JP2022517130A - 置換縮合イミダゾール誘導体並びに鎌状赤血球症及び関連する合併症を処置する方法 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその医薬組成物を単独で又は他の活性作用薬と組み合わせて使用して、鎌状赤血球症及び関連する合併症を処置する方法を提供する。

Description

本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその医薬組成物を単独で又は他の活性作用薬と組み合わせて使用して、鎌状赤血球症及び関連する合併症を処置する方法を提供する。本発明はまた、化合物及び医薬組成物も提供する。
鎌状赤血球症（ＳＣＤ）は、生命を脅かす単一遺伝子障害である。ＳＣＤは、異常な鎌状赤血球ヘモグロビン（ＨｂＳ）の発現により、多臓器合併症を生じる重度のヘモグロビン症である。ＳＣＤの最も一般的なタイプは、ＨｂＳを引き起こす突然変異に同型接合性がある鎌状赤血球貧血（ＳＣＡ）（ＨｂＳＳ症若しくはＳＳ症又はヘモグロビンＳとも称される）である。突然変異について異型接合性（ＨｂＳを引き起こす突然変異の１つのコピー及び別の異常なヘモグロビン対立遺伝子についての１つのコピー）が存在する、より稀少なタイプのＳＣＤには、鎌状赤血球ヘモグロビンＣ（ＨｂＳＣ）、鎌状赤血球β＋サラセミア（ＨｂＳ／β＋）及び鎌状赤血球症β０サラセミア（ＨｂＳ／β０）が含まれる。
鎌状赤血球症（ＳＣＤ）は、赤血球変形又は鎌状赤血球を引き起こす点突然変異から生じる。鎌状赤血球は、貧血、再発性有痛性血管閉塞発作、感染症、急性胸部症候群、肺高血圧症、卒中、持続勃起、骨壊死、腎不全、下腿潰瘍、網膜症、及び心疾患のようなＳＣＤの臨床症状発現と関係している。
ＳＣＤは、ＨＢＢグロビン遺伝子のコドン６の単一点突然変異（ＧＡＧ＞ＧＴＧ）から生じる。脱酸素状態の静脈循環は、鎌状赤血球ヘモグロビン分子（ＨｂＳ）を生成し、赤血球の膜及び細胞骨格を損傷する自己集合（重合）のプロセスを引き起こす。ＨｂＳは、鎌状赤血球をもたらす赤血球膜への損傷（虚血再灌流（ＩＲ）損傷）を漸次上昇させる鎌状化及び非鎌状化の周期へと繰り返し入る。結果として、これらの硬い血球は、細い毛細血管を通過するときに変形することができず、血管閉塞及び虚血につながる。この病気の実際の貧血は、赤血球の変形によって引き起こされる赤血球の破壊である溶血によって引き起こされる。
Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び酸化ストレスのマーカーは、ＩＲ損傷後に有意に増加する。続いて起こる酸化ストレスは、溶血、一酸化窒素（ＮＯ）の不活性化、並びに赤血球、白血球及び血小板の接着特性に寄与する。
鎌状赤血球は、内皮細胞、活性化した白血球、血小板及び血漿タンパク質と一緒に、多段階血管閉塞プロセスに関与する。
ヘムオキシゲナーゼ１（ＨＯ－１）及びインターロイキン１０（ＩＬ－１０）は、誘発された炎症に対抗する試みにおいてＳＣＤ患者で上昇することが特徴的に見られる。ＨＯ－１は、溶血中に放出されたヘムを分解し、それによって酸化ストレス及び炎症を制限するのに対し、ＩＬ－１０は、炎症促進性サイトカインの産生を制限する。
鎌状赤血球は白血球動員を刺激する：炎症刺激に続いて、白血球は静脈循環の活性化内皮に動員され、そこで活性化内皮及び鎌状赤血球との接着相互作用を形成し、血流の低減及び最終的に血管閉塞につながる。
ＳＣＤ血小板は、セレクチンＰ（ＳＥＬＰ）、活性化αＩＩｂβ３（ＧＰ）及びより高濃度の血小板活性化マーカーの表面発現の上昇を示す。健常な個体では、血小板付着は抗血栓因子ＮＯによって阻害されるのに対し、ＳＣＤ血小板付着は活性化内皮によって刺激される。血小板及び鎌状赤血球は、トロンボスポンジン架橋の形成を介して凝集し、それによって血管閉塞に寄与することが実証されている。
ヒドロキシ尿素（ＨＵ）は、ＳＣＤの疾患プロセスを変更するための承認された処置である。ＨＵは、胎児ヘモグロビン（ＨｂＦ）含有赤血球の産生を上昇させ、ＳＣＤの病態生理学と関係する遺伝子発現及びタンパク質を間接的に変化させることによって、ＳＣＤの病態生理学的性質に対抗する。ＨｂＦ含有赤血球の濃度の上昇は、鎌状赤血球の濃度を希釈し、それによって、溶血の低下、ＮＯのバイオアベイラビリティの上昇及び内皮活性化の低下を順次引き起こす可能性がある。しかしながら、ＨＵは、療法下にある患者の白血球数を低減させることが実証されている。ＨＵは、疼痛及び血管閉塞の緊急事態、急性胸部症候群、輸血の必要性、並びに入院を低減させることによって臨床症状を改善したが、ＨＵを用いて処置されたＳＣＤ患者は、ＤＮＡ損傷の誘導、精子数の低減、並びに鉄ニトロシルＨｂの産生のような副作用を実証している。
したがって、当該技術分野では、新たな、改善された、及び／又は無料のＳＣＤ療法についての必要性がある。
ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１１／１０３０１８号（「国際公開第’０１８号」は、インビトロでのＨＭＯＸ１の発現をアップレギュレートする置換縮合イミダゾール誘導体を説明している。ＰＣＴ公開国際公開第２０１２／０９４５８０号（「国際公開第’５８０号」）は、国際公開第’０１８号に開示されている化合物と類似の又は同じ構造を有する縮合イミダゾール誘導体を含む、細胞酸化ストレスを調節する様々な化合物を説明している。
本発明は、１以上の血液障害の処置と関係する方法及び組成物に関する。特定の態様では、血液障害はＳＣＤであるが、具体的な態様では、１以上の他の血液障害を、本発明を用いて処置することができる。例えば、出血障害（例えば、凝固障害、過凝固能亢進、血友病、又はフォンウィルブランド病を含む）、血小板障害（例えば、本態性又は原発性の血小板血症又は血小板減少症）、及び／又は血友病若しくは貧血である。本発明の特定の態様では、鎌状赤血球症（鎌状赤血球貧血（又は貧血（ＳＣＡ））又は鎌状血球症と称することもある）の処置及び／又は予防のための方法及び組成物がある。
哺乳動物の及び／又は非ヒトの哺乳動物又は細胞株を鎌状赤血球モデルとして使用することができる。本発明の方法及び／又は組成物を用いて処置される個体は、具体的な症例では、入院を必要とするかもしれないし又は必要としないかもしれない血管閉塞性クリーゼ、急性胸部クリーゼ、有痛性胸部症候群を経験していることがある。具体的な態様では、個体は、直接的に又は間接的に凝固の高まり及び／又は炎症の高まりをもたらす薬物のような薬物の負の副作用を経験していることがあるか、又は経験することがあり、具体的な態様では、薬物はＨＵである。
本発明のある特定の態様では、本発明の化合物は単独で投与される。他の態様では、本発明の化合物は、ＳＣＤの処置のために１以上の他の薬物（その一部はＨｂＦ産生を誘導してもしなくてもよい）と共に投与される。例えば、本発明の化合物は、ＳＣＤの処置のためにＨＵと組み合わせて投与することができる。別の例では、本発明の化合物は、フマル酸エステル（ＭＭＦ又はＤＭＦ）及びバルドキソロンメチルのような、Ｎｒｆ２活性体と組み合わせて投与することができる。
処置される個体は、ＳＣＤに罹患していることが既知であることがあり、ＳＣＤに罹患
している疑いがあり、又はＳＣＤに罹患していることについてのリスクがある。本発明の態様では、個体は、本発明の処置を受ける前に鎌状赤血球症と診断されている。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物及びその医薬的に許容される塩、並びに式（Ｉ）とその医薬的に許容される塩とを含む医薬組成物、並びにその製造方法にも関する。
それぞれ、様々な濃度（０、０．５、２．５、５、１０、及び２０μＭ）の化合物７３、化合物１３４、化合物４７３、及び化合物２３６の存在下でのＫＵ８１２細胞の相対的な細胞成長及び細胞生存率を示す。 それぞれ、様々な濃度（０、０．５、２．５、５、１０、及び２０μＭ）の化合物７３、化合物１３４、化合物４７３、及び化合物２３６の存在下でのＫＵ８１２細胞の相対的な細胞成長及び細胞生存率を示す。 それぞれ、様々な濃度（０、０．５、２．５、５、１０、及び２０μＭ）の化合物７３、化合物１３４、化合物４７３、及び化合物２３６の存在下でのＫＵ８１２細胞の相対的な細胞成長及び細胞生存率を示す。 それぞれ、様々な濃度（０、０．５、２．５、５、１０、及び２０μＭ）の化合物７３、化合物１３４、化合物４７３、及び化合物２３６の存在下でのＫＵ８１２細胞の相対的な細胞成長及び細胞生存率を示す。データを平均±標準偏差で提示する（ｎ＝３）。＊，ｐ＜０．０５ ＫＵ８１２細胞を、様々な濃度（０、０．５、２．５、５、１０、及び２０μＭ）の化合物７３、化合物１３４、化合物４７３、及び化合物２３６を用いて処理した後のＨｂＦの誘導レベルを示すウエスタンブロットを含む。ＨｂＦ誘導陽性対照としてヒドロキシ尿素（ＨＵ）及びヘミンを使用し、タンパク質負荷対照としてβアクチンを使用した。 ＦＡＣによって得られ、平均蛍光強度（ＭＦＩ）によって測定された細胞１個当たりのＨｂＦの平均濃度として分析されたＫＵ８１２細胞のＨｂＦタンパク質発現レベルを示す。 鎌状赤血球前駆細胞を、化合物４７３（０．５及び２．５μＭ）を用いて４８時間処理したときのＨｂＦ及びＨｂＳの誘導レベルを示すウエスタンブロットを含む。ＨｂＦ誘導陽性対照としてヒドロキシ尿素（ＨＵ）及びヘミンを使用し、タンパク質負荷対照としてβアクチンを使用した。 鎌状赤血球前駆細胞を化合物４７３（０．５及び２，５μＭ）を用いて４８時間処理し、フローサイトメトリーによって分析したときのＨｂＦ陽性細胞（Ｆ細胞）の百分率を示す。ＨｂＦ誘導陽性対照としてヒドロキシ尿素（ＨＵ）及びヘミンを使用した。 １０日間培養し、０．５μＭ及び２．５μＭの濃度の化合物４７３を用いて４８時間、又はヘミン（約５０μＭ）を用いて若しくはヒドロキシ尿素（ＨＵ）（約１００μＭ）を用いて処理し、次いで、細胞を低酸素条件（１％Ｏ２及び５％ＣＯ２）に供した後の鎌状赤血球前駆細胞の画像を含有する。 鎌状赤血球前駆細胞を１０日間培養し、０．５μＭ及び２．５μＭの濃度の化合物４７３を用いて４８時間、又はヘミン（約５０μＭ）を用いて若しくはヒドロキシ尿素（ＨＵ）（約１００μＭ）を用いて処理し、次いで、低酸素条件（１％Ｏ２及び５％ＣＯ２）に供したときの鎌状赤血球の百分率を示す。
Ｉ．定義
以下の定義は、定義される用語を明確化するためのものである。本明細書に使用される特別な用語が具体的に定義されないとしても、その用語が不確定であるとみなしてはならない。むしろ、そのような未定義の用語は、本発明が指向する技術分野（複数）の当業者にとって簡明で通常の意味に従って解釈されるべきである。
本明細書に使用するように、「アルキル」という用語は、本明細書に更に記載されるように、許容される２以上の置換度で置換されていてもよい、１～１０の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素を指す。本明細書に使用する「アルキル」の例には、以下には限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、ｎ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、及び２－エチルヘキシルが含まれる。
アルキル基中の炭素原子数は、本明細書に定義されるように、ｘ～ｙを含め炭素原子を含有するアルキル基を指す「Ｃｘ～ｙアルキル」という句によって表される。したがって、Ｃ１～６アルキルは、１～６の炭素原子を有するアルキル鎖を表し、例えば、以下には限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、ｎ－ペンチル、ネオペンチル、及びｎ－ヘキシルを含む。
本明細書に使用するように、「アルキレン」という用語は、本明細書に更に記載されるように、許容される２以上の置換度で置換されていてもよい、１～１０の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の二価飽和炭化水素残基を指す。本明細書に使用する「アルキレン」の例には、以下には限定されないが、メチレン、エチレン、ｎ－プロピレン、１－メチルエチレン、２－メチルエチレン、ジメチルメチレン、ｎ－ブチレン、１－メチル－ｎ－プロピレン、及び２－メチル－ｎ－プロピレンが含まれる。
アルキレン基中の炭素原子数は、本明細書に定義されるように、ｘ～ｙを含め炭素原子を含有するアルキレン基を指す「Ｃｘ～ｙアルキレン」という句によって表される。類似の用語法が他の用語及び範囲にも同様に適用される。したがって、Ｃ１～４アルキレンは、１～４の炭素原子を有するアルキレン鎖を表し、例えば、以下には限定されないが、メチレン、エチレン、ｎ－プロピレン、１－メチルエチレン、２－メチルエチレン、ジメチルメチレン、ｎ－ブチレン、１－メチル－ｎ－プロピレン、及び２－メチル－ｎ－プロピレンを含む。
本明細書に使用するように、「シクロアルキル」という用語は、本明細書に更に記載されるように、許容される２以上の置換度で置換されていてもよい、飽和で３～１０員の環式炭化水素環を指す。そのような「シクロアルキル」基は、単環式、二環式、又は三環式である。本明細書に使用する「シクロアルキル」基の例には、以下には限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボニル、及びアダマンチルが含まれる。
シクロアルキル基中の炭素原子数は、本明細書に定義されるように、ｘ～ｙを含め炭素原子を含有するシクロアルキル基を指す「Ｃｘ～ｙシクロアルキル」という句によって表される。類似の用語法が他の用語及び範囲にも同様に適用される。したがって、Ｃ３～１０シクロアルキルは、上記に記載のような、３～１０の炭素を有するシクロアルキル基を表し、例えば、以下には限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、及びアダマンチルを含む。
本明細書に使用するように、「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、１以上のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい単環又は多環式の飽和環系を指す。このような「複素環」又は「ヘテロシクリル」基は、本明細書に更に記載されるように、許容される２以上の置換度で置換されていてもよい。本明細書に使用する「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語には、１以上の芳香族環を含有する環系が含まれない。ヘテロ原子の例には、窒素、酸素、又はイオウの原子を含むＮ－オキシド、酸化イオウ、及び二酸化イオウが含まれる。典型的には、その環は、３～１２員である。このような環は、別の複素環式環（複数）又はシクロアルキル環（複数）の１以上へ縮合していてもよい。本明細書に使用するように、「複素環式」基の例には、以下には限定されないが、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、１，３－ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、及びテトラヒドロチオフェンが含まれ、ここで、付加は、その付加が化学的に実現可能である限りにおいて、該環上のどの点でも起こり得る。したがって、例えば、「モルホリン」は、モルホリン－２－イル、モルホリン－３－イル、及びモルホリン－４－イルを指す。
本明細書に使用するように、「複素環」又は「ヘテロシクリル」が可能な置換基として引用されるとき、「複素環」又は「ヘテロシクリル」基は、その点での付加が化学的に実現可能である程度で、炭素原子又はあらゆるヘテロ原子のいずれかを介して付加することができる。例えば、「ヘテロシクリル」には、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－２－イル、及びピロリジン－３－イルが含まれよう。「複素環」又は「ヘテロシクリル」基が環中に窒素原子を含有するとき、窒素原子を介した付加は、代替的に、「－イノ（ｉｎｏ）」の接尾辞をその環名とともに使用することによって示してよい。例えば、ピロリジノは、ピロリジン－１－イルを指す。
本明細書に使用するように、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
本明細書に使用するように、「オキソ」という用語は、＞Ｃ＝Ｏ置換基を指す。オキソ置換基が、オキソ置換シクロアルキル基（例、３－オキソ－シクロブチル）の場合のように、他の点では飽和した基に出現するとき、その置換された基は、依然として飽和した基であることが意図されている。
本明細書に使用するように、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの芳香族環を含有して、１以上のヘテロ原子も含有する、置換されていてもよい５～１４員の単環又は多環式の環系を指す。そのような「ヘテロアリール」基は、本明細書に更に記載されるように、許容される２以上の置換度で場合により置換されていてもよい。少なくとも１つの芳香族環と少なくとも１つの非芳香族環を含有する多環式の「ヘテロアリール」基において、芳香族環（複数）は、ヘテロ原子を含有する必要がない。したがって、例えば、本明細書に使用する「ヘテロアリール」には、インドリルが含まれよう。更に、付加点は、その付加点を含有する環が芳香族であるか、又はヘテロ原子を含有するかにかかわらず、その環系内のどの環に対してでもよい。したがって、例えば、本明細書に使用する「ヘテロアリール」には、インドリン－１－イル、インドリン－３－イル、及びインドリン－５－イルが含まれよう。ヘテロ原子の例には、窒素、酸素、又はイオウ原子が含まれて、実現可能な場合、Ｎ－オキシド、酸化イオウ、及び二酸化イオウが含まれる。本明細書に使用する「ヘテロアリール」基の例には、以下には限定されないが、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プテリジニル、及びフェナジニルが含まれ、ここで付加は、その付加が化学的に実現可能である限りにおいて、該環上のどの点でも起こり得る。したがって、例えば、「チアゾリル」は、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イル、及びチアゾール－５－イルを指す。
本明細書に使用するように、「ヘテロアリール」が可能な置換基として引用されるとき、「ヘテロアリール」基は、その点での付加が化学的に実現可能である程度で、炭素原子又はあらゆるヘテロ原子のいずれかを介して付加することができる。
本明細書に使用するように、「ヘテロシクリレン」という用語は、場合により置換されていてもよい二価のヘテロシクリル基（上記に定義されるような）を指す。付加点は、その付加が化学的に実現可能である限りにおいて、同一の環原子に対しても、異なる環原子に対してでもよい。２つの付加点は、付加が化学的に実現可能である限りにおいて、それぞれ独立して、炭素原子又はヘテロ原子のいずれに対してもあり得る。例としては、以下には限定されないが、
Figure 2022517130000002
が挙げられ、ここで、＊印は付加点を示す。
本明細書に使用するように、「ヘテロアリーレン」という用語は、場合により置換されていてもよい二価のヘテロアリール基（上記に定義されるような）を指す。付加点は、その付加が化学的に実現可能である限りにおいて、同一の環原子に対しても、異なる環原子に対してでもよい。２つの付加点は、付加が化学的に実現可能である限りにおいて、それぞれ独立して、炭素原子又はヘテロ原子のいずれに対してもあり得る。例としては、以下には限定されないが、
Figure 2022517130000003
が挙げられ、＊印は付加点を示す。
他の様々な化学用語又は略語が当業者にとって標準的なその意味を有する。例えば：「ヒドロキシル」は－ＯＨを指し；「メトキシ」は－ＯＣＨ３を指し；「シアノ」は－ＣＮを指し；「アミノ」は－ＮＨ２を指し；「メチルアミノ」は－ＮＨＣＨ３を指し；「スルホニル」は－ＳＯ２－を指し；「カルボニル」は－Ｃ（Ｏ）－を指し；「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、－ＣＯ２Ｈを指す、等である。更に、１つの名称が複数の部分を引用するとき（例、「メチルアミノカルボニル－メチル」）、より先に引用される部分は、どの後の引用部分よりも付加点から離れている。したがって、「メチルアミノカルボニルメチル」のような用語は、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ３を指す。
本明細書に使用するように、「置換（された）」という用語は、指定された部分の１以上の水素が、列挙された単数又は複数の置換基で置換されることを指し、他に述べない限り、その置換が安定しているか又は化学的に実現可能な化合物をもたらすという条件で、２以上の置換度が許容される。安定した化合物又は化学的に実現可能な化合物とは、湿気若しくは他の化学的に反応性のある条件の非存在下で、約－８０℃～約＋４０℃の温度で保存されるときに、少なくとも１週間、その化学構造が実質的には変化しない化合物、又は対象体への治療的又は予防的な投与に有用であるのに十分長い間その完全性を維持する化合物のことである。本明細書に使用するように、「１以上の・・・で置換された」又は「・・・で１回以上置換された」という句は、上記の安定性及び化学的実現性の条件が満たされることを条件として、利用可能な結合部位の数に基づいて可能な１～最大数の置換基に等しい置換基の数を指す。
本明細書に使用するように、表される様々な官能基は、ハイフン若しくはダッシュ（－）又は＊印（＊）を有する官能基に付加点を有すると理解されよう。言い換えると、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３の場合、付加点は、左端のＣＨ２基にあると理解されよう。ある基が＊印もダッシュも無しに引用される場合、付加点は、引用された基の簡明で通常の意味によって示される。
何らかの可変残基が、何らかの１つの構成要素（例、Ｒｄ）又は複数の構成要素において１回より多く出現するとき、各出現での該可変残基の定義は、他のあらゆる出現時の該可変残基の定義とは無関係である。
本明細書に使用するように、複数原子の二価分子種は、左から右へ読むべきである。例えば、明細書又は特許請求の範囲がＡ－Ｄ－Ｅを引用して、Ｄが－ＯＣ（Ｏ）－として定義される場合、Ｄを置き換えて生じる基は、Ａ－ＯＣ（Ｏ）－Ｅであって、Ａ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｅではない。
本明細書に使用するように、「場合により」という用語は、後続して記載される事象（複数）が起きても起きなくてもよいことを意味する。
本明細書に使用するように、「投与する」又は「投与すること」は、対象体へ化合物又は組成物を導入することのように、導入することを意味する。この用語は、いかなる具体的な送達形式にも限定されず、例えば、静脈内送達、経皮送達、経口送達、経鼻送達、及び直腸送達を含むことができる。更に、送達の様式により、投与することは、例えば、医療専門家（例、医師、看護師、等）、薬剤師、又は対象体（すなわち、自己投与）を含む、様々な個人によって行うことができる。
本明細書に使用するように、「処置する」或いは「処置すること」或いは「処置」は、疾患或いは容態及び疾患或いは容態の特徴的な症状の性質により、疾患若しくは容態の進行を遅滞させること、疾患若しくは容態を制御すること、疾患若しくは容態の発症を遅滞させること、疾患若しくは容態を特徴付ける１以上の症状を寛解させること、或いは疾患若しくは容態又はその特徴的な症状の再発を遅滞させること、の１以上を指すことができる。「処置する」又は「処置すること」又は「処置」はまた、身体的に、（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的に、（例えば、物理的パラメータの安定化）又はその両方のいずれかで疾患を阻害すること、及び対象体に認識可能であってもなくてもよい少なくとも１つの物理的パラメータを阻害することも指すことができる。特定の態様では、「処置する」又は「処置すること」又は「処置」は、対象体がまだ疾患の症状を経験していないか又は示していない場合であっても、疾患に曝露されていてもよいか又は易罹患性であってもよい対象体における該疾患又はその少なくとも１以上の症状の発症を遅滞させることを指す。
本明細書に使用するように、「対象体」は、以下には限定されないが、ヒトのようなあらゆる哺乳動物を参照させることができる。１つの態様において、対象体は、ヒトである。別の態様において、宿主は、疾患又は容態を特徴付ける１以上の症状を呈するヒトである。「対象体」という用語は、どの病院、診療所、又は研究施設に関していかなる特別な状況を有すること（例、入院患者、試験参加者、等として）も対象体に要求しない。一態様において、対象体は「・・・を必要とする対象体」であってもよい。
