JPH01233273A - Ｐａｆ―アセタ―拮抗活性を有する４―アルキル―１，４―ジヒドロピリジン - Google Patents

Ｐａｆ―アセタ―拮抗活性を有する４―アルキル―１，４―ジヒドロピリジン

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JPH01233273A
JPH01233273A JP1013011A JP1301189A JPH01233273A JP H01233273 A JPH01233273 A JP H01233273A JP 1013011 A JP1013011 A JP 1013011A JP 1301189 A JP1301189 A JP 1301189A JP H01233273 A JPH01233273 A JP H01233273A
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ミゲール・ファウ・デ・カサーファナ
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ルイス・サントス
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ピラール・オルテガ
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ハイメ・プリエゴ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、環の４位にアルキルを有し、血小板活性化
因子（ＰＡＦ’−アセター）の拮抗活性を持つ１．４−
ジヒドロピリジンを含む、一連の医薬化合物およびその
入手方法に関するものである。
［従来の技術］ ＰＡＦ−アセターの化学的構造は１−０−ヘキサデシル
／オクタデシル−２−アセチル−５ｎ−グリセロ−３−
ホスホコリンと同定された。この化合物は、りん脂質オ
ータコイドであり、広範な型の細胞、ひとの組織および
実験動物によって放出される、炎症反応の極めて強力な
メデイエータ−である。これらの細胞は、主に顆粒球、
好塩球、好酸球、好中球、末梢血の組織マクロファージ
および単核球、血小板、線上皮細胞、内皮細胞および神
経細胞である。ＰＡＦ−アセターは、血小板凝集および
分泌の強力な誘導因子であり、全身循環の強力な血圧降
下剤である。この効果は、末梢の血管拡張を促進する能
力によるものであり、その反応は、心筋収縮の減少およ
び冠動脈流の減少を誘導するため、肺および心臓循環に
影響する。
ＰＡＦ−アセターの別の効果は、ヒスタミンより１００
倍低い用量で気管支収縮を誘導することである。
最後に、その前炎症作用は、好中球の粘着および凝集と
、それに続くライソゾーム酵素の放出およびアラキドン
酸のカスカードの活性化を刺激する能力によって示摘さ
れるべきである。試験室動物に行われた研究によると、
ＰＡＦ−アセターは、血管内皮に影響をあたえ、蛋白の
豊富な血しようの浸出および白血球の粘着を誘導するこ
とを示している。これらのデータは、健全な提供者の皮
膚にＰＡＦ−アセターを注射する実験によって確認され
た。
このことは、心拍速度の障害および上述の心臓の収縮力
の減少の要因となり得る。肝臓組織については、エピネ
フリンおよびグルカゴンで必要とするより１０００倍低
い濃度でグリコーゲン分解を刺激する。さらに、中枢神
経系、生理学的再生、および免疫発現における作用が報
告されている。
種々の実験および臨床状況での生物体におけるＰＡＦ−
アセターの存在および実験モデルおよび臨床研究におけ
る薬理学的拮抗剤の使用で得られた結果の立証によると
、これらの因子が、ある種のひとの疾患におけるＰＡＦ
−アセターの病原的な役割を教唆している。
これに基づいて、生合成および／またはＰＡＦ−アセタ
ーの効果の特異的阻害剤は、特に成人における気管支喘
息、アレルギー性肺炎および呼吸困難のような肺疾患に
おける新規な型の治療剤であり、ある種のＰＡＦ’拮抗
剤は最初に行った臨床試験で望ましい効果を示した。同
様に、一連のＰＡＦ−アセター拮抗剤は、実験研究でア
ナフィラキシ−１過敏症、内奏性ショックおよび胃潰瘍
の反応を減少または終結をさせる。全病理状態における
ＰＡＦ−アセターの関与は、皮膚の炎症過程、乾癖、糸
球体腎炎および移植拒否のような免疫アレルギーに基づ
いていた。
ＰＡＦ−アセター受容体の拮抗活性を有するある種の化
合物は、４つの基本形 −ＰＡＦ−アセターの化学的構造を修飾することによる
拮抗剤（構造類縁体） 一天然生成物およびその誘導体 一合成構成物 −すでに存在する薬およびその誘導体、例えば、ある種
のベンゾジアゼピン類、アレルギー用薬、抗炎症剤、α
−アドレナリン作用剤に分は得る。
