JPS62466A - ジヒドロピリジン誘導体 - Google Patents
ジヒドロピリジン誘導体Info
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- JPS62466A JPS62466A JP61143151A JP14315186A JPS62466A JP S62466 A JPS62466 A JP S62466A JP 61143151 A JP61143151 A JP 61143151A JP 14315186 A JP14315186 A JP 14315186A JP S62466 A JPS62466 A JP S62466A
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はジヒドロビリノン誘導体に関する。殊に、本発
明は異性体、異性体混合物、ラセミ体及び光学的対掌体
の型における一般式 式中、Ｒはアリールまたは酸素、窒素及び硫黄から選ば
れる３個までのヘテロ原子を有する複素環式残基を表わ
し、Ｒ１及びＲ３は各々Ｃ３〜Ｃ４−アルキル”または
Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルを表わし、Ｒ２は水素また
は０１〜Ｃ１−アルキルを表わし、Ｒ４は０１〜Ｃ６−
アルキル、Ｃｓ−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−アル
キニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ０−シ
クロアルキル−〇、〜ｃ６−アルキル、シアノ−Ｃ２〜
Ｃ６−アルキル、ハローＣ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロ
キシ−ｃ、〜Ｃ６−アルキル、ω、ω、ω−トリフルオ
ロ−Ｃ３〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ０−アルコキシ−
Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１
〜Ｃ６−アルコキシ−〇１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ
６−アルコキシカルボニル−〇、〜Ｃ０−アルキル、Ｃ
１〜Ｃ１−アルカノイルオキシ−０１〜Ｃ６−アルキル
、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルオキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキ
ル、０１〜Ｃ６−アルキルチオ−０１〜Ｃ６−アルキル
、ベンジルオキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＩＩ時ノ・
口ｒン、シアノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ
１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８−アルキル、トリフ
ルオロメチルもしくはニトロで置換されていてもよいフ
ェニルまたは随時ノ・口ｒン、シアノ、シーＣ１〜Ｃ０
−アルキルアミノ、’ｌ〜Ｃ６−フルコキシ、Ｃ４〜Ｃ
６−アルキル、トリフルオロメチルモジくはニトロで置
換されていてもよい７エ二ルーＣ１〜Ｃ６−アルキルを
表わし、ＲＩｌは水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ
３〜Ｃ６−シクロアルキルを表わし、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６
−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、’ｌｌ〜Ｃ
６−シクロアルキル−Ｃ，〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ
６−フルコキシー〇１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−
アルコキシ−〇、〜Ｃ６−アルコキシ−〇ｌ〜Ｃ６−ア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ，−アルキルチオ−０１〜Ｃ６−アル
キル、０１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ′。
明は異性体、異性体混合物、ラセミ体及び光学的対掌体
の型における一般式 式中、Ｒはアリールまたは酸素、窒素及び硫黄から選ば
れる３個までのヘテロ原子を有する複素環式残基を表わ
し、Ｒ１及びＲ３は各々Ｃ３〜Ｃ４−アルキル”または
Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルを表わし、Ｒ２は水素また
は０１〜Ｃ１−アルキルを表わし、Ｒ４は０１〜Ｃ６−
アルキル、Ｃｓ−Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−アル
キニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ０−シ
クロアルキル−〇、〜ｃ６−アルキル、シアノ−Ｃ２〜
Ｃ６−アルキル、ハローＣ１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロ
キシ−ｃ、〜Ｃ６−アルキル、ω、ω、ω−トリフルオ
ロ−Ｃ３〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ０−アルコキシ−
Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１
〜Ｃ６−アルコキシ−〇１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ
６−アルコキシカルボニル−〇、〜Ｃ０−アルキル、Ｃ
１〜Ｃ１−アルカノイルオキシ−０１〜Ｃ６−アルキル
、Ｃ１〜Ｃ６−アルケニルオキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキ
ル、０１〜Ｃ６−アルキルチオ−０１〜Ｃ６−アルキル
、ベンジルオキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＩＩ時ノ・
口ｒン、シアノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ
１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８−アルキル、トリフ
ルオロメチルもしくはニトロで置換されていてもよいフ
ェニルまたは随時ノ・口ｒン、シアノ、シーＣ１〜Ｃ０
−アルキルアミノ、’ｌ〜Ｃ６−フルコキシ、Ｃ４〜Ｃ
６−アルキル、トリフルオロメチルモジくはニトロで置
換されていてもよい７エ二ルーＣ１〜Ｃ６−アルキルを
表わし、ＲＩｌは水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルまたはＣ
３〜Ｃ６−シクロアルキルを表わし、Ｒ６はＣ１〜Ｃ６
−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、’ｌｌ〜Ｃ
６−シクロアルキル−Ｃ，〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ
６−フルコキシー〇１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−
アルコキシ−〇、〜Ｃ６−アルコキシ−〇ｌ〜Ｃ６−ア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ，−アルキルチオ−０１〜Ｃ６−アル
キル、０１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ′。
〜Ｃ６−アルキルを表わすか、或いはＲＩｌ及びＲ６は
一緒になって基−ＣＨ２ＣＨ２−０−ＣＨ２ＣＨ２−ま
たは−（ＣＨｔ）ｎ−を表わし、ここに、ｎは２〜７の
数を表わす、 のジヒドロピリジン誘導体に関する。
一緒になって基−ＣＨ２ＣＨ２−０−ＣＨ２ＣＨ２−ま
たは−（ＣＨｔ）ｎ−を表わし、ここに、ｎは２〜７の
数を表わす、 のジヒドロピリジン誘導体に関する。
これらの化合物は新規なものであシ、価値ある薬理学的
特性を有することに特徴がある。
特性を有することに特徴がある。
本発明の目的は、一般式Ｉの化合物それ自体及び治療的
活性物質として使用するための該化合物、該化合物の製
造、該化合物を製造するための中間体、該化合物を含ん
でなる薬剤及びかかる薬剤の製造、並びに病気の抑制ま
たは予防における、或いは健康の改善における、特に狭
心症（α外σｈαｐｅｃｔｏｒｔｓ ） 、虚血症（１
ｓａｈｅｔｎイα）、高血圧症及び片頭痛（ｍｉｇｒａ
