CS274276B2 - Method of optically active trans-(-)-1 beta-ethyl-1 alpha-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b alpha-octahydroindolo/2,3-a/ quinolizine preparation - Google Patents
Method of optically active trans-(-)-1 beta-ethyl-1 alpha-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b alpha-octahydroindolo/2,3-a/ quinolizine preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS274276B2 CS274276B2 CS286386A CS286386A CS274276B2 CS 274276 B2 CS274276 B2 CS 274276B2 CS 286386 A CS286386 A CS 286386A CS 286386 A CS286386 A CS 286386A CS 274276 B2 CS274276 B2 CS 274276B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- compound
- trans
- compounds
- racemic
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 4H-quinolizine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC=C21 GDRVFDDBLLKWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000810 peripheral vasodilating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229960002116 peripheral vasodilator Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 claims 11
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 4
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims 3
- -1 1,1-disubstituted octahydroindolo [2,3-a] quinolizines Chemical class 0.000 claims 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 claims 3
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 3
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 claims 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N vincamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C[C@](O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-GIVPXCGWSA-N 0.000 claims 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 claims 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims 1
- KJIDVKDDQARNFN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-1h-indolo[2,3-a]quinolizin-5-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.N1C2=CC=CC=C2C(CC2)=C1C1=[N+]2CCCC1CC KJIDVKDDQARNFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 claims 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 claims 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 claims 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims 1
- HXFOXFJUNFFYMO-BYPYZUCNSA-N N-alpha-acetyl-L-asparagine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O HXFOXFJUNFFYMO-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 claims 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 claims 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 claims 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N dl-Vincamin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(O)(C(=O)OC)N5C2=C1 RXPRRQLKFXBCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 claims 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 claims 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 229960002726 vincamine Drugs 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob přípravy opticky aktivního trans-(-)-1/3 -ethyl-lX-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,
7,12,12bX-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizinu (57) Řešení se týká způsobu přípravy opticky aktivního trans-(-)-l/3 -ethyl-l/ -hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b X-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizinu vzorce I a jeho adičních solí, který spočívá v tom, že se racemický l-ethyl-l-acyloxymethyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo [2,3-a]chinolizinový derivát obecného vzorce II, kde Rl je alkylkarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, rozdělí na optické antipody opticky aktivní kyselinou, s výhodou D-vinnou kyselinou, a nový opticky aktivní (-)-l/3-ethyl-lX-acyloxymethyl-l,2,3,4,6,7,12,12bX-oktahydroindolo [2,3-aJchinolizinový derivát vzorce III, kde Rl má shora uvedený význam, se hydrolyzuje a případně se takto získaný nový (-)-1/3 -ethyl-ΙΧ -hydroxymethyl-1,2,3, 4,6,7,12,12b X-oktahydroindolo [2,3-ajchinolizin zpracuje s kyselinou. Sloučenina vzorce I vykazuje pozoruhodný periferní vasodilatační a antihypoxiální účinek.
| (11) | ||
| (13) | B2 | |
| (51) | Int. | Cl.5 |
| C 07 | D 471/14 |
Vynález se týká způsobu přípravy opticky aktivního trans-(-)-1/3-ethy1-1M-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b «Ζ -oktahydroindolo[2,3-a]chinolizinu vzorce I
a jeho adičních solí s kyselinou.
Podstata způsobu přípravy sloučenin vzorce I spočívá v tom, že se racemický 1-ethyl-l-acyloxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-ajchinolizinový derivát obecného vzorce II
kde r! je alkylkarbonyl s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, rozdělí na optické antipody opticky aktivní kyselinou, s výhodou D-vinnou kyselinou, a nový opticky aktivní (-)-1/3-ethyl-1«6-acyloxymethyl-l,2,3,4,6,7,12,12b/Z-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizinový derivát obecného vzorce III
kde má shora uvedený význam, se hydrolyzuje, případně se takto získaný nový (-)-lβ -ethyl-1 J, -hydroxymethyl-1,2,3,4,6,
7,12,12bo6--oktahydroindolo [2,3-a]-chinolizin zpracuje s kyselinou.