Ｃａ“のある種の拮抗剤ら、ジルチアゼンおよびガロパ
ミルの場合のようにＰＡＦ拮抗剤特性を有するが、全て
のＣａ’″“チャンネルブロッキング剤がこの活性を持
つわけではない。効果を得るのに必要とされる濃度は、
他の細胞へのカルシウムの流れを妨げるのに必要とされ
る濃度よりｌ。
ｏ　ｏ　ｏ、ｏ　ｏ　ｏ倍高く、さらに少なくとも特異
的ＰＡＦ−アセター拮抗剤のものより１，０００倍高い
ので、ニフェジピンのような１．４−ジヒドロピリジン
類は、ごく弱い活性を示すにすぎない。
［発明の構成］ 驚くべきことに、現在まで報告されていないが、環の４
位に脂肪族基を持つある種の１．４−ジヒドロピリジン
類は、強いＰＡＦ−拮抗活性を示す。
従って、この発明の目的は、活性成分として１つまたは
それ以上の一般式（１） ［式中、 ＲはＣ，−Ｃ，飽和直鎖または分岐鎖アルキル基、Ｒ′
はＣ，−ＣＳ飽和直鎖または分岐鎖アルキル基であり得
、これは酸素原子によって中断され得、さらに２−テト
ラヒドロフルフリル基を表し得、 Ｒ２は、Ｃ，−Ｃ，飽和直鎖アルキル基であり得るかま
たはフェニル基を表し得る。コ で示される化合物を含有する、ＰＡＦ−拮抗活性を有す
る医薬組成物にある。
Ｒ＝ＣＨｓ、Ｒ’　＝ＣＨ，−ＣＨＩ＝およびＲ１＝フ
ェニルである場合の、−最大（Ｉ）に含まれる化合物の
中の１つは、引用文献に記述されている［キム、ジェテ
ロトシクル（Ｃ；ＥＴＥＲＯＴＳ　ＩＫＬ）、ソエジン
、２１９巻（１９８２年）］。
式（Ｉ）の化合物の薬理活性は以後に示したように確立
された。
文献ですでに既知になった方法によって化合物を得ろこ
とができる。
そのためには、 ａ）式（１１） ［式中、ＲおよびＲ′は上記と同意義である。］で示さ
れる化合物を、 式（■） Ｃ１ｌｓ−Ｃ＝ＣＩ−Ｃｏｏ−（ＣＨｔ）ｔ−８−Ｒ”
　　　（［［）Ｈｔ ［式中、Ｒ′は上記と同意義である。］で示される化合
物と反応させて式（１）の化合物を得るか、または ｂ）式（ＩＶ） Ｃｏｏ−（Ｃ１■、）　ｔ−３−Ｒ’ ／ ［式中、ＲおよびＲｏは上記と同意義である。］で示さ
れる化合物を、 式（Ｖ） ＣＨ，−Ｃ＝Ｃ■−ＣＯＯＲ’　　　　（Ｖ）ＮＨ。
「式中、Ｒｏは上記と同意義である。コで示される化合
物と反応させて式（１）の化合物を得るか、または Ｃ）式（ＶＩ） ＣＨ３−Ｃｏ−ＣＨ，−ＣＯＯＲ’　　　　　　（Ｖｌ
　）１式中、Ｒｏは上記と同意義である。］で示される
化合物を、 式（■）［式中、Ｒ２は上記と同意義である。コで示さ
れる化合物、および式（■） Ｒ−ＣＨＯ（■） ［式中、Ｒは上記と同意義である。］で示される化合物
と反応させて式（１）の化合物を得るか、またはｄ）式
（■） ＣＨｓ−Ｃｏ−ＣＨｔ−Ｃｏｏ−（Ｃｌｌｔ）ｔ−Ｓ−
Ｒ’　　　　　（■）［式中、Ｒｏは上記と同意義であ
る。コて表される化合物を、 式（Ｖ）［式中、Ｒｏは上記と同意義である。］の化合
物および式（■）［式中、Ｒは上記と同意義である。コ
の化合物と反応させて、式（１）の化合物を得ること、
または ｅ）式（■）［式中、Ｒ２は上記と同意義である。］で
示される化合物を、 式（■）［式中、Ｒｏは上記と同意義である。］の化合
物および式（■）［式中、Ｒは上記と同意義である。］
の化合物とアンモニアの存在下で反応させて、式（Ｉ）
の化合物を得る。
この発明は、任意の工程の段階で中間体として得られう
る化合物から出発し、工程の残りの段階が行われか、ま
たは工程が任意の段階で中断される、または反応条件下
で出発物質が形成されるか、または反応化合物かその塩
の形態で存在する、工程の実施態様にも関する。
得られたジアステレオマーまたは鏡像異性体の混合物は
、例えば分画再結晶化および／またはりσマドグラフィ
ーのような既知方法により、または不斉誘導反応により
または微生物を使用する手段を用いて、成分の異なる物
理化学的特性に基づいて分離され得る。
出発化合物は公知であるか、またはそれらが新規である
場合、既知方法によってそれらを得ることができる。
式（Ｉ）の化合物は、経口的に、直腸的に、局所的に、
非経口的にまたは吸入的に、医薬上許容し得る賦形剤と
組み合わせて式（Ｉ）の化合物の内の少なくとも１つを
含有する医薬製剤の形態で投与するための医薬品として
使用し得る。医薬製剤は、例えば錠剤、糖衣錠、カプセ
ル、坐剤、シロップまたは吸入剤の形態に成り得る。も
ちろん、活性化合物の量は、製造品の重量の０．１から
９９％の間であり、好ましくは経口投与で２から５０重
量％の間である。活性物質の一日用量は、投与の形態に
左右さ°　れるが、一般に２５から１００ｍｇの間が経
口投与に、１用景当たり０．１から５０Ｈの間が静脈ま
たは筋肉内投与に、さらに０．１から０．５％の活性製
品を含有する溶液を吸入に使用する゛。
