JPWO2020150306A5 - - Google Patents
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Claims (23)
- 鎌状赤血球障害又はその合併症を処置するための医薬品の製造における式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の使用であって、
式(I)の化合物は以下に示す構造
を有し、式中、
X1は、=N-又は=CH-であり、
X2は、=C(R1)-であり、そしてX3は、=C(-L-G)-であり、又はX2は、=C(-L-G)-であり、そしてX3は、=C(R1)-であり、
Gは、水素、-C1~8アルキル、-C3~10シクロアルキル、-C1~6アルキレン-C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C1~6アルキレン-C3~10ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、若しくはNRhRkであり、ここで前記アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Rcより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;又はGは、-CH2Y3、-CH2CH2Y3、-CH2CH2CH2Y3、-CH(CH3)CH2Y3、-CH2CH(Y3)CH3、-CH(Y3)CH3、-CH2C(Y3)(CH3)2、-C(Y3)(CH3)2、若しくは
{式中、Y3は、シクロプロピル、-CF3、-OCF3、-OCH3、-OCH2CH3、-F、-Cl、-OH、-O(CH2)2-OH、-O(CH2)2-F、-SCH3、-S(O)2-CH3、-SCH2CH3、-S(O)2CH2CH3、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-N(CH3)2、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-2-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル、3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル、-NH-C(O)-CH3、-NH-C(O)-CH2CH3、テトラヒドロフラン-2-イル-メチルオキシ、又は-C(O)-Y4であり、ここでY4は、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OC(CH3)3、-NH2、-NH-CH3、-NH-CH2CH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、モルホリン-4-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、又はピペラジン-1-イルであり;
Lは、-CH2-C(O)N(R6)-、-C(O)N(R6)-、-C(O)-O-、-SO2-、-C(O)-、Rxより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよいヘテロアリーレン、若しくはRxより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよいヘテロシクリレンである;又は基-L-Gは、-シアノであり;
R1は、水素、Ra、フェニル、又はヘテロアリールであり、ここで前記フェニル及びヘテロアリール基は、Rxより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく;
R2は、Rbであり;
R3は、水素、-C1~6アルキル、又は-C1~6アルキレン-C3~10シクロアルキルであり、ここで前記アルキル、アルキレン、及びシクロアルキル基は、Rzより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく;
R4は、-C1~6アルキル又は-C1~6アルキレン-C3~10シクロアルキルであり、ここで前記アルキル、アルキレン、及びシクロアルキル基は、Ryより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく;
R6は、水素、-C1~6アルキル、-C1~6アルキレン-C3~10シクロアルキルであり、ここで前記アルキル、アルキレン、及びシクロアルキル基は、Rxより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく;
Raは、
a)-ハロゲン、
b)-C1~6アルキル、
c)-C3~10シクロアルキル、
d)-ヘテロシクリル、
e)-シアノ、
f)-CF3、
g)-OCF3、
h)-O-Rd、
i)-S(O)w-Rd、
j)-S(O)2O-Rd、
k)-NRdRe、
l)-C(O)-Rd、
m)-C(O)-O-Rd、
n)-OC(O)-Rd、
o)-C(O)NRdRe、
p)-C(O)-ヘテロシクリル、
q)-NRdC(O)Re、
r)-OC(O)NRdRe、
s)-NRdC(O)ORd、又は
t)-NRdC(O)NRdReであり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、Ryより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく;
Rbは、
a)-ハロゲン、
b)-C1~6アルキル、
c)-C3~10シクロアルキル、
d)-ヘテロシクリル、
e)-フェニル、
f)-ヘテロアリール、
g)-シアノ、
h)-CF3、
i)-OCF3、
j)-O-Rf、
k)-S(O)w-Rf、
l)-S(O)2O-Rf、
m)-NRfRg、
n)-C(O)-Rf、
o)-C(O)-O-Rf、