「治療有効量」は、疾患又は疾患の臨床症状の少なくとも１を処置するために対象体に投与されたとき、疾患又はその症状のこのような処置に影響を及ぼすのに十分である化合物の量を指す。「治療有効量」は、例えば、化合物、疾患及び／若しくは疾患の症状、疾患の重症度及び／又は疾患若しくは障害の症状、処置される対象体の齢、体重及び／又は健康状態、並びに担当医の判断によって異なっていてもよい。何らかの所与の場合における適切な量は、当業者によって確認されることができるか、又は日常的な実験によって決定することが可能であってもよい。
本明細書に使用するように、「化合物」という用語には、式（Ｉ）の化合物の遊離酸、遊離塩基、及びそれらのあらゆる塩が含まれる。したがって、「態様１の化合物」又は「特許請求項１の化合物」のような句は、態様１又は特許請求項１によりそれぞれ含まれる、あらゆる遊離酸、遊離塩基、及びそれらのあらゆる塩を意味する。
ＩＩ．処置方法
Ａ．本発明の化合物を用いたＳＣＤ及び関連障害の処置
一態様において、本発明は、特定の細胞、例えば赤血球又は網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞を、治療有効量の本発明の化合物と接触させることによって、細胞におけるＨｂＦの発現を高める方法を提供する。他の態様において、本発明は、本発明の化合物を、それを必要とする対象体に投与することによって、細胞におけるＨｂＦの発現を高める方法を提供する。態様において、ＨｂＦの発現は、ＨｂＦが、対象体における又は対象体から採取された試料における総ヘモグロビンの１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、８０％、又は９０％以上であるように高まる。態様において、ＨｂＦの発現は、ＨｂＦが、対象体の処置前に採取されたベースライン試料に対して、対象体における又は対象体から採取した試料における総ヘモグロビンの％点である少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％ほど高まるように高まる。対象体が１９歳未満のヒトである別の態様において、ＨｂＦの発現は、ＨｂＦが、対象体における又は対象体から採取された試料における総ヘモグロビンの１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１２％、１４％、１６％、１８％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、８０％、又は９０％以上であるように高まる。この方法は、βグロビン遺伝子又はその発現制御配列における１以上の突然変異、例えば、ヘモグロビンのＨｂＳ形態の発現をもたらす突然変異を有する細胞において、ヒトβグロビン遺伝子における突然変異を補償するために使用することができる。突然変異を補償することは、非処置対象体、又は対象体の処置前と比較して、対象体のＨｂＦの量を増加させること、及びＨｂＳの量を低減させることを含むが、それらには限定されない。別の態様において、処置方法は、それを必要とする対象体の細胞において発現するＨｂＦとＨｂＳとの比の上昇をもたらす。この方法は、鎌状赤血球症、例えば、鎌状赤血球貧血、及び他のヘモグロビン症又はサラセミア、並びにＳＣＤに関する合併症、例えば、網膜症を処置するために使用することができる。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物を、それを必要とする対象体に投与することによって、ＨｂＳの重合を阻害する、対象体の血液中の溶存酸素レベルを上昇させる、反応性酸素種（ＲＯＳ）のレベルを低減させる、又はそれらの何らかの組み合わせの方法を提供する。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物をそれを必要とする対象体に投与することによって、空気圧の低減、気圧の低減、酸素分圧の低減若しくは低酸素症に応答して鎌状化を低減させる、有痛発作の発生率若しくは割合を低減させる、入院を必要とする有痛発作の発生率若しくは割合を低減させる、胸部症候群の発生率を低減させる、輸血事象の数を低減させる、１回の事象当たりの輸血単位数を低減させる方法、又はそれらの何らかの組み合わせを提供する。発生率又は割合の低減は、１週間、１か月間、又は１年間にわたって起こり得る。
別の態様において、本発明は、態様１～２５０のいずれか１に記載の化合物（又は塩）を対象体へ投与することを含む、処置の方法を提供する。別の態様において、本発明は、態様１～２５０のいずれか１に記載の化合物（又は塩）の０．１ミリグラム～２グラムを対象体へ投与することを含む、処置の方法を提供する。
上記に記載の方法又は使用の各々において、態様１～２５０のいずれか１の化合物（又は塩）を、本明細書に記載されるように、医薬製剤の一部として対象体へ投与してよい。
本明細書に記載される方法の各々において、本方法は、対象体が、ＳＣＤと関係する１以上の遺伝性変化を有するかどうかを判定するステップ、又は対象体が、ＳＣＤと関係する生化学的又は形態学的な変化を有するかどうかを最初に判定するステップを更に含み得る。
本明細書に記載される方法の各々において、本方法は、本発明の化合物の投与がＨｂＦの発現の上昇、ＳＣＤ（そのようなＲＯＳ）と関係するバイオマーカーの低下、又はＳＣＤと関係する症状の低減を有するかどうかを判定するステップを更に含み得る。本方法は、対象体で、ＨｂＦの発現が上昇しなかった、ＳＣＤ（そのようなＲＯＳ）と関係するバイオマーカーが低下しなかった、又はＳＣＤと関係する症状が低減しなかった場合、より高用量の本発明の化合物を投与するステップを更に含み得る。
Ｂ．ＨＵ又はＮｒｆ２活性体と組み合わせた処置
本明細書に記載されるＳＣＤ又はその合併症を処置する方法はまた、本発明の化合物をＨＵ又はＮｒｆ２活性体と組み合わせて又は交互に投与することも含み得る。この組み合わせは、ＨｂＦの発現を誘導する又は高めるのに有効な量で投与され得る。
Ｃ．処置される疾患
本明細書に記載される本発明の化合物及び組み合わせは、βグロビン遺伝子（ＨＢＢ遺伝子）に１以上の突然変異を有する対象体を処置するために使用することができる。βグロビン遺伝子の突然変異は、鎌状赤血球症、ベータサラセミア、又はその関連する疾患若しくは容態を引き起こすことができる。後でより詳細に考察するように、βグロビン遺伝子の突然変異は、疾患の臨床症状の発現の前又は後に同定することができる。組成物は、臨床症状の発症の前又は後にβグロビン遺伝子に１以上の突然変異を有する対象体に投与することができる。それゆえ、いくつかの態様では、組成物は、βグロビン遺伝子に１以上の突然変異があると診断されたが、臨床症状をまだ呈していない対象体に投与される。いくつかの態様では、組成物は、βグロビン遺伝子の１以上の突然変異と関係するか、又は該突然変異によって引き起こされる疾患、容態、又は症候群の１以上の症状を呈する対象体に投与される。
１．鎌状赤血球症
鎌状赤血球症（ＳＣＤ）は、典型的には、ヘモグロビンのβ鎖遺伝子の第６のコドンにおいてアデニンに対してチミンで置換する（すなわち、ＨＢＢ遺伝子のＧＡＧからＧＴＧへの）突然変異から生じる。この突然変異は、Ｈｂβ鎖の６位においてグルタミン酸からバリンへの置換を引き起こす。ＨｂＳと称される得られたＨｂは、デオキシ条件下でポリマーを形成する物理的特性を有する。ＳＣＤは、典型的には常染色体劣性障害である。それゆえ、いくつかの態様において、開示される組成物及び方法を使用して、ヘモグロビンのβ鎖遺伝子における常染色体劣性突然変異について同型接合性である（すなわち、鎌状赤血球ヘモグロビン（ＨｂＳ）について同型接合性である）対象体を処置する。ＨｂＳＳ症又は鎌状赤血球貧血（最も一般的な形態）とも称され、Ｓグロビンの同型接合体である対象体は、典型的には重度又は中等度に重度の表現型を呈し、ヘモグロビン症の生存期間が最も短い。
鎌状赤血球の形質又はその担体状態は、約４０％のＨｂＳの存在、貧血の非存在、尿を濃縮することができないこと（等張尿）、及び血尿を特徴とする異型接合形態である。低酸素症につながる条件下では、鎌状赤血球形質又はその担体の状態は病理学的危険因子となり得る。したがって、いくつかの態様において、開示される組成物及び方法を使用して、ヘモグロビンのβ鎖遺伝子における常染色体劣性突然変異について異型接合性の（すなわち、ＨｂＳについて異型接合性の）対象体を処置する。
２．ベータサラセミア
ベータサラセミア（βサラセミア）は、βグロビンの合成の低減又は非存在をもたらし無効造血、赤血球破壊の加速、及び重度の貧血を引き起こす不対の不溶性α鎖の凝集体の蓄積につながる様々な突然変異機序によって引き起こされる、一群の遺伝性血液障害である。ベータサラセミアに罹患している対象体は、重度の貧血から臨床的に無症候性の個体までの範囲の可変表現型を呈する。βサラセミアに存在する遺伝子突然変異は多様であり、いくつかの異なる突然変異によって引き起こされることができる。突然変異は、βグロビン遺伝子内、該遺伝子の近傍又は上流の単一の塩基の置換又は欠失又は挿入を含むことができる。例えば、突然変異は、ベータグロビン遺伝子に先行するプロモーター領域において生じるか、又は異常なスプライス変異体の産生を引き起こす。サラセミアの例としては、軽症型サラセミア、中間型サラセミア及び重症型サラセミアが挙げられる。
３．鎌状赤血球関連障害
鎌状赤血球形質の担体はＳＣＤに罹患していないが、ＨｂＳの１つのコピー、及びＨｂＣ又はＨｂベータサラセミアのような、ヘモグロビンの別の異常な変異体をコードする遺伝子の１つのコピーを有する個体は、疾患の重症度がより低い。ＨｂＳ及びＨｂＣについての二重異型接合体（ＨｂＳＣ症）である対象体は、典型的には、中等度の臨床的重症度の症状を特徴とする。ベータグロビンの別の一般的な構造変異体は、ヘモグロビンＥ又はヘモグロビンＥ（ＨｂＥ）である。ＨｂＳ及びＨｂＥについての二重異型接合体である対象体は、ＨｂＳ／ＨｂＥ症候群に罹患しており、該症候群は通常、以下で考察されるＨｂＳ／ｂ＋サラセミアに類似する表現型を引き起こす。
βグロビン遺伝子のいくつかの突然変異は、ヘモグロビンの他の構造変異を引き起こす可能性があり、又は産生されるβグロビンの量の不足を引き起こす可能性がある。これらのタイプの突然変異はベータサラセミア突然変異と称される。ベータグロビンがないものは、ベータゼロ（β－０）サラセミアと称される。ＨｂＳ及びβ－０サラセミアについての二重異型接合体（すなわち、ＨｂＳ／β－０サラセミア）である対象体は、鎌状赤血球貧血と臨床的に区別できない症状を患う可能性がある。ベータグロビンの量の低減は、βプラス（β＋）サラセミアと称される。ＨｂＳ及びβ＋サラセミアについての二重異型接合体（すなわち、ＨｂＳ／β＋サラセミア）である対象体は、臨床症状の重症度が軽度から中等度で、異なる民族間で変動性がある可能性がある。ＨｂＳと他の異常なヘモグロビンとの稀少な組み合わせとしては、ＨｂＤロサンゼルス、Ｇ－フィラデルフィア、ＨｂＯアラブ、等が挙げられる。
それゆえ、いくつかの態様において、開示される組成物及び方法は、ＨｂＳ／β－０遺伝子型、ＨｂＳ／β＋遺伝子型、ＨＢＳＣ遺伝子型、ＨｂＳ／ＨｂＥ遺伝子型、ＨｂＤロサンゼルス遺伝子型、Ｇ－フィラデルフィア遺伝子型、又はａｂＨｂＯアラブ遺伝子型を有する対象体を処置するために使用される。
上記で考察したように、ＳＣＤによる網膜症はまた、有効量の本発明の化合物を、場合により、網膜細胞における、例えばＲＰＥ細胞におけるＨｂＦの発現を誘導するのに有効な量でＨＵと若しくはＮｒｆ２活性体と組み合わせて、又はそれらと交互に投与することによって処置することもできる。場合によりＨＵと又はＮｒｆ２活性体と組み合わせた本発明の化合物の投与は、鎌状赤血球患者の周辺網膜における閉塞の形成を低減又は阻害し得る。
４．非赤血球関連障害
赤血球は、ヘモグロビンの主要な産生体であるが、マクロファージ、網膜色素細胞、並びに肺胞ＩＩ型（ＡＴＩＩ）細胞及びクララ細胞のような肺胞上皮細胞を含むがこれらには限定されない他の非造血細胞もヘモグロビンを合成することが複数の報文で示されている。いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物を使用して、マクロファージ、網膜色素細胞、並びに肺胞ＩＩ型（ＡＴＩＩ）細胞及びクララ細胞を含むがこれらには限定されない非赤血球系細胞においてＨｂＦ発現を高める。いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物は、眼及び肺を含むがこれらには限定されない、酸素－二酸化炭素拡散が起こる界面での非赤血球系細胞においてＨｂＦ発現を高めるために使用される。いくつかの態様において、この組成物は、加齢黄斑変性又は糖尿病性網膜症の１以上の症状を予防、低減、又は緩和するための有効量で、網膜色素細胞においてヘモグロビン合成を誘導、上昇、又は増強するために使用される。
Ｄ．ＳＣＤ、ベータサラセミア、及び関連障害の症状
いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物は、鎌状赤血球症、ベータサラセミア、又は関連障害の１以上の症状を処置するのに有効な量で対象体に投与される。
ベータサラセミアには、貧血、疲労及び脱力、皮膚蒼白又は黄疸、脾臓及び肝臓の腫大を伴う腹部の突出、濃い尿、顔面骨の異常、成長不良、並びに食欲不振のような症状が含まれ得る。
鎌状赤血球症、又は関連障害に罹患している対象体において、ＲＢＣの生理学的変化は、以下の徴候を有する疾患をもたらし得る：（１）溶血性貧血；（２）血管閉塞性クリーゼ；並びに（３）心臓、骨格、脾臓、及び中枢神経系を含む、微小梗塞による多臓器損傷。
ＩＩＩ．ＳＣＤ及び関連障害を処置する上での使用のための組成物
Ａ．本発明の化合物（式（Ｉ）の化合物））
式（Ｉ）の化合物は、以下に示す構造
Figure 2022517130000004
を有し、式中、
Ｘ１は、＝Ｎ－又は＝ＣＨ－であり、
Ｘ２は、＝Ｃ（Ｒ１）－であり、そしてＸ３は、＝Ｃ（－Ｌ－Ｇ）－であり、又はＸ２は、＝Ｃ（－Ｌ－Ｇ）－であり、そしてＸ３は、＝Ｃ（Ｒ１）－であり、
Ｇは、水素、－Ｃ１～８アルキル、－Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～１０ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、若しくはＮＲｈＲｋであり、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又はＧは、－ＣＨ２Ｙ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｙ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｙ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｙ３、－ＣＨ２ＣＨ（Ｙ３）ＣＨ３、－ＣＨ（Ｙ３）ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（Ｙ３）（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｙ３）（ＣＨ３）２、若しくは
Figure 2022517130000005
｛式中、Ｙ３は、シクロプロピル、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）２－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）２－Ｆ、－ＳＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、テトラヒドロピラン－４－イル、テトラヒドロフラン－２－イル、モルホリン－２－イル、モルホリン－４－イル、ピペリジン－１－イル、４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－イル、３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－イル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ３、テトラヒドロフラン－２－イル－メチルオキシ、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｙ４であり、ここでＹ４は、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣ（ＣＨ３）３、－ＮＨ２、－ＮＨ－ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、モルホリン－４－イル、４－メチル－ピペラジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、又はピペラジン－１－イルである｝であり；
Ｌは、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよいヘテロアリーレン、若しくはＲｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよいヘテロシクリレンである；又は基－Ｌ－Ｇは、－シアノであり；
Ｒ１は、水素、Ｒａ、フェニル、又はヘテロアリールであり、ここで該フェニル及びヘテロアリール基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｒｂであり；
Ｒ３は、水素、－Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～１０シクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルキレン、及びシクロアルキル基は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｒ４は、－Ｃ１～６アルキル又は－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～１０シクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルキレン、及びシクロアルキル基は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～１０シクロアルキルであり、ここで該アルキル、アルキレン、及びシクロアルキル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｒａは、
ａ）－ハロゲン、
ｂ）－Ｃ１～６アルキル、
ｃ）－Ｃ３～１０シクロアルキル、
ｄ）－ヘテロシクリル、
ｅ）－シアノ、
ｆ）－ＣＦ３、
ｇ）－ＯＣＦ３、
ｈ）－Ｏ－Ｒｄ、
ｉ）－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｒｄ、
ｊ）－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－Ｒｄ、
ｋ）－ＮＲｄＲｅ、
ｌ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｄ、
ｍ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｄ、
ｎ）－ＯＣ（Ｏ）－Ｒｄ、
ｏ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
ｐ）－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクリル、
ｑ）－ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、
ｒ）－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
ｓ）－ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｄ、又は
ｔ）－ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｒｂは、
ａ）－ハロゲン、
ｂ）－Ｃ１～６アルキル、
ｃ）－Ｃ３～１０シクロアルキル、
ｄ）－ヘテロシクリル、
ｅ）－フェニル、
ｆ）－ヘテロアリール、
ｇ）－シアノ、
ｈ）－ＣＦ３、
ｉ）－ＯＣＦ３、
ｊ）－Ｏ－Ｒｆ、
ｋ）－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｒｆ、
ｌ）－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－Ｒｆ、
ｍ）－ＮＲｆＲｇ、
ｎ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｆ、
ｏ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｆ、
ｐ）－ＯＣ（Ｏ）－Ｒｆ、
ｑ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、
ｒ）－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクリル、
ｓ）－ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、
ｔ）－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、
ｕ）－ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｆ、又は
ｖ）－ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
Ｒｃは、
ａ）－ハロゲン、
ｂ）－Ｃ１～６アルキル、
ｃ）－Ｃ３～１０シクロアルキル、
ｄ）－ヘテロシクリル、
ｅ）－シアノ、
ｆ）－ＣＦ３、
ｇ）－ＯＣＦ３、
ｈ）－Ｏ－Ｒｈ、
ｉ）－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｒｈ、
ｊ）－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－Ｒｈ、
ｋ）－ＮＲｈＲｋ、
ｌ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｈ、
ｍ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｈ、
ｎ）－ＯＣ（Ｏ）－Ｒｈ、
ｏ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
ｐ）－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクリル、
ｑ）－ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｋ、
ｒ）－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
ｓ）－ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｋ、
ｔ）－ＮＲｈＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
ｕ）－ＮＲｈＳ（Ｏ）ｗＲｋ、
ｖ）－フェニル、
ｗ）－ヘテロアリール、又は
ｘ）－Ｏ－（Ｃ１～４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～４アルキレン）－Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）－ＯＲｋであり、ここで該アルキレン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
ＲｄとＲｅは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、ここで該アルキル及びシクロアルキル基は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又は、ＲｄとＲｅがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノからなる群より選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
ＲｆとＲｇは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又は、ＲｆとＲｇがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノからなる群より選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
ＲｈとＲｋは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又は、ＲｈとＲｋがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノからなる群より選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
Ｒｙは、
ａ）－ハロゲン、
ｂ）－ＮＨ２、
ｃ）－シアノ、
ｄ）－カルボキシ、
ｅ）－ヒドロキシ、
ｆ）－チオール、
ｇ）－ＣＦ３、
ｈ）－ＯＣＦ３、
ｉ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、