実施例１ ２．６−ジメチル−４−メチル−５−メトキシカルボニ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−
（エチルチオ）エチル アセト酢酸−２−（エチルチオ）エチル２８．５４ｇ（
０，１５モル）、３−アミノクロトン酸メチル１７゜２
７ｇ（０，１５モル）、アセトアルデヒド８．５肩Ｑ（
８，５ｇ；０．１５モル）およびエタノール１２０ｘＱ
からなる混合物を８時間撹拌しなから還流加熱する。生
じた溶液を一１Ｏ℃に冷却した後、明るい黄色状固体が
得られる。融点８４−６℃（エタノールで再結晶）。反
応の収率はおよそ４９％。
元素分析：　Ｃ＋　ｓ　Ｈ２３Ｎ　Ｏ−５０％　　　Ｈ
％　　　Ｎ％　　　８％ 計算値　５７，４８　　７．４０　　　４．４７　　　
１０．２３実測値　５７．３７　　７．６１　　　４．
８０　　　１０．３４１　、Ｒ，スペクトル（Ｋ　Ｂ　
ｒ） ｖ　（Ｃｍ−リ：　　３３４０，３２４０，２９６０，
１７００，１６５０゜１４９０．１４３０，１３５０，
１２９０．１２２０゜１２００．１１４０，１０９０，
１０５０．７７０゜７００゜ ＮＭＲスペクトル（δ、ＣＤＣ１３） ｐ、Ｐ、ｍ　、　＝　６．３（ｉｌｌ　、ｓａ）　；４
．３（２１１，ｔ）　；３．９−３．７　（ｌＩＩ＋３
Ｈ。
ｍ十ｓ；２．９−２．４（２１１＋２Ｈ，ｔ＋ｃ）；２
．３（６Ｈ，ｓ）；１．３（３Ｈ，ｔ）：１（３Ｈ，ｄ
） 実施例２ ２．６−ジメチル−４−メチル−５−メトキシカルボニ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−
（メチルチオ）エチル アセト酢酸−２−（メチルチオ）エチル２０９ＣＯ。
１１モル）、３−アミノクロトン酸メチル１３゜０７９
（０，１１モル）、アセトアルデヒド６．４２＋ｆｆ（
０、１１モル）オ、Ｊ＝ヒエタ／−ルｌ　１０ｍＱカら
なる混合物を８時間撹拌しながら還流加熱する。
上記溶媒５０ＩＩＩＱを留去し、生じた溶液を−ｌＯ℃
に冷却した後、白色状固体が得られる。融点９２−５°
Ｃ（エタノールで再結晶）。反応の収率は４７％。
元素分析：　Ｃｌ４Ｉ−１ｔ　＋　Ｎ　Ｏ４８０％　　
　Ｉ（％　　　８％　　　８％計算値　５６．１７　　
７．０７　　　４．６８　　　１０．７１実測値　５５
．８５　　　？、３６　　　４．７６　　　１１．０３
１、Ｒ，スペクトル（Ｋ　Ｂ　ｒ） ν（ｃｍ−つ：　　３３４０，２９５Ｇ、２９２０．１
７００，１６５０゜１４９０．１４３０，１３５０，１
２９０．１２２０゜１２００．１１３０，１０９０，１
０５０．９８０゜７７０、７００゜ ＮＭＲスペクトル（δ、ＣＤＣ１，） ｐ、ｐ、ｍ、　＝　６．４（ＩＨ、ｓａ）　；４　、３
（２８，ｔ）　：　３．８−３．６（ｌｌｌ＋３１１゜
ｍ＋ｓ）；２．７（２１＋、ｔ）；２．３（６１１，ｓ
）：２．１（３Ｈ，ｓ）；１（３Ｈ，ｄ） 実施例３ ２．６−ジメチル−５−エトキシカルボニル−４−メチ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−
（メチルチオ）エチル アセト酢酸−２−（メチルチオ）エチル２０ｇ（０゜１
１モル）、３−アミノクロトン酸エチル１４゜６６９（
０，１１モル）、アセトアルデヒド６．４１対（５９；
Ｏ，Ｉ　１モル）およびエタノール１１０ｘＱからなる
混合物を８時間撹拌しながら還流加熱する。上記溶媒５
０ｍＱを留去し、生じた溶液を一１Ｏ℃に冷却した後、
明るい黄色状固体が得られる。融点８７−９０°Ｃ（水
エタノール７０：３０で再結晶）。反応の収率は８２％
。
元素分析：Ｃ１，Ｈｔ３ＮＯ，Ｓ ０％　　　Ｈ％　　　８％　　　８％ 計算値　５７，４８　　７．４０　　　４．４７　　　
１０．２３実測値　５７．６９　　７，４８　　　４．
４８　　　１０．３７１　、Ｒ，スペクトル（ＫＢｒ） ｖ　（ｃｍ−’）：　　３３４０，２９５０，２９２０
．１７００，１６５０゜１４９０．１３７Ｇ、１３００
，１２１０，１１３０゜１０９０．１０５０，９８０，
７７０，６９０゜ＮＭＲスペクトル（δ、　ＣＤ　Ｃｌ
３）ｐ、ｐ、ｍ、＝６．６（ＩＨ，ｓａ）；４．４−３
．７（５１１，ｍ）；２．８（２Ｈ，ｔ）；　　”２Ｊ
（６１１，ｓ）；２．２（：（１１，ｓ）：１．３（３
Ｈ，ｔ）；Ｌ（３Ｈ，ｄ）実施例４ ２．６−ジメチル−５−エトキシカルボニル−４−メチ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−
（エチルチオ）エチル アセト酢酸−２−（エチルチオ）エチル２０！？（０゜
１１モル）、３−アミノクロトン酸エチル１３゜５８ｇ
（０，１１モル）、アセトアルデヒド５．９４１１Ｑ（
４，６３ｇ：０．１１モル）およびエタノール１００ａ
＋＋２からなる混合物を８時間撹拌しながら還流加熱す