p)-OC(O)-Rf、
q)-C(O)NRfRg、
r)-C(O)-ヘテロシクリル、
s)-NRfC(O)Rg、
t)-OC(O)NRfRg、
u)-NRfC(O)ORf、又は
v)-NRfC(O)NRfRgであり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Rzより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく;
Rcは、
a)-ハロゲン、
b)-C1~6アルキル、
c)-C3~10シクロアルキル、
d)-ヘテロシクリル、
e)-シアノ、
f)-CF3、
g)-OCF3、
h)-O-Rh、
i)-S(O)w-Rh、
j)-S(O)2O-Rh、
k)-NRhRk、
l)-C(O)-Rh、
m)-C(O)-O-Rh、
n)-OC(O)-Rh、
o)-C(O)NRhRk、
p)-C(O)-ヘテロシクリル、
q)-NRhC(O)Rk、
r)-OC(O)NRhRk、
s)-NRhC(O)ORk、
t)-NRhC(O)NRhRk、
u)-NRhS(O)wRk、
v)-フェニル、
w)-ヘテロアリール、又は
x)-O-(C1~4アルキレン)-O-(C1~4アルキレン)-N(Rh)C(O)-ORkであり、ここで前記アルキレン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Rxより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく;
RdとReは、独立して、水素、C1~6アルキル、又はC3~10シクロアルキルであり、ここで前記アルキル及びシクロアルキル基は、Ryより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;又は、RdとReがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノからなる群より選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Ryより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;
RfとRgは、独立して、水素、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Rzより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;又は、RfとRgがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノからなる群より選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Rzより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;
RhとRkは、独立して、水素、C1~6アルキル、C3~10シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、又はヘテロアリールであり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、Rxより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;又は、RhとRkがともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノからなる群より選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、Rxより独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;
Ryは、
a)-ハロゲン、
b)-NH2、
c)-シアノ、
d)-カルボキシ、
e)-ヒドロキシ、
f)-チオール、
g)-CF3、
h)-OCF3、
i)-C(O)-NH2、
j)-S(O)2-NH2、
k)オキソ、
l)ハロゲン、-OH、-O-C1~6アルキル、-NH2、-NH-C1~6アルキル、及び-N(C1~6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-C1~6アルキル、
m)ハロゲン、-OH、-O-C1~6アルキル、-NH2、-NH-C1~6アルキル、及び-N(C1~6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-ヘテロシクリル、
n)ハロゲン、-OH、-O-C1~6アルキル、-NH2、-NH-C1~6アルキル、及び-N(C1~6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-C3~10シクロアルキル、
o)ハロゲン、-OH、-O-C1~6アルキル、-NH2、-NH-C1~6アルキル、及び-N(C1~6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-O-C1~6アルキル、
p)ハロゲン、-OH、-O-C1~6アルキル、-NH2、-NH-C1~6アルキル、及び-N(C1~6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-O-C3~10シクロアルキル、
q)ハロゲン、-OH、-O-C1~6アルキル、-NH2、-NH-C1~6アルキル、及び-N(C1~6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-NH-C1~6アルキル、
r)ハロゲン、-OH、-O-C1~6アルキル、-NH2、-NH-C1~6アルキル、及び-N(C1~6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-N(C1~6アルキル)2、
