpouštědel.Vzniklá addiční sůl s opticky aktivní kyselinou se rozdělí na odpovídající páry diastereomerní soli a případně se ze soli levotočivé trans-sloučeniny vzorce III uvolní příslušná báze. Uvolnění báze se s výhodou provádí rozpuštěním nebo suspendováním soli ve vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, jako jsou například halogenované alifatické nebo aromatické uhlovodíky, lineární nebo cyklické ethery, například dichlormethan, chloroform, ether, toluen apod. Roztok nebo suspenze se zalkalizuje anorganickou bází, jako je uhličitan alkalického kovu, například uhličitan draselný nebo sodný, amoniak apod., případně se levotočivá trans-báze vzorce III extrahuje kterýmkoli výše zmíněným s vodou se nemísitelným organickým rozpouštědlem. Levotočivá trans-báze vzorce III se může například izolovat z roztoku v organickém rozpouštědle nemísitelném s vodou odpařením. V případě potřeby se získaná surová nová trans-sloučenina vzorce III může dále čistit krystalizací z vhodného rozpouštědla, jako je alifatický alkohol s 1 až 6 atomy uhlíku, například z methanolu.Hydrolýza levotočivých trans-sloučenin vzorce III se s výhodou provádí v alkalickém prostředí. Vhodné báze zahrnují alkoholáty alkalických kovů, například methylát sodný apod. Hydrolýza se s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle, s výhodou v alifatickém alkoholu s 1 až 6 atomy uhlíku, například v methanolu. Alternativně se hydrolýza může provádět s anorganickou bází ve vodně alkoholickém prostředí. Teplota hydrolýzy je obecně mezi 60 a 100 °C, s výhodou se reakční směs zahřívá k teplotě varu v inertním organickém rozpouštědle. Hydrolýza je dokončena během krátké doby.Sloučenina vzorce I, připravená podle výše popsaného postupu, se může případně převést na addiční sole s kyselinami, reakcí s kyselinou běžně známou metodou. Jako kyseliny se mezi jiným mohou použít anorganické kyseliny, jako jsou například kyseliny halogenvodíkové (například kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková), kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina chloristá apod.; organické kyseliny, jako jsou například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolové, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina askorbová, kyselina citrónová, kyselina jablečná, kyselina salicylová, kyselina mléčná, kyselina cínnamová, kyselina benzoová, kyselina fenyloctová, kyselina p-aminobenzoová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina p-aminosalicylová apod., alkylsulfonové kyseliny, jako je například methansulfonové kyselina, ethansulfonová kyselina apod., cykloalifatické sulfonové kyseliny, jako je cyklohexylsulfonová kyselina, naftylsulfonová kyselina, sulfanylová kyselina apod., aminokyseliny,například asparaginová kyselina, glutamová kyselina, N-acetylasparaginová kyselina, N-acetylglutarová kyselina apod.Tvorba solí se může provádět například v inertním organickém rozpouštědle, jako jsou alifatické alkoholy s 1 až 6 atomy uhlíku tak, že se sloučenina vzorce I rozpustí v rozpouštědle a přidává se vybraná kyselina, nebo její roztok ve stejném rozpouštědle, až se roztok stane slabě kyselým (pH 5 až 6). Potom se addiční sůl s kyselinou vyloučí a oddělí z reakční směsi například filtrací.Sloučenina podle vynálezu se může případně dále čistit například rekrystalizací.Vasodilatační účinek sloučeniny vzorce I byl testován na anestetisovaných psech. Na stehenní tepnu a vnitřní hrdelní tepnu zvířat se umístí elektromagnetický průtokoměr (Hellige) a v ml/min se měří množství krve tekoucí do svalového lože. Průměrný tlak v tepnách se měří Stathamovým tlakovým čidlem připojeným do polyethylenové sondy, zavedené do tepny.Z pulsních složek krevního tlaku s měřením frekvencí se stanovuje počet tepů za minutu.Veškeré měřené parametry se kontinuálně