ｉｎｅ ）の抑制または予防における一般弐Ｉの化合物
の用途である。
活性物質として使用するための該化合物、該化合物の製
造、該化合物を製造するための中間体、該化合物を含ん
でなる薬剤及びかかる薬剤の製造、並びに病気の抑制ま
たは予防における、或いは健康の改善における、特に狭
心症（α外σｈαｐｅｃｔｏｒｔｓ ） 、虚血症（１
ｓａｈｅｔｎイα）、高血圧症及び片頭痛（ｍｉｇｒａ
ｉｎｅ ）の抑制または予防における一般弐Ｉの化合物
の用途である。
本明細書において用いる「アルキル」なる用語は、単独
または組み合わせであっても、各々の場合に示した炭素
原子数を有する直鎖状及び分校鎖状の飽和炭化水素残基
、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
、外−ブチル、イソブチル、ａｇＣ，−ブチル、ｔｇデ
ｔ、−ブチル等を表わす。「アルコキシ」なる用語は、
「アルキル」なる用語が上記の意味を有するアルキルエ
ーテル基を表わす。「Ｃ３〜Ｃ０−アルケニル」なる用
語には少なくとも１個の炭素−炭素結合が不飽和である
炭素原子３〜６個を有する直鎖状及び分校鎖状炭化水素
基、例えばアリル、ブテニル等が包含される。「Ｃ１〜
Ｃ６−アルケニルオキシ」なる用語は、「Ｃ３〜Ｃ６−
アルケニル」なる用語が上記の意味を有するアルケニル
エーテル基を表ワス。「Ｃ３〜Ｃ６−アルキニル」なる
用語は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合が存在する
炭素原子３〜６個を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素
基、例えばグロパルギル等に関する。「０３〜Ｃ６−シ
クロアルキル」なる用語は炭素原子３〜６個を有する環
式の飽和炭化水素残基、例えばシクロプロピル、シクロ
ヘキシル等に関スル。
または組み合わせであっても、各々の場合に示した炭素
原子数を有する直鎖状及び分校鎖状の飽和炭化水素残基
、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
、外−ブチル、イソブチル、ａｇＣ，−ブチル、ｔｇデ
ｔ、−ブチル等を表わす。「アルコキシ」なる用語は、
「アルキル」なる用語が上記の意味を有するアルキルエ
ーテル基を表わす。「Ｃ３〜Ｃ０−アルケニル」なる用
語には少なくとも１個の炭素−炭素結合が不飽和である
炭素原子３〜６個を有する直鎖状及び分校鎖状炭化水素
基、例えばアリル、ブテニル等が包含される。「Ｃ１〜
Ｃ６−アルケニルオキシ」なる用語は、「Ｃ３〜Ｃ６−
アルケニル」なる用語が上記の意味を有するアルケニル
エーテル基を表ワス。「Ｃ３〜Ｃ６−アルキニル」なる
用語は少なくとも１個の炭素−炭素三重結合が存在する
炭素原子３〜６個を有する直鎖状及び分枝鎖状炭化水素
基、例えばグロパルギル等に関する。「０３〜Ｃ６−シ
クロアルキル」なる用語は炭素原子３〜６個を有する環
式の飽和炭化水素残基、例えばシクロプロピル、シクロ
ヘキシル等に関スル。
「Ｃ４〜Ｃ４−アルカノイルオキシ」なる用語は炭素原
子１〜４個を有するアルカンカルボン酸のアシルオキシ
残基、例えばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニ
ルオキシ、ブチリルオキシ等に関する。「ハロゲン」な
る用語には４種のノ・ロダン原子、フッ素、塩素、臭素
及びヨウ素が包含される。「アリール」なる用語には芳
香族環構造式中に炭化水素１０個までを有し、且つ随時
フェニル、０１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−アルケ
ニル、Ｃ３〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−アルコキ
シ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、
ジフルオロメチルチオ、ニトロ、シアノ、アジド、Ｃ１
〜Ｃ０−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ア
ミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ
６−アルキルスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６−アルカノイ
ルで−、二または三置換されていてもよいか、或いは随
時Ｃ３〜Ｃ３−アルキレンまたはジオキシ−Ｃ１〜Ｃ１
−アルキレンで二置換されていてもよい単環式または二
環式芳香族炭化水素残基、例エバクロロフェニル、トリ
ル、α、α、α−トリフルオロトリル、ソクロロフェニ
ル、クロロニトロフェニル、ナフチル等が包含される。
子１〜４個を有するアルカンカルボン酸のアシルオキシ
残基、例えばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニ
ルオキシ、ブチリルオキシ等に関する。「ハロゲン」な
る用語には４種のノ・ロダン原子、フッ素、塩素、臭素
及びヨウ素が包含される。「アリール」なる用語には芳
香族環構造式中に炭化水素１０個までを有し、且つ随時
フェニル、０１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−アルケ
ニル、Ｃ３〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−アルコキ
シ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、
ジフルオロメチルチオ、ニトロ、シアノ、アジド、Ｃ１
〜Ｃ０−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ア
ミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ
６−アルキルスルホニルまたはＣ１〜Ｃ６−アルカノイ
ルで−、二または三置換されていてもよいか、或いは随
時Ｃ３〜Ｃ３−アルキレンまたはジオキシ−Ｃ１〜Ｃ１
−アルキレンで二置換されていてもよい単環式または二
環式芳香族炭化水素残基、例エバクロロフェニル、トリ
ル、α、α、α−トリフルオロトリル、ソクロロフェニ
ル、クロロニトロフェニル、ナフチル等が包含される。
「複素環式残基」なる用語には、随時フェニル、０１〜
Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６
−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロ
メトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチル
チオ、ニトロ、シアノ、アジド、Ｃ１〜ｃ６−アルコキ
シカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、
Ｃ１〜ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスル
ホニルまたはＣ１〜Ｃ６−アルカノイルで一１二または
三置換されていてもよいか、或いは随時Ｃ３〜Ｃ３−ア
ルキレンまたはジオキシ−〇１〜Ｃ７−アルキレンで二
置換されていてもよい５及び６員の単環式及び二環式ヘ
テロシクリル、例えばチェニル、フリル、ピリル、ピラ
ゾリル、イミダゾリル、オキサシリル、イソキサゾリル
、チアゾリル、インチアゾリル、ピリツル、Ｎ−オキシ
ドぎりゾル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラゾニル、
キノリル、イソキノリル、インドリル、ベンズイミダゾ
リル、キナゾリル、キノキサリル、（２，１，３−ベン
ズオキサジアゾル）−４−イル、（２，１，３−ベンゾ
チアジアゾル）−４−イル、ベンゾフラニル、ベンゾチ
ェニル、ベンズオキサシリル、ベンツインキサゾリル、
ベンゾチアゾリル、ベンズインチアゾリル、イミダゾリ
ル等が包含される。
Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６
−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロ
メトキシ、トリフルオロメチルチオ、ジフルオロメチル
チオ、ニトロ、シアノ、アジド、Ｃ１〜ｃ６−アルコキ
シカルボニル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、
Ｃ１〜ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスル
ホニルまたはＣ１〜Ｃ６−アルカノイルで一１二または
三置換されていてもよいか、或いは随時Ｃ３〜Ｃ３−ア
ルキレンまたはジオキシ−〇１〜Ｃ７−アルキレンで二
置換されていてもよい５及び６員の単環式及び二環式ヘ
テロシクリル、例えばチェニル、フリル、ピリル、ピラ
ゾリル、イミダゾリル、オキサシリル、イソキサゾリル