s)ハロゲン、-OH、-O-C1~6アルキル、-NH2、-NH-C1~6アルキル、及び-N(C1~6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-C(O)-C1~6アルキル、
t)ハロゲン、-OH、-O-C1~6アルキル、-NH2、-NH-C1~6アルキル、及び-N(C1~6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-C(O)-O-C1~6アルキル、
u)ハロゲン、-OH、-O-C1~6アルキル、-NH2、-NH-C1~6アルキル、及び-N(C1~6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-S-C1~6アルキル、
v)ハロゲン、-OH、-O-C1~6アルキル、-NH2、-NH-C1~6アルキル、及び-N(C1~6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-S(O)2-C1~6アルキル、
w)ハロゲン、-OH、-O-C1~6アルキル、-NH2、-NH-C1~6アルキル、及び-N(C1~6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-C(O)-NH-C1~6アルキル、
x)ハロゲン、-OH、-O-C1~6アルキル、-NH2、-NH-C1~6アルキル、及び-N(C1~6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-C(O)-N(C1~6アルキル)2、
y)ハロゲン、-OH、-O-C1~6アルキル、-NH2、-NH-C1~6アルキル、及び-N(C1~6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-S(O)2-NH-C1~6アルキル、
z)ハロゲン、-OH、-O-C1~6アルキル、-NH2、-NH-C1~6アルキル、及び-N(C1~6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-S(O)2-N(C1~6アルキル)2、
aa)ハロゲン、-OH、-O-C1~6アルキル、-NH2、-NH-C1~6アルキル、及び-N(C1~6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-NH-C(O)-C1~6アルキル、又は
bb)ハロゲン、-OH、-O-C1~6アルキル、-NH2、-NH-C1~6アルキル、及び-N(C1~6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-NH-S(O)2-C1~6アルキルであり;
Rxは、
a)-Ry
b)ハロゲン、-OH、-O-C1~6アルキル、-NH2、-NH-C1~6アルキル、及び-N(C1~6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-フェニル;
c)ハロゲン、-OH、-O-C1~6アルキル、-NH2、-NH-C1~6アルキル、及び-N(C1~6アルキル)2からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-ヘテロアリール;
d)-O-フェニル、
e)-O-ヘテロアリール、
f)-C(O)-フェニル、
g)-C(O)-ヘテロアリール、
h)-C(O)-O-フェニル、又は
i)-C(O)-O-ヘテロアリールであり;
Rzは、
a)-Ry;
b)-フェニル、
c)-ヘテロアリール;
d)-O-フェニル、
e)-O-ヘテロアリール、
f)-C(O)-フェニル、
g)-C(O)-ヘテロアリール、
h)-C(O)-O-フェニル、又は
i)-C(O)-O-ヘテロアリールであり;
vは、0~4の整数であり、そして
wは、0~2の整数である、
使用。 - 対象体において鎌状赤血球障害又はその合併症を処置するための医薬品の製造における式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量の使用であって、
式(I)の化合物は以下に示す構造
を有し、式中、
X 1 は、=N-又は=CH-であり、
X 2 は、=C(R 1 )-であり、そしてX 3 は、=C(-L-G)-であり、又はX 2 は、=C(-L-G)-であり、そしてX 3 は、=C(R 1 )-であり、
Gは、水素、-C 1~8 アルキル、-C 3~10 シクロアルキル、-C 1~6 アルキレン-C 3~10 シクロアルキル、ヘテロシクリル、-C 1~6 アルキレン-C 3~10 ヘテロシクリル、フェニル、ヘテロアリール、若しくはNR h R k であり、ここで前記アルキル、アルキレン、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、R c より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;又はGは、-CH 2 Y 3 、-CH 2 CH 2 Y 3 、-CH 2 CH 2 CH 2 Y 3 、-CH(CH 3 )CH 2 Y 3 、-CH 2 CH(Y 3 )CH 3 、-CH(Y 3 )CH 3 、-CH 2 C(Y 3 )(CH 3 ) 2 、-C(Y 3 )(CH 3 ) 2 、若しくは