る。溶媒５０順を留去し、生じた溶液を一１０℃に冷却
した後、白色状固体が得られる。
融点８３−５℃（酢酸エチルで再結晶）。反応の収率は
５３％。
元素分析：Ｃ＋５ＨｔｓＮＯ４Ｓ ０％　　　　８％　　　　Ｎ％　　　　８％計算値　５
８．６９　　７．７０　　　４．２８　　　９．７９実
測値　５８．５１　　　？、９８　　　４．６６　　　
１０．２４ｒ、Ｒ，スペクトル（Ｋ　Ｂ　ｒ） ν（ａｍ−’）：　　３３ｇ０，２９８０．１７１０．
１Ｂ５０，１４９０゜１３８０．１３００．１２２０，
１１４０．１１００゜１０６０、９９０．７８０．７０
０゜ Ｎ−ＭＲスペクトル（δ、ＣＤＣｌ５）１）、１）、ｍ
、＝　６．５（ｌｉｔ、ｓａ）；４．４−３．７（４１
１＋４１１．ｔｄ十ｍ）；２．６（２１１＋２１１．　
ｔｉｔ）　；２．２（６１１，ｓ）　；１．３（６Ｈ，
ｔ）　：１（３１１，ｄ） 実施例５ ２．６−ジメチル−４−メチル−５−（２−メトキシエ
トキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−
カルボン酸−２−（メチルチオ）エチル３−アミノクロ
トン酸−２−（メチルチオ）エチル１０．　５９Ｃ０，
０６モル）、α−エヂリデンアセト酢酸−２−メトキシ
エチル１１．１６９（０゜０６モル）およびエタノール
８０ｘＱからなる混合物を１２時間撹拌しながら還流加
熱する。溶媒を減圧留去し、残渣をエタノール２０ｍＱ
で煮沸分解し、生じた溶液を５℃に冷却した後、固体が
得られる。融点５８−６０°Ｃ（エタノールで再結晶）
。
反応の収率は５１％。
元素分析・Ｃ１ｓ　Ｉ−Ｉ　ｔ　ｓ　Ｎ　Ｏｓ　９０％
　　　Ｉ−１％　　　Ｎ％　　　８％計算値　５５．９
６　　７，３４　　　４．０ｇ　　　　９．３４実測値
　５６．１６　　７．６５　　　３．９８　　　９．６
８１．１’ｔ、スペクトル（ＫＢｒ） ！／　（ｃｍ−’）：　　３３６０，２９５０．１７０
０，１６４０，１４８０゜１３ｇ０，１２９０，１２１
０，１１３０．１０５０゜９８０、７７０．６９０゜ ＮＭＲスペクトル（δ、ＤＭＳＯＤａ）Ｐ、　Ｉ）、ｍ
、　＝　８．５（ＩＨ，ｓａ）　；４．２（４１１、ｔ
ｄ）　；３．８−３．４（３Ｈ，ｍ）　：３．３（３１
１，ｓ）；２．７（２Ｈ，ｔ）；２．２（６Ｈ，ｓ）；
２．１（３Ｈ。
ｓ）　；０．９（３Ｈ，ｄ） 実施例６ ２．６−ジメチル−４−エチル−５−エトキシカルボニ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−
（メチルチオ）エチル ＋＋ アセト酢酸−２−（メチルチオ）エチル１５ｇ（０゜０
９モル）、３−アミノクロトン酸エチル１０゜９９ｇ（
０，０９モル）、プロピオンアルデヒド６゜５ｍＱＣ４
，９４９：０．０９モル）およびエタノール８５ＲＱ、
からなる混合物を１０時間撹拌しながら還流加熱する。
溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸エチル１０１１Ｑで
煮沸分解し、生じた溶液を一１０℃に冷却した。この方
法で白色固体が得られる。
融点９６−８℃（ＤＭＦ−水で再結晶）。反応の収率は
６５％。
元素分析：　Ｃｌａ　Ｈｔ　ｓ　Ｎ　Ｏａ　９０％　　
　　　８％　　　　　Ｎ％　　　　　８％計算値　５８
．６９　　７．７０　　　４．２８　　　９．７９実測
値　５８．９４　　８．００　　　４．２１　　　９．
８０ｔ　、Ｒ，スペクトル（Ｋ　Ｂ　ｒ） ｖ　（ｃｍ−’）：　　３３６０，３２４０，２９８０
，２９４０．２８８０゜１７００．１６６０，１４９０
，１４５０．１３８０゜７９０、７７０．７３０゜ ＮＭｒｔスペクトル（δ、ＣＤＣｌ５）ｐ、　Ｉ）、ｍ
、　＝　６．９（ＩＩＩ、　ｓ）　；４　、４−３．８
（５ｔ１．　ｍ）　：２．７（２１１，ｔ）　：２．３
（６１１，ｓ）；２．２（３１１，ｓ）；１．３（５１
１，ｔｄ）：０．８（３１１，ｔ） 実施例７ ２．６−ジメチル−５−エトキシカルボニル−４−ｎ−
プロピル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
−２−（メチルチオ）エチル■ アセト酢酸−２−（メチルチオ）エチル１５ｇ（０゜０
９モル）、３−アミノクロトン酸エチルｌＯ１９９ｇ（
０，０９モル）、ブチルアルデヒド７．７友１２（６，
１４９；０．０９モル）および無水エタノール８５酎か
らなる混合物を１０時間撹拌しながら還流加熱する。溶
媒４５村を減圧留去した後、生じた溶液を一１０℃に冷
却した。この方法で淡黄色結晶固体が得られる。融点９
４−９６℃（エタノールで再結晶）。反応の収率は５６
％。
元素分析：Ｃ，？Ｈ，？ＮＯ，Ｓ ０％　　　１４％　　　Ｎ％　　　８％計算値　５９，
８０　　７．９７　　　４．１０　　　９．３９実測値