、チアゾリル、インチアゾリル、ピリツル、Ｎ−オキシ
ドぎりゾル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラゾニル、
キノリル、イソキノリル、インドリル、ベンズイミダゾ
リル、キナゾリル、キノキサリル、（２，１，３−ベン
ズオキサジアゾル）−４−イル、（２，１，３−ベンゾ
チアジアゾル）−４−イル、ベンゾフラニル、ベンゾチ
ェニル、ベンズオキサシリル、ベンツインキサゾリル、
ベンゾチアゾリル、ベンズインチアゾリル、イミダゾリ
ル等が包含される。
ｒ ＣＩ−Ｃａ −アルカノイル」なる用語は炭素原
子１〜６個を有するアルカンカルボン酸のアシル残基、
例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等
を表わす。
子１〜６個を有するアルカンカルボン酸のアシル残基、
例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等
を表わす。
弐■の化合物の特定の群は、Ｒ４が０１〜Ｃ０−アルキ
ル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキル、ハローＣ３〜Ｃ６
−アルキル、ヒドロキシ−〇、〜Ｃ６−アルキル、ω、
ω、ω−トリフルトリーＣＩＮＣ０−アルキル、Ｃ１〜
Ｃ６−アルコキシ−Ｃ，〜Ｃ６−アルキル、０１〜Ｃ４
−アルカノイルオキシ−０１〜Ｃ６−アルキル、ペンツ
ルオキシ−０１〜Ｃ６−アルキルまたは随時ハロゲンで
置換されていてもよいフェニル−０１〜Ｃ６−アルキル
を表わし、ＲｓがＣ３〜Ｃ６−アルキルを表わし、Ｒ６
がＣ１〜Ｃ６−アルキル、’１〜（’、−フルコキシー
〇１〜Ｃ０−アルキルまたはＣｌＮＣ８−アルコキシカ
ルボニル−Ｃ２〜Ｃ。
ル、シアノ−Ｃ２〜Ｃ６−アルキル、ハローＣ３〜Ｃ６
−アルキル、ヒドロキシ−〇、〜Ｃ６−アルキル、ω、
ω、ω−トリフルトリーＣＩＮＣ０−アルキル、Ｃ１〜
Ｃ６−アルコキシ−Ｃ，〜Ｃ６−アルキル、０１〜Ｃ４
−アルカノイルオキシ−０１〜Ｃ６−アルキル、ペンツ
ルオキシ−０１〜Ｃ６−アルキルまたは随時ハロゲンで
置換されていてもよいフェニル−０１〜Ｃ６−アルキル
を表わし、ＲｓがＣ３〜Ｃ６−アルキルを表わし、Ｒ６
がＣ１〜Ｃ６−アルキル、’１〜（’、−フルコキシー
〇１〜Ｃ０−アルキルまたはＣｌＮＣ８−アルコキシカ
ルボニル−Ｃ２〜Ｃ。
−アルキルを表わすか、或いはＲ５及びＲ６は一緒にな
って−（ＣＨｔ）ｓ−基を表わし、ここにｎは２〜７の
数を表わし、そしてＲがナフチル、随時０１〜Ｃ６−ア
ルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはニトロ
で一置換或いは随時ハロゲンまたはハロゲン及びニトロ
で二置換されていてもよいフェニル、イミダゾリルまた
はピリジルを表わす化合物からなる。
って−（ＣＨｔ）ｓ−基を表わし、ここにｎは２〜７の
数を表わし、そしてＲがナフチル、随時０１〜Ｃ６−ア
ルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルもしくはニトロ
で一置換或いは随時ハロゲンまたはハロゲン及びニトロ
で二置換されていてもよいフェニル、イミダゾリルまた
はピリジルを表わす化合物からなる。
弐Ｉの化合物の好ましい群は、Ｒがアリール、好ましく
は０１〜Ｃ６−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチ
ルまたはニトロで置換されたフェニル、％に３−ニトロ
−フェニル、２−１０ロー５−ニトロ−フェニルま７’
ｃは２．５−Ｎクロロフェニルを表わす化合物からなる
。Ｒ１は好ましくはメチルを表わす。Ｒ１の好ましい意
味は水素である。Ｒ８は好ましくはＣ３〜Ｃ４−アルキ
ル、特にメチルを表わす。更に式■の好ましい化合物は
、Ｒ４がＣ１〜Ｃ６−アルキル、シアノ−Ｃ７〜Ｃ６−
アルキル、ハローＣ２〜Ｃ６−アルモル、ヒドロキシ−
０２〜Ｃ６−アルキル、ω、ω、ω−トリフルオロ−Ｃ
３〜Ｃ８−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜
Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイルオキシ−０
１〜Ｃ０−アルキル、ベンジルオキシ−０１〜Ｃ６−ア
ルキルまたは随時ハロゲンで置換されていてもよいフェ
ニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ６−
アルキル、ω、ω、ω−トリフルオロ−Ｃ３〜Ｃ６−ア
ルキル、０１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキ
ルまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ，−アルキル、特に好まし
くはメチル、イソプロピル、２．２．２−トリフルオロ
エチル、２−プロポキシエチルまたは１−フェニルエチ
ルを表わす化合物である。Ｒ′１は好ましくは０１〜Ｃ
６−アルキル、特にメチル、エチルまたはインゾロ２ル
を表わす。Ｒ６の好ましい意味は０１〜Ｃ６−アルキル
または０１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル
、特にメチル、エチル、イソプロピル、ブチルまたはメ
トキシエチルである。
は０１〜Ｃ６−アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチ
ルまたはニトロで置換されたフェニル、％に３−ニトロ
−フェニル、２−１０ロー５−ニトロ−フェニルま７’
ｃは２．５−Ｎクロロフェニルを表わす化合物からなる
。Ｒ１は好ましくはメチルを表わす。Ｒ１の好ましい意
味は水素である。Ｒ８は好ましくはＣ３〜Ｃ４−アルキ
ル、特にメチルを表わす。更に式■の好ましい化合物は
、Ｒ４がＣ１〜Ｃ６−アルキル、シアノ−Ｃ７〜Ｃ６−
アルキル、ハローＣ２〜Ｃ６−アルモル、ヒドロキシ−
０２〜Ｃ６−アルキル、ω、ω、ω−トリフルオロ−Ｃ
３〜Ｃ８−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜
Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルカノイルオキシ−０
１〜Ｃ０−アルキル、ベンジルオキシ−０１〜Ｃ６−ア
ルキルまたは随時ハロゲンで置換されていてもよいフェ
ニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくはＣ１〜Ｃ６−
アルキル、ω、ω、ω−トリフルオロ−Ｃ３〜Ｃ６−ア
ルキル、０１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキ
ルまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ，−アルキル、特に好まし
くはメチル、イソプロピル、２．２．２−トリフルオロ
エチル、２−プロポキシエチルまたは１−フェニルエチ
ルを表わす化合物である。Ｒ′１は好ましくは０１〜Ｃ
６−アルキル、特にメチル、エチルまたはインゾロ２ル
を表わす。Ｒ６の好ましい意味は０１〜Ｃ６−アルキル
または０１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル
、特にメチル、エチル、イソプロピル、ブチルまたはメ
トキシエチルである。
上記から、Ｒが６−二トロフエニル、２−クロロ−３−
ニトロフェニル−１７’Ｃ１１２、５−ソクロロフェニ
ルを表わし、Ｒ１及びＲ３が各々メチルを表わし、Ｒ２
が水素を表わし、Ｒ４がメチル、イソプロピル、２ｊ２
１２−トリフルオロエチル、２−プロポキシエチルまた
は１−フェニルエチルを表わし、Ｒ５がメチル、エチル
またはイソプロピルを表わし、そしてＲ６がメチル、エ
チル、イソプロピル、ブチルまたはメトキシエチルを表
わす式Ｉの化合物が殊に好ましいものである。
ニトロフェニル−１７’Ｃ１１２、５−ソクロロフェニ
ルを表わし、Ｒ１及びＲ３が各々メチルを表わし、Ｒ２
が水素を表わし、Ｒ４がメチル、イソプロピル、２ｊ２
１２−トリフルオロエチル、２−プロポキシエチルまた
は１−フェニルエチルを表わし、Ｒ５がメチル、エチル
またはイソプロピルを表わし、そしてＲ６がメチル、エ
チル、イソプロピル、ブチルまたはメトキシエチルを表
わす式Ｉの化合物が殊に好ましいものである。
式Ｉの化合物の最も好ましい群は、Ｒが３−ニトロフェ
ニルを表わし、Ｒ１及びＲ３が各々メチルを表わし、Ｒ
１が水素を表わし、Ｒ４がイソプロピルまたは２−プロ
ポキシエチルを表わし、Ｒ５がメチルを表わし、そして
Ｒ６がメチル、ブチルまたはメトキシエチルを表わす化
合物からなる。
ニルを表わし、Ｒ１及びＲ３が各々メチルを表わし、Ｒ
１が水素を表わし、Ｒ４がイソプロピルまたは２−プロ
ポキシエチルを表わし、Ｒ５がメチルを表わし、そして
Ｒ６がメチル、ブチルまたはメトキシエチルを表わす化
合物からなる。