ｊ）－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ２、
ｋ）オキソ、
ｌ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－Ｃ１～６アルキル、
ｍ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－ヘテロシクリル、
ｎ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－Ｃ３～１０シクロアルキル、
ｏ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、
ｐ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－Ｏ－Ｃ３～１０シクロアルキル、
ｑ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、
ｒ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、
ｓ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、
ｔ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、
ｕ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、
ｖ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、
ｗ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、
ｘ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、
ｙ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、
ｚ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、
ａａ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、又は
ｂｂ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～６アルキルであり；
Ｒｘは、
ａ）－Ｒｙ
ｂ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－フェニル；
ｃ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－ヘテロアリール；
ｄ）－Ｏ－フェニル、
ｅ）－Ｏ－ヘテロアリール、
ｆ）－Ｃ（Ｏ）－フェニル、
ｇ）－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、
ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－フェニル、又は
ｉ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ヘテロアリールであり；
Ｒｚは、
ａ）－Ｒｙ；
ｂ）－フェニル、
ｃ）－ヘテロアリール；
ｄ）－Ｏ－フェニル、
ｅ）－Ｏ－ヘテロアリール、
ｆ）－Ｃ（Ｏ）－フェニル、
ｇ）－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、
ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－フェニル、又は
ｉ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ヘテロアリールであり；
ｖは、０～４の整数であり、そして
ｗは、０～２の整数である。
態様２：Ｇが、水素、－Ｃ１～８アルキル、－Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、又はＮＲｈＲｋであり、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又はＧは、－ＣＨ２Ｙ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｙ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｙ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｙ３、－ＣＨ２ＣＨ（Ｙ３）ＣＨ３、－ＣＨ（Ｙ３）ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（Ｙ３）（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｙ３）（ＣＨ３）２、又は
Figure 2022517130000006
｛式中、Ｙ３は、－シクロプロピル、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）２－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）２－Ｆ、－ＳＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、テトラヒドロピラン－４－イル、テトラヒドロフラン－２－イル、モルホリン－２－イル、モルホリン－４－イル、ピペリジン－１－イル、４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－イル、３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－イル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ３、テトラヒドロフラン－２－イル－メチルオキシ、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｙ４であり、ここでＹ４は、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣ（ＣＨ３）３、－ＮＨ２、－ＮＨ－ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、モルホリン－４－イル、４－メチル－ピペラジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、又はピペラジン－１－イルである｝であり；
Ｒｃは、
ａ）－ハロゲン、
ｂ）－Ｃ１～６アルキル、
ｃ）－Ｃ３～１０シクロアルキル、
ｄ）－ヘテロシクリル、
ｅ）－シアノ、
ｆ）－ＣＦ３、
ｇ）－ＯＣＦ３、
ｈ）－Ｏ－Ｒｈ、
ｉ）－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｒｈ、
ｊ）－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－Ｒｈ、
ｋ）－ＮＲｈＲｋ、
ｌ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｈ、
ｍ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｈ、
ｎ）－ＯＣ（Ｏ）－Ｒｈ、
ｏ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
ｐ）－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクリル、
ｑ）－ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｋ、
ｒ）－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
ｓ）－ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｋ、
ｔ）－ＮＲｈＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
ｕ）－フェニル、
ｖ）－ヘテロアリール、又は
ｗ）－Ｏ－（Ｃ１～４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～４アルキレン）－Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）－ＯＲｋであり、ここで該アルキレン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
ＲｈとＲｋは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又は、ＲｈとＲｋがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノからなる群より選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；そして
Ｒｙは、
ａ）－ハロゲン、
ｂ）－ＮＨ２、
ｃ）－シアノ、
ｄ）－カルボキシ、
ｅ）ハロゲンで１回以上置換されていてもよい、－Ｃ１～６アルキル、
ｆ）ハロゲンで１回以上置換されていてもよい、－ヘテロシクリル、
ｇ）ハロゲンで１回以上置換されていてもよい、－Ｃ３～１０シクロアルキル、
ｈ）ハロゲンで１回以上置換されていてもよい、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、
ｉ）ハロゲンで１回以上置換されていてもよい、－Ｏ－Ｃ３～１０シクロアルキル、
ｊ）－ヒドロキシ、
ｋ）－チオール、
ｌ）－ＣＦ３、
ｍ）－ＯＣＦ３、
ｎ）ハロゲンで１回以上置換されていてもよい、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、
ｏ）ハロゲンで１回以上置換されていてもよい、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、
ｐ）ハロゲンで１回以上置換されていてもよい、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、又は
ｑ）ハロゲンで１回以上置換されていてもよい、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～６アルキルである、態様１に従う化合物。
態様３：Ｒ３が水素である、態様２に従う化合物。
態様４：Ｒ３がメチルである、態様２に従う化合物。
態様５：Ｘ１が＝Ｎ－である、態様２～４のいずれか１つに従う化合物。
態様６：Ｘ１が＝ＣＨ－である、態様２～４のいずれか１つに従う化合物。
態様７：ｖが０～２の整数である、態様２～６のいずれか１つに従う化合物。
態様８：ｖが０又は１である、態様２～６のいずれか１つに従う化合物。
態様９：ｖが１である、態様２～６のいずれか１つに従う化合物。
態様１０：ｖが１であり、そしてＲ２がベンゾチアゾール環の５位又は６位のいずれかに付く、態様２～６のいずれか１つに従う化合物。
態様１１：ｖが１であり、そしてＲ２がベンゾチアゾール環の６位に付く、態様２～６のいずれか１つに従う化合物。
態様１２：ｖが２であり、そしてＲ２がベンゾチアゾール環の６位に付く、態様２～６８のいずれか１つに従う化合物。
態様１３：ｖが２であり、そしてＲ２がベンゾチアゾール環の５位と６位に付く、態様２～６のいずれか１つに従う化合物。
態様１４：Ｒ２が、－ハロゲン、－Ｃ１～６アルキル、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－Ｏ－Ｒｆ、又は－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｒｆであり、ここで該アルキル基は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様２～１３のいずれか１つに従う化合物。
態様１５：Ｒ２が、－ハロゲン、－メチル、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＳＣＦ３、－Ｏ－ヘテロアリール、又は－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３である、態様２～１３のいずれか１つに従う化合物。
態様１６：Ｒ２が、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＦ３、及び－ＯＣＦ３より選択される、態様２～１３のいずれか１つに従う化合物。
態様１７：Ｒ２が－ＯＣＦ３である、態様２～１３のいずれか１つに従う化合物。
態様１８：Ｒ２が－ＣＦ３である、態様２～１３のいずれか１つに従う化合物。
態様１９：Ｒ２が－Ｆである、態様２～１３のいずれか１つに従う化合物。
態様２０：Ｒ２が－Ｃｌである、態様２～１３のいずれか１つに従う化合物。
態様２１：Ｒ４が、－メチル、－エチル、－ｎ－プロピル、－イソプロピル、－ｎ－ブチル、－ｓｅｃ－ブチル、－イソブチル、－ｔｅｒｔ－ブチル、－（ＣＨ２）１～２－ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）１～２－Ｆ、－（ＣＨ２）１～２－Ｃｌ、－（ＣＨ２）１～２－ＯＣＦ３、－（ＣＨ２）１～２－ＮＨ２、－（ＣＨ２）１～２－ＣＮ、－（ＣＨ２）１～２－ＯＨ、－（ＣＨ２）１～２－ＣＦ３、－（ＣＨ２）１～２－ＣＯ２Ｈ、－（ＣＨ２）１～２－ＳＨ、－（ＣＨ２）１～２－ＳＣＨ３、－（ＣＨ２）１～２－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－（ＣＨ２）１～２－ＯＣＨ２ＣＨ３、－（ＣＨ２）１～２－ＳＣＨ２ＣＨ３、－（ＣＨ２）１～２－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、－（ＣＨ２）１～２－ＮＨ－ＣＨ３、又は－（ＣＨ２）１～２－Ｎ（ＣＨ３）２である、態様２～２０のいずれか１つに従う化合物。
態様２２：Ｒ４が、－メチル、－エチル、－イソプロピル、－イソブチル、－ＣＨ２ＣＨ２－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｆ、又は－ＣＨ２ＣＨ２－ＮＨ２である、態様２～２１のいずれか１つに従う化合物。
態様２３：Ｒ４が－メチル、－エチル、－イソプロピル、又は－イソブチルである、態様２～２２のいずれか１つに従う化合物。
態様２４：Ｒ４が－メチルである、態様２～２３のいずれか１つに従う化合物。
態様２５：Ｒ４が－エチルである、態様２～２３のいずれか１つに従う化合物。
態様２６：Ｒ４が、－（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）２－Ｆ、－（ＣＨ２）２－Ｃｌ、－（ＣＨ２）２－ＯＣＦ３、－（ＣＨ２）２－ＮＨ２、－（ＣＨ２）２－ＣＮ、－（ＣＨ２）２－ＯＨ、－（ＣＨ２）２－ＣＦ３、－（ＣＨ２）２－ＣＯ２Ｈ、－（ＣＨ２）２－ＳＨ、－（ＣＨ２）２－ＳＣＨ３、又は－（ＣＨ２）２－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である、態様２～２１のいずれか１つに従う化合物。
態様２７：Ｒ１が、水素、－ＯＣＨ３、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＮＨ２、－シアノ、－ＯＨ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯ２Ｈ、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、及び－ＮＨ－Ｃ１～６アルキルより独立して選択される、態様２～２６のいずれか１つに従う化合物。
態様２８：Ｒ１が、－ＯＣＨ３、－Ｆ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、及び－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）より独立して選択される、態様２～２６のいずれか１つに従う化合物。
態様２９：Ｒ１が、水素、－ＯＣＨ３、及び－Ｆより独立して選択される、態様２～２６のいずれか１つに従う化合物。
態様３０：Ｒ１が水素である、態様２～２６のいずれか１つに従う化合物。
態様３１：Ｇが、水素、－Ｃ１～８アルキル、－Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はＮＲｈＲｋであり、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又はＧが、－ＣＨ２Ｙ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｙ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｙ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｙ３、－ＣＨ２ＣＨ（Ｙ３）ＣＨ３、－ＣＨ（Ｙ３）ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（Ｙ３）（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｙ３）（ＣＨ３）２、又は
Figure 2022517130000007
｛式中、Ｙ３は、－シクロプロピル、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）２－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）２－Ｆ、－ＳＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、テトラヒドロピラン－４－イル、テトラヒドロフラン－２－イル、モルホリン－２－イル、モルホリン－４－イル、ピペリジン－１－イル、４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－イル、３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－イル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ３、テトラヒドロフラン－２－イル－メチルオキシ、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｙ４であり、ここでＹ４は、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣ（ＣＨ３）３、－ＮＨ２、－ＮＨ－ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、モルホリン－４－イル、４－メチル－ピペラジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、又はピペラジン－１－イルである｝であり；
Ｌは、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、又はＲｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよいヘテロシクリレンである；又は基－Ｌ－Ｇは、－シアノであり；
Ｒ１は、水素又はＲａであり；
Ｒｃは、
ａ）－ハロゲン、
ｂ）－Ｃ１～６アルキル、
ｃ）－Ｃ３～１０シクロアルキル、
ｄ）－ヘテロシクリル、
ｅ）－シアノ、
ｆ）－ＣＦ３、
ｇ）－ＯＣＦ３、
ｈ）－Ｏ－Ｒｈ、
ｉ）－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｒｈ、
ｊ）－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－Ｒｈ、
ｋ）－ＮＲｈＲｋ、
ｌ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｈ、
ｍ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｈ、
ｎ）－ＯＣ（Ｏ）－Ｒｈ、
ｏ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
ｐ）－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクリル、
ｑ）－ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｋ、
ｒ）－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
ｓ）－ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｋ、
ｔ）－ＮＲｈＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、又は
ｕ）－Ｏ－（Ｃ１～４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～４アルキレン）－Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）－ＯＲｋであり、ここで該アルキレン、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
ＲｈとＲｋは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、ここで該アルキル及びシクロアルキル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又は、ＲｈとＲｋがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノからなる群より選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；そして
Ｒｘは、Ｒｙである、態様２～３０のいずれか１つに従う化合物。
態様３２：－Ｌ－Ｇが－シアノでない、態様２～３１のいずれか１つに従う化合物。
態様３３：－Ｌ－Ｇが－Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｋである、態様２～３２のいずれか１つに従う化合物。
態様３４：Ｌが－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－又は－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－である、態様２～３２のいずれか１つに従う化合物。
態様３５：Ｌが－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－である、態様２～３２のいずれか１つに従う化合物。
態様３６：Ｌが－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－でない、態様２～３２のいずれか１つに従う化合物。
態様３７：Ｌが－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－である、態様２～３２のいずれか１つに従う化合物。
態様３８：Ｌが－Ｃ（Ｏ）－である、態様２～３２のいずれか１つに従う化合物。
態様３９：Ｌが－Ｓ（Ｏ）２－である、態様２～３２のいずれか１つに従う化合物。
態様４０：Ｌが、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよいヘテロアリーレンである、態様２～３０のいずれか１つに従う化合物。
態様４１：Ｒ６が水素である、態様２～４０のいずれか１つに従う化合物。
態様４２：Ｒ６が水素又は－メチルである、態様２～４０のいずれか１つに従う化合物。
態様４３：Ｇが、水素、－Ｃ１～８アルキル、－Ｃ３～１０シクロアルキル、又は－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～８シクロアルキルであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、及びアルキレン基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様２～４２のいずれか１つに従う化合物。