Alkyl ve výše uvedeném substituentu R3 značí nerozvětvený nebo rozvětvený alkyls 1 až 6 atomy uhlíku, například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc.bu-
Claims (1)
- tyl, n-pentyl, isopentyl apod.Sloučenina vzorce I vykazuje vynikající farmaceutické, zejména kardiovaskulární, zvláš tě periferní vasodilatační a antihypoxiálni účinky.V maďarském patentu č. 170 495 (britský patent č. 1 499 546) jsou chráněny 1,1-disubstituované oktahydroindolo[2,3-a]-chinoliziny , které mohou obsahovat v poloze 1 mezi jiným substituenty identické se substituenty podle předloženého vynálezu. V těchto sloučeninách však konfigurace substituentů v poloze 1 a vodíku v poloze 12b není specifikována; navíc, i když jsou uvedeny opticky aktivní sloučeniny a postup štěpení na optické antipody v obecných termínech, jsou sloučeniny uvedené v popisu bez výjimky racemické.Známé racemické sloučeniny vykazují vasodilatační vlastnosti a tato aktivita může být pozorována jak v periferním, tak cerebrálním oběhu, to znamená, že vasodilatační aktivita sloučenin není selektivní. V ostrém kontrastu sloučenina podle vynálezu vykazuje selektivní periferní vasodilatační účinek. Další rozdíl mezi dřívějšími známými sloučeninami a sloučeninou podle vynálezu spočívá v tom, že dřívější sloučeniny neměly antihypoxiálni účinek, zatímco v případě sloučeniny podle vynálezu je periferní vasodilatační účinek spojen s natihypoxiálním účinkem.Podle Helv. Chim. Acta, £0, 1001 (1977) racemický trans-l-ethyl-l-hydroxymethyl-1,2, 3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo [2,3-a]-chinolizin se připravuje redukcí odpovídající racemické trans-sloučeniny obsahující aldehydickou skupinu v poloze 1, získané jako meziprodukt při syntéze vincaminu. V citovaném článku není však žádná zmínka o štěpení této sloučeniny na optické antipody, o odpovídajících opticky aktivních sloučeninách nebo o jakékoli případné íamaceutické aktivitě.Podle postupu popsanéhov Gaz. Chim. Italiana 111, 257 (1901) byl připraven racemický trans-l-ethyl-l-hydroxymethyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahydroindolo[2,3-a]chinolizin zahříváním 1-ethyl-hexahydroindolo[2,3-a]chinoliziniumperchlorátu a vodného roztoku formaldehydu v acetonitrilu v přítomnosti diisopropylethylaminu. Také tento článek se týká racemické sluučeniny. Nejsou uvedeny žádné údaje týkající se odpovídajících opticky aktivních derivátů, resoluce připravených sloučenin nebo farmaceutické aktivity této sloučeniny nebo jejích derivátů.S překvapením bylo nyní nalezeno, že opticky aktivní trans-(-)-l/3-ethyl-lo6.-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12n<z.-oktahydroindolo [2,3-a]chinolizin vzorce I, který není specificky popsán v dosavadním stavu techniky a nebyl připraven dříve, má vynikající selektivní periferní vasodilatační účinek ve srovnání s odpovídající racemickou sloučeninou, která má neselektivní obecnou vasodilatační aktivitu. Další podstatný rozdíl spočívá v tom, že opticky aktivní sloučenina podle vynálezu vykazuje selektivní periferní vasodilatační aktivitu ve velmi nízkých dávkách (např. 0,03 mg/kg intravenosně), zatímco odpovídající racemická sloučenina je aktivní v množstvích asi o dva řády vyšších (např. 1 mg/kg intravenosně). Další neočekávaná výhoda sloučeniny podle vynálezu spočívá v antihypoxiálni aktivitě, která v kombinaci se selektivní periferní vasodilatační aktivitou přináší další možnosti při therapii. Odpovídající racemická sloučenina nemá žádnou antihypoxiálni aktivitu.Racemické sloučeniny obecného vzorce II použité jako výchozí materiály při přípravě podle vynálezu byly připraveny postupem popsaným v maďarském patentu č. 170 495 (britský p3tent č. 1 499 546).Resoluce sloučenin obecného vzorce II se může provádět známým způsobem. Podle výhodného provedení se například provádí s opticky aktivní kyselinou, s