式１の最も好ましい化合物は次のものである＝５−（ジ
メチルスルファモイル）−１，４−ジヒドロ−２，６−
ゾメチルー４−（３−ニトロフェニル）ニコチン酸２−
ｆロイキシエチルエステル１ ５−（ブチルメチルスルファモイル）−１，４−ジヒド
ロ−２，６−ヅメチル−４−（３−ニトロフェニル）ニ
コチン酸フッゾロビルエステル及び １．４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−〔（２−メ
トキシエチル）メチルスルファモイル〕−４−（３−ニ
トロフェニル）ニコチン酸イソプロピルエステル。
メチルスルファモイル）−１，４−ジヒドロ−２，６−
ゾメチルー４−（３−ニトロフェニル）ニコチン酸２−
ｆロイキシエチルエステル１ ５−（ブチルメチルスルファモイル）−１，４−ジヒド
ロ−２，６−ヅメチル−４−（３−ニトロフェニル）ニ
コチン酸フッゾロビルエステル及び １．４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−〔（２−メ
トキシエチル）メチルスルファモイル〕−４−（３−ニ
トロフェニル）ニコチン酸イソプロピルエステル。
上記式■の化合物は本発明に従って、一般式Ｉ
式中、Ｒ，Ｒ１、Ｒｓ及ＵＲ６は上記（Ｄ意味を有する
、 のイリデン化合物を一般式 ％式％ 式中、Ｒ” 、Ｒ”及びＲ′は上記の意味を有する、 のエナミンと反応させ、そして必要に応じて、得られる
異性体混合物を異性体に分離することによって製造する
ことができる。
、 のイリデン化合物を一般式 ％式％ 式中、Ｒ” 、Ｒ”及びＲ′は上記の意味を有する、 のエナミンと反応させ、そして必要に応じて、得られる
異性体混合物を異性体に分離することによって製造する
ことができる。
式■のイリデン化合物と式■のエナミンとの反応はそれ
自体公知の方法に従って、酸例えばｐ−トルエンスルホ
ン酸−＊たはＤＬ−ｈンフル−１０−スルホン酸或いは
陽イオン交換樹脂のＨＩＪｌ、例えばアンバーリスト
（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ■）１５■ の存在下において、不活性溶媒または溶媒混合物中で約
２０℃乃至１５０℃間の温度、好ましくは溶媒または溶
媒混合物の還流温度で行われる。この目的に対する適当
な溶媒は例えばアルコール類、例えばメタノール、エタ
ノールまたはインプロパツール、エーテル類例えばジエ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ７ラン、グリ
コールモノメチルエーテルまたはグリコールツメチルエ
ーテル、ジメチルホルムアミド、ツメチルスルホキシド
或いはアセトニ） ＩＪルである。圧力は臨界的ではな
く、反応を昇圧下で容易に行うことができるが、有利な
ために、反応を好ましくは常圧下で行う。２種の出発物
質を好ましくは等モル量で用いる。
自体公知の方法に従って、酸例えばｐ−トルエンスルホ
ン酸−＊たはＤＬ−ｈンフル−１０−スルホン酸或いは
陽イオン交換樹脂のＨＩＪｌ、例えばアンバーリスト
（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ■）１５■ の存在下において、不活性溶媒または溶媒混合物中で約
２０℃乃至１５０℃間の温度、好ましくは溶媒または溶
媒混合物の還流温度で行われる。この目的に対する適当
な溶媒は例えばアルコール類、例えばメタノール、エタ
ノールまたはインプロパツール、エーテル類例えばジエ
チルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ７ラン、グリ
コールモノメチルエーテルまたはグリコールツメチルエ
ーテル、ジメチルホルムアミド、ツメチルスルホキシド
或いはアセトニ） ＩＪルである。圧力は臨界的ではな
く、反応を昇圧下で容易に行うことができるが、有利な
ために、反応を好ましくは常圧下で行う。２種の出発物
質を好ましくは等モル量で用いる。
式■のイリデン化合物は新規なものでアシ、同様にこの
ものは本発明の一目的である。これらのものは一般式 式中、Ｒ１、Ｒ１１及びＲ６は上記の意味を有する、 のケトスルホンアミドから一般式 ％式％ 式中、Ｒは上記の意味を有する、 のアルデヒドとの反応によって製造することができる。
ものは本発明の一目的である。これらのものは一般式 式中、Ｒ１、Ｒ１１及びＲ６は上記の意味を有する、 のケトスルホンアミドから一般式 ％式％ 式中、Ｒは上記の意味を有する、 のアルデヒドとの反応によって製造することができる。
この反応はそれ自体公知の方法に従って、水を開裂する
条件下で、例えば不活性有機溶媒例えば芳香族炭化水素
、例えばベンゼンまたはトルエン中にて還流温度に加熱
し、そして生ずる水を、 共沸的に除去することによ
って行われる。式■のケトスルホンアミドは公知のもの
であるか、或いは文献に記載された方法と同様にして製
造することができる。
条件下で、例えば不活性有機溶媒例えば芳香族炭化水素
、例えばベンゼンまたはトルエン中にて還流温度に加熱
し、そして生ずる水を、 共沸的に除去することによ
って行われる。式■のケトスルホンアミドは公知のもの
であるか、或いは文献に記載された方法と同様にして製
造することができる。
上記式Ｖのアルデヒドは公知のものであるか、或いは公
知の化合物の製造に対する方法と同様にして得ることが
できる。
知の化合物の製造に対する方法と同様にして得ることが
できる。
一般式１の化合物は少なくとも１つの不斉中心（４−位
置）を含み、従って、光学的対掌体またはラセミ体とし
て存在することができる。１つよシも多い不斉中心を含
む式Ｉの化合物は種々なノアステレオ異性体凰で存在す
ることができる。本発明には一般式Ｉの化合物の全ての
可能な立体異性体及び全ての可能なジアステレオ異性体
混合物及びラセミ体、並びにそれ自体公知の方法に従っ
て行うことができるこれらのジアステレオ異性体混合物
の分離が包含される。
置）を含み、従って、光学的対掌体またはラセミ体とし
て存在することができる。１つよシも多い不斉中心を含
む式Ｉの化合物は種々なノアステレオ異性体凰で存在す
ることができる。本発明には一般式Ｉの化合物の全ての
可能な立体異性体及び全ての可能なジアステレオ異性体
混合物及びラセミ体、並びにそれ自体公知の方法に従っ
て行うことができるこれらのジアステレオ異性体混合物
の分離が包含される。
式Ｉの化合物は顕著なカルシウム−拮抗活性を有し、従
って薬剤として、特に狭心症、虚血症、高血圧及び片頭
痛の抑制または予防に対する薬剤として用いることがで
きる。
って薬剤として、特に狭心症、虚血症、高血圧及び片頭
痛の抑制または予防に対する薬剤として用いることがで
きる。
本発明による化合物のカルシウム−拮抗活性並びに血圧
降下特性を下記の試験において立証することができる： Ａ、”Ｈ−ニフｘｓＰヒン（Ｎｔｆａｄｉｐｉｎａ ）
結合Ｏこの測定をウサギまたはモルモツ） （ｇｔｂ
ｉｎｅαｐ匂）の心臓の均等質または一部清浄した膜に
ついて行った。反応混合物（０，３ｍ）は膜蛋白質０２
〜ｃＬ８ ’ｆ Ｓ” Ｈ−二７ エソピｙ１ｔＬ＆（
ｉたハ” Ｈ−ニドｖンＶ ヒｙ （ｎ１ｔｒｔｔｎｄ
ｉｐｔｎｅ） ０．２５％Ｍ）及び種々な濃度の試験物
質からなっていた。
降下特性を下記の試験において立証することができる： Ａ、”Ｈ−ニフｘｓＰヒン（Ｎｔｆａｄｉｐｉｎａ ）
結合Ｏこの測定をウサギまたはモルモツ） （ｇｔｂ
ｉｎｅαｐ匂）の心臓の均等質または一部清浄した膜に
ついて行った。反応混合物（０，３ｍ）は膜蛋白質０２
〜ｃＬ８ ’ｆ Ｓ” Ｈ−二７ エソピｙ１ｔＬ＆（
ｉたハ” Ｈ−ニドｖンＶ ヒｙ （ｎ１ｔｒｔｔｎｄ
ｉｐｔｎｅ） ０．２５％Ｍ）及び種々な濃度の試験物
質からなっていた。
培養を２５℃または３７℃で３０分間続行し、培養緩衝
剤で希釈して培養を止めた二次に濾過を行った。フィル
ター結合した放射能をシンチレーション計数器によって
測定した。特異的結合（即ち、受容器−結合した）を全
放射能及び非特異的に結合した放射能間の差として定義
する。非特異的結合を、非放射能二フエジぜンの過剰量
（１μＭ）の存在下において測定した。
剤で希釈して培養を止めた二次に濾過を行った。フィル
ター結合した放射能をシンチレーション計数器によって
測定した。特異的結合（即ち、受容器−結合した）を全
放射能及び非特異的に結合した放射能間の差として定義
する。非特異的結合を、非放射能二フエジぜンの過剰量
（１μＭ）の存在下において測定した。
この試験における化合物の活性（効力）はＩＣ，。及び
％最大抑制値（％最大抑制）によって定義される。ＩＣ
，。は特定の３１−ニフェジピン（または３Ｈ−二トレ
ンジピン）結合の最大抑制の半分をもたらす物質の濃度
（モル／！Ｉ）である。特異的結合の最大抑制は％最大
抑制値によって与えられる；この値は対照化合物ニフェ
ジピンに対して１００％として制定される。双方の・ぐ
ラメータを濃度−結合曲線から外挿する。
％最大抑制値（％最大抑制）によって定義される。ＩＣ
，。は特定の３１−ニフェジピン（または３Ｈ−二トレ