registrují na víceliniovém zapisovači.CS 274276 82Pro srovnání se s novou sloučeninou podle vynálezu (sloučenina vzorce I) také testuje odpovídající pravotočivá trans-sloučenina a známá odpovídající racemická trans-sloučenina.Levotočivá trans-sloučenina podle vynálezu nemá v aplikované dávce vliv na počet tepů a na průtok krve v hrdelní tepně. Všechny tři sloučeniny mají transitivní mírně hypotenzívní účinek. Pokles krevního tlaku je asi 20 % v případě známé racemické sloučeniny, 6 % u (+)-isomeru a 7 až 10 % u(-)-isomeru podle vynálezu. Bylo nalezeno, že nová levotočivá trans-sloučenina podle vynálezu je výjimečně aktivní při zvyšování krevního tlaku v stehen ní tepně. Pro srovnání byl také testován strukturně odlišný pentoxyfillin, široce používaný periferní vasodilátor. Získané výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.Každá sloučenina byla testována u více zvířat. Jednotlivé výsledky jsou průměrné.V tabulkách je uveden počet zvířat (n), průměrné hodnoty měřených parametrů a procentuální změny.V případě intravenosní (i. v.) aplikace byly stanovovány výchozí základní hodnoty a maximální změny.Tabulka 1Účinek testovaných sloučenin na krevní tlak ve stehenní tepně při intravenosní aplikaci
sloučenina dávka (mg/kg) n průtok krve (ml/min) Ί» délka aktivity (min) základní max. změna racemická 1,0 5 60 146,6 +144 15,6 sloučenina 0,03 2 60 75 +25 t 1 ( + ) 1,0 4 42,5 54,5 +28 3,7 0,03 2 62 62 0 0 (-) 0,01 6 40,2 63 + 57 2,3 0,03 7 42,3 99,6 + 135 9,6 1 ii!)i Luxy Γ i 1 1 i n 2,0 5 49.6 60,6 +22 1.5 Výsledky uvedené v tabulce 1 ukazují, že periferní vasodilatační aktivita nového trans-(-)-steroisomeru podle vynálezu je větší než aktivita pentoxyfillinu. Navíc ze srovnání s odpovídající racemickou sloučeninou a (+)-isomerem je vidět, že (-)-stereoisomer podle vynálezu je neočekávaně asi lOOkrát účinnějším periferním vasodilátorem než odpovídající (+)-stereoisomer a asi 30krát aktivnější než odpovídající racemická sloučenina.I když se v extrémních případech může stát, že jeden ze dvou stereoisomerů má stejnou aktivitu jako racemická sloučenina a podle toho druhý isomer je úplně neúčinný, to je jenom jeden ze dvou stereoisomerů je odpovědný za aktivitu, což není případ předloženého vynálezu. Naše testy vedly jenom k neočekávaným výsledkům, že periferní vasodilatační aktivi ta levotočivého trans-isomeru podle vynálezu je asi 30krát větší než aktivita odpovídající racemické sloučeniny.Dále na základě výsledků uvedených v tabulce 1 je zřejmé, že zatímco známá racemická sloučenina a nová pravotočivá trans-sloučenina jsou nejúčinnější v dávce 1,0 mg/kg, nejúčinnější dávka nové levotočivé trans-sloučeniny podle vynálezu je pouze 0,03 mg/kg. Podle údajů uvedených v tabulce odpovídající pravotočivý trans-stereoisomer byl jenom neúčinný
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU851519A HU194221B (en) | 1985-04-19 | 1985-04-19 | Process for preparing novel octahydro-indolo/2,3-a/quinoline derivative and pharmaceutical comprising this compound |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS286386A2 CS286386A2 (en) | 1990-09-12 |
CS274276B2 true CS274276B2 (en) | 1991-04-11 |
Family
ID=10954847
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS286386A CS274276B2 (en) | 1985-04-19 | 1986-04-18 | Method of optically active trans-(-)-1 beta-ethyl-1 alpha-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b alpha-octahydroindolo/2,3-a/ quinolizine preparation |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4806545A (cs) |
JP (1) | JPH072637B2 (cs) |
CN (1) | CN1023560C (cs) |
AR (1) | AR240699A1 (cs) |
AT (1) | AT390954B (cs) |
AU (1) | AU591896B2 (cs) |
BE (1) | BE904588A (cs) |
BG (1) | BG60433B2 (cs) |
CA (1) | CA1299574C (cs) |
CH (1) | CH668262A5 (cs) |
CS (1) | CS274276B2 (cs) |
DD (1) | DD244556A5 (cs) |
