DE3801717C1 - - Google Patents

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DE3801717C1
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dihydropyridine
carboxylate
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Carlos Dr. Sunkel
Miguel Dr. Fau De Casa-Juana
Luis Santos
Pilar Ortega
Jaime Dr.Biol. Priego
Mariano Dr. Madrid Es Sanchez-Crespo
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Description

Die Erfindung bezieht sich auf 4-Alkyl-1,4-dihydropyridine, die eine antagonistische Wirksamkeit gegenüber dem Aktivitätsfaktor von Blutplättchen (PAF-Aceter) aufweisen, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die chemische Struktur von PAF-Aceter wurde als 1-0-Hexadecyl/Octadecyl-2-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholin identifiziert. Die Verbindung ist ein Autocoid-Phospholipid und ein Auslöser für extrem starke inflammatorische Reaktionen, wie sie durch verschiedene Typen von Zellen, Geweben von Menschen und Tieren im Versuch hervorgerufen werden. Diese Zellen sind hauptsächlich basophile, eosinophile und neutrophile Granulocyten, Gewebemakrophagen und Monocyten des peripheren Blutes, Blutplättchen, Zellen von Glandularepithelen, Endothel- und Gewebenervenzellen. Bei dem PAF-Aceter handelt es sich um einen starken Induktor für die Aggregation und Segregation von Blutplättchen und um ein starkes hypotensives Agens für den Blutkreislauf. Dieser Effekt beruht auf seiner Fähigkeit, die periphere Vasodilatation zu fördern, beeinflußt aber auch seine Wirkungen auf den Lungenkreislauf und den Herzkreislauf, da er zu einer Verminderung der Kontraktionsfähigkeit des Herzmuskels und zu einer Verminderung des Koronardurchflusses führt. Ein anderer Effekt von PAF-Aceter besteht darin, daß er eine Bronchienverengung hervorruft bei einer Dosis, die 100× niederiger ist als diejenige von Histamin.
Schließlich sei noch hervorgehoben seine proinflammatorische Wirkung, die zurückzuführen ist auf die Fähigkeit, die Adhäsion und Aggregation von Neutrophilen zu stimulieren als Folge der Freisetzung von Lisosomal-Enzymen und der Aktivierung des Abbaus der Arachidonsäure. Bei Untersuchungen, die mit Versuchstieren durchgeführt wurden, hat sich gezeigt, daß der PAF-Aceter einen Effekt ausübt auf das Vaskulär-Endothel, die Ausscheidung eines Plasmas, das reich an Proteinen ist, und die Adhäsion von Leucozyten fördert. Diese Angaben wurden bestätigt durch Versuche, bei denen PAF-Aceter in die Haut von freiwilligen Gesunden injiziert wurde.
Auf das Herz übt er eine Störung des Rhythmus aus und führt zu einer Herabsetzung der Kontraktionskraft. Gegenüber dem Lebergewebe stimuliert er die Glycogenolyse bei Konzentrationen, die 10 000× geringer sind als diejenigen von Precisan, Epinefrin und Glucagon. Neuerdings sind auch Wirkungen auf das zentrale Nervensystem, auf die Physiologie der Reproduktion und auf die Immunregulation beschrieben worden.
Diese Tatsache in Verbindung mit dem Nachweis des Vorliegens von PAF-Aceter in biologischen Flüssigkeiten in verschiedenen experimentellen und klinischen Situationen und die bei Verwendung von pharmakologischen Antagonisten in Versuchsmodellen und in klinischen Versuchen erzielten Ergebnissen lassen eine pathogene Wirkung des PAF-Aceters bei bestimmten Humanerkrankungen vermuten.
Auf dieser Basis können die spezifischen Inhibitoren der Biosynthese und/oder die Effekte des PAF-Aceter eine neue Klasse von therapeutischen Mitteln darstellen, insbesondere bei Lungenerkrankungen, wie Asthma bronchiale, der allergischen Pneumonitis und Atmungsstörungen beim Erwachsenen, da einige Antagonisten des PAF vorteilhafte Effekte gezeigt haben, die bei ersten klinischen Versuchen erzielt wurden. Eine Reihe von Antagonisten des PAF-Aceter haben auch zu einer Herabsetzung und zu einer Beseitigung von anaphylaktischen Reaktionen und der Hypersensibilität, des endotoxischen Schocks und von Magengeschwüren bei experimentellen Untersuchungen geführt. Auch wurde die Teilnahme des PAF-Aceter an einer Reihe von pathologischen Zuständen auf der Basis der Immunallergie, wie inflammatorischen Prozessen der Haut, Psoriasis, Glomerulonephritis und der Abstoßung von Transplantaten, nachgewiesen.