態様４４：Ｇが、－Ｈ、－メチル、－エチル、－ｎ－プロピル、－イソプロピル、－イソブチル、－ＣＨ２Ｙ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｙ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｙ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｙ３、－ＣＨ２ＣＨ（Ｙ３）ＣＨ３、－ＣＨ（Ｙ３）ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（Ｙ３）（ＣＨ３）２、又は－Ｃ（Ｙ３）（ＣＨ３）２であり、ここでＹ３は、－シクロプロピル、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｆ、－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）２－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）２－Ｆ、－ＳＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ３、又はＣ（Ｏ）－Ｙ４であり、ここでＹ４は、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣ（ＣＨ３）３、－ＮＨ２、－ＮＨ－ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、又は－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である、態様２～４２のいずれか１つに従う化合物。
態様４５：Ｇが、－メチル、－エチル、－ｎ－プロピル、－イソプロピル、又は－イソブチルであり、ここでそれぞれは、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｆ、－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）２－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）２－Ｆ、－ＳＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ３、及び－Ｎ（ＣＨ３）２より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様２～４２のいずれか１つに従う化合物。
態様４６：ＧがＨである、態様２～４２のいずれか１つに従う化合物。
態様４７：Ｇが、ハロゲンで１回以上置換されていてもよいＣ１～８アルキルである、態様２～４２のいずれか１つに従う化合物。
態様４８：Ｇが、ハロゲンで１回以上置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキルである、態様２～４２のいずれか１つに従う化合物。
態様４９：Ｇが、ハロゲンで１回以上置換されていてもよいヘテロシクリルである、態様２～４２のいずれか１つに従う化合物。
態様５０：Ｇが、ハロゲンで１回以上置換されていてもよい－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～１０シクロアルキルである、態様２～４２のいずれか１つに従う化合物。
態様５１：ＧがＮＲｈＲｋである、態様２～４２のいずれか１つに従う化合物。
態様５２：Ｇが－ＣＨ２－Ｒｃである、態様２～４２のいずれか１つに従う化合物。
態様５３：Ｇが－ＣＨ２ＣＨ２－Ｒｃである、態様２～４２のいずれか１つに従う化合物。
態様５４：Ｇが－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－Ｒｃである、態様２～４２のいずれか１つに従う化合物。
態様５５：Ｇが－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｒｃである、態様２～４２のいずれか１つに従う化合物。
態様５６：Ｇが－ＣＨ２ＣＨ（Ｒｃ）ＣＨ３である、態様２～４２のいずれか１つに従う化合物。
態様５７：Ｇが－ＣＨ（Ｒｃ）ＣＨ３である、態様２～４２のいずれか１つに従う化合物。
態様５８：Ｇが－ＣＨ２Ｃ（Ｒｃ）（ＣＨ３）２である、態様２～４２のいずれか１つに従う化合物。
態様５９：Ｇが－Ｃ（Ｒｃ）（ＣＨ３）２である、態様２～４２のいずれか１つに従う化合物。
態様６０：Ｇが、イミダゾール－２－イル、チアゾール－２－イル、オキサゾール－２－イル、ピラゾール－１－イル、フラン－２－イル、チオフェン－２－イル、ピロール－１－イル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル－３－イル、５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル－３－イル、－（ＣＨ２）１～３－（イミダゾール－２－イル）、－（ＣＨ２）１～３－（チアゾール－２－イル）、－（ＣＨ２）１～３－（オキサゾール－２－イル）、－（ＣＨ２）１～３－（ピラゾール－１－イル）、－（ＣＨ２）１～３－（フラン－２－イル）、－（ＣＨ２）１～３－（チオフェン－２－イル）、－（ＣＨ２）１～３－（ピロール－１－イル）、－（ＣＨ２）１～３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル－３－イル）、又は－（ＣＨ２）１～３－（５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル－３－イル）である、態様２～４２のいずれか１つに従う化合物。
態様６１：その遊離（非塩）型である、態様２～６０のいずれか１つに従う化合物。
態様６２：医薬的に許容される塩の形態である、態様２～６０のいずれか１つに従う化合物。
態様６３：その中に存在するどの「ヘテロシクリル」基も、アゼチジン－１－イル、アゼチジン－２－イル、アゼチジン－３－イル、ピロリジン－１－イル、ピロリジン－２－イル、ピロリジン－３－イル、テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロチオフェン－２－イル、テトラヒドロチオフェン－３－イル、ピラゾリジン－１－イル、ピラゾリジン－３－イル、ピラゾリジン－４－イル、イミダゾリジン－１－イル、イミダゾリジン－２－イル、イミダゾリジン－４－イル、オキサゾリジン－２－イル、オキサゾリジン－３－イル、オキサゾリジン－４－イル、オキサゾリジン－５－イル、イソオキサゾリジン－２－イル、イソオキサゾリジン－３－イル、イソオキサゾリジン－４－イル、イソオキサゾリジン－５－イル、チアゾリジン－２－イル、チアゾリジン－３－イル、チアゾリジン－４－イル、チアゾリジン－５－イル、イソチアゾリジン－２－イル、イソチアゾリジン－３－イル、イソチアゾリジン－４－イル、イソチアゾ
リジン－５－イル、１，３－ジオキソラン－２－イル、１，３－ジオキソラン－４－イル、１，３－オキサチオラン－２－イル、１，３－オキサチオラン－４－イル、１，３－オキサチオラン－５－イル、１，２－ジチオラン－３－イル、１，２－ジチオラン－４－イル、１，３－ジチオラン－２－イル、１，３－ジチオラン－４－イル、ピペリジン－１－イル、ピペリジン－２－イル、ピペリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、テトラヒドロピラン－２－イル、テトラヒドロピラン－３－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、チアン－２－イル、チアン－３－イル、チアン－４－イル、ピペラジン－１－イル、ピペラジン－２－イル、モルホリン－２－イル、モルホリン－３－イル、モルホリン－４－イル、チオモルホリン－２－イル、チオモルホリン－３－イル、チオモルホリン－４－イル、１，４－ジオキサン－２－イル、１，３－ジオキサン－２－イル、１，３－ジオキサン－４－イル、１，３－ジオキサン－５－イル、１，４－ジチアン－２－イル、１，３－ジチアン－２－イル、１，３－ジチアン－４－イル、１，３－ジチアン－５－イル、１，２－ジチアン－３－イル、１，２－ジチアン－４－イル、アゼパン－１－イル、アゼパン－２－イル、アゼパン－３－イル、及びアゼパン－４－イルからなる群より選択され、ここでこれらの列挙した環のそれぞれは、ハロゲン、－ＮＨ２、シアノ、カルボキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ－Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく、そしてここでこれらの列挙した環のいずれにもあるどの窒素原子も、化学的に実現可能である場合は酸化されていてもよく、そしてここでこれらの列挙した環のいずれにもあるどのイオウ原子も、化学的に実現可能である場合は１回又は２回酸化されていてもよい、態様１～６２のいずれか１つに従う化合物。
態様６４：その中に存在するどの「ヘテロアリール」基も、１Ｈ－ピロール－１－イル、１Ｈ－ピロール－２－イル、１Ｈ－ピロール－３－イル、フラン－２－イル、フラン－３－イル、チオフェン－２－イル、チオフェン－３－イル、１Ｈ－イミダゾール－１－イル、１Ｈ－イミダゾール－２－イル、１Ｈ－イミダゾール－４－イル、１Ｈ－イミダゾール－５－イル、１Ｈ－ピラゾール－１－イル、１Ｈ－ピラゾール－３－イル、１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１Ｈ－ピラゾール－５－イル、オキサゾール－２－イル、オキサゾール－４－イル、オキサゾール－５－イル、チアゾール－２－イル、チアゾール－４－イル、チアゾール－５－イル、イソオキサゾール－３－イル、イソオキサゾール－４－イル、イソオキサゾール－５－イル、イソチアゾール－３－イル、イソチアゾール－４－イル、イソチアゾール－５－イル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル、フラザン－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、ピリダジン－３－イル、ピリダジン－４－イル、ピリミジン－２－イル、ピリミジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピラジン－２－イル、１，３，５－トリアジン－２－イル、１Ｈ－インドール－１－イル、１Ｈ－インドール－２－イル、１Ｈ－インドール－３－イル、２Ｈ－イソインドール－１－イル、２Ｈ－イソインドール－２－イル、キノリン－２－イル、キノリン－３－イル、キノリン－４－イル、イソキノリン－１－イル、イソキノリン－３－イル、イソキノリン－４－イル、ベンゾオキサゾール－２－イル、ベンゾチアゾール－２－イル、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－１－イル、１Ｈ－ベンゾイミダゾール－２－イル、ベンゾフラン－２－イル、ベンゾフラン－３－イル、ベンゾチオフェン－２－イル、及びベンゾチオフェン－３－イルからなる群より選択され、ここでこれらの列挙した環のそれぞれは、ハロゲン、－ＮＨ２、シアノ、カルボキシ、Ｃ１～４アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ－Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、及びフェニルより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１～６３のいずれか１つに従う化合物。
態様６５：その中に存在するどの「ヘテロアリーレン」基も、１Ｈ－ピロール－２，５－ジイル、フラン－２，５－ジイル、チオフェン－２，５－ジイル、１Ｈ－イミダゾール－２，４－ジイル、１Ｈ－イミダゾール－２，５－ジイル、オキサゾール－２，４－ジイル、オキサゾール－２，５－ジイル、チアゾール－２，４－ジイル、チアゾール－２，５－ジイル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジイル、及び２Ｈ－イソインドール－１，３－ジイルからなる群より選択され、ここでこれらの列挙した環のそれぞれは、ハロゲン、－ＮＨ２、シアノ、カルボキシ、－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ３～１０シクロアルキル、ヒドロキシル、チオール、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、－Ｓ－Ｃ１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～４アルキル）２、及びフェニルより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１～６４のいずれか１つに従う化合物。
態様６６：態様１に従う化合物。
態様６７：Ｒ３が水素である、態様６６に従う化合物。
態様６８：Ｒ３がメチルである、態様６６に従う化合物。
態様６９：Ｒ３がエチルである、態様６６に従う化合物。
態様７０：Ｒ３がイソプロピルである、態様６６に従う化合物。
態様７１：Ｘ１が＝Ｎ－である、態様６６～７０のいずれか１つに従う化合物。
態様７２：Ｘ１が＝ＣＨ－である、態様６６～７０のいずれか１つに従う化合物。
態様７３：ｖが、０、１又は２である、態様６６～７２のいずれか１つに従う化合物。
態様７４：ｖが、１又は２である、態様６６～７２のいずれか１つに従う化合物。
態様７５：ｖが１である、態様６６～７２のいずれか１つに従う化合物。
態様７６：ｖが１であり、そしてＲ２がベンゾチアゾール環の５位又は６位のいずれかに付く、態様６６～７２のいずれか１つに従う化合物。
態様７７：ｖが１であり、そしてＲ２がベンゾチアゾール環の６位に付く、態様６６～７２のいずれか１つに従う化合物。
態様７８：ｖが２であり、そしてＲ２がベンゾチアゾール環の６位に付く、態様６６～７２のいずれか１つに従う化合物。
態様７９：ｖが２であり、そしてＲ２がベンゾチアゾール環の５位と６位に付く、態様６６～７２のいずれか１つに従う化合物。
態様８０：Ｒ２が、－ハロゲン、－Ｃ１～６アルキル、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－Ｏ－Ｒｆ、又は－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｒｆであり、ここで該アルキル基は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様６６～７９のいずれか１つに従う化合物。
態様８１：Ｒ２が、－ハロゲン、－メチル、エチル、イソプロピル、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＳＣＦ３、－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－（２－ピリジル）、－Ｏ－（３－ピリジル）、又は－Ｏ－（４－ピリジル）である、態様６６～７９のいずれか１つに従う化合物。
態様８２：Ｒ２が、－ハロゲン、－メチル、エチル、イソプロピル、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＳＣＦ３、－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、又は－Ｏ－（３－ピリジル）である、態様６６～７９のいずれか１つに従う化合物。
態様８３：Ｒ２が、－Ｃｌ、－Ｆ、－ＣＦ３、又は－ＯＣＦ３である、態様６６～７９のいずれか１つに従う化合物。
態様８４：Ｒ２が－ＯＣＦ３である、態様６６～７９のいずれか１つに従う化合物。
態様８５：Ｒ２が－ＣＦ３である、態様６６～７９のいずれか１つに従う化合物。
態様８６：Ｒ２が－Ｆである、態様６６～７９のいずれか１つに従う化合物。
態様８７：Ｒ２が－Ｃｌである、態様６６～７９のいずれか１つに従う化合物。
態様８８：Ｒ２が－ＳＯ２ＣＨ３である、態様６６～７９のいずれか１つに従う化合物。
態様８９：Ｒ２が、メチル、エチル、又はイソプロピルである、態様６６～７９のいずれか１つに従う化合物。
態様９０：Ｒ２がメチルである、態様６６～７９のいずれか１つに従う化合物。
態様９１：Ｒ２が－ＯＣＨ２ＣＨ３である、態様６６～７９のいずれか１つに従う化合物。
態様９２：Ｒ２が－Ｏ－フェニルである、態様６６～７９のいずれか１つに従う化合物。
態様９３：Ｒ２が、－Ｏ－（２－ピリジル）、－Ｏ－（３－ピリジル）、又は－Ｏ－（４－ピリジル）である、態様６６～７９のいずれか１つに従う化合物。
態様９４：Ｒ２が－Ｏ－（３－ピリジル）である、態様６６～７９のいずれか１つに従う化合物。
態様９５：Ｒ４が、－メチル、－エチル、－ｎ－プロピル、－イソプロピル、－ｎ－ブチル、－ｓｅｃ－ブチル、－イソブチル、－ｔｅｒｔ－ブチル、－（ＣＨ２）１～２－ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）１～２－Ｆ、－（ＣＨ２）１～２－Ｃｌ、－（ＣＨ２）１～２－ＯＣＦ３、－（ＣＨ２）１～２－ＮＨ２、－（ＣＨ２）１～２－ＣＮ、－（ＣＨ２）１～２－ＯＨ、－（ＣＨ２）１～２－ＣＦ３、－（ＣＨ２）１～２－ＣＯ２Ｈ、－（ＣＨ２）１～２－ＳＨ、－（ＣＨ２）１～２－ＳＣＨ３、－（ＣＨ２）１～２－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－（ＣＨ２）１～２－ＯＣＨ２ＣＨ３、－（ＣＨ２）１～２－ＳＣＨ２ＣＨ３、－（ＣＨ２）１～２－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、－（ＣＨ２）１～２－ＮＨ－ＣＨ３、又は－（ＣＨ２）１～２－Ｎ（ＣＨ３）２である、態様６６～９４のいずれか１つに従う化合物。
態様９６：Ｒ４が、－メチル、－エチル、－イソプロピル、－イソブチル、－ＣＨ２ＣＨ２－ＯＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２－Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２－ＮＨ２、又は－ＣＨ２ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３である、態様６６～９４のいずれか１つに従う化合物。
態様９７：Ｒ４が、－メチル、－エチル、－イソプロピル、又は－イソブチルである、態様６６～９４のいずれか１つに従う化合物。
態様９８：Ｒ４が－メチルである、態様６６～９４のいずれか１つに従う化合物。
態様９９：Ｒ４が－エチルである、態様６６～９４のいずれか１つに従う化合物。
態様１００：Ｒ４が－イソプロピルである、態様６６～９４のいずれか１つに従う化合物。
態様１０１：Ｒ４が－イソブチルである、態様６６～９４のいずれか１つに従う化合物。
態様１０２：Ｒ４が－ＣＨ２ＣＨ２－ＯＣＨ３である、態様６６～９４のいずれか１つに従う化合物。
態様１０３：Ｒ４が－ＣＨ２ＣＨ２－Ｆである、態様６６～９４のいずれか１つに従う化合物。
態様１０４：Ｒ４が－ＣＨ２ＣＨ２－ＮＨ２である、態様６６～９４のいずれか１つに従う化合物。
態様１０５：Ｒ４が－ＣＨ２ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３である、態様６６～９４のいずれか１つに従う化合物。
態様１０６：Ｒ１が、水素、－ＯＣＨ３、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＮＨ２、－シアノ、－ＯＨ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、－ＣＯ２Ｈ、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、又は－ＮＨ－Ｃ１～６アルキルである、態様６６～１０５のいずれか１つに従う化合物。
態様１０７：Ｒ１が、－ＯＣＨ３、－Ｆ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、又は－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である、態様６６～１０５のいずれか１つに従う化合物。
態様１０８：Ｒ１が水素、－ＯＣＨ３、又はＦである、態様６６～１０５のいずれか１つに従う化合物。
態様１０９：Ｒ１が水素である、態様６６～１０５のいずれか１つに従う化合物。
態様１１０：Ｒ１が－Ｆである、態様６６～１０５のいずれか１つに従う化合物。
態様１１１：Ｒ１が－ＯＣＨ３である、態様６６～１０５のいずれか１つに従う化合物。
態様１１２：Ｒ１が－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である、態様６６～１０５のいずれか１つに従う化合物。
態様１１３：Ｇが、水素、－Ｃ１～８アルキル、－Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～１０ヘテロシクリル、又はＮＲｈＲｋであり、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又はＧが、－ＣＨ２Ｙ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｙ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｙ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｙ３、－ＣＨ２ＣＨ（Ｙ３）ＣＨ３、－ＣＨ（Ｙ３）ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（Ｙ３）（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｙ３）（ＣＨ３）２、又は
Figure 2022517130000008
｛式中、Ｙ３は、－シクロプロピル、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）２－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）２－Ｆ、－ＳＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、テトラヒドロピラン－４－イル、テトラヒドロフラン－２－イル、モルホリン－２－イル、モルホリン－４－イル、ピペリジン－１－イル、４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－イル、３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－イル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ３、テトラヒドロフラン－２－イル－メチルオキシ、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｙ４であり、ここでＹ４は、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣ（ＣＨ３）３、－ＮＨ２、－ＮＨ－ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、モルホリン－４－イル、４－メチル－ピペラジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、又はピペラジン－１－イルである｝であり；
Ｌは、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、又はＲｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよいヘテロシクリレンである；又は基－Ｌ－Ｇは、－シアノであり；
Ｒ１は、水素又はＲａであり；
Ｒｃは、
ａ）－ハロゲン、
ｂ）－Ｃ１～６アルキル、
ｃ）－Ｃ３～１０シクロアルキル、
ｄ）－ヘテロシクリル、
ｅ）－シアノ、
ｆ）－ＣＦ３、
ｇ）－ＯＣＦ３、
ｈ）－Ｏ－Ｒｈ、
ｉ）－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｒｈ、
ｊ）－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－Ｒｈ、
ｋ）－ＮＲｈＲｋ、
ｌ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｈ、
ｍ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｈ、
ｎ）－ＯＣ（Ｏ）－Ｒｈ、
ｏ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
ｐ）－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクリル、
ｑ）－ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｋ、
ｒ）－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
ｓ）－ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｋ、
ｔ）－ＮＲｈＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
ｕ）－ＮＲｈＳ（Ｏ）ｗＲｋ、又は