　５９．６４　　８．０２　　　３．９６　　　９．３
５Ｉ　、Ｒ，スペクトル（Ｋ　Ｂ　ｒ） ｖ　（ｃｍ−’）：　　３３４０．３２５０．２９６０
，２９２０，１７１０゜１Ｂ６０，１５００，１３８０
，１３００，１２２０゜１１５０．１０９０，１０１０
．８００．７４０゜８Ｏ ＮＭＲスペクトル（δ、ＣＤＣｌり ｐ、ｐ、ｍ、　＝　６．５（ＩＨ、ｓａ）　；４．４−
３．８（４Ｈ＋ＬＨ、ｍ）　：　２　、７（２！ｌ　、
　ｔ）；２．３（６８，ｓ）；２．１（３１１，ｓ）；
１．４−０．６（ＩＯＨ，ｔ＋ｍ）実施例８ ２．６−ジメチル−５−エトキシカルボニル＝４−ｎ−
プロピル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
−２（エチルチオ）エチルＩ アセト酢酸−２−（エチルチオ）エチル１５ｇ（０゜０
８モル）、アセト酢酸エチル１０．　１８ｇ（０゜０８
モル）、３−アミノクロトン酸エチル１０゜１８９（０
，０８モル）、ブチルアルデヒド７．２＊Ｑ（５，６９
ｇ：０．０８モル）および無水エタノール８０＊Ｑから
なる混合物を１Ｏ時間撹拌しながら還流加熱する。溶媒
４０ｎＱを減圧留去し、生じた溶液を−ｌＯ℃に冷却し
た後、プリズム化した黄色結晶固体が得られる。融点６
８−７０℃（エタノールで再結晶）。反応の収率は６２
％。
元素分析：Ｃ，、Ｈ，、ＮＯ，Ｓ ０％　　　８％　　　Ｎ％　　　８％ 計算値　６０，８２　　８．２２　　　３．９４　　　
９．０２実測値　６０．９２　　　ｇ、４４　　　４．
０３　　　９．２５１、Ｒ，スペクトル（ＫＢｒ） ν（ｃｍ−’）：　　３３７０，２９８０．２９４０，
１７２０．１６６０゜１５００．１３００，１２２０，
１１５０，１０９０゜１０２０、８００．７９０．７４
０゜ ＮＭＲスペクトル（δ、ＣＤＣ１，） ｐ、ｐ、＋ｎ　、　＝　６．５（ｌｔｌ　、　ｓａ）　
；４．４−３．８（４Ｈ＋ＬＨ，ｍ）　；　２．９−２
．５（２１１＋２１１，２ｔ）；２．３（６Ｈ，ｓ）；
１．４−０．７（１３Ｈ，ｔ＋ｍ）実施例９ ２．６−ジメチル−５−エトキシカルボニル−４−メチ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−
（フェニルチオ）エチル■ （Ａ）　　アセト酢酸−２−（フェニルチオ）エチル２
−ヒドロキシエチルフェニルスルフィド５０好（５７，
３０ｇ、０．３７モル）およびトリメチルアミン０．４
＊Ｑを前もって８０℃に加熱したものからなる混合物に
、撹拌しながらノケテン２８゜５ｍ１２（３１，２４９
；０．３７モル）を−滴ずつ添加する。温度を８５−９
０℃に保つために添加速度を調節する。添加が終わると
反応混合物を９０°Ｃで３時間撹拌する。目的生成物を
上記混合物の威圧濃縮により単離し、結果として無色の
液体が得られる。融点１４３−５℃１０．５トル。反応
の収率は８６％。
１　、Ｒ，スペクトル（ＮａＣ１） ｖ　（ｃｍ−’）＋　　３０６０．２９５０．１７５０
．１？２０，１６５０゜１５８０．１４ｇ０，１４４０
，１３６０，１３２０゜１１５０．１０２０．７４０．
６９０゜ＮＭＲスペクトル（δ、ＣＤＣ１３） ｐ、ｐ、＋＋＋、＝７．２（５Ｈ，ｍ）；４．２（２１
１，ｔ）：３．３（２１１，ｓ）；３．１（２１１，ｔ
）；２．１（３１１，５）（Ｂ）　　２．６−ジメチル
−５−エトキシカルボニル−４−メチル−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボン酸−２−（フェニルチオ）
エチルアセト酢酸−２−（フェニルチオ）エチル１０９
（０，０４モル）、３−アミノクロトン酸エチル５゜４
２ｇ（０，０４モル）、アセトアルデヒド２．４ｍＱＣ
ｌ、８５９：０．０４モル）およびエタノール４５１１
１１２からなる混合物を１０時間撹拌しながら還流加熱
する。溶媒２５酎を減圧留去し、生じた溶液を一１Ｏ℃
に冷却した後、黄色結晶固体が得られる。融点８０−２
℃（エタノールで再結晶）。反応の収率は４９％。
元素分析：Ｃ７゜Ｈ＊　ａ　Ｎ　Ｏ４５０％　　　［１
％　　　Ｎ％　　　８％計算値　６３，９８　　６．７
１　　’３．７３　　　８．５４実測値　６４．１５　
　７．０１　　　３．７７　　　　ｇ、２７Ｔ　、ｒ（
、スペクトル（Ｋ　Ｂ　ｒ）ν（ａｍ−’）：　　３３
４０．２９５Ｑ、１６９０．１６４０．１４８０゜１３
８０．１２９０．１２＋０．１１３０，１０５０゜７７
０、７２０．６８０゜ ＮＭＲスペクトル（δ、　ＣＤ　Ｃｌ５）ｐ、ｐ、ｍ　
、　＝　７．２（５Ｈ、ｍ）　；６．８（ＩＨ，ｓａ）
　；４　、４−：（，８（４Ｈ＋ＩＩ、　ｍ）；３．２
（２Ｈ，ｔ）；２．２（６Ｈ，ｓ）：１．３（３１１，
ｔ）：１．０（３Ｈ，ｄ） 実施例１０ ２．６−ジメチル−４−メチル−５−（２−テトラヒド