výhodou kyselinou D-vinnou, kyselinou dibenzoyl-D-vinnou, kyselinou kamfensulfonovou apod.Resoluce se obecně provádí ve vhodně vybraných inertních organických rozpouštědlech, jako v alifatickém ketonu, například acetonu, alifatickém alkoholu nebo ve vodné směsi těchto rozpouštědel.Vzniklá addiční sůl s opticky aktivní kyselinou se rozdělí na odpovídající páry diastereomerní soli a případně se ze soli levotočivé trans-sloučeniny vzorce III uvolní příslušná báze. Uvolnění báze se s výhodou provádí rozpuštěním nebo suspendováním soli ve vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla nemísitelného s vodou, jako jsou například halogenované alifatické nebo aromatické uhlovodíky, lineární nebo cyklické ethery, například dichlormethan, chloroform, ether, toluen apod. Roztok nebo suspenze se zalkalizuje anorganickou bází, jako je uhličitan alkalického kovu, například uhličitan draselný nebo sodný, amoniak apod., případně se levotočivá trans-báze vzorce III extrahuje kterýmkoli výše zmíněným s vodou se nemísitelným organickým rozpouštědlem. Levotočivá trans-báze vzorce III se může například izolovat z roztoku v organickém rozpouštědle nemísitelném s vodou odpařením. V případě potřeby se získaná surová nová trans-sloučenina vzorce III může dále čistit krystalizací z vhodného rozpouštědla, jako je alifatický alkohol s 1 až 6 atomy uhlíku, například z methanolu.Hydrolýza levotočivých trans-sloučenin vzorce III se s výhodou provádí v alkalickém prostředí. Vhodné báze zahrnují alkoholáty alkalických kovů, například methylát sodný apod. Hydrolýza se s výhodou provádí v inertním organickém rozpouštědle, s výhodou v alifatickém alkoholu s 1 až 6 atomy uhlíku, například v methanolu. Alternativně se hydrolýza může provádět s anorganickou bází ve vodně alkoholickém prostředí. Teplota hydrolýzy je obecně mezi 60 a 100 °C, s výhodou se reakční směs zahřívá k teplotě varu v inertním organickém rozpouštědle. Hydrolýza je dokončena během krátké doby.Sloučenina vzorce I, připravená podle výše popsaného postupu, se může případně převést na addiční sole s kyselinami, reakcí s kyselinou běžně známou metodou. Jako kyseliny se mezi jiným mohou použít anorganické kyseliny, jako jsou například kyseliny halogenvodíkové (například kyselina chlorovodíková a kyselina bromovodíková), kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina chloristá apod.; organické kyseliny, jako jsou například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina glykolové, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina askorbová, kyselina citrónová, kyselina jablečná, kyselina salicylová, kyselina mléčná, kyselina cínnamová, kyselina benzoová, kyselina fenyloctová, kyselina p-aminobenzoová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina p-aminosalicylová apod., alkylsulfonové kyseliny, jako je například methansulfonové kyselina, ethansulfonová kyselina apod., cykloalifatické sulfonové kyseliny, jako je cyklohexylsulfonová kyselina, naftylsulfonová kyselina, sulfanylová kyselina apod., aminokyseliny,například asparaginová kyselina, glutamová kyselina, N-acetylasparaginová kyselina, N-acetylglutarová kyselina apod.Tvorba solí se může provádět například v inertním organickém rozpouštědle, jako jsou alifatické alkoholy s 1 až 6 atomy uhlíku tak, že se sloučenina vzorce I rozpustí v rozpouštědle a přidává se vybraná kyselina, nebo její roztok ve stejném rozpouštědle, až se roztok stane slabě kyselým (pH 5 až 6). Potom se addiční sůl s kyselinou vyloučí a oddělí z reakční směsi například filtrací.Sloučenina podle vynálezu se může případně dále čistit například rekrystalizací.Vasodilatační účinek sloučeniny vzorce I byl testován na anestetisovaných psech. Na stehenní tepnu a vnitřní hrdelní tepnu zvířat se umístí elektromagnetický průtokoměr (Hellige) a v ml/min se měří množství krve