ｖ）－Ｏ－（Ｃ１～４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～４アルキレン）－Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）－ＯＲｋであり、ここで該アルキレン、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
ＲｈとＲｋは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、ここで該アルキル及びシクロアルキル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又は、ＲｈとＲｋがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノからなる群より選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；そして
Ｒｘは、Ｒｙである、態様６６～１１２のいずれか１つに従う化合物。
態様１１４：－Ｌ－Ｇが－シアノでない、態様６６～１１２のいずれか１つに従う化合物。
態様１１５：Ｌが－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－である、態様６６～１１２のいずれか１つに従う化合物。
態様１１６：Ｒ６が水素である、態様１１５に従う化合物。
態様１１７：Ｒ６がメチルである、態様１１５に従う化合物。
態様１１８：Ｇが－Ｎ（ＣＨ３）２である、態様１１７に従う化合物。
態様１１９：－Ｌ－Ｇが－Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｋである、態様６６～１１２のいずれか１つに従う化合物。
態様１２０：ＮＲｈＲｋが、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４－メチル－ピペラジノ、又はモルホリノであり、ここで上述のそれぞれは、－（ＣＨ２）１～３－ＯＨで１回置換されていてもよい、態様１１９に従う化合物。
態様１２１：ＮＲｈＲｋが、ピロリジノ、４－（２－ヒドロキシエチル）－ピペラジノ、又は４－（３－ヒドロキシプロピル）－ピペリジノである、態様１２０に従う化合物。
態様１２２：ＮＲｈＲｋがＮ［（ＣＨ２）２－ＯＨ］２である、態様１１９に従う化合物。
態様１２３：Ｌが－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－でない、態様６６～１１４のいずれか１つに従う化合物。
態様１２４：Ｌがヘテロシクリレンでない、態様６６～１２３のいずれか１つに従う化合物。
態様１２５：Ｌが－Ｓ（Ｏ）２－である、態様６６～１１２のいずれか１つに従う化合物。
態様１２６：Ｇがメチル又は－ＣＦ３である、態様１２５に従う化合物。
態様１２７：Ｌが、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよいヘテロアリーレンである、態様６６～１１２のいずれか１つに従う化合物。
態様１２８：－Ｌ－Ｇが、イミダゾール－２－イル、１，２，４－トリアゾール－３－イル、又は５－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イルである、態様１２７に従う化合物。
態様１２９：Ｌが－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－である、態様６６～１１２のいずれか１つに従う化合物。
態様１３０：Ｇが、水素又は－Ｃ１～８アルキルであり、ここで該アルキル基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１２９に従う化合物。
態様１３１：Ｇがメチル又はエチルである、態様１３０に従う化合物。
態様１３２：Ｇが水素である、態様１３０に従う化合物。
態様１３３：Ｇが、－Ｃ１～８アルキル、－Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、又は－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～１０ヘテロシクリルであり、ここで該アルキル、アルキレン、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様６６～１１６のいずれか１つに従う化合物。
態様１３４：Ｇが、Ｒｃより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい－Ｃ１～８アルキルである、態様１３３に従う化合物。
態様１３５：Ｇが、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はイソブチルである、態様１３４に従う化合物。
態様１３６：Ｇが、メチル、エチル、又はｎ－プロピルである、態様１３４に従う化合物。
態様１３７：Ｇが、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、又は２，２，２－トリフルオロエチルである、態様１３４に従う化合物。
態様１３８：Ｇが２－シアノエチルである、態様１３４に従う化合物。
態様１３９：Ｇが、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｈによって１回置換された－Ｃ１～８アルキルである、態様１３４に従う化合物。
態様１４０：Ｇが－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｈである、態様１３９に従う化合物。
態様１４１：Ｒｈが水素又はメチルである、態様１４０に従う化合物。
態様１４２：Ｇが－ＣＨ２ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｈである、態様１３９に従う化合物。
態様１４３：Ｒｈが水素又はメチルである、態様１４２に従う化合物。
態様１４４：Ｇが－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｈである、態様１３９に従う化合物。
態様１４５：Ｒｈが水素又はメチルである、態様１４４に従う化合物。
態様１４６：Ｇが－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｈである、態様１３９に従う化合物。
態様１４７：Ｒｈが水素又はメチルである、態様１４６に従う化合物。
態様１４８：Ｇが－Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｋによって１回置換された－Ｃ１～８アルキルである、態様１３４に従う化合物。
態様１４９：ＧがＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ＮＲｈＲｋである、態様１４８に従う化合物。
態様１５０：ＮＲｈＲｋが、メチルアミノ、ジメチルアミノ、又はジエチルアミノである、態様１４９に従う化合物。
態様１５１：ＮＲｈＲｋがチオモルホリノ又は１，１－ジオキソチオモルホリノである、態様１４９に従う化合物。
態様１５２：ＮＲｈＲｋが、モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、又は４－メチルピペラジノである、態様１４９に従う化合物。
態様１５３：ＮＲｈＲｋが、ピロリジノ、３－ヒドロキシ－ピロリジノ、３－メトキシ－ピロリジノ、３－アミノ－ピロリジノ、３－（メチルアミノ）－ピロリジノ、３－（ジメチルアミノ）－ピロリジノ、２－（ヒドロキシメチル）－ピロリジノ、２－（ジメチルアミノカルボニル）－ピロリジノ、又は３，４－ジヒドロキシ－ピロリジノである、態様１４９に従う化合物。
態様１５４：ＮＲｈＲｋが、ピペラジノ、４－メチルピペラジノ、４－（メチルスルホニル）－ピペラジノ、又は４－（ジメチルアミノスルホニル）－ピペラジノである、態様１４９に従う化合物。
態様１５５：ＮＲｈＲｋが、ピペリジノ、３－ヒドロキシピペリジノ、４－ヒドロキシピペリジノ、２－（ヒドロキシメチル）－ピペリジノ、３－（ヒドロキシメチル）－ピペリジノ、４－（ヒドロキシメチル）－ピペリジノ、３－メトキシ－ピペリジノ、４－（メトキシメチル）－ピペリジノ、４－（フルオロメチル）－ピペリジノ、４－（トリフルオロメチル）－ピペリジノ、４－シアノ－ピペリジノ、４－カルバモイル－ピペリジノ、４－（メチルアミノ）－ピペリジノ、４－（ジメチルアミノ）－ピペリジノ、４－（メチルアミノメチル）－ピペリジノ、又は４－（ジメチルアミノメチル）－ピペリジノである、態様１４９に従う化合物。
態様１５６：ＮＲｈＲｋがＮＨＲｋであり、ここでＲｋは、２－ヒドロキシプロピル、２－（メチルスルホニル）－エチル、テトラヒドロフラン－３－イル、テトラヒドロピラン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、ピペリジン－３－イル、又は１－メチルピペリジン－３－イルである、態様１４９に従う化合物。
態様１５７：ＮＲｈＲｋがＮ（ＣＨ３）Ｒｋであり、ここでＲｋは、２－ヒドロキシエチル、テトラヒドロピラン－４－イル、ピロリジン－３－イル、１－メチルピロリジン－３－イル、又はピペラジン－３－イルである、態様１４９に従う化合物。
態様１５８：ＮＲｈＲｋがＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ］２である、態様１４９に従う化合物。
態様１５９：Ｇが－（ＣＨ２）２～３－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）２である、態様１４８に従う化合物。
態様１６０：Ｇが－（ＣＨ２）３－Ｃ（Ｏ）－（４－メチルピペラジノ）である、態様１４８に従う化合物。
態様１６１：Ｇが－ＣＨ（ＣＨ３）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｈＲｋであり、ここでＮＲｈＲｋは、メチルアミノ、ジメチルアミノ、４－メチルピペラジノ、又はモルホリノである、態様１４８に従う化合物。
態様１６２：Ｇが－Ｃ（ＣＨ３）２－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）２である、態様１４８に従う化合物。
態様１６３：Ｇが、－ＣＨ－［Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）２］－［ＣＨ２ＯＨ］、－ＣＨ－［Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）２］－［（ＣＨ２）４－ＮＨ２］、又は－ＣＨ－［Ｃ（Ｏ）－Ｎ（ＣＨ３）２］－［（ＣＨ２）４－Ｎ（ＣＨ３）２］である、態様１３４に従う化合物。
態様１６４：Ｇが、－Ｏ－Ｒｈによって１回置換された－Ｃ１～８アルキルである、態様１３４に従う化合物。
態様１６５：Ｇが－（ＣＨ２）２－Ｏ－Ｒｈである、態様１６４に従う化合物。
態様１６６：Ｒｈが、水素、メチル、又はエチルである、態様１６５に従う化合物。
態様１６７：Ｒｈが、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、３－フルオロプロピル、又は２，２－ジフルオロエチルである、態様１６５に従う化合物。
態様１６８：Ｒｈがテトラヒドロフラン－２－イルメチルである、態様１６５に従う化合物。
態様１６９：Ｒｈが２－ヒドロキシエチルである、態様１６５に従う化合物。
態様１７０：Ｒｈが３－ヒドロキシプロピルである、態様１６５に従う化合物。
態様１７１：Ｒｈが２－メトキシエチルである、態様１６５に従う化合物。
態様１７２：Ｒｈが２－（２－ヒドロキシエトキシ）－エチルである、態様１６５に従う化合物。
態様１７３：Ｒｈが、２－ヒドロキシプロピル又は１－ヒドロキシプロパ－２－イルである、態様１６５に従う化合物。
態様１７４：Ｒｈが、２－シアノエチル、２－（メチルカルボニルアミノ）－エチル、又は２－（メチルスルホニルアミノ）－エチルである、態様１６５に従う化合物。
態様１７５：Ｒｈが、２－アミノエチル、２－（メチルアミノ）－エチル、又は２－（ジメチルアミノ）－エチルである、態様１６５に従う化合物。
態様１７６：Ｒｈがカルバモイルメチルである、態様１６５に従う化合物。
態様１７７：Ｇが－（ＣＨ２）３－Ｏ－Ｒｈである、態様１６４に従う化合物。
態様１７８：Ｒｈが、水素、メチル、又はエチルである、態様１７７に従う化合物。
態様１７９：Ｒｈが２－ヒドロキシエチルである、態様１７７に従う化合物。
態様１８０：Ｇが、－（ＣＨ２）４－ＯＨ、－（ＣＨ２）５－ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＨ、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－ＯＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－ＯＣＨ３、－（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２－ＣＨ２－ＯＨ、－（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－ＯＨ、又は－（ＣＨ２）２ＣＨ（ＣＨ３）－ＯＨである、態様１６４に従う化合物。
態様１８１：Ｇが－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ－Ｒｈである、態様１６４に従う化合物。
態様１８２：Ｒｈが、水素、メチル、又はエチルである、態様１８１に従う化合物。
態様１８３：Ｇが－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－ＣＨ２－ＯＨである、態様１３４に従う化合物。
態様１８４：Ｇが、－ＮＲｈＲｋによって１回置換された－Ｃ１～８アルキルである、態様１３４に従う化合物。
態様１８５：Ｇが－（ＣＨ２）２－ＮＲｈＲｋである、態様１８４に従う化合物。
態様１８６：ＮＲｈＲｋが、アミノ、メチルアミノ、又はジメチルアミノである、態様１８５に従う化合物。
態様１８７：ＮＲｈＲｋがメチルカルボニルアミノである、態様１８５に従う化合物。
態様１８８：ＮＲｈＲｋが、（ジメチルアミノ）メチルカルボニルアミノ、ヒドロキシメチルカルボニルアミノ、又は１－ヒドロキシエチルカルボニルアミノである、態様１８５に従う化合物。
態様１８９：ＮＲｈＲｋがメチルスルホニルアミノである、態様１８５に従う化合物。
態様１９０：ＮＲｈＲｋが、ピペリジノ、４－ヒドロキシピペリジノ、又は３－ヒドロキシピペリジノである、態様１８５に従う化合物。
態様１９１：ＮＲｈＲｋが、ピペリジノ、４，４－ジフルオロピペリジノ、又は３，３－ジフルオロピペリジノである、態様１８５に従う化合物。
態様１９２：ＮＲｈＲｋが、２－オキソ－ピロリジノ、２－オキソ－イミダゾリジノ、又は３－オキソ－ピペラジノである、態様１８５に従う化合物。
態様１９３：ＮＲｈＲｋが、ピペラジノ、４－メチルピペラジノ、モルホリノ、又は１，１－ジオキソ－チオモルホリノである、態様１８５に従う化合物。
態様１９４：Ｇが－（ＣＨ２）３－ＮＲｈＲｋである、態様１８４に従う化合物。
態様１９５：ＮＲｈＲｋが、アミノ、ジメチルアミノ、又はジエチルアミノである、態様１９４に従う化合物。
態様１９６：ＮＲｈＲｋが、ピペリジノ、４－メチルピペラジノ、又はモルホリノである、態様１９４に従う化合物。
態様１９７：Ｇが－（ＣＨ２）４－ＮＲｈＲｋである、態様１８４に従う化合物。
態様１９８：ＮＲｈＲｋが、アミノ、ジメチルアミノ、又はジエチルアミノである、態様１９７に従う化合物。
態様１９９：Ｇが－Ｃ１～６アルキレン－ヘテロシクリルであり、ここで該アルキレン及びヘテロシクリル基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１３３に従う化合物。
態様２００：Ｇが－ＣＨ２－ヘテロシクリルであり、ここで該ヘテロシクリル基は、Ｒｃより選択される置換基で１回置換されていてもよい、態様１９９に従う化合物。
態様２０１：ヘテロシクリル基が、テトラヒドロピラン－４－イル、テトラヒドロフラン－２－イル、１，４－ジオキサン－２－イル、モルホリン－２－イル、テトラヒドロピラン－２－イル、ピペリジン－４－イル、１－（２－ヒドロキシエチル）－ピペリジン－４－イル、１－（ジメチルアミノメチルカルボニル）－ピペリジン－４－イル、ピペラジン－２－イル、又は１－メチル－ピペラジン－２－イルである、態様２００に従う化合物。
態様２０２：Ｇが、Ｒｃより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよいＣ３～１０シクロアルキルである、態様１３３に従う化合物。
態様２０３：Ｇが、４－ヒドロキシ－シクロヘキシル、４－カルボキシ－シクロヘキシル、又は４－（ジメチルアミノカルボニル）－シクロヘキシルである、態様２０２に従う化合物。
態様２０４：Ｇが、１－カルボキシ－シクロプロピル、１－（エトキシカルボニル）－シクロプロピル、又は１－（ジメチルアミノ－カルボニル）－シクロプロピルである、態様２０２に従う化合物。
態様２０５：ＧがＣ１～６アルキレン－Ｃ３～１０シクロアルキルであり、ここで該アルキレン及びシクロアルキル基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様１３３に従う化合物。
態様２０６：Ｇが－ＣＨ２－（４－ヒドロキシ－シクロヘキシル）である、態様２０５に従う化合物。
態様２０７：Ｇが－（ＣＨ２）２－（４－ヒドロキシ－シクロヘキシル）である、態様２０５に従う化合物。
態様２０８：Ｇが－ＣＨ２－［４－（ヒドロキシメチル）－シクロヘキシル］である、態様２０５に従う化合物。
態様２０９：Ｇが、Ｒｃより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよいヘテロシクリルである、態様１３３に従う化合物。
態様２１０：Ｇが、ピペリジン－４－イル、１－メチル－ピペリジン－４－イル、１－カルボキシ－ピペリジン－４－イル、１－（メチルスルホニル）－ピペリジン－４－イル、１－（２－ヒドロキシエチル）－ピペリジン－４－イル、１－（ジメチル－アミノカルボニル）ピペリジン－４－イル、又は１－（ジメチルアミノメチルカルボニル）－ピペリジン－４－イルである、態様２０９に従う化合物。
態様２１１：Ｇがピペリジン－３－イル又は１－（ジメチルアミノメチルカルボニル）－ピペリジン－３－イルである、態様２０９に従う化合物。
態様２１２：Ｇが１，１－ジオキソ－テトラヒドロチオフェン－３－イルである、態様２０９に従う化合物。
態様２１３：Ｇが、ピロリジン－３－イル、１－メチル－ピロリジン－３－イル、１－（２－ヒドロキシエチル）－ピロリジン－３－イル、１－（２－ヒドロキシプロピル）－ピロリジン－３－イル、１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－ピロリジン－３－イル、１－（１－ヒドロキシエチルカルボニル）－ピロリジン－３－イル、１－（２－カルボキシエチル）－ピロリジン－３－イル、又は１－（２－メチルスルホニルアミノ－エチル）－ピロリジン－３－イルである、態様２０９に従う化合物。
態様２１４：Ｇが、－Ｓ－Ｒｈによって１回置換された－Ｃ１～８アルキルである、態様１３４に従う化合物。
態様２１５：Ｇが－（ＣＨ２）２－Ｓ－Ｒｈである、態様２１４に従う化合物。
態様２１６：Ｒｈがメチル又はエチルである、態様２１５に従う化合物。
態様２１７：Ｒｈが２－ヒドロキシエチルである、態様２１５に従う化合物。
態様２１８：Ｇが－（ＣＨ２）３－Ｓ－Ｒｈである、態様２１４に従う化合物。
態様２１９：Ｒｈがメチルである、態様２１８に従う化合物。
態様２２０：Ｇが、－ＳＯ２－Ｒｈによって１回置換された－Ｃ１～８アルキルである、態様１３４に従う化合物。
態様２２１：Ｇが－（ＣＨ２）２－ＳＯ２－Ｒｈである、態様２２０に従う化合物。
態様２２２：Ｒｈがメチル又はエチルである、態様２２１に従う化合物。
態様２２３：Ｒｈが２－ヒドロキシエチルである、態様２２１に従う化合物。
態様２２４：Ｇが－（ＣＨ２）３－ＳＯ２－Ｒｈである、態様２２０に従う化合物。
態様２２５：Ｒｈがメチルである、態様２２４に従う化合物。
態様２２６：Ｇが－ＣＨ（ＣＨ３）－ＮＲｈＲｋであり、ここでＮＲｈＲｋは、ピロリジノ、ピペリジノ、４－メチル－ピペラジノ、モルホリノ、又はジメチルアミノである、態様１３３に従う化合物。
態様２２７：Ｇが１－（２－ヒドロキシプロピル）－ピロリジン－３－イル又は１－（１－ヒドロキシエチルカルボニル）－ピロリジン－３－イルである、態様１３３に従う化合物。
態様２２８：Ｇが１－（ジメチルアミノメチルカルボニル）－ピペリジン－４－イルである、態様１３３に従う化合物。
態様２２９：Ｇが－（ＣＨ２）３～５－ＯＨである、態様１３３に従う化合物。
態様２３０：Ｇが４－ヒドロキシ－シクロヘキシルメチルである、態様１３３に従う化合物。
態様２３１：Ｇが－（ＣＨ２）２－ＮＨＣ（Ｏ）－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２である、態様１３３に従う化合物。
態様２３２：Ｇが４－ヒドロキシ－シクロヘキシルメチルである、態様１３３に従う化合物。
態様２３３：Ｇが－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｈＲｋであり、ここでＮＲｈＲｋは、３－ヒドロキシ－ピロリジノ又は３－（ジメチル－アミノ）－ピロリジノである、態様１３３に従う化合物。
態様２３４：Ｇが－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｈＲｋであり、ここでＮＲｈＲｋはモルホリノである、態様１３３に従う化合物。
態様２３５：Ｇが－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｈＲｋであり、ここでＮＲｈＲｋは、４－ヒドロキシ－ピペリジノ、４－メトキシ－ピペリジノ、４－（ヒドロキシメチル）－ピペリジノ、３－ヒドロキシ－ピペリジノ、３－メトキシ－ピペリジノ、３－（ヒドロキシメチル）－ピペリジノ、又は４，４－ジフルオロピペリジノである、態様１３３に従う化合物。
態様２３６：Ｇが－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－ＮＲｈＲｋであり、ここでＮＲｈＲｋはジメチルアミノである、態様１３３に従う化合物。
態様２３７：Ｇが－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＨである、態様１３３に従う化合物。
態様２３８：Ｇが－（ＣＨ２）２－Ｏ－（ＣＨ２）２－ＯＣＨ３である、態様１３３に従う化合物。
態様２３９：Ｇが－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＯＨである、態様１３３に従う化合物。
態様２４０：ＬがＣ（Ｏ）ＮＨであり、Ｇが、ヘテロアリール基によって１回置換されたＣ１～８アルキルであり、ここで該ヘテロアリール基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様６６～１１２のいずれか１つに従う化合物。
態様２４１：Ｇが、－ＣＨ２－（２－フリル）、－ＣＨ２－（２－チエニル）、－ＣＨ２－（２－オキサゾリル）、又は－ＣＨ２－（２－チアゾリル）である、態様２４０に従う化合物。
態様２４２：Ｇが、－（ＣＨ２）２～３－（１－ピロリル）、－（ＣＨ２）２～３－（１－ピラゾリル）、又は－（ＣＨ２）２～３－（１－イミダゾリル）である、態様２４０に従う化合物。
態様２４３：ＬがＣ（Ｏ）ＮＨであり、そしてＧは、フェニル基によって１回置換されたＣ１～８アルキルであり、ここで該フェニル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、態様６６～１１２のいずれか１つに従う化合物。
態様２４４：Ｇが－（－ＣＨ２）１～２－（４－ヒドロキシフェニル）又は－（－ＣＨ２）１～２－（４－メトキシ－３－ヒドロキシフェニル）である、態様２４３に従う化合物。
態様２４５：ＬがＣ（Ｏ）ＮＨであり、そしてＧが－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ２－（４－ヒドロキシフェニル）である、態様６６～１１２のいずれか１つに従う化合物。
態様２４６：ＬがＣ（Ｏ）ＮＨであり、そしてＧが－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）－［４－（ピリミジン－２－イルオキシ）－ピペリジノ］である、態様６６～１１２のいずれか１つに従う化合物。
態様２４７：Ｘ２が＝Ｃ（Ｒ１）－であり、そしてＸ３が＝Ｃ（－Ｌ－Ｇ）－である、態様１～２４６のいずれか１つに従う化合物。
態様２４８：遊離酸又は遊離塩基の形態である、態様１～２４７のいずれか１つに従う化合物。
態様２４９：医薬的に許容される塩の形態である、態様１～２４７のいずれか１つに従う化合物。
態様２５０：表Ａの化合物又はその医薬的に許容される塩である、態様１に従う化合物。
Figure 2022517130000009
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Figure 2022517130000024