ロフルフリルオキシカルボニル）−１，４−ジヒドロビ
リジン−３−カルボン酸−２（フェニルチオ）エチル アセト酢酸−２−（フェニルチオ）エチル１５９（００
６モル）（実施例９で示したように得た）、アセトアル
デヒド３．６ｄ（２，７７ｇ；０．０６−Ｆ−ル）、３
−アミノクロトン酸−２−テトラヒドロフルフリル１１
．６６９（０，０６モル）および無水エタノール６０ｍ
９からなる混合物を１２時間撹拌しながら還流加熱する
。上記時間終了時、生じた溶液を活性炭素−滴虫土（ｉ
ｎｆｕｓｏｒｉａ　　ｅａｒｔｈ）（１：１）に通して
精製し、溶媒を減圧下で除去する。
この方法で生成物が黄色油状の形で得られる。反応の収
率は６５％。
Ｉ　、Ｒ，スペクトル（ＮａＣ１） ｖ　（ａｍ−’）：　　３３６０，３１００，２９８０
，２８８０，１７００，１６７０゜１Ｂ３０，１５００
．１４５０，１３９０，１３１０．１２８０゜１２３０
．１１５０，１１１０．１０６０，１０００．７８０゜
７５０．７００゜ ＮＭＲスペクトル（δ、　ＣＤ　Ｃ１３）ｐ、ｐ、ｍ、
　＝　７．２（５Ｈ，ｍ）　；５．７（１８，ｓａ）　
；４．４−３．６（８１１，ｍ）；３．２（２１１，ｔ
）　：２．２（６Ｈ，ｓ）　；２−１．７（４１１，ｍ
）　：１．０（３１（、ｄ） 実施例１１ ２．６−ジメチル−５−イソプロピルオキシカルボニル
−４−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボ
ン酸−２−（フェニルチオ）エチルアセト酢酸−２−（
フェニルチオ）エチル１５９（０，０６モル）（実施例
９で示したように得た）、３−アミノクロトン酸イソプ
ロピル９．０１ｇ（０゜０６−ｆＦ−）Ｌ、）、アセト
アルデヒド３．６Ｒ＆（２，７７ｇ；ｏ、ｏｔ３モル）
および無水エタノール６０１１！７２からなる混合物を
１２時間撹拌しながら還流加熱する。上記時間終了時、
生じた溶液を活性炭素−滴虫土（ｉｎｒｕｓｏｒｉａ　
　ｅａｒｔｈＸ　ｌ　：　ｌ　）に通して精製し、最後
に溶媒を威圧下で除去する。この方法で生成物が淡黄色
油状の形で得られる。反応の収率は６７％。
１、Ｒ，スペクトル（ＮａＣ１） ｖ　（ａｍ−’）：　　３３５０，３１００．２９８０
．１７０Ｇ、１６７０，１５００゜１４５Ｇ、１３９０
，１３００．１２８Ｇ、１２３０，１１５０゜１１１０
．１０６０，１０００．７８０．７４０．７００゜ＮＭ
Ｒスペクトル（δ、ＣＤ０１３） ｐ、Ｉ）、ｍ、　＝７．２（５）１．ｍ）；６．０（ｌ
ｉｔ、ｓａ）；５．０（１１，ｈ）；４．３（２１１，
ｔ）：３．８（ＬＨ，ｃ）；３．２（２１１，ｔ）：２
．２（６Ｈ，ｓ）；１．３（６１１，ｄ）：１．０（３
１１，ｄ）実施例１２ ２．６−ジメチル−４−メチル−５−メトキシカルボニ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−
（フェニルチオ）エチルアセト酢酸−２−（フェニルチ
オ）エチル１５ｇ（０、０６モル）（実施例９で示した
ように得た）、アセトアルデヒド３．６次Ｑ＜２．７７
ｇ：０．０６モル）、３−アミノクロトン酸メチル７．
２５９Ｃ０゜０６モル）および無水エタノール６０ｙＱ
からなる混合物を１２時間撹拌しながら還流加熱する。
上記時間終了時、溶媒を減圧下で留去し、生じた油状物
質をカラムクロマトグラフィー（吸着剤ニジリカゲル６
０．”メルク′、溶離剤：トルエン／アセトン（９：１
））に通して精製する。この方法で白色固体が得られる
。融点は６９−７１．５°Ｃ０反応の収率は５９％。
１　、Ｒ，スペクトル（ＫＢｒ） ｖ　（ａｍ”）：　　３３５０．２９５Ｑ、１７００，
１６５０，１５００，１４４０゜１３００ｊ２２０．１
１４０．１１００．ＬＯ６０，７８０゜７４０、７００
．６９０゜ ＮＭＲスペクトル（δ、　ＣＤ　Ｃ＋３）Ｐ、り、ｍ、
　＝　７．２（５Ｈ，ｍ）　：６．３（ＩＩＩ、　ｓａ
）　；４．３（２Ｈ，ｔ）　；３．９−３．６（ＬＨ＋
３Ｈ，ｍ＋ｓ）＋３．２（２Ｈ，ｔ）；２．２（６Ｈ，
ｓ）；１．０（３Ｈ，ｄ） 薬理学的検討 １、洗浄血小板の検討 １．１、凝集 １　：　６　（ｖ／　ｖ）の割合のクエン酸−デキスト
ローズ溶液で抗凝集化した家兎（雄、アルピノ、ニュー
シーラント）の血液から洗浄血小板の懸濁液を得る。
血小板に富む血漿（ＰＲＰ）を血液試料を１０１０Ｏｘ
　ｏ分間にて遠心分離して得、さらにＰＲＰを１，８０
０Ｘｇ１５分間４℃にて遠心分離して血小板＠副液を得
る。かくして得られた沈澱物をクエン酸、ＰＥＧＩおよ
びアビラーゼ（ａｐｉｒａｓｅ）を含むヂロード緩衝液
、ｐｌ−１６，５にて２度洗浄する。
洗浄血小板を最終的にウシアルブミン血清０．３５％、
Ｃａ”　　２ｍＭを補足したヘベスーチロード緩衝液、
ｐＨ７，３５に懸濁させる。