Diese bekannten Verbindungen mit einer antagonistischen Wirksamkeit gegenüber dem Rezeptor von PAF-Aceter können vier Grundtypen umfassen:
  • - basische Antagonisten, welche die chemische Struktur des PAF-Aceter modifizieren (analoge Strukturen),
  • - Naturprodukte und ihre Derivate,
  • - synthetische Strukturen und
  • - Drogen (Arzneimittel), die bereits existieren, und ihre Derivate, wie bestimmte Benzodiazepine, Antiallergika, antiinflammatorische Mittel und α-Adrenergika.
Einige Antagonisten für Ca++ weisen auch antagonistische Eigenschaften für PAF auf, wie Diltiazem und Gallopamil, jedoch weisen nicht alle diese Blockierungsmittel für die Bahnen von Ca++ diese Aktivität auf. So weisen die 1,4-Dihydropyridine ebenso wie das Nifedipin nur eine viel schwächere Wirksamkeit auf, da die Konzentrationen, die erforderlich sind, um einen Effekt zu erzielen, 1 000 000mal höher sind als diejenigen, die den Calciumdurchsatz in den anderen Zellen inhibieren, und sie sind wenigstens 1000mal wirksamer als die spezifischen Antagonisten für PAF-Aceter.
Die vorliegende Erfindung betrifft 4-Alkyl-1,4-dihydropyridine mit einer Aktivität als PAF-Antagonisten, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I
worin bedeuten:
R eine gesättigte Alkylgruppe mit einer unverzweigten oder verzweigten C₁-C₄-Kette,
R¹ eine gesättigte, unverzweigte oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe, die durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, oder die 2-Tetrahydrofurfuryl-Gruppe,
R² eine gesättigte unverzweigte C₁-C₄-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, mit der Maßgabe, daß aus den Verbindungen der Formel I die Verbindung ausgeschlossen ist, in der R=Methyl, R¹=Ethyl und R²=Phenyl.
Überraschenderweise weisen die erfindungsgemäßen 1,4-Dihydropyridine, die in der 4-Stellung des Ringes eine Alkylgruppe aufweisen, eine starke PAF-antagonistische Aktivität auf, die bisher nicht beschrieben worden ist.
Pharmazeutische Zusammensetzungen mit einer PAF-antagonistischen Aktivität können eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I enthalten.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R=CH₃, R¹=CH₃-CH₂- und R²=Phenyl, ist in der Bibliographie "Khim. Geterotsikl. Soedin., 219 (1982), beschrieben.
Die pharmakologische Aktivität der Verbindungen der Formel I wurde, wie weiter unten angegeben, nachgewiesen.
Die Verbindungen können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie aus der Literatur bereits bekannt sind. So kann
  • (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin R und R¹, wie weiter oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III worin R² wie weiter oben definiert ist, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt werden; oder
  • (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV worin R und R² wie weiter oben definiert sind, kann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V worin R¹ wie weiter oben definiert ist, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt werden; oder
  • (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI CH₃-CO-CH₂-COOR¹ (VI)worin R¹ wie weiter oben definiert ist, kann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R² wie weiter oben definiert ist, und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIR-CHO (VII)worin R wie weiter oben definiert ist, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt werden; oder
  • (d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII CH₃-CO-CH₂-COO-(CH₂)₂-S-R² (VIII)worin R² wie weiter oben definiert ist, kann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V, worin R¹ wie weiter oben definiert ist, und einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, worin R wie weiter oben definiert ist, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt werden; oder
  • (e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII, worin R² wie weiter oben definiert ist, kann mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, worin R¹ wie weiter oben definiert ist, und einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, worin R wie weiter oben definiert ist, in Gegenwart von Ammoniak unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren bezieht sich auch auf solche Ausführungsformen bei denen von einer Verbindung ausgegangen wird, die als Zwischenprodukt in irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältlich ist, die restlichen Stufen des Verfahrens durchgeführt werden oder das Verfahren in irgendeiner Stufe unterbrochen wird oder ein Ausgangsprodukt unter den Reaktionsbedingungen entsteht oder eine Reaktionskomponente in Form ihrer Salze vorliegt.