Figure 2022517130000025
表Ａの化合物１～４７４は、国際公開第’０１８号、又は当業者に明らかな他の方法に記載されるように調製され得る。例えば、表Ａの化合物４７３及び４７４は、以下の実施例の節に記載されるように調製され得る。
別の局面において、本発明は、鎌状赤血球症又は関連障害を処置する上での使用のための式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。別の態様において、本発明は、態様１～２５０（上記に引用した）のいずれか１つの化合物（又は塩）及び医薬担体を含む医薬組成物を提供する。別の態様において、医薬組成物は、実施例のいずれか１つの化合物（又は塩）及び医薬的に許容される担体を含んでなる。
したがって、別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。別の態様において、本発明は、態様１～２５０のいずれか１つの化合物（又は塩）及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を医薬品における使用に提供する。別の態様において、本発明は、医薬品における使用のための態様１～２５０のいずれか１つの化合物（又は塩）を提供する。
Ｂ．併用投与
本発明は更に、１以上の活性化合物と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の、同時投与、逐次投与又は順次投与のための使用を準備する。本発明はまた、１以上の医学的に有効な活性化合物と組み合わせた、態様１～２５０のいずれか１つの化合物（又は塩）の、同時投与、逐次投与、又は順次投与のための使用も準備する。このような有効成分の例としては、以下には限定されないが、ＨＵ、Ｎｒｆ２活性体、酸化防止剤、解毒剤、及び抗炎症剤が挙げられる。１つの態様において、本発明は、態様１～２５０のいずれか１つの化合物（又は塩）と、ＨＵ、Ｎｒｆ２活性体、酸化防止剤、解毒剤、及び抗炎症剤より選択される少なくとも１の他の医学的に有効な有効成分を含む医薬組成物を提供する。別の態様において、本発明は、Ｎｒｆ２活性体、酸化防止剤、解毒剤、及び抗炎症剤より選択される少なくとも１の他の医学的に有効な有効成分と組み合わせた、態様１～２５０のいずれか１つの化合物（又は塩）の、同時投与、逐次投与、又は順次投与のための使用を準備する。
Ｎｒｆ２活性化剤は、Ｍｉｃｈａｅｌ付加アクセプター、１以上のフマル酸エステル、すなわち、フマル酸水素モノメチル、フマル酸ジメチル、フマル酸水素モノエチル、及びフマル酸ジエチルのようなフマル酸水素モノアルキル及びフマル酸ジアルキル、更なるエタクリン酸、バルドキソロンメチル（メチル２－シアノ－３，１２－ジオキソオレアナ－１，９（１１）ジエン－２８－オアート）、スルホラファンのようなイソチオシアナート、オルチプラズのような１，２－ジチオール－３－チオン、３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシトルエン、３－ヒドロキシクマリン、又は上述の作用薬の薬理活性のある誘導体若しくは類似体からなる群より選択され得るフマル酸水素モノアルキル及び／又はフマル酸ジアルキルを含み得る。１つの態様において、本発明の化合物と組み合わせて使用するためのＮｒｔ２活性体は、バルドキソロンメチル及びフマル酸エステルである。
Ｎｒｆ２活性体化合物は、それらの化学構造に基づいて分類することができる：ジフェノール、Ｍｉｃｈａｅｌ反応アクセプター、イソチオシアナート、チオカルバマート、三価ヒ素、１，２－ジチオール－３－チオン、ヒドロペルオキシド、ビシナルジメルカプタン、重金属、及びポリエン。一般に、Ｎｒｆ２活性体は、それらが、グルタチオントランスフェラーゼの基質という求電子剤であり得る、及び／又はアルキル化、酸化若しくは還元によってスルフヒドリル基を修飾することができる、という点で化学的な反応性がある。
別の態様において、Ｎｒｆ２活性体は、バルドキソロンメチル並びにフマル酸ジメチル及びフマル酸ジエチルのようなフマル酸ジアルキルである。
別の態様において、Ｎｒｆ２活性体は、２－トリフルオロメチル－２’－メトキシカルコンのようなカルコン誘導体、オーラノフィン、エブセレン、１，２－ナフトキノン、ケイ皮アルデヒド、カフェイン酸及びそのエステル、クルクミン、レゼルバトロール、アルテスナート、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノン、及びｔｅｒｔ－ブチルキノン、（ｔＢＨＱ、ｔＢＱ）、ビタミンＫ１、Ｋ２及びＫ３、メナジオン、フマル酸エステル、すなわち、フマル酸水素モノメチル、フマル酸ジメチル（ＤＭＦ）、フマル酸水素モノエチル、及びフマル酸ジエチルのような、フマル酸水素モノアルキル及びフマル酸ジアルキルからなる群より選択され得るフマル酸水素モノエステル及び／若しくはフマル酸ジエステル、２－シクロペンテノン、エタクリン酸及びそのアルキルエステル、バルドキソロンメチル（メチル２－シアノ－３，１２－ジオキソオレアナ－１，９（１１）ジエン－２８－オアート）（ＣＤＤＯ－Ｍｅ、ＲＴＡ－４０２）、エチル２－シアノ－３，１２－ジオキソオレアナ－１，９（１１）ジエン－２８－酸（ＣＤＤＯ）、１［２－シアノ－３，１２－ジオキソオレアナ－１，９（１１）－ジエン－２８－オイル］イミダゾール（ＣＤＤＯ－Ｉｍ）、（２－シアノ－Ｎ－メチル－３，１２－ジオキソオレアナ－１，９（１１）－ジエン－２８アミド（ＣＤＤＯ－メチルアミド、ＣＤＤＯ－ＭＡ）、スルホラファンのようなイソチオシアナート、オルチプラズのような１，２－ジチオール－３－チオン、３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシトルエン、３－ヒドロキシクマリン、４－ヒドロキシノネナール、４－オキソノネナール、マロンジアルデヒド、（Ｅ）－２－ヘキセナール、カプサイシン、アリシン、アリルイソチオシアナート、６－メチルチオヘキシルイソチオシアナート、７－メチルチオヘプチルイソチオシアナート、スルホラファン、８－メチルチオオクチルイソチオシアナート、デキサメタゾンのようなコルチコステロイド、８－イソプロスタグランジンＡ２、ピルビン酸メチル及びピルビン酸エチルのようなピルビン酸アルキル、オキサロプロピオン酸ジエチル若しくはオキサロプロピオン酸ジメチル、２－アセトアミドアクリラート、メチル－２－アセトアミドアクリラート若しくはエチル－２－アセトアミドアクリラート、ヒペストキシド、パルテノリド、エリオジクチオール、４－ヒドロキシ－２－ノネナール、４－オキソ－２ノネナール、ゲラニアール、ゼルンボン、オーロン、イソリキリチゲニン、キサントフモール、［１０］－ショウガオール、オイゲノール、１’－アセトキシカビコールアセタート、アリルイソチオシアナート、ベンジルイソチオシアナート、フェネチルイソチオシアナート、４－（メチルチオ）－３－ブテニルイソチオシアナート及び６－メチルスルフィニルヘキシルイソチオシアナート、フェルラ酸及びフェルラ酸エチルエステルとフェルラ酸メチルエステルのようなそのエステル、ソファルコン、４－メチルダフネチン、インペラトリン、アウラプテン、ポンシマリン、ビス［２－ヒドロキシベンジリデン］アセトン、アリシルクルクミノイド（ａｌｉｃｙｌｃｕｒｃｕｍｉｎｏｉｄ）、４－ブロモフラボン、ベータナフトフラボン、サッパノンＡ、オーロン及びベンジリデン－インドール－２－オンのようなその相応するインドール誘導体、ペリルアルデヒド、クエルセチン、フィセチン、コパリン、ゲニステイン、タンシノンＨＡ、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ＰＭＸ－２９０、ＡＬ－１、アビシンＤ、ゲズニン、フィセチン、アンドログラホリド、並びに三環式ビス（シアノエノン）ＴＢＥ－３１［（±）－（４ｂＳ，８ａＲ，１０ａＳ）－１０ａ－エチニル－４－ｂ，８，８－トリメチル－３，７－ジオキソ－３，４－ｂ，７，８，－８ａ，９，１０，１０ａ－オクタヒドロフェナントレン－２，６－ジカルボニトリル］より選択される。
別の態様において、Ｎｒｆ２活性体は、カルノシン酸、２－ナフトキノン、桂皮アルデヒド、カフェイン酸及びそのエステル、クルクミン、レゼルバトロール、アルテスナート、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノン、ビタミンＫ１、Ｋ２及びＫ３、フマル酸エステル、すなわち、フマル酸水素モノメチル、フマル酸ジメチル、フマル酸水素モノエチル、及びフマル酸ジエチルのようなフマル酸フマル酸水素モノアルキル及びフマル酸ジアルキルからなる群より好ましく選択されるフマル酸モノエステル及び／若しくはフマル酸ジエステル、スルホラファンのようなイソチオシアナート、オルチプラズのような１，２－ジチオール－３－チオン、３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシトルエン、３－ヒドロキシクマリン、４－ヒドロキシノネナール、４－オキソノネナール、マロンジアルデヒド、（Ｅ）－２－ヘキセナール、カプサイシン、アリシン、アリルイソチオシアナート、６－メチルチオヘキシルイソチオシアナート、７－メチルチオヘプチルイソチオシアナート、スルホラファン、８－メチルチオオクチルイソチオシアナート、８－イソプロスタグランジンＡ２、ピルビン酸メチル及びピルビン酸エチルのようなピルビン酸アルキル、オキサロプロピオン酸ジエチル若しくはオキサロプロピオン酸ジメチル、２－アセトアミドアクリラート、メチル－２－アセトアミドアクリラート若しくはエチル－２－アセトアミドアクリラート、ヒペストキシド、パルテノリド、エリオジクチオール、４－ヒドロキシ－２－ノネナール、４－オキソ－２ノネナール、ゲラニアール、ゼルンボン、オーロン、イソリキリチゲニン、キサントフモール、［１０］－ショウガオール、オイゲノール、１’－アセトキシカビコールアセタート、アリルイソチオシアナート、ベンジルイソチオシアナート、フェネチルイソチオシアナート、４－（メチルチオ）－３－ブテニルイソチオシアナート及び６－メチルスルフィニルヘキシルイソチオシアナート、並びに上述のキノン及びヒドロキノン誘導体のそれぞれのキノン又はヒドロキノン形態より選択される。
別の態様において、Ｎｒｆ２活性体は、フマル酸ジメチルイソチオシアナート、フマル酸水素モノメチルイソチオシアナート及び１，２－ジチオール－３－チオンのようなＭｉｃｈａｅｌ反応アクセプターであり得る。別の態様において、Ｎｒｆ２活性体は、フマル酸水素モノメチル、フマル酸ジメチル、オルチプラズ、１，２－ナフトキノン、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノン、ピルビン酸メチル又はピルビン酸エチル、３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシトルエン、ジエチルオキサロプロピオナート及びジメチルオキサロプロピオナート、ヒペストキシド、パルテノリド、エリオジクチオール、４－ヒドロキシ－２－ノネナール、４－オキソ－２ノネナール、ゲラニアール、ゼルンボン、オーロン、イソリキリチゲニン、キサントフモール、［１０］－ショウガオール、オイゲノール、１’－アセトキシカビコールアセタート、アリルイソチオシアナート、ベンジルイソチオシアナート、フェネチルイソチオシアナート、４－（メチルチオ）－３－ブテニルイソチオシアナート並びに６－メチルスルフニルヘキシルイソチオシアナートより選択される。
酸化防止剤の例には、ビタミンＣ、ビタミンＥ、カロテノイド、レチノイド、ポリフェノール、フラボノイド、リグナン、セレン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エチレンジアミン四酢酸塩、二ナトリウムカルシウム、アセチルシステイン、プロブコール、及びテンポが含まれる。
解毒剤の例には、ジメチルカプロール、グルタチオン、アセチルシステイン、メチオニン、炭酸水素ナトリウム、メシル酸デフェロキサミン、エデト酸二ナトリウムカルシウム、塩酸トリエンチン、ペニシラミン、及び医薬用木炭が含まれる。
抗炎症剤には、ステロイド系抗炎症剤と非ステロイド系抗炎症剤が含まれる。ステロイド系抗炎症剤の例には、酢酸コーチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾロン、メチルプレドニン、デキサメタゾン、トリアムシノロン、及びベタメタゾンが含まれる。非ステロイド系抗炎症剤の例には、アスピリン、ジフィウニサール（ｄｉｆｉｕｎｉｓａｌ）、アスピリン＋アスコルビン酸、及びジアルミン酸アスピリンのようなサリチル酸非ステロイド系抗炎症剤；ジクロフェナクナトリウム、スリンダク、フェンブフェン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、ナブメトン、モフェゾラク、及びエトドラグのようなアリール酸非ステロイド系抗炎症剤；メフェナム酸、フルフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、及びフロクタフェニンのようなフェナム酸非ステロイド系抗炎症剤；イブプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、プラノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、及びザルトプロフェンのようなプロピオン酸非ステロイド系抗炎症剤；ピロキシカム、アンピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、及びメロキシカムのようなオキシカム非ステロイド系抗炎症剤；並びに、塩酸チアラミド、エピリゾール、及びエモルファゾンのような塩基性非ステロイド系抗炎症剤が含まれる。
順次投与のための適切な時間経過は、患者の病気の性質、及び個々の活性作用薬の投与のための患者の容態のような要因により、医師によって選択され得る。ある特定の態様において、順次投与は、１週間、７２時間、４８時間、２４時間、又は１２時間の期間内での１以上の追加の活性作用薬の併用投与を含む。
いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物は、鎌状赤血球症、ベータサラセミア、又は関連障害の処置のための１以上の追加の活性作用薬と組み合わせて併用投与される。このような追加の活性作用薬には、以下には限定されないが、葉酸、ペニシリン又は別の抗生物質、好ましくはキノロン又はマクロライド、抗ウイルス薬、抗マラリア予防薬、及び疼痛クリーゼを制御するための鎮痛薬が含まれ得る。
いくつかの態様において、組成物は、ＨｂＦの発現を高める１以上の追加の作用薬、例えば、ヒドロキシ尿素（ＨＵ）と共に併用投与される。
いくつかの態様において、組成物は、１以上の追加の処置プロトコル、例えば、輸血療法、幹細胞療法、遺伝子療法、骨髄移植、腎疾患のための透析又は腎移植、胆石症に罹患している人々における胆嚢摘除、股関節の無血管性壊死のための股関節置換術、眼の問題のための手術、及び脚潰瘍のための創傷ケアと共に併用投与される。
Ｃ．有効量
いくつかの態様において、組成物は、組成物が投与されていない対照と比較して、薬理学的な、生理学的な、又は分子としての効果を誘導するのに有効な量で投与される。いくつかの態様において、組成物は、対象体におけるＨｂＦの発現を高めるために、それを必要とする対象体に投与される。
適切な対照は当該技術分野で公知であり、処置される疾患に基づいて決定することができる。適切な対照には、以下には限らないが、鎌状赤血球症、ベータサラセミア、若しくは鎌状赤血球関連障害に罹患していない；又は処置の開始に先立ってこの疾患若しくは障害に罹患している対象体の容態若しくは状態がない、１又は複数の対象体が含まれる。
Ｄ．薬用量及び薬用量投与計画
選択される薬用量は、所望の治療効果、投与経路、及び所望の処置期間による。一般に、１日当たり０．００１～１００ｍｇ／ｋｇ体重の薬用量レベルが哺乳動物に投与される。一般に、静脈内への注射又は注入の場合、薬用量はより低くてもよい。
本発明で使用するための式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の適切な用量は、いくつかの十分に確立されたプロトコルのいずれか１つによって決定され得る。例えば、マウス、ラット、イヌ及び／又はサルを使用する試験のような動物試験を使用して、適切な用量の医薬化合物を決定することができる。動物試験からの結果を外挿して、例えば、ヒトのような他の種において使用するための用量を決定することができる。
式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩は、１ｋｇ当たり０．１ｍｇ～１５ｍｇの１日薬用量で投与され得る。別の態様において、対象体がヒトである場合、日用量は１ｍｇ～１０００ｍｇであり得る。別の態様において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩は、１０ｍｇ／日～１０００ｍｇ／日、又は、２５ｍｇ／日～８００ｍｇ／日、又は３７ｍｇ／日～７５０ｍｇ／日、又は７５ｍｇ／日～７００ｍｇ／日、又は１００ｍｇ／日～６００ｍｇ／日、又は１５０ｍｇ／日～５００ｍｇ／日、又は２００ｍｇ／日～４００ｍｇ／日の量で投与される。他の態様において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の量のこれまでの１日の投与期間は、６時間、１２時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、又は２週間ごとの期間へ変更することができる。
いくつかの態様において、ＤＭＦ、ＭＭＦ、又はそれらの組み合わせのような、フマル酸エステルを含む組成物である、ヒトにおけるフマル酸エステルについての１日薬用量は、フマル酸エステル又はその薬理活性のある塩の約１ｍｇ～約５，０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２，５００グラム、又は約５０ｍｇ～約２，０００グラムの範囲であり得る。別の態様において、対象体に投与されるＤＭＦ又はＭＭＦの有効量は、例えば経口で、１日当たり約０．１ｇ～約１ｇ以上、１日当たり約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、１日当たり約２４０ｍｇ～約７２０ｍｇ、１日当たり約４８０ｍｇ～約７２０ｍｇ、又は１日当たり約７２０ｍｇであり得る。日用量は、２、３、４、又は６回の等量の別々の投与で投与することができる。１以上のフマル酸エステル又はその薬理活性のある塩、誘導体、類似体若しくはプロドラッグのいくつかの態様において、医薬製剤中に存在する。いくつかの態様において、組成物は、患者に１日３回（ＴＩＤ）投与される。いくつかの態様において、医薬製剤は、患者に１日２回（ＢＩＤ）投与される。いくつかの態様において、組成物は、食物が患者によって消費される少なくとも１時間前又は１時間後に投与される。
いくつかの態様において、組成物は、投薬投与計画の一部として投与される。例えば、患者には、第１の用量の組成物を第１の投薬期間にわたって、第２の用量の組成物を第２の投薬期間にわたって投与することができ、それに続いて１以上の追加の用量を１以上の追加の投薬期間にわたって投与してもよい。第１の投薬期間は、１週間未満、１週間、又は１週間超であり得る。
いくつかの態様において、薬用量投与計画は、用量漸増薬用量投与計画である。第１の用量は、低用量であり得、続いてＨｂＦ発現レベルの測定、次いで用量を減少、維持又は増加させるステップであり得る。
鎌状赤血球症のためのヒドロキシ尿素の現行の標識された投薬は、２週間ごとに患者の血球数を監視しながら、単回用量の形態で１５ｍｇ／ｋｇ／日の初回用量の投与を必要とする。血球数が許容範囲内である場合、用量は、３５ｍｇ／ｋｇ／日のＭＴＤに達するまで、１２週間ごとに５ｍｇ／ｋｇ／日だけ上げてもよい。医薬組成物は、ＭＭＦのような、１ｍｇ／ｋｇ～５０ｍｇ／ｋｇのフマル酸エステルを、１ｍｇ／ｋｇ～３５ｍｇ／ｋｇのＨＵと組み合わせて含有することができる。組み合わせ製剤は、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５又は５０ｍｇ／ｋｇのＨＵを含有することができる。
Ｅ．製剤
本発明の化合物を含む医薬組成物が開示される。医薬組成物は、経口、非経口（筋肉内、腹腔内、静脈内（ＩＶ）又は皮下注射）、経皮（受動的に、又はイオン導入法又は電気穿孔法を使用して）、若しくは経粘膜（鼻、膣、直腸、又は舌下）投与経路又は生分解性インサートを使用することによる投与のためであり得、各投与経路に適した単位剤形で製剤することができる。
赤血球の系譜の細胞である赤血球は、ヘモグロビンの主要な産生体である。それゆえ、１つの態様において、本発明の化合物又は医薬組成物は、造血幹細胞においてＨｂＦを誘導するのに有効な量で対象体に投与される。それゆえ、いくつかの態様において、本発明の化合物又は医薬組成物は、骨髄（すなわち、赤色骨髄）、肝臓、脾臓、又はそれらの組み合わせにおける赤血球の系譜の細胞においてＨｂＦ発現を誘導するための有効量で投与される。
更なる態様において、本発明の化合物又は医薬組成物は、ヘモグロビンを合成するか又は合成するように拘束された細胞においてＨｂＦを誘導する。例えば、好ましい態様において、本発明の化合物は、一般に正赤芽球とも称される好塩基球性正常赤芽球／初期正常赤芽球、多染性正常赤芽球／中間正常赤芽球、正染性正常赤芽球／後期正常赤芽球、又はそれらの組み合わせにおいてＨｂＦを誘導する。
いくつかの態様において、本発明の化合物又は医薬組成物は、療法を必要とする部位に局所投与される。赤血球は、ヘモグロビンの主要な産生体であるが、マクロファージ、網膜色素細胞、並びに肺胞ＩＩ型（ＡＴＩＩ）細胞及びクララ細胞のような肺胞上皮細胞を含む他の非造血細胞もヘモグロビンを合成し得る。それゆえ、いくつかの態様において、本発明の化合物又は医薬組成物は、眼又は肺を含むがこれらには限定されない酸素－二酸化炭素拡散が起こる界面に局所投与される。
いくつかの態様において、本発明の化合物又は医薬組成物を眼に局所投与して、網膜症、又は鎌状赤血球症若しくは関連障害と関係する別の眼の症状発現を処置する。
１つの態様において、医薬組成物は経口送達用に製剤される。経口固体剤形は一般的に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２１ｔｈ Ｅｄ．２００５の第４５章に記載されている。固体剤形としては、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤若しくはロゼンジ剤、サシェ剤、ペレット剤、散剤若しくは顆粒剤、又はポリ乳酸、ポリグリコール酸などのようなポリマー化合物の粒状調製物への、若しくはリポソームへの材料の組み込みが挙げられる。このような組成物は、開示の物理的状態、安定性、インビボでの放出速度、及びインビボでのクリアランス速度に影響を及ぼし得る。この組成物は、液状で調製されてもよく、又は乾燥粉末（例えば、凍結乾燥）状であってもよい。別の態様は、不活性希釈剤；湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤のようなアジュバント；並びに甘味料、風味料（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、及び香料を含む他の構成要素を含有し得る、医薬的に許容されるエマルション、液剤、懸濁剤、及びシロップ剤を含む、経口投与用の液体剤形を提供する。
放出制御経口製剤が望まれることがある。本発明の化合物は、拡散機序又は浸出機序のいずれかによる放出を可能にする不活性マトリックス、例えばガムへと組み込むことができる。緩徐に変性するマトリックスもまた製剤へと組み込むことができる。
経口製剤の場合、放出の場所は、胃、小腸（十二指腸、空腸、又は回腸）、又は大腸であり得る。
ＩＶ．診断方法
本明細書中に開示される処置方法は、処置のために対象体を選択する第１のステップを含み得る。いくつかの態様において、対象体は、対象体が鎌状赤血球症、ベータサラセミア、又は上記に考察したもののような関連障害の臨床症状の１以上を呈するとき、処置のために選択される。いくつかの態様において、対象体は、対象体が鎌状赤血球症、ベータサラセミア、又は関連障害の遺伝的又は生化学的指標を呈するとき、処置のために選択される。例えば、対象体は、ヘモグロビン又はヘモグロビン合成細胞における生化学的若しくは形態学的な変化、又はそれらの組み合わせによるベータグロビン遺伝子又はその発現制御配列における遺伝的な変化、欠陥、又は突然変異の同定に基づいて処置のために選択することができる。
いくつかの態様において、対象体は、臨床症状と遺伝的又は生化学的な変化との組み合わせが同定されたときに選択される。いくつかの態様において、対象体は、１以上の臨床症状、又は１以上の遺伝的若しくは生化学的な変化に基づいて選択される。例えば、対象体は、対象体が鎌状赤血球症、ベータサラセミア、又は関連障害の臨床症状を呈する前に、遺伝的変化、生化学的若しくは形態学的な変化、又はそれらの組み合わせの同定に基づいて処置のために選択することができる。