{式中、Y 3 は、シクロプロピル、-CF 3 、-OCF 3 、-OCH 3 、-OCH 2 CH 3 、-F、-Cl、-OH、-O(CH 2 ) 2 -OH、-O(CH 2 ) 2 -F、-SCH 3 、-S(O) 2 -CH 3 、-SCH 2 CH 3 、-S(O) 2 CH 2 CH 3 、-NH-CH 3 、-NH-CH 2 CH 3 、-N(CH 3 ) 2 、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロフラン-2-イル、モルホリン-2-イル、モルホリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル、3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル、-NH-C(O)-CH 3 、-NH-C(O)-CH 2 CH 3 、テトラヒドロフラン-2-イル-メチルオキシ、又は-C(O)-Y 4 であり、ここでY 4 は、-OH、-OCH 3 、-OCH 2 CH 3 、-OC(CH 3 ) 3 、-NH 2 、-NH-CH 3 、-NH-CH 2 CH 3 、-N(CH 3 ) 2 、-N(CH 2 CH 3 ) 2 、モルホリン-4-イル、4-メチル-ピペラジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、又はピペラジン-1-イルであり;
Lは、-CH 2 -C(O)N(R 6 )-、-C(O)N(R 6 )-、-C(O)-O-、-SO 2 -、-C(O)-、R x より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよいヘテロアリーレン、若しくはR x より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよいヘテロシクリレンである;又は基-L-Gは、-シアノであり;
R 1 は、水素、R a 、フェニル、又はヘテロアリールであり、ここで前記フェニル及びヘテロアリール基は、R x より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく;
R 2 は、R b であり;
R 3 は、水素、-C 1~6 アルキル、又は-C 1~6 アルキレン-C 3~10 シクロアルキルであり、ここで前記アルキル、アルキレン、及びシクロアルキル基は、R z より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく;
R 4 は、-C 1~6 アルキル又は-C 1~6 アルキレン-C 3~10 シクロアルキルであり、ここで前記アルキル、アルキレン、及びシクロアルキル基は、R y より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく;
R 6 は、水素、-C 1~6 アルキル、-C 1~6 アルキレン-C 3~10 シクロアルキルであり、ここで前記アルキル、アルキレン、及びシクロアルキル基は、R x より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく;
R a は、
a)-ハロゲン、
b)-C 1~6 アルキル、
c)-C 3~10 シクロアルキル、
d)-ヘテロシクリル、
e)-シアノ、
f)-CF 3 、
g)-OCF 3 、
h)-O-R d 、
i)-S(O) w -R d 、
j)-S(O) 2 O-R d 、
k)-NR d R e 、
l)-C(O)-R d 、
m)-C(O)-O-R d 、
n)-OC(O)-R d 、
o)-C(O)NR d R e 、
p)-C(O)-ヘテロシクリル、
q)-NR d C(O)R e 、
r)-OC(O)NR d R e 、
s)-NR d C(O)OR d 、又は
t)-NR d C(O)NR d R e であり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクリル基は、R y より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく;
R b は、
a)-ハロゲン、
b)-C 1~6 アルキル、
c)-C 3~10 シクロアルキル、
d)-ヘテロシクリル、
e)-フェニル、
f)-ヘテロアリール、
g)-シアノ、
h)-CF 3 、
i)-OCF 3 、
j)-O-R f 、
k)-S(O) w -R f 、
l)-S(O) 2 O-R f 、
m)-NR f R g 、
n)-C(O)-R f 、
o)-C(O)-O-R f 、
p)-OC(O)-R f 、
q)-C(O)NR f R g 、
r)-C(O)-ヘテロシクリル、
s)-NR f C(O)R g 、
t)-OC(O)NR f R g 、
u)-NR f C(O)OR f 、又は
v)-NR f C(O)NR f R g であり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、R z より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく;
R c は、
a)-ハロゲン、
b)-C 1~6 アルキル、
c)-C 3~10 シクロアルキル、
d)-ヘテロシクリル、
e)-シアノ、
f)-CF 3 、
g)-OCF 3 、
h)-O-R h 、
i)-S(O) w -R h 、
j)-S(O) 2 O-R h 、
k)-NR h R k 、
l)-C(O)-R h 、
m)-C(O)-O-R h 、
n)-OC(O)-R h 、
o)-C(O)NR h R k 、
p)-C(O)-ヘテロシクリル、
q)-NR h C(O)R k 、
r)-OC(O)NR h R k 、
s)-NR h C(O)OR k 、
t)-NR h C(O)NR h R k 、
u)-NR h S(O) w R k 、
v)-フェニル、
w)-ヘテロアリール、又は
x)-O-(C 1~4 アルキレン)-O-(C 1~4 アルキレン)-N(R h )C(O)-OR k であり、ここで前記アルキレン、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、R x より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよく;