ンジピン）結合の最大抑制の半分をもたらす物質の濃度
（モル／！Ｉ）である。特異的結合の最大抑制は％最大
抑制値によって与えられる；この値は対照化合物ニフェ
ジピンに対して１００％として制定される。双方の・ぐ
ラメータを濃度−結合曲線から外挿する。
Ｂ、麻酔したイヌにおける血液動力学的・ぐラメータ
血液動力学的実験の４つの最も重要な測定パラメータ（
それぞれの測定単位）は次のものである：（１）ＣＢＦ
”、冠状脈血液流（Ｃｏｒｏ？Ｌａｒｙ ＢｌｏｏｄＦ
ｌｏｗ） （７７分）−冠状動脈を通過する血液流の速
度；（２）ＨＲ：心得度数（搏動７分）−心臓振動回数
；（３）ＬＰ：血圧（襲Ｅｙ）−血圧；及び（４）ｄｐ
／ｄｔ：左心室圧力における増加速度（ｍＪ７ ｇ／秒
）−心臓の収縮力の測定として、左心室圧力における増
加速度。この値は初期値からの％最大変化（６％）及び
投与した投薬量当シのこの変化の期間（１）として与え
られる。
それぞれの測定単位）は次のものである：（１）ＣＢＦ
”、冠状脈血液流（Ｃｏｒｏ？Ｌａｒｙ ＢｌｏｏｄＦ
ｌｏｗ） （７７分）−冠状動脈を通過する血液流の速
度；（２）ＨＲ：心得度数（搏動７分）−心臓振動回数
；（３）ＬＰ：血圧（襲Ｅｙ）−血圧；及び（４）ｄｐ
／ｄｔ：左心室圧力における増加速度（ｍＪ７ ｇ／秒
）−心臓の収縮力の測定として、左心室圧力における増
加速度。この値は初期値からの％最大変化（６％）及び
投与した投薬量当シのこの変化の期間（１）として与え
られる。
かくして、本物質の活性の全体的な様子のみならず、ま
た生体全体における循環器系の特定部位に対する有効な
選択性としての評価が得られる。
た生体全体における循環器系の特定部位に対する有効な
選択性としての評価が得られる。
麻酔剤の投与後、イヌに挿管を行い、そして人工的に呼
吸させる。血液ｐＨ値、ｐＣＯｔ、７’Ｏｔ及びヘモグ
ロビンを血液−ガス分析器によって１時間毎に測定する
。血圧（収縮及び拡張期）を腹大動脈°中の探針によっ
て測定する。６搏度数は圧力パルスから解放される血流
速度計を用いて記録する。他の測定のために、圧力測定
（ｄｊｌ）／ｄｔ）に対する探針を左室（左心室）に挿
入し得るように、心臓を最初に切開しなければならない
。冠状血流を左冠状動脈（下行性）中の流量探針を用い
て測定する。
吸させる。血液ｐＨ値、ｐＣＯｔ、７’Ｏｔ及びヘモグ
ロビンを血液−ガス分析器によって１時間毎に測定する
。血圧（収縮及び拡張期）を腹大動脈°中の探針によっ
て測定する。６搏度数は圧力パルスから解放される血流
速度計を用いて記録する。他の測定のために、圧力測定
（ｄｊｌ）／ｄｔ）に対する探針を左室（左心室）に挿
入し得るように、心臓を最初に切開しなければならない
。冠状血流を左冠状動脈（下行性）中の流量探針を用い
て測定する。
この試験において得られた結果を次の第１表に集約した
： Ａ＝５−Ｃツメチルスルファモイル）−１，４−ゾとド
ロー２，６−ジメチル−４−（６−ニトロフェニル）ニ
コチン酸２−７’ロポキシエチルエステル Ｂ＝５−（ブチルメチルスルファモイル）−１゜４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル
）ニコチン酸イソプロピルエステル （’＝１．４−ジとドロー２，６−ジメチル−５−（（
２−メトキシエチル）メチルスルファモイル）−４−（
３−ニトロフェニル）ニコチン酸イソゾロぎルエステル 式■の化合物を例えば製薬学的調製物の形態において薬
剤として用いることができる。製薬学的調製物を例えば
錠剤、被覆された錠剤、糖衣丸、硬質及び軟質ゼラチン
カプセル剤、溶液、乳液または懸濁液の形態において経
口的に投与することができる。しかしながら、また投与
を坐薬の形態において肛門部に、或いは注射溶液の形態
において非経腸的に行うこともできる。
： Ａ＝５−Ｃツメチルスルファモイル）−１，４−ゾとド
ロー２，６−ジメチル−４−（６−ニトロフェニル）ニ
コチン酸２−７’ロポキシエチルエステル Ｂ＝５−（ブチルメチルスルファモイル）−１゜４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル
）ニコチン酸イソプロピルエステル （’＝１．４−ジとドロー２，６−ジメチル−５−（（
２−メトキシエチル）メチルスルファモイル）−４−（
３−ニトロフェニル）ニコチン酸イソゾロぎルエステル 式■の化合物を例えば製薬学的調製物の形態において薬
剤として用いることができる。製薬学的調製物を例えば
錠剤、被覆された錠剤、糖衣丸、硬質及び軟質ゼラチン
カプセル剤、溶液、乳液または懸濁液の形態において経
口的に投与することができる。しかしながら、また投与
を坐薬の形態において肛門部に、或いは注射溶液の形態
において非経腸的に行うこともできる。
錠剤、被覆された錠剤、糖衣丸及び硬質ゼラチンカプセ
ル剤を製造する際に、式■の化合物を製薬学的に不活性
な無機または有機賦形剤と共に処理することができる。
ル剤を製造する際に、式■の化合物を製薬学的に不活性
な無機または有機賦形剤と共に処理することができる。
かかる賦形剤として、例えば錠剤、糖衣丸及び硬質ゼラ
チンカプセル剤に対しては、ラクトース、トウモロコシ
殿粉またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはそ
の塩等を用いることができる。
チンカプセル剤に対しては、ラクトース、トウモロコシ
殿粉またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはそ
の塩等を用いることができる。
軟質ゼラチンカプセル剤に対して、例えば植物油、ロウ
、脂肪、半固体及び液体ポリオール等が賦形剤として適
当である。
、脂肪、半固体及び液体ポリオール等が賦形剤として適
当である。
溶液及びシロップの製造に対して、例えば水、ポリオー
ル、サッカロース、転化糖、グルコース等が賦形剤とし
て適当である。
ル、サッカロース、転化糖、グルコース等が賦形剤とし
て適当である。
注射溶液に対して、例えば水、アルコール、ポリオール
、グリセリン、植物油等が賦形剤として適当である。
、グリセリン、植物油等が賦形剤として適当である。
坐薬に対しては、例えば天然または硬化油、ロウ、脂肪
、半固体または液体ポリオール等が賦形剤として適当で
ある。
、半固体または液体ポリオール等が賦形剤として適当で
ある。
更に、製薬学的調製物には保存剤、溶解剤、安定剤、湿
潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変え
るための塩、緩衝剤、被覆剤または酸化防止剤を含ませ
ることができる。また調製物には他の治療的に活性な物
質を含ませることもできる。
潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変え
るための塩、緩衝剤、被覆剤または酸化防止剤を含ませ
ることができる。また調製物には他の治療的に活性な物
質を含ませることもできる。
本発明に従って、式Ｉの化合物を狭心症、虚血症、高血
圧及び片頭痛の抑制または予防において用いることがで
きる。投薬量は広い範囲内で変えることができ、勿論、
各々特定の場合において何個の必要量に調節することが
できる。一般に、経口投与の場合、１日当り一般式■の
化合物約１０〜１００■の投薬量が適当であるが、しか
しながら、また指示された場合には、投与する上限を越
えることもできる。
圧及び片頭痛の抑制または予防において用いることがで
きる。投薬量は広い範囲内で変えることができ、勿論、
各々特定の場合において何個の必要量に調節することが
できる。一般に、経口投与の場合、１日当り一般式■の
化合物約１０〜１００■の投薬量が適当であるが、しか
しながら、また指示された場合には、投与する上限を越
えることもできる。
以下の実施例は本発明を説明するためのものであり、決
して本発明を限定するものではない。全ての温度は全て
セラ比変で示す。
して本発明を限定するものではない。全ての温度は全て
セラ比変で示す。
実施例１
イソブロックノール３〇−中のα−アセチル−Ｎ。
Ｎ−ツメチル−５−ニトロスチレンスルホンアミド１（
１（０，００１モル）及び３−アミノクロトン酸イソプ
ロピルエステル１．４３Ｆ（０，０１モル）の溶液を還
流下で２時間加熱し、次にＤＬ−カンフルー１０−スル
ホン酸１．１６ｆ（０，００５モル）で処理し、還流下
で更に１５分間加熱した。減圧下で濃縮した後、油状残
渣を水及び塩化メチレン間に分配させた。有機相を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濃縮乾固させた。残った黄色油をシリカグル３５
０ｆ上で、溶離剤として塩化メチレン／酢酸エチル（９
： １ ）を用いて、クロマトグラフィーにかけた。均
質なフラクションから油が得られ、このものはエーテル
と共に砕解した際に結晶化した。塩化メチレン／エーテ
ルから再結晶させた後、帯黄色の結晶性粉末として融点
１３６〜１３８℃の５−（ツメチルスルファモイル）−
１，４−ジヒドロ−２，６−ソメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）ニコチン酸イソプロピルエステル３．２Ｆ