Die erhaltenen Gemische von Diastereoisomeren und Enantiomeren können aufgrund der verschiedenen physikalisch/chemischen Eigenschaften der Komponenten nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch fraktionierte Umkristallisation und/oder Chromatographie, durch asymmetrische Induktionsreaktionen oder durch Verwendung von Mikroorganismen, aufgetrennt werden.
Die Ausgangsverbindungen sind an sich bekannt oder können, wenn sie neu sind, nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I können als Medikamente verwendet werden, indem sie oral, rektal, topisch, parenteral oder durch Inhalation in Form eines pharmazeutischen Präparats, das wenigstens eine der Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Exzipienten (Hilfsstoff) enthält, verabreicht werden. Die pharmazeutischen Präparate können beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Sirupen oder Aerosolen vorliegen. Normalerweise liegt die Menge der aktiven Verbindung zwischen 0,1 und 99 Gew.-% des Präparats, vorzugsweise zwischen 2 und 50 Gew.-% bei oralen Präparaten. Die tägliche Dosis des aktiven Wirkstoffs hängt von der Art der Verabreichung ab, und bei oraler Verabreichung liegt sie im allgemeinen zwischen 25 und 100 mg pro Dosis, bei intravenöser oder intramuskulärer Verabreichung liegt sie zwischen 0,1 und 50 mg pro Dosis, und bei der Verabreichung durch Inhalation enthalten die Lösungen 0,1 bis 0,5% des aktiven Wirkstoffs.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 (2-Ethylthio-ethyl)-2,6-dimethyl-4-methyl-5-methoxycarbonyl-1,4- dihydropyridin-3-carboxylat
Eine Mischung aus 28,54 g (0,15 Mol) Acetessigsäure-(2-ethylthio-ethyl)- ester, 17,27 g (0,15 Mol) Methyl-3-aminokrotonat und 8,5 mL (6,61 g, 0,15 Mol) Acetaldehyd in 120 mL Ethanol wurde unter Rühren 8 h rückflußerhitzt. Nach dem Abkühlen der erhaltenen Lösungen auf -10°C wurde ein hellgelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt (F.) von 84 bis 86°C (umkristallisiert aus Ethanol) erhalten. Die Reaktionsausbeute betrug 49%.
Analyse für C₁₅H₂₃NO₄S
IR-Spektrum (KBr):
ν (cm-1): 3340, 3240, 2960, 1700, 1650, 1490, 1430, 1350, 1290, 1220, 1200, 1140, 1090, 1050, 770, 700.
NMR-Spektrum (δ, CDCl₃):
p. p. m. = 6,3 (1H, sa); 4,3 (2H, t); 3,9-3,7 (1H+3H, m+s); 2,9-2,4 (2H+2H, t+c); 2,3 (6H, s); 1,3 (3H, t); 1 (3H, d).
Beispiel 2 (2-Methylthio-ethyl)-2,6-dimethyl-4-methyl-5-methoxycarbonyl-1,4- dihydropyridin-3-carboxylat
Eine Mischung aus 20 g (0,11 Mol) (2-Methylthio-ethyl)-acetylacetat, 13,07 g (0,11 Mol) Methyl-3-aminokrotonat und 6,42 mL (5 g, 0,11 Mol) Acetaldehyd in 110 mL Ethanol wurde 8 h unter Rühren rückflußerhitzt. Nach dem Verdampfen von 50 mL des Lösungsmittels und nach dem Abkühlen der erhaltenen Lösungen auf -10°C wurde ein weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt (F.) von 92 bis 95°C (umkristallisiert aus Ethanol) erhalten. Die Reaktionsausbeute betrug 47%.
Analyse für C₁₄H₂₁NO₄S
IR-Spektrum (KBr):
ν (cm-1): 3340, 2950, 2920, 1700, 1650, 1490, 1430, 1350, 1290, 1220, 1200, 1130, 1090, 1050, 980, 770, 700.
NMR-Spektrum (δ, CDCl₃):
p. p. m. = 6,4 (1H, sa); 4,3 (2H, t); 3,8-3,6 (1H+3H, m+s); 2,7 (2H, t); 2,3 (6H, s); 2,1 (3H, s); 1 (3H, d).
Beispiel 3 (2-Methylthio-ethyl)-2,6-dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4-methyl-1,4- dihydropyridin-3-carboxylat
Eine Mischung aus 20 g (0,11 Mol) (2-Methylthio-ethyl)-acetylacetat, 14,66 g (0,11 Mol) Ethyl-3-aminokrotonat und 6,41mL (5 g, 0,11 Mol) Acetaldehyd in 110 mL Ethanol wurde 8 h unter Rühren rückflußerhitzt. Nach dem Verdampfen von 50 mL des Lösungsmittels und nach dem Abkühlen der erhaltenen Lösungen auf -10°C wurde ein hellgelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt (F.) von 87 bis 90°C (umkristallisiert aus Ethanol/Wasser=70/30) erhalten. Die Reaktionsausbeute betrug 82%.