tekoucí do svalového lože. Průměrný tlak v tepnách se měří Stathamovým tlakovým čidlem připojeným do polyethylenové sondy, zavedené do tepny.Z pulsních složek krevního tlaku s měřením frekvencí se stanovuje počet tepů za minutu.Veškeré měřené parametry se kontinuálně registrují na víceliniovém zapisovači.CS 274276 82Pro srovnání se s novou sloučeninou podle vynálezu (sloučenina vzorce I) také testuje odpovídající pravotočivá trans-sloučenina a známá odpovídající racemická trans-sloučenina.Levotočivá trans-sloučenina podle vynálezu nemá v aplikované dávce vliv na počet tepů a na průtok krve v hrdelní tepně. Všechny tři sloučeniny mají transitivní mírně hypotenzívní účinek. Pokles krevního tlaku je asi 20 % v případě známé racemické sloučeniny, 6 % u (+)-isomeru a 7 až 10 % u(-)-isomeru podle vynálezu. Bylo nalezeno, že nová levotočivá trans-sloučenina podle vynálezu je výjimečně aktivní při zvyšování krevního tlaku v stehen ní tepně. Pro srovnání byl také testován strukturně odlišný pentoxyfillin, široce používaný periferní vasodilátor. Získané výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.Každá sloučenina byla testována u více zvířat. Jednotlivé výsledky jsou průměrné.V tabulkách je uveden počet zvířat (n), průměrné hodnoty měřených parametrů a procentuální změny.V případě intravenosní (i. v.) aplikace byly stanovovány výchozí základní hodnoty a maximální změny.Tabulka 1Účinek testovaných sloučenin na krevní tlak ve stehenní tepně při intravenosní aplikaci
sloučenina dávka (mg/kg) n průtok krve (ml/min) Ί» délka aktivity (min) základní max. změna racemická 1,0 5 60 146,6 +144 15,6 sloučenina 0,03 2 60 75 +25 t 1 ( + ) 1,0 4 42,5 54,5 +28 3,7 0,03 2 62 62 0 0 (-) 0,01 6 40,2 63 + 57 2,3 0,03 7 42,3 99,6 + 135 9,6 1 ii!)i Luxy Γ i 1 1 i n 2,0 5 49.6 60,6 +22 1.5 Výsledky uvedené v tabulce 1 ukazují, že periferní vasodilatační aktivita nového trans-(-)-steroisomeru podle vynálezu je větší než aktivita pentoxyfillinu. Navíc ze srovnání s odpovídající racemickou sloučeninou a (+)-isomerem je vidět, že (-)-stereoisomer podle vynálezu je neočekávaně asi lOOkrát účinnějším periferním vasodilátorem než odpovídající (+)-stereoisomer a asi 30krát aktivnější než odpovídající racemická sloučenina.I když se v extrémních případech může stát, že jeden ze dvou stereoisomerů má stejnou aktivitu jako racemická sloučenina a podle toho druhý isomer je úplně neúčinný, to je jenom jeden ze dvou stereoisomerů je odpovědný za aktivitu, což není případ předloženého vynálezu. Naše testy vedly jenom k neočekávaným výsledkům, že periferní vasodilatační aktivi ta levotočivého trans-isomeru podle vynálezu je asi 30krát větší než aktivita odpovídající racemické sloučeniny.Dále na základě výsledků uvedených v tabulce 1 je zřejmé, že zatímco známá racemická sloučenina a nová pravotočivá trans-sloučenina jsou nejúčinnější v dávce 1,0 mg/kg, nejúčinnější dávka nové levotočivé trans-sloučeniny podle vynálezu je pouze 0,03 mg/kg. Podle údajů uvedených v tabulce odpovídající pravotočivý trans-stereoisomer byl jenom neúčinný
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU851519A HU194221B (en) | 1985-04-19 | 1985-04-19 | Process for preparing novel octahydro-indolo/2,3-a/quinoline derivative and pharmaceutical comprising this compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS286386A2 CS286386A2 (en) | 1990-09-12 |
| CS274276B2 true CS274276B2 (en) | 1991-04-11 |
Family
ID=10954847
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS286386A CS274276B2 (en) | 1985-04-19 | 1986-04-18 | Method of optically active trans-(-)-1 beta-ethyl-1 alpha-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b alpha-octahydroindolo/2,3-a/ quinolizine preparation |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4806545A (cs) |
| JP (1) | JPH072637B2 (cs) |
| CN (1) | CN1023560C (cs) |