DE (1) | DE3613180C2 (cs) |
DK (1) | DK159780C (cs) |
EG (1) | EG18059A (cs) |
ES (1) | ES8706152A1 (cs) |
FI (1) | FI83870C (cs) |
FR (1) | FR2580649B1 (cs) |
GB (1) | GB2174701B (cs) |
GR (1) | GR861027B (cs) |
HU (1) | HU194221B (cs) |
IE (1) | IE59199B1 (cs) |
IL (1) | IL78538A (cs) |
IN (1) | IN162810B (cs) |
IT (1) | IT1204306B (cs) |
LU (1) | LU86397A1 (cs) |
NL (1) | NL8600976A (cs) |
NO (1) | NO167143C (cs) |
NZ (1) | NZ215879A (cs) |
PH (1) | PH25316A (cs) |
PT (1) | PT82424B (cs) |
SE (1) | SE460196B (cs) |
SU (1) | SU1438612A3 (cs) |
YU (1) | YU44286B (cs) |
ZA (1) | ZA862941B (cs) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU191454B (en) * | 1984-10-05 | 1987-02-27 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.,Hu | Process for producing amides of oktahydro-indolo/2,3-a/quinolyzin-1-yl-alkanecarboxylic acids and pharmaceutically acceptable acid additional salts thereof |
HU194220B (en) * | 1985-04-19 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of derivatives of 1,12 b disubstituated-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolisine and medical compounds containing thereof |
HU195214B (en) * | 1985-04-19 | 1988-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds |
HU207070B (en) * | 1990-10-31 | 1993-03-01 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1beta-ethyl-1alpha-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,712,12balpha-octahydroindolo(2,3-a) quinolizine |
DE19821039A1 (de) * | 1998-05-11 | 1999-11-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von (S,S)-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan |
CA2480695A1 (en) * | 2002-04-03 | 2003-10-09 | Orion Corporation | Polycyclic compounds as potent alpha2-adrenoceptor antagonists |
AU2003235931A1 (en) * | 2002-05-13 | 2003-11-11 | Takata Seiyaku Co., Ltd. | Vintoperol-containing medicinal composition for transdermal administration |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1499546A (en) * | 1974-05-07 | 1978-02-01 | Richter Gedeon Vegyeszet | Indolo-quinolizidine derivatives and a process for the preparation thereof |
HU170495B (cs) * | 1974-05-07 | 1977-06-28 | ||
HU194220B (en) * | 1985-04-19 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of derivatives of 1,12 b disubstituated-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolisine and medical compounds containing thereof |
HU195214B (en) * | 1985-04-19 | 1988-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds |
-
1985
- 1985-04-19 HU HU851519A patent/HU194221B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-04-11 PH PH33639A patent/PH25316A/en unknown
- 1986-04-14 US US06/851,327 patent/US4806545A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-14 BE BE1/011476A patent/BE904588A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-04-16 CH CH1514/86A patent/CH668262A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-17 EG EG215/86A patent/EG18059A/xx active
- 1986-04-17 NL NL8600976A patent/NL8600976A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-04-17 YU YU624/86A patent/YU44286B/xx unknown
- 1986-04-18 PT PT82424A patent/PT82424B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 FR FR868605610A patent/FR2580649B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-18 SE SE8601799A patent/SE460196B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 DD DD86289372A patent/DD244556A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 FI FI861641A patent/FI83870C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 NO NO861539A patent/NO167143C/no unknown
- 1986-04-18 ZA ZA862941A patent/ZA862941B/xx unknown
- 1986-04-18 GR GR861027A patent/GR861027B/el unknown
- 1986-04-18 AT AT0102986A patent/AT390954B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 IT IT20136/86A patent/IT1204306B/it active