Analyse für C₁₅H₂₃NO₄S
IR-Spektrum (KBr):
ν (cm-1): 3340, 2950, 2920, 1700, 1650, 1490, 1370, 1300, 1210, 1130, 1090, 1050, 980, 770, 690.
NMR-Spektrum (δ, CDCl₃):
p. p. m. = 6,6 (1H, sa); 4,4-3,7 (5H, m); 2,8 (2H, t); 2,3 (6H, s); 2,2 (3H, s); 1,3 (3H, t); 1 (3H, d).
Beispiel 4 (2-Ethylthio-ethyl)-2,6-dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4-methyl-1,4- dihydropyridin-3-carboxylat
Eine Mischung aus 20 g (0,11 Mol) (2-Ethylthio-ethyl)-acetylacetat, 13,58 g (0,11 Mol) Ethyl-3-aminokrotonat und 5,94 mL (4,63 g, 0,11 Mol) Acetaldehyd in 100 mL Ethanol wurde 8 h unter Rühren rückflußerhitzt. Nach dem Verdampfen von 50 mL des Lösungsmittels und nach dem Abkühlen der erhaltenen Lösung auf -10°C wurde ein weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt (F.) von 83 bis 85°C (umkristallisiert aus Ethylacetat) erhalten. Die Reaktionsausbeute betrug 53%.
Analyse für C₁₆H₂₅NO₄S
IR-Spektrum (KBr):
ν (cm-1): 3380, 2980, 1710, 1650, 1490, 1380, 1300, 1220, 1140, 1100, 1060, 990, 780, 700.
NMR-Spektrum (δ, CDCl₃):
p. p. m. = 6,5 (1H, sa); 4,4-3,7 (4H+4H, td+m); 2,6 (2H+2H, t+t); 2,2 (6H, s); 1,3 (6H, t); 1 (3H, d).
Beispiel 5 (2-Methylthio-ethyl)-2,6-dimethyl-4-methyl-5-(2-methoxyethoxycarbony-l- 1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
Eine Mischung aus 10,5 g (0,06 Mol) (2-Methylthio-ethyl)-3-aminokrotonat und 11,16 g (0,06 Mol) 2-Methoxyethyl-α- ethylidenacetylacetat in 60 mL Ethanol wurde 12 h unter Rühren rückflußerhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, dem Auflösen des Rückstandes in 20 mL Ethylacetat unter Sieden und nach dem Abkühlen der erhaltenen Lösungen auf 5°C wurde ein Feststoff mit einem Schmelzpunkt (F.) von 58 bis 60°C (umkristallisiert aus Ethanol) erhalten. Die Reaktionsausbeute betrug 51%.
Analyse für C₁₆H₂₅NO₅S
IR-Spektrum (KBr):
ν (cm-1): 3360, 2950, 1700, 1640, 1480, 1380, 1290, 1210, 1130, 1050, 980, 770, 690.
NMR-Spektrum (δ, DMSO-D₆):
p. p. m. = 8,5 (1H, sa); 4,2 (4H, td); 3,8-3,4 (3H, m); 3,3 (3H, s); 2,7 (2H, t); 2,2 (6H, s); 2,1 (3H, s); 0,9 (3H, d).
Beispiel 6 (2-Methylthio-ethyl)-2,6-dimethyl-4-ethyl-5-ethoxycarbonyl-1,4- dihydropyridin-3-carboxylat
Eine Mischung aus 15 g (0,09 Mol) (2-Methylthio-ethyl)-acetylacetat, 10,99 g (0,09 Mol) Ethyl-3-aminokrotonat und 6,5 mL (4,94 g, 0,09 Mol) Propionaldehyd in 85 mL Ethanol wurde 10 h unter Rühren rückflußerhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in 10 mL Ethylacetat unter Sieden gelöst, und die erhaltene Lösung wurde auf -10°C abgekühlt. Es wurde ein weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt (F.) von 96 bis 98°C (umkristallisiert aus DMF/H₂O) erhalten. Die Reaktionsausbeute betrug 65%.