（７５，５％）が得られた。
１（０，００１モル）及び３−アミノクロトン酸イソプ
ロピルエステル１．４３Ｆ（０，０１モル）の溶液を還
流下で２時間加熱し、次にＤＬ−カンフルー１０−スル
ホン酸１．１６ｆ（０，００５モル）で処理し、還流下
で更に１５分間加熱した。減圧下で濃縮した後、油状残
渣を水及び塩化メチレン間に分配させた。有機相を飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、濃縮乾固させた。残った黄色油をシリカグル３５
０ｆ上で、溶離剤として塩化メチレン／酢酸エチル（９
： １ ）を用いて、クロマトグラフィーにかけた。均
質なフラクションから油が得られ、このものはエーテル
と共に砕解した際に結晶化した。塩化メチレン／エーテ
ルから再結晶させた後、帯黄色の結晶性粉末として融点
１３６〜１３８℃の５−（ツメチルスルファモイル）−
１，４−ジヒドロ−２，６−ソメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）ニコチン酸イソプロピルエステル３．２Ｆ
（７５，５％）が得られた。
出発物質として用いたα−７セチルーＮ、Ｎ−ツメチル
−３−ニトロスチレンスルホンアミドは次の如くして製
造することができた： 乾燥テトラヒドロフラン２００−中のＮ、Ｎ−ツメチル
メタンスルホンアミド２０ｆ（０，１６モル）の溶液を
アルゴン下にて、最初に１５〜２０℃にてヘキサン中の
１．６ Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液１００＋ａ／（０
，１６モル）で、次に１０〜１５°Ｃにて乾燥テトラヒ
ドロフラン４０ｒｎｌ中の酢酸４−ニトロフェニルエス
テル１４．５ｒ（０，０８モル）の溶液で滴下処理した
。次に温度を室温に上昇させ（約３０分）、混合物を更
に３０分間攪拌した。
−３−ニトロスチレンスルホンアミドは次の如くして製
造することができた： 乾燥テトラヒドロフラン２００−中のＮ、Ｎ−ツメチル
メタンスルホンアミド２０ｆ（０，１６モル）の溶液を
アルゴン下にて、最初に１５〜２０℃にてヘキサン中の
１．６ Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液１００＋ａ／（０
，１６モル）で、次に１０〜１５°Ｃにて乾燥テトラヒ
ドロフラン４０ｒｎｌ中の酢酸４−ニトロフェニルエス
テル１４．５ｒ（０，０８モル）の溶液で滴下処理した
。次に温度を室温に上昇させ（約３０分）、混合物を更
に３０分間攪拌した。
減圧下で濃縮した後、黒色残渣を氷水３５０ゴ及びエー
テル１５〇−間に分配させた。水相を２Ｎ塩酸１００ｍ
Ａで酸性にし、塩化メチレンで抽出した。硫酸す） Ｉ
Ｊウム上で乾燥した抽出液を蒸発乾固させた。残った油
をシリカダル５００ｆ上で、溶離剤としてトルエン／酢
酸エチル（４：１）を用いて、クロマトグラフィーにか
けた。均質なフラクションから油としてＮ、Ｎ−ジメチ
ル−２−オキンプロパンスルホンアミド１０．２ｆ（３
８％）が得られ、このものを更に精製せずに次の工程に
用いることができた。この油は放置した際に徐々に結晶
化した。分析するために、試料を高真空下で昇華させ、
融点４７〜４９℃の無色の結晶が得られた。
テル１５〇−間に分配させた。水相を２Ｎ塩酸１００ｍ
Ａで酸性にし、塩化メチレンで抽出した。硫酸す） Ｉ
Ｊウム上で乾燥した抽出液を蒸発乾固させた。残った油
をシリカダル５００ｆ上で、溶離剤としてトルエン／酢
酸エチル（４：１）を用いて、クロマトグラフィーにか
けた。均質なフラクションから油としてＮ、Ｎ−ジメチ
ル−２−オキンプロパンスルホンアミド１０．２ｆ（３
８％）が得られ、このものを更に精製せずに次の工程に
用いることができた。この油は放置した際に徐々に結晶
化した。分析するために、試料を高真空下で昇華させ、
融点４７〜４９℃の無色の結晶が得られた。
ベンゼン２５７中のＮ、Ｎ−ツメｆ−ルー２−オキンデ
ロノ平ンスルホンアミド４、ＩＰ（０，０２５モル）及
び３−二トロベンズアルデヒド５．８２（０，０２５モ
ル）の溶液をピペリジノ０．１−及び氷酢酸０．３−で
処理し、次に混合物を、水分離器を用いて、還流下で１
時間加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮乾固させ、残渣
をトルエン２０ｒ！Ｌｔに溶解し、得られた溶液を再び
蒸発乾固させた。残った油をシリカグル１フ０２上で、
溶離剤として塩化メチレンを用いて、クロマトグラフィ
ーにかけた。均質な７ラクシヨンから、無色の結晶性粉
末として融点１１５〜１２０℃のα−アセチル−Ｎ、Ｎ
−ツメチル−３−ニトロスチレンスルホンアミド４．３
Ｆ（５８％）が得られた。
ロノ平ンスルホンアミド４、ＩＰ（０，０２５モル）及
び３−二トロベンズアルデヒド５．８２（０，０２５モ
ル）の溶液をピペリジノ０．１−及び氷酢酸０．３−で
処理し、次に混合物を、水分離器を用いて、還流下で１
時間加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮乾固させ、残渣
をトルエン２０ｒ！Ｌｔに溶解し、得られた溶液を再び
蒸発乾固させた。残った油をシリカグル１フ０２上で、
溶離剤として塩化メチレンを用いて、クロマトグラフィ
ーにかけた。均質な７ラクシヨンから、無色の結晶性粉
末として融点１１５〜１２０℃のα−アセチル−Ｎ、Ｎ
−ツメチル−３−ニトロスチレンスルホンアミド４．３
Ｆ（５８％）が得られた。
実施例２
実施例１に述べた方法と同様にして、次の化合物が得ら
れた： α−アセチル−Ｎ、Ｎ−ツメチル−６−二トロスチレン
スルホンアミド及び３−アミノクロトン酸メチルエステ
ルから、５−（ツメチルスルファモイル）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル
）ニコチン酸メチルエステル、融点１６６〜１６９°Ｃ
； α−アセテルーＮ、Ｎ−ツメチルー３−ニトロスチレン
スルホンアミド及び３−アミノクロトン酸２−プロポキ
シエチルエステルから、５−（ツメチルスルファモイル
）−１，４−ヅヒドロ−２゜６−ジメチル−４−（５−
ニトロフェニル）ニコｆ−ン酸２−ｆロイキシエチルエ
ステル、融点７４〜７７°Ｃ； α−アセテルーＮ−ブチル−Ｎ−メチル−３−二トロス
チレンスルホンアミド及び３−アミノクロトン酸インプ
ロ２ルエステルから、ｓ−（ブチルメチルスルファモイ
ル）−１，４−ソヒドロ−２，６−ソメチルー４−（３
−ニトロフェニル）ニコチン酸イソプロピルエステル、
融点８０〜８３°Ｃ； α−アセチル−Ｎ、Ｎ−ジエチル−３−ニトロスチレン
スルホンアミド及び３−アミノクロトン酸イソプロピル
エステルから、５−（ソエチルスルファモイル）−１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）ニコチン酸イソプロピルエステル、融点１３６
〜１３６°Ｃ；４−（３−ニトロフェニル）−３−（１
−２０リヅニルスルホニル）−５−ブテン−２−オン及
び３−アミノクロトン酸イソプロピルエステルから、１
，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−５−（１−ピロリソニルスルホニル）ニコ
チン酸イソプロピルエステル、融点１６９〜１７２℃；
並びに α−アセチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メｆ
ルー３−ニトロスチレンスルホンアミド及び３−アミノ
クロトン酸イソプロピルエステルから、１．４−ソヒド
ロー２，６−ソメチルー５−〔（２−メトキシエチル）
メチルスルファモイル）−４−（３−ニトロフェニル）
ニコチン酸イソプロピルエステル、融点８６〜８８℃。
れた： α−アセチル−Ｎ、Ｎ−ツメチル−６−二トロスチレン
スルホンアミド及び３−アミノクロトン酸メチルエステ
ルから、５−（ツメチルスルファモイル）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル
）ニコチン酸メチルエステル、融点１６６〜１６９°Ｃ
； α−アセテルーＮ、Ｎ−ツメチルー３−ニトロスチレン
スルホンアミド及び３−アミノクロトン酸２−プロポキ
シエチルエステルから、５−（ツメチルスルファモイル
）−１，４−ヅヒドロ−２゜６−ジメチル−４−（５−
ニトロフェニル）ニコｆ−ン酸２−ｆロイキシエチルエ
ステル、融点７４〜７７°Ｃ； α−アセテルーＮ−ブチル−Ｎ−メチル−３−二トロス
チレンスルホンアミド及び３−アミノクロトン酸インプ
ロ２ルエステルから、ｓ−（ブチルメチルスルファモイ
ル）−１，４−ソヒドロ−２，６−ソメチルー４−（３
−ニトロフェニル）ニコチン酸イソプロピルエステル、
融点８０〜８３°Ｃ； α−アセチル−Ｎ、Ｎ−ジエチル−３−ニトロスチレン
スルホンアミド及び３−アミノクロトン酸イソプロピル
エステルから、５−（ソエチルスルファモイル）−１，