| AR (1) | AR240699A1 (cs) |
| AT (1) | AT390954B (cs) |
| AU (1) | AU591896B2 (cs) |
| BE (1) | BE904588A (cs) |
| BG (1) | BG60433B2 (cs) |
| CA (1) | CA1299574C (cs) |
| CH (1) | CH668262A5 (cs) |
| CS (1) | CS274276B2 (cs) |
| DD (1) | DD244556A5 (cs) |
| DE (1) | DE3613180C2 (cs) |
| DK (1) | DK159780C (cs) |
| EG (1) | EG18059A (cs) |
| ES (1) | ES8706152A1 (cs) |
| FI (1) | FI83870C (cs) |
| FR (1) | FR2580649B1 (cs) |
| GB (1) | GB2174701B (cs) |
| GR (1) | GR861027B (cs) |
| HU (1) | HU194221B (cs) |
| IE (1) | IE59199B1 (cs) |
| IL (1) | IL78538A (cs) |
| IN (1) | IN162810B (cs) |
| IT (1) | IT1204306B (cs) |
| LU (1) | LU86397A1 (cs) |
| NL (1) | NL8600976A (cs) |
| NO (1) | NO167143C (cs) |
| NZ (1) | NZ215879A (cs) |
| PH (1) | PH25316A (cs) |
| PT (1) | PT82424B (cs) |
| SE (1) | SE460196B (cs) |
| SU (1) | SU1438612A3 (cs) |
| YU (1) | YU44286B (cs) |
| ZA (1) | ZA862941B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU191454B (en) * | 1984-10-05 | 1987-02-27 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.,Hu | Process for producing amides of oktahydro-indolo/2,3-a/quinolyzin-1-yl-alkanecarboxylic acids and pharmaceutically acceptable acid additional salts thereof |
| HU194220B (en) * | 1985-04-19 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of derivatives of 1,12 b disubstituated-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolisine and medical compounds containing thereof |
| HU195214B (en) * | 1985-04-19 | 1988-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds |
| HU207070B (en) | 1990-10-31 | 1993-03-01 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1beta-ethyl-1alpha-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,712,12balpha-octahydroindolo(2,3-a) quinolizine |
| DE19821039A1 (de) * | 1998-05-11 | 1999-11-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von (S,S)-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan |
| CN100372845C (zh) * | 2002-04-03 | 2008-03-05 | 奥赖恩公司 | 作为有效的α2－肾上腺素受体拮抗剂的多环化合物 |
| JPWO2003094917A1 (ja) * | 2002-05-13 | 2005-09-08 | 高田製薬株式会社 | ビントペロール含有経皮投与用医薬組成物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU170495B (cs) * | 1974-05-07 | 1977-06-28 | ||
| GB1499546A (en) * | 1974-05-07 | 1978-02-01 | Richter Gedeon Vegyeszet | Indolo-quinolizidine derivatives and a process for the preparation thereof |
| HU194220B (en) * | 1985-04-19 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of derivatives of 1,12 b disubstituated-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolisine and medical compounds containing thereof |
| HU195214B (en) * | 1985-04-19 | 1988-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds |
-
1985
- 1985-04-19 HU HU851519A patent/HU194221B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-04-11 PH PH33639A patent/PH25316A/en unknown
- 1986-04-14 US US06/851,327 patent/US4806545A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-14 BE BE1/011476A patent/BE904588A/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-04-16 CH CH1514/86A patent/CH668262A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-17 NL NL8600976A patent/NL8600976A/nl not_active Application Discontinuation
- 1986-04-17 EG EG215/86A patent/EG18059A/xx active
- 1986-04-17 YU YU624/86A patent/YU44286B/xx unknown
- 1986-04-18 JP JP61088398A patent/JPH072637B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-18 ES ES554143A patent/ES8706152A1/es not_active Expired
- 1986-04-18 IL IL78538A patent/IL78538A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 SE SE8601799A patent/SE460196B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 AR AR30369386A patent/AR240699A1/es active
- 1986-04-18 DE DE3613180A patent/DE3613180C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-18 IN IN292/MAS/86A patent/IN162810B/en unknown
- 1986-04-18 LU LU86397A patent/LU86397A1/de unknown