Analyse für C₁₆H₂₅NO₄S
IR-Spektrum (KBr):
ν (cm-1): 3360, 3240, 2980, 2940, 2880, 1700, 1660, 1490, 1450, 1380, 1220, 1140, 1080, 1010, 890, 790, 770, 730.
NMR-Spektrum (δ, CDCl₃):
p. p. m. = 6,9 (1H, s); 4,4-3,8 (5H, m); 2,7 (2H, t); 2,3 (6H, s); 2,2 (3H, s); 1,3 (5H,td); 0,8 (3H, t).
Beispiel 7 (2-Methylthio-ethyl)-2,6-dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4-n-propyl- 1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
Eine Mischung aus 15 g (0,09 Mol) (2-Methylthio-ethyl)-acetylacetat, 10,99 g (0,09 Mol) Ethyl-3-aminokrotonat und 7,7 mL (6,14 g, 0,09 Mol) Butyraldehyd in 85 mL absolutem Ethanol wurde 10 h unter Rühren rückflußerhitzt. Nach dem Verdampfen von 45 mL Lösungsmittel unter vermindertem Druck wurde die erhaltene Lösung auf -10°C abgekühlt. Es wurde ein kristalliner Feststoff mit einer blaßgelben Farbe mit einem Schmelzpunkt (F.) von 94 bis 96°C (umkristallisiert aus Ethanol) erhalten. Die Reaktionsausbeute betrug 96%.
Analyse für C₁₇H₂₇NO₄S
IR-Spektrum (KBr):
ν (cm-1): 3340, 3259, 2960, 2920, 1710, 1660, 1500, 1380, 1300, 1220, 1150, 1090, 1010, 800, 740, 680.
NMR-Spektrum (δ, CDCl₃):
p. p. m. = 6,5 (1H, sa); 4,4-3,8 (4H+1H, m); 2,7 (2H, t); 2,3 (6H, s); 2,1 (3H, s); 1,4-0,6 (10H, t+m).
Beispiel 8 (2-Ethylthio-ethyl)-2,6-dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4-n-propyl- 1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
Eine Mischung aus 15 g (0,08 Mol) (2-Ethylthio-ethyl)-acetylacetat, 10,18 g (0,08 Mol) Ethyl-3-aminokrotonat und 7,2 mL (5,69 g, 0,08 Mol) Butyraldehyd in 80 mL absolutem Ethanol wurde 10 h unter Rühren rückflußerhitzt. Nach dem Verdampfen von 40 mL Lösungsmittel unter vermindertem Druck und nach dem Abkühlen der erhaltenen Lösung auf -10°C wurde ein gelber, kristalliner Feststoff in Form von Prismen mit einem Schmelzpunkt (F.) von 68 bis 70°C (umkristallisiert aus Ethanol) erhalten. Die Reaktionsausbeute betrug 62%.
Analyse für C₁₈H₂₉NO₄S
IR-Spektrum (KBr):
ν (cm-1): 3370, 2980, 2940, 1720, 1660, 1500, 1300, 1220, 1150, 1090, 1020, 800, 790, 740.
NMR-Spektrum (δ, CDCl₃):
p. p. m. = 6,5 (1H, sa); 4,4-3,8 (4H+1H, m); 2,9-2,5 (2H+2H, 2t); 2,3 (6H, s); 1,4-0,7 (13H, t+m).
Beispiel 9 (Verbindung aus Khim. Geterotsikl. Soedin., 219 (1982)) (2-Phenylthio-ethyl)-2,6-dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4-methyl- 1,4-dihydropyridin-3-carboxylat (A) (2-Phenylthio-ethyl)-acetylacetat
28,5 mL (31,24 g, 0,37 Mol) Diketen wurde unter Rühren zu einer Mischung aus 50 mL (57,30 g, 0,37 Mol) 2-Hydroxyethylphenylsulfid und 0,4 mL Triethylamin zugetropft und vorsichtig auf 80°C erwärmt. Die Zugabegeschwindigkeit wurde so eingestellt, daß die Temperatur zwischen 85 und 90°C gehalten wurde. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die Reaktionsmischung 3 h unter Rühren bei 90°C gehalten. Das gewünschte Produkt wurde durch Destillation unter vermindertem Druck aus der vorherigen Mischung erhalten, wobei eine farblose Flüssigkeit mit einem Siedepunkt (Kp.) von 143 bis 145°C/0,66 hPa erhalten wurde. Die Reaktionsausbeute betrug 86%.
IR-Spektrum (NaCl):
ν (cm-1): 3060, 2950, 1750, 1720, 1650, 1580, 1480, 1440, 1360, 1320, 1150, 1020, 740, 690.