４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）ニコチン酸イソプロピルエステル、融点１３６
〜１３６°Ｃ；４−（３−ニトロフェニル）−３−（１
−２０リヅニルスルホニル）−５−ブテン−２−オン及
び３−アミノクロトン酸イソプロピルエステルから、１
，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロ
フェニル）−５−（１−ピロリソニルスルホニル）ニコ
チン酸イソプロピルエステル、融点１６９〜１７２℃；
並びに α−アセチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メｆ
ルー３−ニトロスチレンスルホンアミド及び３−アミノ
クロトン酸イソプロピルエステルから、１．４−ソヒド
ロー２，６−ソメチルー５−〔（２−メトキシエチル）
メチルスルファモイル）−４−（３−ニトロフェニル）
ニコチン酸イソプロピルエステル、融点８６〜８８℃。
実施例１に述べた方法と同様にして、また出発物質とし
て用いた次の３−二トロスチレンスルホンアミドを製造
した： α−アセチル−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−３−二トロス
チレンスルホンアミド、濃い油状物ｉα−アセチルーＮ
、Ｎ−ジエチル−３−ニトロスチレンスルホンアミド、
融点１１２〜１１５°Ｃ；４−（３−ニトロフェニル）
−３−（１−ピロリジニルスルホニル）−３−ブテン
−２−オン、融点１２６〜１２６°Ｃ；及び α−アセチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メｆ
ルー３−ニトロスチレンスルホンアミド、融点８６〜８
８℃。
て用いた次の３−二トロスチレンスルホンアミドを製造
した： α−アセチル−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−３−二トロス
チレンスルホンアミド、濃い油状物ｉα−アセチルーＮ
、Ｎ−ジエチル−３−ニトロスチレンスルホンアミド、
融点１１２〜１１５°Ｃ；４−（３−ニトロフェニル）
−３−（１−ピロリジニルスルホニル）−３−ブテン
−２−オン、融点１２６〜１２６°Ｃ；及び α−アセチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メｆ
ルー３−ニトロスチレンスルホンアミド、融点８６〜８
８℃。
実施例３
イソグロノ９ノール３０ｔＲｔ中のα−アセチル−Ｎ−
（７：７’口ぎルー３−ニトロスチレンスルホンアミド
五１２Ｆ（０，０１モル）の溶液を、実施例１に述べた
方法に従って、３−アミノクロトン酸２−プロポキシエ
チルエステル１．８７１（α０１モル）及びＤＬ−カン
フルー１０−スルホン酸１．１６ｆ（α００５モル）で
処理した。シリカダル上で、溶離剤として塩化メチレン
／酢酸エチル（４：１）を用いてクロマトグラフィーに
かけた後、粗製の生成物をインプロ・セノールから再結
晶させた。無色の結晶性粉末として融点１５５〜１５８
℃の５−（イソプロピルスルファモイル）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェール
）ニコチン酸２−プロ４キシエチルエステル１．（１（
２１％）が得られた。
（７：７’口ぎルー３−ニトロスチレンスルホンアミド
五１２Ｆ（０，０１モル）の溶液を、実施例１に述べた
方法に従って、３−アミノクロトン酸２−プロポキシエ
チルエステル１．８７１（α０１モル）及びＤＬ−カン
フルー１０−スルホン酸１．１６ｆ（α００５モル）で
処理した。シリカダル上で、溶離剤として塩化メチレン
／酢酸エチル（４：１）を用いてクロマトグラフィーに
かけた後、粗製の生成物をインプロ・セノールから再結
晶させた。無色の結晶性粉末として融点１５５〜１５８
℃の５−（イソプロピルスルファモイル）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェール
）ニコチン酸２−プロ４キシエチルエステル１．（１（
２１％）が得られた。
出発物質として用いたα−アセチル−Ｎ−イソフロピル
ー３−二トロスチレンスルホンアミドは次の如くして製
造することができた： 乾燥テトラヒドロフラン２０〇−中のＮ−イソプロピル
メタンスルホ／アミド１６．８？（０１６モル）の溶液
を、実施例１に述べた方法に従って、乾燥テトラヒドロ
フラン４〇−中のヘキサン中の１、６ Ｍ ｎ−ブチル
リチウム溶液２００ｍＡ （０，３２モル）及び酢酸４
−ニトロフェニルエステル１４．５ｒ（ｏ、ｏａモル）
で処理した。粗製の生成物をシリカガル１０００ｒ上で
、溶離剤として塩化メチレン／酢酸エチル（９：１）を
用いて、クロマトグラフィーにかけた。均質な７ラクシ
ヨンから油として、Ｎ−イソプロピル−２−オキソプロ
パンスルホ／アミド７．５ｆが得られ、このものを更に
精製せずに次の工程に用いることができた。
ー３−二トロスチレンスルホンアミドは次の如くして製
造することができた： 乾燥テトラヒドロフラン２０〇−中のＮ−イソプロピル
メタンスルホ／アミド１６．８？（０１６モル）の溶液
を、実施例１に述べた方法に従って、乾燥テトラヒドロ
フラン４〇−中のヘキサン中の１、６ Ｍ ｎ−ブチル
リチウム溶液２００ｍＡ （０，３２モル）及び酢酸４
−ニトロフェニルエステル１４．５ｒ（ｏ、ｏａモル）
で処理した。粗製の生成物をシリカガル１０００ｒ上で
、溶離剤として塩化メチレン／酢酸エチル（９：１）を
用いて、クロマトグラフィーにかけた。均質な７ラクシ
ヨンから油として、Ｎ−イソプロピル−２−オキソプロ
パンスルホ／アミド７．５ｆが得られ、このものを更に
精製せずに次の工程に用いることができた。
ベンゼン４０ゴ中のＮ−インプロビル−２−オキノゾロ
ノ９ンスルホンアミド７．５？（約０．０４モル）及び
３−ニトロベンズアルデヒド６．０？（０，０４モル）
の溶液を、実施例１に述べた方法と同様にして、ビイリ
ジン０．１６−及び氷酢酸Ｑ、４８ｄで処理した。油状
の粗製の生成物をエーテルと共に砕解し、これによって
結晶化が起こった。融点１５６〜１５７℃の無色の結晶
状でα−アセチル−Ｎ−インプロぎルー３−ニトロスチ
レンスルホンアミド２．５２が得られた。
ノ９ンスルホンアミド７．５？（約０．０４モル）及び
３−ニトロベンズアルデヒド６．０？（０，０４モル）
の溶液を、実施例１に述べた方法と同様にして、ビイリ
ジン０．１６−及び氷酢酸Ｑ、４８ｄで処理した。油状
の粗製の生成物をエーテルと共に砕解し、これによって
結晶化が起こった。融点１５６〜１５７℃の無色の結晶
状でα−アセチル−Ｎ−インプロぎルー３−ニトロスチ
レンスルホンアミド２．５２が得られた。
実施例４
イソプロノぐノール３０ｎｌ中のα−（シクロヘキシル
カルボニル）−Ｎ、Ｎ−ダメデル−６−ニトロスチレン
スルホンアミド３．６７Ｆ（０，０１モル）の溶液を実
施例１に述べた方法に従って、３−アミノクロトン酸メ
チルエステル１．１５ｆ（０，０１モル）及びＤＬ−カ
ンフルー１０−スルホン酸１、１６ ｙ （０，００５
モ、ｘ）で処理した。シリカダル上で、溶離剤として塩
化メチレン／酢酸エチル（９： １ ）を用いてクロマ
トグラフィーにかけた後、粗製の生成物をアセトニトリ
ルから再結晶させた。無色の結晶性粉末として融点１８
５〜１８８℃の６−シクロヘキジルー５−（ツメチルス
ルファモイル）−１，４−ジヒドロ−２−メチル−４−
（３−ニトロフェニル）ニコチン酸メチルエステル１．
５ｆ（３２％）が得られた。
カルボニル）−Ｎ、Ｎ−ダメデル−６−ニトロスチレン
スルホンアミド３．６７Ｆ（０，０１モル）の溶液を実
施例１に述べた方法に従って、３−アミノクロトン酸メ
チルエステル１．１５ｆ（０，０１モル）及びＤＬ−カ
ンフルー１０−スルホン酸１、１６ ｙ （０，００５
モ、ｘ）で処理した。シリカダル上で、溶離剤として塩
化メチレン／酢酸エチル（９： １ ）を用いてクロマ
トグラフィーにかけた後、粗製の生成物をアセトニトリ
ルから再結晶させた。無色の結晶性粉末として融点１８
５〜１８８℃の６−シクロヘキジルー５−（ツメチルス
ルファモイル）−１，４−ジヒドロ−２−メチル−４−
（３−ニトロフェニル）ニコチン酸メチルエステル１．
５ｆ（３２％）が得られた。
出発物質として用いたα−（シクロヘキシルカルボニル
）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−ニトロスチレンスルホンア
ミドは、実施例１に述べた方法と同様にして、２−シク
ロヘキシル−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンスル
ホ／アミド５．８２（０，０２５モル）及び３−二トロ
ペンズアルデヒド３．８ｆ（０，０２５モル）から製造
した。シリカゲル上で、溶離剤として塩化メチレンを用
いてクロマトグラフィーにかけた後、融点１１５〜１１
８℃の無色の結晶状で、α−（シクロヘキシルカルボニ
ル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−６−ニドロスチレンスルホン