いくつかの態様において、処置方法は更に、対象体から生物学的試料を得るか、又は得たことによって、該対象体が、鎌状赤血球症、ベータサラセミア、若しくは関連障害のリスクがあるか、又はこれらに罹患しているかどうかを判定するステップ、そして該対象体が鎌状赤血球症、ベータサラセミア、又は関連障害と関係したバイオマーカー又は遺伝子突然変異を有するかどうかを判定するために、該生物学的試料に対して体液試験を実施するか又は実施したステップを含み得る。対象体が鎌状赤血球症、ベータサラセミア又は関連障害についてのリスクがある又はそれらに罹患していると判定された場合、本方法は更に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を対象体に投与することを含む。
先行の方法のいずれかにおいて、該方法は更に、対象体から一定期間にわたって生物学的試料を得るか又は得たこと、そして１以上の生化学的マーカーのレベルが上昇しているか又は低下しているかを判定するために、生物学的試料に対して体液試験を実施するか又は実施したこと、そして１以上の生化学的マーカーのレベルが所望の方向の傾向にない場合、より高用量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含み得る。例えば、試料中のＨｂＦ対ＨｂＳの比を測定することができ、対象体の第１の試料に対する第２の試料中のＨｂＦ対ＨｂＳの量の顕著な増加は、式（Ｉ）又はその医薬的に許容される塩の薬用量が治療有効薬用量であることを示す。逆に、対象体の第１の試料に対する第２の試料中のＨｂＦ対ＨｂＳの量に変化がないか、又は有意な変化がないことは、式（Ｉ）又はその医薬的に許容される塩の薬用量が治療有効薬用量ではなく、薬用量を増加させる必要があり得ることを示し得る。
いくつかの態様において、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩は、ＣＲＰ又はＲＯＳのような１以上のバイオマーカーのマーカーレベルを低下させる量で、それを必要とする対象体に投与される。
生物学的試料の収集間の期間は、１週間、２週間、３週間、４週間、２か月、３か月、６か月、９か月、又は１２か月であり得、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩は、この期間中に投与され得る。
Ａ．遺伝的変化の同定
いくつかの態様において、対象体は、ヒトベータグロビン遺伝子又はその発現制御配列の１以上の対立遺伝子における１以上の遺伝的変化の同定に基づいて処置のために選択される。鎌状赤血球症、ベータサラセミア、又は関連障害を示す遺伝的変化には、上記に考察した例示的な突然変異、又はヒトベータグロビンタンパク質の合成、構造、若しくは機能の低減につながる他の突然変異が含まれる。
ベータグロビン遺伝子又はその発現制御配列の１以上の対立遺伝子に１以上の遺伝的変化を有する対象体を選択する方法は、生物学的試料を得るステップ、そして１以上の遺伝的変化の有無を検出するステップを含む。１つの態様において、得られた生物学的試料は対象体からの核酸を含有し、検出するステップは、生物学的試料中のベータグロビン遺伝子又はその発現制御配列の１以上の対立遺伝子における１以上の遺伝的変化の有無を検出する。組織試料及び血液試料を含む、診断される対象体のＤＮＡを含有するいかなる生物学的試料も使用することができ、有核血球は特に便利な供給源である。ＤＮＡは、遺伝的変化の有無についてＤＮＡを試験するのに先立って、生物学的試料から単離され得る。
検出するステップは、対象体が遺伝的変化について異型接合性であるか同型接合性であるかを判定することを含み得る。遺伝的変化の有無を検出するステップは、対象体のいずれの染色体にもおける変化の有無を検出するステップ（すなわち、マーカー又は機能的多型を含有する１又は２の対立遺伝子の有無を検出するステップ）を含み得る。遺伝的変化の２以上のコピー（すなわち、遺伝子マーカーについて同型接合性の対象体）は、鎌状赤血球症、ベータサラセミア、又は関連障害を発症するリスクがより高いことを示し得る。いくつかの態様において、対象体は、ベータ－グロビン遺伝子における２以上の遺伝的変化について異型接合性である（本明細書では二重異型接合体、三重異型接合体などとも称される）。ベータグロビン遺伝子における２以上の遺伝的変化の１つのコピーは、鎌状赤血球症、ベータサラセミア、又は関連障害を発症するより大きなリスクを示し得る。
ヒトベータグロビン遺伝子の遺伝子配列を決定するプロセスは、遺伝子型決定と称される。いくつかの態様において、ヒトベータグロビン遺伝子が配列決定される。ＤＮＡ断片を増幅し、それらを配列決定する方法は、当該技術分野で周知である。例えば、ベータグロビン遺伝子を配列決定するために利用することができる自動配列決定手順には、質量分析単一分子リアルタイム配列決定法、イオン半導体（イオントレント配列決定法）、ピロシーケンス法（４５４）、合成による配列決定、ライゲーションによる配列決定、連鎖停止反応（Ｓａｎｇｅｒ配列決定法）による配列決定が含まれるが、これらには限定されない。
いくつかの態様では、対象体の遺伝子型は、鎌状赤血球症、ベータサラセミア、又は関連障害と関係する１以上の一塩基多型（ＳＮＰ）の存在を同定することによって決定される。ＳＮＰ遺伝子型決定のための方法は一般的に、当該技術分野において公知である。ＳＮＰ遺伝子型決定には、対象から生物学的試料（例えば、組織、細胞、流体、分泌物などの試料）を収集するステップ、試料の細胞からゲノムＤＮＡを単離するステップ、標的核酸領域のハイブリッド形成及び増幅が起こるような条件下で、標的ＳＮＰを含有する単離された核酸の領域に特異的にハイブリッド形成する１以上のプライマーと、核酸を接触させるステップ、そして関心対象のＳＮＰ位置に存在するヌクレオチドを決定するステップ、又はいくつかのアッセイにおいては、増幅産物の有無を検出するステップが含まれ得る（特定のＳＮＰ対立遺伝子が存在するか又は存在しない場合にのみハイブリッド形成及び／又は増幅が起こるようにアッセイを設計することができる）。いくつかのアッセイにおいて、増幅産物の大きさが検出され、対照試料の長さと比較される；例えば、欠失及び挿入は、正常な遺伝子型と比較した増幅産物の大きさの変化によって検出することができる。
隣接配列は、オリゴヌクレオチドプローブ及びプライマーのようなＳＮＰ検出試薬を設計するために使用することができる。一般的なＳＮＰ遺伝子型決定法には、ＴａｑＭａｎアッセイ、分子ビーコンアッセイ、核酸アレイ、対立遺伝子特異的プライマー伸長、対立遺伝子特異的ＰＣＲ、配列プライマー伸長、均一プライマー伸長アッセイ、質量分析による検出を伴うプライマー伸長、ピロシーケンス法、遺伝子アレイ上で選別された多重プライマー伸長、ローリングサークル増幅を伴うライゲーション、均質ライゲーション、遺伝子アレイ上で選別された多重ライゲーション反応、制限－断片長多型、一塩基伸長－タグアッセイ、及びＩｎｖａｄｅｒアッセイが含まれるが、これらには限定されない。このような方法は、例えば、発光検出又は化学発光検出、蛍光検出、時間分解蛍光検出、蛍光共鳴エネルギー移動、蛍光偏光、質量分析、及び電気検出などの検出機序と組み合わせて使用することができる。
多型を検出するための他の適切な方法としては、開裂剤からの防護を使用してＲＮＡ／ＲＮＡ二重鎖又はＲＮＡ／ＤＮＡ二重鎖におけるミスマッチを形成した塩基を検出する方法、変異体及び野生型の核酸分子の電気泳動による移動度の比較、並びに変性勾配ゲル電気泳動法（ＤＧＧＥ）を使用して、変性剤の勾配を含有するポリアクリルアミドゲルにおける多型又は野生型の断片の移動をアッセイする方法が挙げられる。具体的な位置における配列変異はまた、Ｒｎアーゼ及びＳ１保護のようなヌクレアーゼ保護アッセイ、又は化学的開裂法によって評価することもできる。
ＳＮＰを遺伝子型決定するための別の方法は、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ（ＯＬＡ）における２のオリゴヌクレオチドプローブの使用である。ＳＮＰを遺伝子型決定するために使用することができる他の方法としては、一本鎖立体配座多型（ＳＳＣＰ）が挙げられる。
Ｂ．生化学的及び形態学的な変化の同定
いくつかの態様において、対象体は、ヘモグロビン、又は造血幹細胞、赤血球前駆細胞、赤血球、マクロファージ、網膜色素上皮細胞、肺胞ＩＩ型（ＡＴＩＩ）細胞などのようなヘモグロビン合成細胞における生化学的又は形態学的な変化又は異常の同定に基づいて処置のために選択される。この方法は、典型的には、ヒトベータグロビン遺伝子の遺伝的変化と関係しているか、そうでなければ鎌状赤血球症、ベータサラセミア、又は関連障害の診断と関係している１以上の生化学的又は形態学的な変化を同定することを含む。ヘモグロビン又はヘモグロビン合成細胞の生化学的又は形態学的な変化によって鎌状赤血球症、ベータサラセミア、又は関連障害を診断する方法は、当該技術分野で公知であり、赤血球形態学的性質、浸透圧の脆弱性、ヘモグロビン組成、グロビン合成速度、及び赤血球指数の分析を含むが、これらには限定されない。
いくつかの態様において、この方法は、まず、ＨｂＳについて対象体の血液を試験すること、そしてＨｂＳが存在する場合、処置のために対象体を選択することを含む。ＨｂＳの存在について対象体の血液を試験するための方法としては、溶解度試験（例えば、ＳＩＣＫＬＥＤＥＸ）及び鎌状化試験が挙げられる。ＳＩＣＫＬＥＤＥＸ試験では、試料中にＨｂＳが存在する場合、ＨｂＳは不溶性になり、濁度のある懸濁液を形成する。他のヘモグロビンはより可溶性であり、透明な溶液を形成する。鎌状化試験は、血液試料を還元剤と混合した後に、赤血球が鎌状に変化するかどうかを、顕微鏡検査によって赤血球の形状に対する形態学的変化（すなわち、「鎌状化」）を同定することで判定するために使用することができる。赤血球の形状変化はまた、Ａｍｎｉｓ ＩｍａｇｅＳｔｒｅａｍＸ Ｍａｒｋ ＩＩ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ）のようなフローサイトメーターを使用して形状変化について分析することもできる。赤血球の形状変化は、「Ｉｍａｇｉｎｇ ｆｌｏｗ ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ ｆｏｒ ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ ｓｈａｐｅ ｃｈａｎｇｅ ｉｎ ｓｉｃｋｌｅ ｃｅｌｌ ｄｉｓｅａｓｅ．」ｖａｎ Ｂｅｅｒｓ ＥＪ，ｅｔ ａｌ．Ａｍ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ．２０１４；８９（６）：５９８－６０３；又は「Ｓｉｃｋｌｅ Ｃｅｌｌ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ Ａｓｓａｙ（ＳＩＦＣＡ）．」Ｆｅｒｔｒｉｎ ＫＹ，ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２０１６；１３８９：２７９－２９２において記載のような改変プロトコルを用いたＩＤＥＡＳアプリケーションソフトウェア（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ）Ｉのようなソフトウェアプログラムを用いて定量してもよい。
他の適切な試験としては、対象から得られた血液試料から様々な種類のヘモグロビンを分離するためにゲル電気泳動技術を採用するヘモグロビン電気泳動法が挙げられる。この試験は、ＨｂＳの異常レベル、及びヘモグロビンＣのような他の異常ヘモグロビンを検出することができる。この試験はまた、様々なサラセミアの場合のように、ヘモグロビンの正常なあらゆる形態に欠損があるかどうかを判定するために使用することもできる。電気泳動技術の代替としては、等電点電気泳動法及びクロマトグラフィー技術が挙げられる。本明細書中に開示される組成物及び方法を使用した処置に向けて対象体を選択するために使用することができる他の試験としては、ヘモグロビン異常症スクリーニングの一部として典型的に採用される試験、例えば、全血球計算（ＣＢＣ）又は鉄検査（フェリチン）が挙げられる。例えば、血球計算を使用して貧血及び血液スメアを検出することができ、血球計算を使用して鎌状赤血球を識別することができる。
一般手順Ａ：６－クロロ－５－ニトロ－ニコチン酸メチルエステルのイプソ置換
６－クロロ－５－ニトロ－ニコチン酸メチルエステルのＤＭＦ又はＴＨＦの溶液に、ＴＨＦ中２Ｍメチルアミンを添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。得られた混合物を水中に注いで、生成物を沈殿させる。沈殿物を濾過し、乾燥させて生成物を得てもよく、これを次の工程で使用する前に更に精製しなくてもよい。
一般手順Ｂ：ニトロ基からアミンへの還元
このニトロ化合物のメタノール溶液へ１０％Ｐｄ／Ｃを添加する。得られた混合物をＨ２雰囲気下に室温で１６時間撹拌する。次いで、この内容物をセライトのパッド又はシリカゲルで濾過して、固形物を少々のメタノールで洗浄してもよい。濾液と洗液を合わせて蒸発させて相応のアミンを得るが、これを更に精製せずに、次の工程に使用してもよい。
一般手順Ｃ：チオ尿素形成及び２－アミノ－イミダゾピリジンへのその変換
１，１’－チオカルボニルイミダゾールを、アセトニトリル（１０ｍＬ）中のトリエチルアミン（１当量）を含有するアミンの溶液に添加する。この反応混合物を室温で撹拌する（１～２４時間）。次いで、溶媒を蒸発させ、生成物をアセトニトリル中に懸濁する。次いで、溶媒を蒸発させて、生成物を沈殿物として生成する。沈殿物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させる。この生成物を更に精製せずに次の工程に直接使用してもよい。
すぐ上で得られた生成物に、室温でＥＤＡＣ、引き続いて置換ジアミノピリジンを添加し、反応混合物を９０℃で１６時間撹拌する。次いで、この反応混合物を室温に冷却し、冷水に注ぎ入れ、固形物を濾過によって回収する。このようにして得られた粗生成物をメタノールでの摩砕によって精製してもよい。
一般手順Ｄ：エステルの加水分解
エステルのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）溶液へＮａＯＨの水溶液を添加して、得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌する。この反応の完了後、この混合物を真空下に濃縮する。得られた懸濁液のｐＨを６Ｎ ＨＣｌの滴下によってｐＨ約３へ調整して、沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄して真空下に乾燥させてもよい。この所望のカルボン酸を精製せずに使用してもよい。
一般手順Ｆ：ＨＢＴＵをカップリング試薬として使用するアミド生成
カルボン酸の無水ＤＭＦ溶液に、ＤＩＥＡ、引き続いてＨＢＴＵを添加し、この反応混合物を室温で３０分間撹拌する。次いで、適当な量のアミンを添加し、反応物を室温で１６時間撹拌する。内容物を氷水で希釈し、生成物を沈殿させてもよい。純粋な生成物を、濾過後に、後続の水及びＤＣＭ／メタノールでの洗浄を用いるか、又はヘキサン／酢酸エチル（８０：２０～６０：４０）を溶離系として使用するシリカゲルクロマトグラフィーを経るかのいずれかで単離してもよい。
化合物４７３
Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－３－メチル－２－［［６－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］アミノ］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド
Figure 2022517130000026
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の６－クロロ－５－ニトロ－ニコチン酸メチルエステル（５．０ｇ）及びメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％，２４ｍＬ）より出発し、一般手順Ａに従うことによって、６－メチルアミノ－５－ニトロ－ニコチン酸メチルエステル（５．０ｇ）を製造した。この粗生成物を更に精製せずに次の工程に使用した。
６－メチルアミノ－５－ニトロ－ニコチン酸メチルエステル（５．０ｇ）とＰｄ／Ｃ（２０重量％，１．０ｇ）のメタノール：ＴＨＦ（１：１，５０ｍＬ）溶液より出発し、一般手順Ｂに従うことによって、５－アミノ－６－メチルアミノ－ニコチン酸メチルエステル（４．８ｇ）を製造した。この粗生成物を更に精製せずに次の工程に使用した。
６－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－アミン（５．０ｇ）、５－アミノ－６－メチルアミノ－ニコチン酸メチルエステル（５．０ｇ）、１，１’－チオカルボニル－ジイミダゾール（５．０ｇ）、及びＥＤＡＣ（４．５ｇ）より出発し、一般手順Ｃに従うことによって、メチル３－メチル－２－［［６－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］アミノ］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシラート（５．０ｇ）を製造した。この粗生成物を更に精製せずに次の工程に使用した。
メチル３－メチル－２－［［６－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］アミノ］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキシラート（５．０ｇ）とＮａＯＨ（２Ｎ，２５ｍＬ）のメタノール：ＴＨＦ（２：１，５０ｍＬ）溶液より出発し、一般手順Ｄに従うことによって、３－メチル－２－［［６－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］アミノ］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（４．２ｇ）を製造した。この粗生成物を更に精製せずに次の工程に使用した。
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の３－メチル－２－［［６－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］アミノ］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（１００ｍｇ）、２－（２－アミノエトキシ）エタノール（１００ｍｇ）、ＨＢＴＵ（２００ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－３－メチル－２－［［６－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］アミノ］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド（４０ｍｇ）を製造した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ４８１．７．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ８．６７－８．５９（ｍ，２Ｈ），８．２９－８．２３（ｄ，２Ｈ），７．７１－７．６９（ｄ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．５７－３．４４（ｍ，８Ｈ），３．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
化合物４７４
１－エチル－Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－２－［［５－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］アミノ］ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022517130000027
３－エチル－２－［［６－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］アミノ］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボン酸（１００ｍｇ）（国際公開第’０１８号を参照されたい）、２－（２－アミノエトキシ）エタノール（１００ｍｇ）、ＨＢＴＵ（２００ｍｇ）及びＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液より出発し、一般手順Ｅに従うことによって、１－エチル－Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－２－［［５－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］アミノ］ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド（４０ｍｇ）を製造した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ ５１０．７。
一般的なアッセイ法
ウエスタンブロットアッセイ
約２０～５０μｇのタンパク質をＳＤＳ－ポリアクリルアミドゲル電気泳動法によって分離し、ニトロセルロースメンブレンに転写する。メンブレンを、ＴＢＳ－Ｔを含有する５％粉乳中で３０分間、続いて１時間ブロッキングし、ＨｂＦ又はアクチン抗体と共にインキュベートする。数回洗浄した後、メンブレンを、１：１００００希釈したＨＲＰ結合二次抗体（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）と共にインキュベーションし、ＥＣＬ Ｐｒｉｍｅ試薬（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｂｉｏ－ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて発色させる。画像をＢｉｏ－Ｒａｄ Ｃｈｅｍｉ－Ｄｏｃ ＭＰ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍで捕捉し、タンパク質バンドをデンシトメトリーによって定量してもよい。
フローサイトメトリーアッセイ
化合物で処理した後、約５×１０５個の細胞を回収し、氷冷リン酸緩衝塩類溶液で２回洗浄し、４％パラホルムアルデヒド中に３７℃４０分間再懸濁する。固定した細胞を氷冷アセトン／メタノール（４：１）で透過処理し、リン酸緩衝塩類溶液で洗浄した後、ＦＩＴＣ結合抗ＨｂＦ抗体（１：１０００，Ａｂｃａｍ）と共に２０分間インキュベートする。標識した細胞を、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｅｒｓｏｎ ＬＳＲ－ＩＩフローサイトメーター（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，米国カリフォルニア州サンノゼ市）及びＦｌｏｗＪｏ第０．９版ソフトウェアを用いて分析してもよい。
実施例１
胎児ガンマグロビン及び成体ベータグロビンの遺伝子を発現するヒト白血病細胞株であるＫＵ８１２をスクリーニングのための系として使用した。ＫＵ８１２細胞は、潜在的ＨｂＦ誘導因子による処理後の初代赤血球と同等のグロビン遺伝子応答パターンを有する。（Ｚｅｉｎ Ｓ，Ｌｏｕ ＲＦ，Ｓｉｖａｎａｎｄ Ｓ，Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ Ｖ，Ｍａｃｋｉｅ Ａ，Ｌｉ Ｗ，Ｐａｃｅ ＢＳ．ＫＵ８１２ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅ：ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｉｄｅｎｔｉｆｙｉｎｇ ｆｅｔａｌ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｄｒｕｇｓ．Ｅｘｐ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ（Ｍａｙｗｏｏｄ）２３５：１３８５－９４，２０１０を参照されたい。）ＫＵ８１２細胞を、Ｉｓｃｏｖｅ変法Ｄｕｌｂｅｃｃｏ培地（ＩＭＤＭ）及び１０％ウシ胎児血清中で対数期増殖になるまで成長させた。
対数増殖期のＫＵ８１２細胞を、０．５、２．５、５．０及び２０μＭの用量の化合物７３、１３４、４７３及び２３６（表Ａを参照されたい）で４８時間処理した。回収時に、細胞数及び生存率を０．４％トリパンブルー除去法によって測定した。図１Ａ～図１Ｄを参照されたい。化合物１３４及び化合物４７３は、細胞増殖速度に対して最小限の効果があり、生存率は、最も広い薬物濃度範囲で＞９０％のままであった（それぞれ図１Ｂ及び図１Ｃを参照されたい）。