NMR-Spektrum (δ, CDCl₃):
p. p. m. = 7,2 (5H, m); 4,2 (2H, t); 3,3 (2H, s); 3,1 (2H, t); 2,1 (3H, s).
(B) (2-Phenylthio-ethyl)-2,6-dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4-methyl- 1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
Eine Mischung aus 10 gl (0,04 Mol) (2-Phenylthio-ethyl)-acetylacetat, 5,42 g (0,04 Mol) Ethyl-3-aminokrotonat und 2,4 mL (1,85 g, 0,04 Mol) Acetaldehyd in 45 mL Ethanol wurde 10 h unter Rühren rückflußerhitzt. Nach dem Verdampfen von 25 mL Lösungsmittel unter vermindertem Druck und nach dem Abkühlen der erhaltenen Lösung auf -10°C wurde ein kristalliner Feststoff mit einem Schmelzpunkt (F.) von 80 bis 82°C (umkristallisiert aus Ethanol) erhalten. Die Reaktionsausbeute betrug 49%.
Analyse für C₂₀H₂₅NO₄S
IR-Spektrum (KBr):
ν (cm-1): 3340, 2950, 1640, 1480, 1380, 1290, 1210, 1130, 1050, 770, 720, 680.
NMR-Spektrum (δ, CDCl₃):
p. p. m. = 7,2 (5H, m); 6,8 (1H, sa); 4,4-3,8 (4H+H, m); 3,2 (2H, t); 2,2 (6H, s); 1,3 (3H, t); 1,0 (3H, d).
Beispiel 10 (2-Phenylthio-ethyl)-2,6-dimethyl-4-methyl-5-(2- tetrahydrofurfurylcarbonyl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
Eine Mischung aus 15 g (0,06 Mol) (2-Phenylthio-ethyl)-acetylacetat, (hergestellt wie in Beispiel 9 angegeben), 3,6 mL (2,77 g, 0,06 Mol) Acetaldehyd und 11,66 g (0,06 Mol) 2-Tetrahydrofurfuryl-3-aminokrotonat in 60 mL absolutem Ethanol wurde 12 h unter Rühren auf Rückfluß erhitzt. Nach der genannten Zeit wurde die erhaltene Lösung durch Passierung durch Aktivkohle/Infusorienerde (1/1) gereinigt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Auf diese Weise wurde das Produkt in Form eines gelben Öls erhalten. Die Reaktionsausbeute betrug 65%.
IR-Spektrum (NaCl):
ν (cm-1): 3360, 3100, 2980, 2880, 1700, 1670, 1630, 1500, 1450, 1390, 1310, 1280, 1230, 1150, 1110, 1060, 1000, 780, 750, 700.
NMR-Spektrum (δ, CDCl₃):
p. p. m. = 7,2 (5H, m); 5,7 (1H, sa); 4,4-3,6 (8H, m); 3,2 (2H, t); 2,2 (6H, s); 2-1,7 (4H, m); 1,0 (3H, d).
Beispiel 11 (2-Phenylthio-ethyl)-2,6-dimethyl-5-isopropoxycarbonyl-4-methyl- 1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
Eine Mischung aus 15 g (0,06 Mol) (2-Phenylthio-ethyl)-acetylacetat, (erhalten wie in Beispiel 9 angegeben), 9,01 g (0,06 Mol) Isopropyl-3-aminokrotonat und 3,6 mL (2,77 g, (0,06 Mol) Acetaldehyd in 60 mL absolutem Ethanol wurde 12 h unter Rühren rückflußerhitzt. Nach der genannten Zeit wurde die erhaltene Lösung durch Passieren durch Aktivkohle/Infusorienerde (1/1) gereinigt, und schließlich wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Auf diese Weise wurde ein Produkt in Form eines blaßgelben Öls erhalten. Die Reaktionsausbeute betrug 67%.
IR-Spektrum (NaCl):
ν (cm-1): 3350, 3100, 2980, 1700, 1670, 1500, 1450, 1390, 1300, 1280, 1230, 1150, 1110, 1060, 780, 740, 700.
NMR-Spektrum (δ, CDCl₃):
p. p. m. = 7,2 (5H, m); 6,0 (1H, sa); 5,0 (1H, h); 4,3 (2H, t); 3,8 (1H, c); 3,2 (2H, t); 2,2 (6H, s); 1,3 (6H, d); 1,0 (3H, d).