R d とR e は、独立して、水素、C 1~6 アルキル、又はC 3~10 シクロアルキルであり、ここで前記アルキル及びシクロアルキル基は、R y より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;又は、R d とR e がともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノからなる群より選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、R y より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;
R f とR g は、独立して、水素、C 1~6 アルキル、C 3~10 シクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールであり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、及びヘテロアリール基は、R z より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;又は、R f とR g がともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノからなる群より選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、R z より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;
R h とR k は、独立して、水素、C 1~6 アルキル、C 3~10 シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、又はヘテロアリールであり、ここで前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、フェニル、及びヘテロアリール基は、R x より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;又は、R h とR k がともに同じ窒素原子へ付くならば、その窒素原子と一緒に、アゼチジノ、ピロリジノ、ピラゾリジノ、イミダゾリジノ、オキサゾリジノ、イソオキサゾリジノ、チアゾリジノ、イソチアゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、及びアゼパノからなる群より選択される複素環式環を形成してもよく、ここでそれぞれの環は、R x より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい;
R y は、
a)-ハロゲン、
b)-NH 2 、
c)-シアノ、
d)-カルボキシ、
e)-ヒドロキシ、
f)-チオール、
g)-CF 3 、
h)-OCF 3 、
i)-C(O)-NH 2 、
j)-S(O) 2 -NH 2 、
k)オキソ、
l)ハロゲン、-OH、-O-C 1~6 アルキル、-NH 2 、-NH-C 1~6 アルキル、及び-N(C 1~6 アルキル) 2 からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-C 1~6 アルキル、
m)ハロゲン、-OH、-O-C 1~6 アルキル、-NH 2 、-NH-C 1~6 アルキル、及び-N(C 1~6 アルキル) 2 からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-ヘテロシクリル、
n)ハロゲン、-OH、-O-C 1~6 アルキル、-NH 2 、-NH-C 1~6 アルキル、及び-N(C 1~6 アルキル) 2 からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-C 3~10 シクロアルキル、
o)ハロゲン、-OH、-O-C 1~6 アルキル、-NH 2 、-NH-C 1~6 アルキル、及び-N(C 1~6 アルキル) 2 からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-O-C 1~6 アルキル、
p)ハロゲン、-OH、-O-C 1~6 アルキル、-NH 2 、-NH-C 1~6 アルキル、及び-N(C 1~6 アルキル) 2 からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-O-C 3~10 シクロアルキル、
q)ハロゲン、-OH、-O-C 1~6 アルキル、-NH 2 、-NH-C 1~6 アルキル、及び-N(C 1~6 アルキル) 2 からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-NH-C 1~6 アルキル、
r)ハロゲン、-OH、-O-C 1~6 アルキル、-NH 2 、-NH-C 1~6 アルキル、及び-N(C 1~6 アルキル) 2 からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-N(C 1~6 アルキル) 2 、
s)ハロゲン、-OH、-O-C 1~6 アルキル、-NH 2 、-NH-C 1~6 アルキル、及び-N(C 1~6 アルキル) 2 からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-C(O)-C 1~6 アルキル、
t)ハロゲン、-OH、-O-C 1~6 アルキル、-NH 2 、-NH-C 1~6 アルキル、及び-N(C 1~6 アルキル) 2 からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-C(O)-O-C 1~6 アルキル、
u)ハロゲン、-OH、-O-C 1~6 アルキル、-NH 2 、-NH-C 1~6 アルキル、及び-N(C 1~6 アルキル) 2 からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-S-C 1~6 アルキル、