血小板の最終濃度を血小板３００，０００／μＱに調整
する。凝集は濁度を光血小板凝集計（クロノ−ログ社、
ヘブントン、ＰＡ、ＵＳＡ）により、１．１０　Ｏｒ、
　ｐ、　ｍ、で撹拌下、３７℃にて測定して行う。検討
はまた、３７℃にて１５分間にて検討化合物とブレイン
キュベートしたＰＲＰの一部についても行う。拮抗物質
の濃度はすべての場合について１０μＭであり、凝集は
、アルブミン／へペス暖衝液５μＱ中に希釈し、最終濃
度１．９×ｌロー＠とじたＬ−ＰＡＦを添加して誘発さ
せる。
！、２．遊離反応 血小板分泌につき、ルシフェリン／ルシフェラーゼの存
在下フエインマンら（１９７７年）記載の方法により、
ＡＴＰ遊離を測定する。
２、麻酔ラットの検討。
ＰＲＦ静脈内注射により誘発された低血圧ベンドパルビ
タールで麻酔された雄スプラークードーリーラット（腹
腔内、５０　ｍｇ／　ｋｇ）を使用する。検討中の化合
物５ｍｇ／ｋｇを、ＰＡＦ注射（０゜６６μｇ／　ｋｇ
）　３分後静脈内投与する。平均血圧の変化を３０分間
観察する。
第　　！　　表 家兎血小板の１−ＰＡＦ誘発凝集および遊離反応に対す
る作用 −一−− ９１００ｔｏ。
＋　１　　　　　　　３３　　　　　８９ｔ　２　　　
　　　ｔ　ｏｏ　　　　　ｔ　ｏ。
データは３連で実施した６例の平均である。
１−ＰＡＦの濃度＝１．９２ｎＭ 化合物の濃度はすべての場合につぎ１０μＭである。ブ
レインキュベーション時間＝　５分麻酔ラットの１−Ｐ
ＡＦ誘発低血圧に対する阻害効果 ３　　　　　−１９ａ　　　　　　Ｏ ７−３１ａ　　　　−８２ａ ８　　　　　−３８ａ　　　−１１５ａデータは５例の
平均である。化合物の腹腔内投与量はすべての場合につ
き５ｍｇ／ｋｇである。
（＊）１−ＰＡＦ（０，６６μｓ／　ｋｇ）は化合物の
静脈内注射前３および２０分に注射した。
（ａ）生成物がＩ−ＰＡＦ誘発低血圧を増長した。

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）ＰＡＦ拮抗活性を有する式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、ＲはＣ＿１−Ｃ＿４飽和直鎖または分岐鎖アル
    キル基、 Ｒ′はＣ＿１−Ｃ＿８飽和直鎖または分岐鎖アルキル基
    であり得、これは酸素原子によって中断され得、さらに
    ２−テトラヒドロフルフリル基を表し得、 Ｒ＾２は、Ｃ＿１−Ｃ＿４飽和直鎖アルキル基であり得
    るが、またはフェニル基を表し得るが、 但しＲがメチル、Ｒ′がエチルおよびＲ＾２がフェニル
    である化合物は上記式（　）から除外される。］ の４−アルキル−１，４−ジヒドロピリジン。
  2. （２）下記から選ばれた、請求項１記載の化合物。 ａ）２，６−ジメチル−４−メチル−５−メトキシカル
    ボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−
    ２−（エチルチオ）エチル、 ｂ）２，６−ジメチル−４−メチル−５−メトキシカル
    ボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−
    ２−（メチルチオ）エチル、 ｃ）２，６−ジメチル−５−エトキシカルボニル−４−
    メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−
    ２−（メチルチオ）エチル、 ｄ）２，６−ジメチル−５−エトキシカルボニル−４−
    メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−
    ２−（エチルチオ）エチル、 ｅ）２，６−ジメチル−４−メチル−５−（２−メトキ
    シエトキシカルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
    ３−カルボン酸−２−（メチルチオ）エチル、 ｆ）２，６−ジメチル−４−エチル−５−エトキシカル
    ボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−
    ２−（メチルチオ）エチル、 ｇ）２，６−ジメチル−５−エトキシカルボニル−４−
    ｎ−プロピル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボ
    ン酸−２−（メチルチオ）エチル、 ｈ）２，６−ジメチル−５−エトキシカルボニル−４−
    ｎ−プロピル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボ
    ン酸−２−（エチルチオ）エチル、 ｉ）２，６−ジメチル−４−メチル−５−（２−テトラ