Beispiel 12 (2-Phenylthio-ethyl)-2,6-dimethyl-4-methyl-5-methoxycarbonyl- 1,4-dihydropyridin-3-carboxylat
Eine Mischung aus 15 g (0,06 Mol) (2-Phenylthio-ethyl)-acetylacetat, (hergestellt wie in Beispiel 9 angegeben), 3,6 mL (2,77 g, 0,06 Mol) Acetaldehyd und 7,25 g (0,06 Mol) Methyl- 3-aminokrotonat in 60 mL absolutem Ethanol wurde 12 h unter Rühren rückflußerhitzt. Nach der genannten Zeit wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, und es wurde ein Öl erhalten, das durch Säulenchromatographie (Adsorptions : Silicagel 60 "Merck", Eluierungsmittel Toluol/Aceton (9/1)) gereinigt wurde. Auf diese Weise wurde weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt (F.) von 69 bis 71,5°C erhalten. Die Reaktionsausbeute betrug 59%.
IR-Spektrum (KBr):
ν (cm-1): 3350, 2950, 1700, 1650, 1500, 1440, 1300, 1220, 1140, 1100, 1060, 780, 740, 700, 690.
NMR-Spektrum (δ, CDCl₃):
p. p. m. = 7,2 (5H, m); 6,3 (1H, sa); 4,3 (2H, t); 3,9-3,6 (1H+3H, m+s); 3,2 (2H, t); 2,2 (6H, s); 1,0 (3H, d).
Pharmakologische Versuche 1. Untersuchungen mit gewaschenen Blutplättchen 1.1. Aggregation
Die Suspension von gewaschenen Blutplättchen wurden aus Kaninchenblut (männlich, Albinos, Neu-Seeland) erhalten, das mit einer Lösung von Citronensäure-Dextrose im Volumenverhältnis 1 : 6 gegen Koagulation behandelt worden war.
Das an Blutplättchen reiche Plasma (PRP) wurde durch Zentrifugieren der Blutproben während 10 min mit 100×g gewonnen, und die Blutplättchensuspensionen wurden durch Zentrifugieren des PRP mit 1 800×g 15 min bei 4°C gewonnen. Das so erhaltene Pellet wurde 2× mit einem Tyrode-Puffer gewaschen, der Citronensäure, PGE₁ und Apirasa enthielt, bei einem pH-Wert von 6,5. Die so gewaschenen Blutplättchen wurden schließlich in einem Hepes-Tyrode-Puffer von pH 7,35 erneut suspendiert, ergänzt durch ein Rinderalbuminserum bis auf 0,35%; C++ 2 mM.
Die Endkonzentration der Blutplättchen wurde auf 300 000 Plättchen/µl eingestellt. Die Aggregation wurde turbidimetrisch gemessen unter Verwendung eines Lumiaggregometers bei 37°C unter Rühren mit 1 100 UpM. Die Untersuchung wurde dann mit PRP-Aliquoten durchgeführt, die mit den zu untersuchenden Verbindungen vorher 5 min bei 37°C inkubiert worden waren. Die Konzentration der Antagonisten betrug in allen Fällen 10 µM, und die Aggregation wurde durch Zugabe von L-PAF, verdünnt mit 5 µL Hepes/Albumin-Puffer, Endkonzentration 1,9×10-9 M, eingeleitet.
1.2. Freisetzungsreaktion
Die Blutplättchen-Abscheidung wurde in Gegenwart von Luciferin/Luciferase als Freisetzung von ATP nach dem von Feinman et al. (1977) beschriebenen Verfahren gemessen.
2. Untersuchung mit anästhesierten Ratten
Durch intravenöse Injektion von PAF-Aceter wurde eine Hypotension erzeugt.
Es wurden männliche Sprague-Dawley-Ratten verwendet, die mit Pentobarbital (50 mg/kg, intraperitoneal verabreicht) anästhesiert worden waren. 5 mg/kg der zu untersuchenden Verbindungen wurde auf intravenösem Wege 3 min nach der Injektion des PAF-Aceter (0,06 µg/kg) verabreicht. Die Änderungen des durchschnittlichen Arterienblutdruckes wurden 30 min beobachtet.
Tabelle I
Effekt auf die Aggregation und die Freisetzungsreaktion, hervorgerufen durch 1-PAF bei Kaninchen-Blutplättchen
Bei den genannten Werten handelt es sich um den Mittelwert von 6 Versuchen, die jeweils 3fach durchgeführt wurden. Die Konzentration an 1-PAF betrug 1,92 nM. Die Konzentration der Verbindungen betrug in allen Fällen 10 µM. Die Vorinkubationszeit betrug 5 min.