v)ハロゲン、-OH、-O-C 1~6 アルキル、-NH 2 、-NH-C 1~6 アルキル、及び-N(C 1~6 アルキル) 2 からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-S(O) 2 -C 1~6 アルキル、
w)ハロゲン、-OH、-O-C 1~6 アルキル、-NH 2 、-NH-C 1~6 アルキル、及び-N(C 1~6 アルキル) 2 からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-C(O)-NH-C 1~6 アルキル、
x)ハロゲン、-OH、-O-C 1~6 アルキル、-NH 2 、-NH-C 1~6 アルキル、及び-N(C 1~6 アルキル) 2 からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-C(O)-N(C 1~6 アルキル) 2 、
y)ハロゲン、-OH、-O-C 1~6 アルキル、-NH 2 、-NH-C 1~6 アルキル、及び-N(C 1~6 アルキル) 2 からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-S(O) 2 -NH-C 1~6 アルキル、
z)ハロゲン、-OH、-O-C 1~6 アルキル、-NH 2 、-NH-C 1~6 アルキル、及び-N(C 1~6 アルキル) 2 からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-S(O) 2 -N(C 1~6 アルキル) 2 、
aa)ハロゲン、-OH、-O-C 1~6 アルキル、-NH 2 、-NH-C 1~6 アルキル、及び-N(C 1~6 アルキル) 2 からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-NH-C(O)-C 1~6 アルキル、又は
bb)ハロゲン、-OH、-O-C 1~6 アルキル、-NH 2 、-NH-C 1~6 アルキル、及び-N(C 1~6 アルキル) 2 からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-NH-S(O) 2 -C 1~6 アルキルであり;
R x は、
a)-R y
b)ハロゲン、-OH、-O-C 1~6 アルキル、-NH 2 、-NH-C 1~6 アルキル、及び-N(C 1~6 アルキル) 2 からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-フェニル;
c)ハロゲン、-OH、-O-C 1~6 アルキル、-NH 2 、-NH-C 1~6 アルキル、及び-N(C 1~6 アルキル) 2 からなる群より独立して選択される置換基で1回以上置換されていてもよい、-ヘテロアリール;
d)-O-フェニル、
e)-O-ヘテロアリール、
f)-C(O)-フェニル、
g)-C(O)-ヘテロアリール、
h)-C(O)-O-フェニル、又は
i)-C(O)-O-ヘテロアリールであり;
R z は、
a)-R y ;
b)-フェニル、
c)-ヘテロアリール;
d)-O-フェニル、
e)-O-ヘテロアリール、
f)-C(O)-フェニル、
g)-C(O)-ヘテロアリール、
h)-C(O)-O-フェニル、又は
i)-C(O)-O-ヘテロアリールであり;
vは、0~4の整数であり、そして
wは、0~2の整数である、
使用。 - X 1 は、=N-または=CH-であり、
X 2 は、=C(R 1 )-であり、
X 3 は、=C(-L-G)-であり、ここでR 1 は、水素、-OCH 3 、または-Fであり、
vは、0~2の整数であり、
R 2 は、-Cl、-F、-CF 3 、または-OCF 3 であり、
R 4 は、-メチル、-エチル、-イソプロピル、または-イソブチルであり、
Lは、-C(O)N(R 6 )-であり、ここでR 6 は、水素であり、
Gは、-H、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-イソプロピル、-イソブチル、-CH 2 Y 3 、-CH 2 CH 2 Y 3 、-CH 2 CH 2 CH 2 Y 3 、-CH(CH 3 )CH 2 Y 3 、-CH 2 CH(Y 3 )CH 3 、-CH(Y 3 )CH 3 、-CH 2 C(Y 3 )(CH 3 ) 2 、または-C(Y 3 )(CH 3 ) 2 であり、ここで
Y 3 は、-シクロプロピル、-CF 3 、-OCF 3 、-OCH 3 、-OCH 2 CH 3 、-F、-OH、-O(CH 2 ) 2 -OH、-O(CH 2 ) 2 -F、-SCH 3 、-S(O) 2 -CH 3 、-SCH 2 CH 3 、-S(O) 2 CH 2 CH 3 、-NH-CH 3 、-NH-CH 2 CH 3 、-N(CH 3 ) 2 、-NH-C(O)-CH 3 、-NH-C(O)-CH 2 CH 3 、またはC(O)-Y 4 であり、ここで
Y 4 は、-OH、-OCH 3 、-OCH 2 CH 3 、-OC(CH 3 ) 3 、-NH 2 、-NH-CH 3 、-NH-CH 2 CH 3 、-N(CH 3 ) 2 、または-N(CH 2 CH 3 ) 2 である、
請求項1まはた2に記載の使用。 - 式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、3-メチル-2-(6-トリフルオロメトキシ-ベンゾチアゾール-2-イルアミノ)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1または2の使用。