ウエスタンブロット分析を行って、化合物７３、１３４、４７３、及び２３６によるＫＵ８１２細胞におけるＨｂＦの誘導レベルも決定した。ヒドロキシ尿素及びヘミンを陽性対照として使用し、βアクチンをタンパク質負荷対照として使用した。化合物７３、１３４及び４７３はそれぞれＨｂＦ誘導を示し、化合物１３４及び４７３は０．５～５μＭの濃度でＨｂＦを増加させた（図１Ｅ）。化合物２３６は、試験した濃度ではウエスタンブロット分析によってＨｂＦの有意な誘導を示さなかった。
様々な濃度（０．５、２．５、５、１０、及び２０μＭ）の化合物４７３及び化合物２３６で処理した後のＫＵ８１２細胞について、フローサイトメトリーを行った。化合物４７３については、ＨｂＦ陽性細胞（Ｆ細胞）の数の増加及び平均蛍光強度（ＭＦＩ）の上昇が観察された（図２）。対照的に、化合物２３６は、これらの濃度でＦ細胞を有意に増加させなかったが、ＭＦＩのいくらかの上昇が観察された（データ非表示）。化合物７３及び化合物１３４は、フローサイトメトリーによって分析しなかった。
実施例２
ＳＣＤに罹患しているものについて生理学的条件をより厳密にモデル化した条件下で化合物を試験するために、鎌状赤血球前駆細胞を１０日間培養し、次いで０．５μＭ及び２．５μＭの濃度で４８時間、化合物４７３で処理した。処理した細胞を、ＤＭＳＯ、ヘミン、又はＨＵで処理した細胞と比較して、ＨｂＦ、ＨｂＳ、及びβアクチンの発現レベルについてウエスタンブロットによって分析した。同じ処理細胞をまた、ＤＭＳＯ、ヘミン、又はＨＵで処理した細胞と比較して、γグロビン遺伝子発現についてフローサイトメトリーによっても分析した。化合物４７３（０．５μＭ及び２．５μＭ）は、ＨｂＳタンパク質レベルに影響を及ぼすことなく、γグロビン遺伝子発現をそれぞれ１．６倍及び１．９倍誘導した。図３Ａを参照されたい。Ｆ細胞レベルの上昇がフローサイトメトリーによって観察された。図３Ｂを参照されたい。
低酸素条件下で処理細胞において抗鎌状化活性が観察された。上記のように、鎌状赤血球前駆細胞を１０日間培養し、次いで、０．５μＭ及び２．５μＭの濃度の化合物４７３又はヘミン（約５０μＭ）又はＨＵ（約１００μＭ）で４８時間処理した。次いで、処理細胞を低酸素条件（１％Ｏ２及び５％ＣＯ２）に供した。０．５μＭ及び２．５μＭの濃度の化合物４７３で処理した細胞は、ＤＭＳＯ対照と比較して鎌状赤血球の割合を有意に低下させた。図４Ａ及び図４Ｂを参照されたい。

Claims (17)

  1. 対象体において鎌状赤血球障害又はその合併症を処置する方法であって、
    前記対象体に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法であって、
    式（Ｉ）の化合物は以下に示す構造
    Figure 2022517130000028
    を有し、式中、
    Ｘ１は、＝Ｎ－又は＝ＣＨ－であり、
    Ｘ２は、＝Ｃ（Ｒ１）－であり、そしてＸ３は、＝Ｃ（－Ｌ－Ｇ）－であり、又はＸ２は、＝Ｃ（－Ｌ－Ｇ）－であり、そしてＸ３は、＝Ｃ（Ｒ１）－であり、
    Ｇは、水素、－Ｃ１～８アルキル、－Ｃ３～１０シクロアルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～１０ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、若しくはＮＲｈＲｋであり、ここで前記アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｃより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又はＧは、－ＣＨ２Ｙ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｙ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｙ３、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｙ３、－ＣＨ２ＣＨ（Ｙ３）ＣＨ３、－ＣＨ（Ｙ３）ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（Ｙ３）（ＣＨ３）２、－Ｃ（Ｙ３）（ＣＨ３）２、若しくは
    Figure 2022517130000029
    ｛式中、Ｙ３は、シクロプロピル、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）２－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）２－Ｆ、－ＳＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、テトラヒドロピラン－４－イル、テトラヒドロフラン－２－イル、モルホリン－２－イル、モルホリン－４－イル、ピペリジン－１－イル、４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－イル、３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－イル、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ３、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ３、テトラヒドロフラン－２－イル－メチルオキシ、又は－Ｃ（Ｏ）－Ｙ４であり、ここでＹ４は、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣ（ＣＨ３）３、－ＮＨ２、－ＮＨ－ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、モルホリン－４－イル、４－メチル－ピペラジン－１－イル、ピロリジン－１－イル、又はピペラジン－１－イルである｝であり；
    Ｌは、－ＣＨ２－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよいヘテロアリーレン、若しくはＲｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよいヘテロシクリレンである；又は基－Ｌ－Ｇは、－シアノであり；
    Ｒ１は、水素、Ｒａ、フェニル、又はヘテロアリールであり、ここで前記フェニル及びヘテロアリール基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
    Ｒ２は、Ｒｂであり；
    Ｒ３は、水素、－Ｃ１～６アルキル、又は－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～１０シクロアルキルであり、ここで前記アルキル、アルキレン、及びシクロアルキル基は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
    Ｒ４は、－Ｃ１～６アルキル又は－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～１０シクロアルキルであり、ここで前記アルキル、アルキレン、及びシクロアルキル基は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
    Ｒ６は、水素、－Ｃ１～６アルキル、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ３～１０シクロアルキルであり、ここで前記アルキル、アルキレン、及びシクロアルキル基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
    Ｒａは、
    ａ）－ハロゲン、
    ｂ）－Ｃ１～６アルキル、
    ｃ）－Ｃ３～１０シクロアルキル、
    ｄ）－ヘテロシクリル、
    ｅ）－シアノ、
    ｆ）－ＣＦ３、
    ｇ）－ＯＣＦ３、
    ｈ）－Ｏ－Ｒｄ、
    ｉ）－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｒｄ、
    ｊ）－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－Ｒｄ、
    ｋ）－ＮＲｄＲｅ、
    ｌ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｄ、
    ｍ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｄ、
    ｎ）－ＯＣ（Ｏ）－Ｒｄ、
    ｏ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
    ｐ）－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクリル、
    ｑ）－ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、
    ｒ）－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、
    ｓ）－ＮＲｄＣ（Ｏ）ＯＲｄ、又は
    ｔ）－ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅであり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
    Ｒｂは、
    ａ）－ハロゲン、
    ｂ）－Ｃ１～６アルキル、
    ｃ）－Ｃ３～１０シクロアルキル、
    ｄ）－ヘテロシクリル、
    ｅ）－フェニル、
    ｆ）－ヘテロアリール、
    ｇ）－シアノ、
    ｈ）－ＣＦ３、
    ｉ）－ＯＣＦ３、
    ｊ）－Ｏ－Ｒｆ、
    ｋ）－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｒｆ、
    ｌ）－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－Ｒｆ、
    ｍ）－ＮＲｆＲｇ、
    ｎ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｆ、
    ｏ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｆ、
    ｐ）－ＯＣ（Ｏ）－Ｒｆ、
    ｑ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、
    ｒ）－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクリル、
    ｓ）－ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、
    ｔ）－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、
    ｕ）－ＮＲｆＣ（Ｏ）ＯＲｆ、又は
    ｖ）－ＮＲｆＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇであり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
    Ｒｃは、
    ａ）－ハロゲン、
    ｂ）－Ｃ１～６アルキル、
    ｃ）－Ｃ３～１０シクロアルキル、
    ｄ）－ヘテロシクリル、
    ｅ）－シアノ、
    ｆ）－ＣＦ３、
    ｇ）－ＯＣＦ３、
    ｈ）－Ｏ－Ｒｈ、
    ｉ）－Ｓ（Ｏ）ｗ－Ｒｈ、
    ｊ）－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－Ｒｈ、
    ｋ）－ＮＲｈＲｋ、
    ｌ）－Ｃ（Ｏ）－Ｒｈ、
    ｍ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｒｈ、
    ｎ）－ＯＣ（Ｏ）－Ｒｈ、
    ｏ）－Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
    ｐ）－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクリル、
    ｑ）－ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｋ、
    ｒ）－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
    ｓ）－ＮＲｈＣ（Ｏ）ＯＲｋ、
    ｔ）－ＮＲｈＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｋ、
    ｕ）－ＮＲｈＳ（Ｏ）ｗＲｋ、
    ｖ）－フェニル、
    ｗ）－ヘテロアリール、又は
    ｘ）－Ｏ－（Ｃ１～４アルキレン）－Ｏ－（Ｃ１～４アルキレン）－Ｎ（Ｒｈ）Ｃ（Ｏ）－ＯＲｋであり、ここで前記アルキレン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよく；
    ＲｄとＲｅは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、又はＣ３～１０シクロアルキルであり、ここで前記アルキル及びシクロアルキル基は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又は、ＲｄとＲｅがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノからなる群より選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Ｒｙより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
    ＲｆとＲｇは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又は、ＲｆとＲｇがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノからなる群より選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Ｒｚより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
    ＲｈとＲｋは、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、又はヘテロアリールであり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；又は、ＲｈとＲｋがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノからなる群より選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Ｒｘより独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい；
    Ｒｙは、
    ａ）－ハロゲン、
    ｂ）－ＮＨ２、
    ｃ）－シアノ、
    ｄ）－カルボキシ、
    ｅ）－ヒドロキシ、
    ｆ）－チオール、
    ｇ）－ＣＦ３、
    ｈ）－ＯＣＦ３、
    ｉ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ２、
    ｊ）－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ２、
    ｋ）オキソ、
    ｌ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－Ｃ１～６アルキル、
    ｍ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－ヘテロシクリル、
    ｎ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－Ｃ３～１０シクロアルキル、
    ｏ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、
    ｐ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－Ｏ－Ｃ３～１０シクロアルキル、
    ｑ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、
    ｒ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、
    ｓ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、
    ｔ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、
    ｕ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－Ｓ－Ｃ１～６アルキル、
    ｖ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、
    ｗ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、
    ｘ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、
    ｙ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、
    ｚ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、
    ａａ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、又は
    ｂｂ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－ＮＨ－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～６アルキルであり；
    Ｒｘは、
    ａ）－Ｒｙ
    ｂ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－フェニル；
    ｃ）ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ１～６アルキル、及び－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２からなる群より独立して選択される置換基で１回以上置換されていてもよい、－ヘテロアリール；
    ｄ）－Ｏ－フェニル、
    ｅ）－Ｏ－ヘテロアリール、
    ｆ）－Ｃ（Ｏ）－フェニル、
    ｇ）－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、
    ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－フェニル、又は
    ｉ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ヘテロアリールであり；
    Ｒｚは、
    ａ）－Ｒｙ；
    ｂ）－フェニル、
    ｃ）－ヘテロアリール；
    ｄ）－Ｏ－フェニル、
    ｅ）－Ｏ－ヘテロアリール、
    ｆ）－Ｃ（Ｏ）－フェニル、
    ｇ）－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、
    ｈ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－フェニル、又は
    ｉ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－ヘテロアリールであり；
    ｖは、０～４の整数であり、そして
    ｗは、０～２の整数である、
    方法。
  2. 治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩が、前記対象体における胎児ヘモグロビン発現（ＨｂＦ）の発現を高めるのに十分な量である、
    請求項１に記載の方法。
  3. 治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩が、ＨｂＳの重合を阻害する、対象体の血液中の溶存酸素レベルを上昇させる、又は反応性酸素種（ＲＯＳ）のレベルを低減させるのに十分な量である、
    請求項１に記載の方法。
  4. 治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容され得る塩が、空気圧の低減、気圧の低減、酸素分圧の低減、又は低酸素症に応答して血球の鎌状化を低減させるのに十分な量である、
    請求項１に記載の方法。
  5. 式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量が、有痛発作の発生率若しくは割合を低減させる、入院を必要とする有痛発作の発生率若しくは割合を低減させる、胸部症候群の発生率を低減させる、輸血事象の数を低減させる、又は１回の事象当たりの輸血単位数を低減させるのに十分な量である、
    請求項１に記載の方法。
  6. 式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量が、溶血性貧血；血管閉塞性クリーゼ；又は微小梗塞による多臓器損傷を処置するのに十分な量である、
    請求項１に記載の方法。
  7. 処置のために前記対象体を選択するステップを更に含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  8. 前記対象体が、鎌状赤血球症、ベータサラセミア、又は関連障害の臨床症状の１以上を呈するとき、前記対象体が処置のために選択される、請求項７に記載の方法。
  9. 前記対象体が、鎌状赤血球症、ベータサラセミア、又は関連障害の遺伝的又は生化学的指標を呈するとき、前記対象体が処置のために選択される、請求項７に記載の方法。
  10. 前記対象体から生物学的試料を得るか、又は得たことによって、前記対象体が、鎌状赤血球症、ベータサラセミア、若しくは関連障害のリスクがあるか、又はこれらに罹患しているかどうかを判定すること、そして
    前記対象体が鎌状赤血球症、ベータサラセミア、又は関連障害と関係したバイオマーカー又は遺伝子突然変異を有するかどうかを判定するために、前記生物学的試料に対して体液試験を実施するか又は実施したステップを含む、請求項７に記載の方法。
  11. 前記対象体から一定期間にわたって生物学的試料を得るか又は得たステップ、そして
    １以上の生化学的マーカーのレベルが上昇しているか又は低下しているかを判定するために、前記生物学的試料に対して体液試験を実施するか又は実施したステップ、そして
    前記１以上の生化学的マーカーのレベルが所望の方向の傾向にない場合、より高用量の式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与するステップ
    を更に含む、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  12. 式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩が、別の活性化合物と組み合わせて投与される、先行請求項のいずれかに記載の方法。
  13. 前記別の活性化合物が、ヒドロキシ尿素、フマル酸ジメチル、フマル酸モノメチル、及びバルドキソロンメチルからなる群より選択される、請求項１０に記載の方法。
  14. Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－３－メチル－２－［［６－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］アミノ］イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－６－カルボキサミド又はその医薬的に許容される塩である、化合物。
  15. １－エチル－Ｎ－［２－（２－ヒドロキシエトキシ）エチル］－２－［［５－（トリフルオロメトキシ）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］アミノ］ベンズイミダゾール－５－カルボキサミド又はその医薬的に許容される塩。
  16. 請求項１４に記載の化合物及び医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  17. 請求項１５に記載の化合物及び医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
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