- 1986-04-18 FI FI861641A patent/FI83870C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 CS CS286386A patent/CS274276B2/cs unknown
- 1986-04-18 CA CA000507011A patent/CA1299574C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-18 DD DD86289372A patent/DD244556A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 GB GB08609533A patent/GB2174701B/en not_active Expired
- 1986-04-18 PT PT82424A patent/PT82424B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 ZA ZA862941A patent/ZA862941B/xx unknown
- 1986-04-18 IE IE103386A patent/IE59199B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 IT IT20136/86A patent/IT1204306B/it active
- 1986-04-18 NO NO861539A patent/NO167143C/no unknown
- 1986-04-18 SU SU864027292A patent/SU1438612A3/ru active
- 1986-04-18 NZ NZ215879A patent/NZ215879A/xx unknown
- 1986-04-18 AT AT0102986A patent/AT390954B/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 FR FR868605610A patent/FR2580649B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-18 DK DK179786A patent/DK159780C/da active
- 1986-04-18 GR GR861027A patent/GR861027B/el unknown
- 1986-04-18 AU AU56383/86A patent/AU591896B2/en not_active Ceased
- 1986-04-19 CN CN86102479A patent/CN1023560C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-12-10 BG BG098290A patent/BG60433B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6072891A (ja) | ピリミド〔４，５−ｇ〕キノリンおよびその製造中間体 | |
| CS247159B2 (en) | Method of cis,endo-2-azabicyclo(3,3,1) octal-3-carboxyl acid's derivatives production | |
| NZ233292A (en) | Amino pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| EP0282959A2 (en) | Substituted 9-amino-tetrahydro-acridines and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0541802B1 (en) | Diphenylmethylpiperazine derivative | |
| CS274276B2 (en) | Method of optically active trans-(-)-1 beta-ethyl-1 alpha-hydroxymethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b alpha-octahydroindolo/2,3-a/ quinolizine preparation | |
| SK61793A3 (en) | New 3,4-dihydroisoquinoline derivatives and new pharmaceutical use of carbocyclically and heterocyclically annulated dihydropyridines | |
| US4345082A (en) | Process for the preparation of hydroxyamino-eburnane derivatives and octahydroindoloquinolizine intermediates | |
| FI85142B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ergolinestrar. | |
| IE871689L (en) | Dihydropyridines | |
| US5252567A (en) | Diazine derivatives | |
| FI82467B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verksamma 12-amino-pyridazino/4',5':3,4/pyrrolo/2,1-a/ isokinoliner. | |
| DK161963B (da) | 2-phenyl-imidazooe1,2-aaaquinolinderivater samt fremgangsmaade til fremstilling heraf og et farmaceutisk praeparat indeholdende saadanne forbindelser | |
| HU206097B (en) | Process for producing new aminotriazines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPS5982386A (ja) | 新規な降圧剤 | |
| US5096929A (en) | 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives with cardiovascular activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0111990B1 (en) | Hypotensive agents | |
| KR880001079B1 (ko) | (-)-1β-에틸-1α-히드록시메틸-1,2,3,4,6,7,12,12bα-옥타히드로인돌로[2,3-a]퀴놀리진의 제조방법 | |
| SI8610624A8 (sl) | Postopek za pripravo optično aktivnega trans (-)-1 beta-etil-1alfa-hidroksimetil-1,2,3,4,6,7,12,12b alfa-oktahidroindolo/2,3-a/kinolizina | |
| US4644004A (en) | Pyridynecarboxylic esters of dopamine and of its N-alkyl derivatives | |
| KR850000696B1 (ko) | 1-(아실아미노-아릴옥시)-2-하이드록시-3-알키닐-아미노프로판의 제조방법 | |
| KR850000698B1 (ko) | 1-(아실아미노-아릴옥시)-2-하이드록시-3-알키닐-아미노프로판의 제조방법 | |
| EP0726256A1 (en) | 1-Arylvinyl-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazepine derivatives useful for the treatment of central nervous system disorders | |
| JPS60214781A (ja) | ピペラジン及びホモピペラジンの置換された１−（４−アミノ−６，７−ジアルコキシ−キナゾリニル）−４−シクロクロヘキセニル誘導体 |