    ヒドロフルフリルオキシカルボニル）−１，４−ジヒド
    ロピリジン−３−カルボン酸−２−（フェニルチオ）エ
    チル、 ｊ）２，６−ジメチル−５−イソプロポキシカルボニル
    −４−メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボ
    ン酸−２−（フェニルチオ）エチル、 ｋ）２，６−ジメチル−４−メチル−５−メトキシカル
    ボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−
    ２−（フェニルチオ）エチル。
  3. （３）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、 ＲはＣ＿１−Ｃ＿４飽和直鎖または分岐鎖アルキル基、
    Ｒ′はＣ＿１−Ｃ＿６飽和直鎖または分岐鎖アルキル基
    であり得、これは酸素原子によって中断され得、さらに
    ２−テトラヒドロフルフリル基を表し得、 Ｒ＾２は、Ｃ＿１−Ｃ＿４飽和直鎖または分岐鎖アルキ
    ル基であり得るかまたはフェニル基を表し得る。］で示
    される４−アルキル−１，４−ジヒドロピリジンの製造
    方法であって、 ａ）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ［式中、ＲおよびＲ′は上記と同意義である。］ で示される化合物を、 式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ［式中、Ｒ＾２は上記と同意義である。］ で示される化合物と反応させて式（ I ） の化合物を得ること、または ｂ）式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ［式中、ＲおよびＲ′は上記と同意義である。］ で示される化合物を、 式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） ［式中、Ｒ′は上記と同意義である。］ で示される化合物と反応させて式（ I ） の化合物を得ること、または ｃ）式（VI） ＣＨ＿３−ＣＯ−ＣＨ＿２−ＣＯＯＲ′（VI） ［式中、Ｒ′は上記と同意義である。］ で示される化合物を、 式（III）［式中、Ｒ＾２は上記と同意義である。］で
    示される化合物および式（VII） Ｒ−ＣＨＯ（VII） ［式中、Ｒは上記と同意義である。］ で示される化合物と反応させて式（ I ） の化合物を得ること、または ｄ）式（VIII） ＣＨ＿３−ＣＯ−ＣＨ＿２−ＣＯＯ−（ＣＨ＿２）＿２
    −Ｓ−Ｒ＾２（VIII） ［式中、Ｒ＾２は上記と同意義である。］ で示される化合物を、 式（Ｖ）［式中、Ｒ′は上記と同意義である。］ の化合物および式（VII）［式中、Ｒは上記と同意義で
    ある。］の化合物と反応させて、式（ I ）の化合物を
    得ること、または ｅ）式（VIII）［式中、Ｒ＾２は上記と同意義である。 ］ で示される化合物を、式（VI）［式中、Ｒ′は上記と同
    意義である。］の化合物および式（VII）［式中、Ｒは
    上記と同意義である。］とアンモニアの存在下で反応さ
    せて、式（ I ）の化合物を得ることを特徴とする方法
    。
  4. （４）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、 ＲはＣ＿１−Ｃ＿４飽和直鎖または分岐鎖アルキル基、 Ｒ′はＣ＿１−Ｃ＿６飽和直鎖または分岐鎖アルキル基
    であり得、これは酸素原子によって中断され得、さらに
    ２−テトラヒドロフルフリル基を表し得、 Ｒ＾２は、Ｃ＿１−Ｃ＿４飽和直鎖アルキル基であり得
    、またはフェニル基を表し得る。］ で示される４−アルキル−１，４−ジヒドロピリジンの
    ＰＡＦ拮抗剤としての用途。
  5. （５）式（ I ）の化合物のＰＡＦが関係する病理的状
    態および疾患の処置のための請求項４記載の用途。
  6. （６）式（ I ）の化合物の気管気管支樹の炎症過程、
    急性および慢性気管支炎、気管支喘息、ショックおよび
    ／またはアレルギー状態の処置のための、請求項４およ
    び５記載の用途。
  7. （７）２，６−ジメチル−５−エトキシカルボニル−４
    −メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
    −α−（フェニルチオ）エチルの請求項４から６記載の
    用途。
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