Tabelle II
Inhibierungseffekt gegenüber der durch 1-PAF bei anästhesierten Ratten hervorgerufenen Hypotension
Die vorgenannten Daten sind Mittelwerte von 5 Versuchen. Die Dosis der auf intravenösem Wege verabreichten Verbindung betrug in allen Fällen 5 mg/kg.
(*) Das 1-PAF (0,66 µg/kg) wurde 3 und 20 min vor der intravenösen Injektion der Verbindungen injiziert.
(a) Die Produkte vergrößerten die durch 1-PAF hervorgerufene Hypotension.

Claims (6)

1. 4-Alkyl-1,4-dihydropyridine mit einer Aktivität als PAF-Antagonisten, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I worin bedeuten:R eine gesättigte Alkylgruppe mit einer unverzweigten oder verzweigten C₁-C₄-Kette,
R¹ eine gesättigte, unverzweigte oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe, die durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, oder die 2-Tetrahydrofurfuryl-Gruppe,
R² eine gesättigte unverzweigte C₁-C₄-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, mit der Maßgabe, daß aus den Verbindungen der Formel I die Verbindung ausgeschlossen ist, in der R=Methyl, R¹=Ethyl und R²=Phenyl.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie unter den folgenden ausgewählt wird:
  • (a) 2-(Ethylthio)ethyl-2,6-dimethyl-4-methyl-5-methoxycarbonyl- 1,4-dihydropyridin-3-carboxylat,
  • (b) 2-(Methylthio)ethyl-2,6-dimethyl-4-methyl-5-methoxycarbonyl- 1,4-dihydropyridin-3-carboxylat,
  • (c) 2-(Methylthio)ethyl-2,6-dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4- methyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat,
  • (d) 2-(Ethylthio)ethyl-2,6-dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4- methyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat,
  • (e) 2-(Methylthio)ethyl-2,6-dimethyl-4-methyl-5-(2-methoxyethoxycarbonyl-)- 1,4-dihydropyridin-3-carboxylat,
  • (f) 2-(Methylthio)ethyl-2,6-dimethyl-4-ethyl-5-ethoxycarbonyl- 1,4-dihydropyridin-3-carboxylat,
  • (g) 2-(Methylthio)ethyl-2,6-dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4- n-propyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat,
  • (h) 2-(Ethylthio)ethyl-2,6-dimethyl-5-ethoxycarbonyl-4- n-propyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat,
  • (i) 2-(Phenylthio)ethyl-2,6-dimethyl-4-methyl-5-(2- tetrahydrofurfuryloxycarbonyl)-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat,
  • (j) 2-(Phenylthio)ethyl-2,6-dimethyl-5-isopropoxycarbonyl- 4-methyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat und
  • (k) 2-(Phenylthio)ethyl-2,6-dimethyl-4-methyl-5-methoxycarbonyl- 1,4-dihydropyridin-3-carboxylat.
3. Verfahren zur Herstellung der 4-Alkyl-1,4-dihydropyridine nach Anspruch 1 oder 2, dadurchh gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II worin R und R¹, wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III worin R² wie in Anspruch 1 definiert ist, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt; oder
  • (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV worin R und R² wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V worin R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt; oder
  • (c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI CH₃-CO-CH₂-COOR¹ (VI)worin R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, worin R² wie in Anspruch 1 definiert ist, und einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIR-CHO (VII)worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt; oder
  • (d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII CH₃-CO-CH₂-COO-(CH₂)₂-S-R² (VIII)worin R² wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V, worin R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, und einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt; oder
  • (e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII, worin R² wie in Anspruch 1 definiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI, worin R¹ wie in Anspruch 1 definiert ist, und einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, in Gegenwart von Ammoniak unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt.
4. Verwendung der 4-Alkyl-1,4-dihydropyridine nach Anspruch 1 oder 2 und von 2-(Phenylthio)ethyl-2,6-dimethyl-5-ethoxycarbonyl- 4-methyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylat als PAF-Antagonisten.
5. Verwendung nach Anspruch 4 für die Behandlung von pathologischen und krankhaften Zuständen, an denen PAF beteiligt ist.
6. Verwendung nach Anspruch 4 oder 5 für die Behandlung von inflammatorischen Prozessen der Luftröhre, der akuten und chronischen Bronchitis, des Asthma bronchiale, von Schock- und/oder Allergie-Zuständen.
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