- 1986-04-18 LU LU86397A patent/LU86397A1/de unknown
- 1986-04-18 SU SU864027292A patent/SU1438612A3/ru active
- 1986-04-18 AR AR30369386A patent/AR240699A1/es active
- 1986-04-18 NZ NZ215879A patent/NZ215879A/xx unknown
- 1986-04-18 CA CA000507011A patent/CA1299574C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-18 JP JP61088398A patent/JPH072637B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-18 AU AU56383/86A patent/AU591896B2/en not_active Ceased
- 1986-04-18 IL IL78538A patent/IL78538A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 GB GB08609533A patent/GB2174701B/en not_active Expired
- 1986-04-18 IE IE103386A patent/IE59199B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 ES ES554143A patent/ES8706152A1/es not_active Expired
- 1986-04-18 IN IN292/MAS/86A patent/IN162810B/en unknown
- 1986-04-18 CS CS286386A patent/CS274276B2/cs unknown
- 1986-04-18 DE DE3613180A patent/DE3613180C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-18 DK DK179786A patent/DK159780C/da active
- 1986-04-19 CN CN86102479A patent/CN1023560C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-12-10 BG BG98290A patent/BG60433B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR960015001B1 (ko) | 치환된 9-아미노-테트라하이드로아크리딘 및 이의 관련 화합물, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물 | |
JPS6072891A (ja) | ピリミド〔4,5−g〕キノリンおよびその製造中間体 | |
FI76340B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 6-amino-7-hydroxi-4,5,6,7-tetrahydroimidazo- /4,5,1-j-k/-/1/bensazepin-2-(1h)-on-derivat och deras salter. | |
CS247159B2 (en) | Method of cis,endo-2-azabicyclo(3,3,1) octal-3-carboxyl acid's derivatives production | |
CS274276B2 (en) | Method of optically active trans-(-)-1 beta-ethyl-1 alpha-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b alpha-octahydroindolo/2,3-a/ quinolizine preparation | |
HU198713B (en) | Process for producing ergolin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
US5116837A (en) | 2,9-dihydro-(6 or 7)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazinyl)-pyrazolo [4,3-B]-1,4-benzoxazines | |
US4345082A (en) | Process for the preparation of hydroxyamino-eburnane derivatives and octahydroindoloquinolizine intermediates | |
FI77650C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenderivat. | |
SK61793A3 (en) | New 3,4-dihydroisoquinoline derivatives and new pharmaceutical use of carbocyclically and heterocyclically annulated dihydropyridines | |
FI85142C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ergolinestrar. | |
FI82467B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 12-amino-pyridazino/4',5':3,4/pyrrolo/2,1-a/ isokinoliner. | |
JPS5982386A (ja) | 新規な降圧剤 | |
EP0434341A1 (en) | Diazine derivatives | |
US5096929A (en) | 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives with cardiovascular activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0111990B1 (en) | Hypotensive agents | |
KR880001079B1 (ko) | (-)-1β-에틸-1α-히드록시메틸-1,2,3,4,6,7,12,12bα-옥타히드로인돌로[2,3-a]퀴놀리진의 제조방법 | |
US4621087A (en) | Anti-anoxic furo- or pyrrolo-pyridine compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
SI8610624A8 (sl) | Postopek za pripravo optično aktivnega trans (-)-1 beta-etil-1alfa-hidroksimetil-1,2,3,4,6,7,12,12b alfa-oktahidroindolo/2,3-a/kinolizina | |
US4644004A (en) | Pyridynecarboxylic esters of dopamine and of its N-alkyl derivatives | |
KR850000696B1 (ko) | 1-(아실아미노-아릴옥시)-2-하이드록시-3-알키닐-아미노프로판의 제조방법 | |
JPS60214781A (ja) | ピペラジン及びホモピペラジンの置換された1−(4−アミノ−6,7−ジアルコキシ−キナゾリニル)−4−シクロクロヘキセニル誘導体 | |
EP0726256A1 (en) | 1-Arylvinyl-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives useful for the treatment of central nervous system disorders | |
PL155373B1 (pl) | SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH OKTAHYOROBENZO [ g] CHINOLIN |