- 式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、1-メチル-2-(6-トリフルオロメチル-ベンゾチアゾール-2-イルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸ジメチルカルバモイルメチル-アミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1または2の使用。
- 式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、1-メチル-2-(6-トリフルオロメチル-ベンゾチアゾール-2-イルアミノ)-1H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-エチル]-アミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1または2の使用。
- 式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-3-メチル-2-[[6-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1または2の使用。
- 式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、1-エチル-N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-2-[[5-(トリフルオロメトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]アミノ]ベンゾイミダゾール-5-カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項1または2の使用。
- 前記治療有効量が、前記対象体における胎児ヘモグロビン発現(HbF)の発現を高めるのに十分な量である、
請求項2~8のいずれかに記載の使用。 - 前記治療有効量が、
HbSの重合を阻害する、
対象体の血液中の溶存酸素レベルを上昇させる、又は
反応性酸素種(ROS)のレベルを低減させる、
のに十分な量である、
請求項2~8のいずれかに記載の使用。 - 前記治療有効量が、
空気圧の低減、気圧の低減、酸素分圧の低減、又は低酸素症に対する応答における血球の鎌状化を低減させる、
のに十分な量である、
請求項2~8のいずれかに記載の使用。 - 前記治療有効量が、
有痛発作の発生率若しくは割合を低減させる、
入院を必要とする有痛発作の発生率若しくは割合を低減させる、
胸部症候群の発生率を低減させる、
輸血事象の数を低減させる、又は
1回の事象当たりの輸血単位数を低減させる、
のに十分な量である、
請求項2~8のいずれかに記載の使用。 - 前記治療有効量が、溶血性貧血;血管閉塞性クリーゼ;又は微小梗塞による多臓器損傷を処置するのに十分な量である、
請求項2~8のいずれかに記載の使用。 - 処置のために前記対象体を選択するステップを更に含む、請求項2~8のいずれかに記載の使用。
- 前記対象体が、鎌状赤血球症、ベータサラセミア、又は関連障害の臨床症状の1以上を呈するとき、前記対象体が処置のために選択される、請求項14に記載の使用。
- 前記対象体が、鎌状赤血球症、ベータサラセミア、又は関連障害の遺伝的又は生化学的指標を呈するとき、前記対象体が処置のために選択される、請求項14に記載の使用。
- 前記対象体から生物学的試料を得るか、又は得たことによって、前記対象体が、鎌状赤血球症、ベータサラセミア、若しくは関連障害のリスクがあるか、又はこれらに罹患しているかどうかを判定すること、そして
前記対象体が鎌状赤血球症、ベータサラセミア、又は関連障害と関係したバイオマーカー又は遺伝子突然変異を有するかどうかを判定するために、前記生物学的試料に対して体液試験を実施するか又は実施したステップを含む、請求項14に記載の使用。 - 前記対象体から一定期間にわたって生物学的試料を得るか又は得たステップ、そして
1以上の生化学的マーカーのレベルが上昇しているか又は低下しているかを判定するために、前記生物学的試料に対して体液試験を実施するか又は実施したステップ、そして
前記1以上の生化学的マーカーのレベルが所望の方向の傾向にない場合、より高用量の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩を投与するステップ
を更に含む、請求項2~8のいずれかに記載の使用。 - 式(I)の化合物又はその医薬的に許容される塩が、別の活性化合物と組み合わせて投与される、請求項1~8のいずれかに記載の使用。
- 前記別の活性化合物が、ヒドロキシ尿素、フマル酸ジメチル、フマル酸モノメチル、及びバルドキソロンメチルからなる群より選択される、請求項19に記載の使用。
- N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-3-メチル-2-[[6-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]アミノ]イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミドである化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- 1-エチル-N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-2-[[5-(トリフルオロメトキシ)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]アミノ]ベンズイミダゾール-5-カルボキサミドである化合物、又はその医薬的に許容される塩。
- 請求項21または22に記載の化合物及び医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。
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