アミド５．９ｒ（６６に）が得られた。
）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−ニトロスチレンスルホンア
ミドは、実施例１に述べた方法と同様にして、２−シク
ロヘキシル−Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンスル
ホ／アミド５．８２（０，０２５モル）及び３−二トロ
ペンズアルデヒド３．８ｆ（０，０２５モル）から製造
した。シリカゲル上で、溶離剤として塩化メチレンを用
いてクロマトグラフィーにかけた後、融点１１５〜１１
８℃の無色の結晶状で、α−（シクロヘキシルカルボニ
ル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−６−ニドロスチレンスルホン
アミド５．９ｒ（６６に）が得られた。
実施例５
エタノール３〇−中の６−（α−アセテルーＮ−メｆル
ー３−ニトロスチレンスルホンアミド）カプロン酸エチ
ルエステル４．２７ｆ′（α０１モル）の溶液を、実施
例１と同様にして、３−アミノクロトン酸メチルエステ
ル１．１５５’（α０１モル）及びＤＬ−カンフルー１
０−スルホン酸１．１６Ｐ（ｏ、ｏｏｓモル）で処理し
た。シリカゲル上で、溶離剤として塩化メチレン／酢酸
エチル（９：１）を用いてクロマトグラフィーにかけた
後、粗製の生成物を塩化メチレン／エーテルから再結晶
させた。無色の結晶性粉末として融点８５〜８６℃の５
−（（：ｓ−（エトキシカルボニル）ペンチルコメチル
スルファモイル）−１，４−ソヒドロー２゜６−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）ニコチン酸メチルエス
テル３．４ＰＣ６５％）が得られた。
ー３−ニトロスチレンスルホンアミド）カプロン酸エチ
ルエステル４．２７ｆ′（α０１モル）の溶液を、実施
例１と同様にして、３−アミノクロトン酸メチルエステ
ル１．１５５’（α０１モル）及びＤＬ−カンフルー１
０−スルホン酸１．１６Ｐ（ｏ、ｏｏｓモル）で処理し
た。シリカゲル上で、溶離剤として塩化メチレン／酢酸
エチル（９：１）を用いてクロマトグラフィーにかけた
後、粗製の生成物を塩化メチレン／エーテルから再結晶
させた。無色の結晶性粉末として融点８５〜８６℃の５
−（（：ｓ−（エトキシカルボニル）ペンチルコメチル
スルファモイル）−１，４−ソヒドロー２゜６−ジメチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）ニコチン酸メチルエス
テル３．４ＰＣ６５％）が得られた。
出発物質として用いた６−（α−アセチル−Ｎ−メチル
−３−ニトロスチレンスルホンアミド）カプロン酸エチ
ルエステルは次の如くして製造することができた： 塩化メチレン２００〇−中の６−アミノカプロン酸メチ
ルエステルｔＪ！酸塩７２．７ Ｆ （０，４モル）の
溶液をまず２０〜２５℃にてトリエチルアミン１４０ｍ
（１，０モル）、次に塩化メチレン１６〇−中のメタン
スルホクロライド３８１ｎｔ（１４８モル）の溶液で処
理した。次いで混合物を室温で９０分間攪拌し、α５Ｎ
塩酸８００−で処理した。
−３−ニトロスチレンスルホンアミド）カプロン酸エチ
ルエステルは次の如くして製造することができた： 塩化メチレン２００〇−中の６−アミノカプロン酸メチ
ルエステルｔＪ！酸塩７２．７ Ｆ （０，４モル）の
溶液をまず２０〜２５℃にてトリエチルアミン１４０ｍ
（１，０モル）、次に塩化メチレン１６〇−中のメタン
スルホクロライド３８１ｎｔ（１４８モル）の溶液で処
理した。次いで混合物を室温で９０分間攪拌し、α５Ｎ
塩酸８００−で処理した。
有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。
リウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。
減圧下で濃縮した後、残った油をジメチルホルムアミド
４００−に溶解し、１５〜２０℃にてメタノール１００
ｍｊ中のナトリウムメチレート（ナトリウム１１．Ｃ１
から製造）の０．４８Ｍ溶液で処理し、次に室温で３０
分間攪拌した。
４００−に溶解し、１５〜２０℃にてメタノール１００
ｍｊ中のナトリウムメチレート（ナトリウム１１．Ｃ１
から製造）の０．４８Ｍ溶液で処理し、次に室温で３０
分間攪拌した。
メタノールを減圧下にて５０℃で留去し、残った溶液を
１５〜２０℃にてジメチルホルムアミド１００−中のヨ
ウ化メチル４８ｄ（０，８モル）の溶液で処理した。次
に反応混合物を室温で更に１５分間攪拌し、減圧下で濃
縮乾固させた。残渣を水及び塩化メチレン間に分配させ
、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸す
） ＩＪウム上で乾燥し、そして蒸発乾固させた。油と
して６−〔（メチルスルホニル）メチルアミノ〕カプロ
ン酸メチルエステル９０Ｆ（９５％）が得られ、このも
のを更に精製せずに、次の工程に用いることができた。
１５〜２０℃にてジメチルホルムアミド１００−中のヨ
ウ化メチル４８ｄ（０，８モル）の溶液で処理した。次
に反応混合物を室温で更に１５分間攪拌し、減圧下で濃
縮乾固させた。残渣を水及び塩化メチレン間に分配させ
、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸す
） ＩＪウム上で乾燥し、そして蒸発乾固させた。油と
して６−〔（メチルスルホニル）メチルアミノ〕カプロ
ン酸メチルエステル９０Ｆ（９５％）が得られ、このも
のを更に精製せずに、次の工程に用いることができた。
６−（（メチルスルホニル）メチルアミノ〕カプロ／酸
メチルエステル９０Ｆ（０，３８モル）及び２−アミノ
−２−メチル−１−プロパツール６７、５ ？ （０，
７６モル）の混合物を１３５℃で１６時間攪拌した。反
応混合物を塩化メチレン５０〇−及び２Ｎ塩酸２５０ｄ
間に分配させ、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮乾固させ
た。
メチルエステル９０Ｆ（０，３８モル）及び２−アミノ
−２−メチル−１−プロパツール６７、５ ？ （０，
７６モル）の混合物を１３５℃で１６時間攪拌した。反
応混合物を塩化メチレン５０〇−及び２Ｎ塩酸２５０ｄ
間に分配させ、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮乾固させ
た。
残った油はエーテルと共に砕解した際に結晶化した。無
色の結晶粉末として融点７７〜８０℃のＮ−（２−ヒド
ロキシ−１，１−ジメチルエチル）−６−（（メチルス
ルホニル）メチルアミンシカプロンアミド８５．２Ｆ（
７６％）が得られた。分析するために、試料を酢酸エチ
ルから再結晶させた、融点８４〜８７℃。
色の結晶粉末として融点７７〜８０℃のＮ−（２−ヒド
ロキシ−１，１−ジメチルエチル）−６−（（メチルス
ルホニル）メチルアミンシカプロンアミド８５．２Ｆ（
７６％）が得られた。分析するために、試料を酢酸エチ
ルから再結晶させた、融点８４〜８７℃。
塩化メチレン５２５−中のＮ−（２−ヒドロキシ−１，
１−ツメチルエチル）−６−（（メチルスルホニル）メ
チルアミノコカプロンアミド８２．５ｒ（０，２８モル
）の溶液を−５乃至０℃間の温度にて塩化メチレン１７
５−中の塩化チオニル４６．５ｍＡ （０，６４モル）
の溶液で処理した。次に温度を１５分以内に２０℃に上
昇させた。この溶液を室温で更に４５分間攪拌し、その
後、再び０℃に冷却した。次に反応混合物を０〜５℃に
て水８８〇−中の炭酸カリウム２２０ｆの溶液で処理し
、冷却せずに更に１５分間攪拌した。有機相を飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
、そして濃縮乾固させた。残った油をシリカゲル１００
０５’上で、溶離剤として酢酸エチル／エタノール（９
：１）を用いて、クロマトグラフィーにかけた。均質な
フラクションから、黄色油として４，５−ジヒドロ−４
，４−ノメチル−：Ｚ−（Ｓ−［（メチルスルホニル）
メチルアミンクペンチル）オキサゾール６２．２ｆ（８
０％）を得た。
１−ツメチルエチル）−６−（（メチルスルホニル）メ
チルアミノコカプロンアミド８２．５ｒ（０，２８モル
）の溶液を−５乃至０℃間の温度にて塩化メチレン１７
５−中の塩化チオニル４６．５ｍＡ （０，６４モル）
の溶液で処理した。次に温度を１５分以内に２０℃に上
昇させた。この溶液を室温で更に４５分間攪拌し、その
後、再び０℃に冷却した。次に反応混合物を０〜５℃に
て水８８〇−中の炭酸カリウム２２０ｆの溶液で処理し
、冷却せずに更に１５分間攪拌した。有機相を飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
、そして濃縮乾固させた。残った油をシリカゲル１００
０５’上で、溶離剤として酢酸エチル／エタノール（９
：１）を用いて、クロマトグラフィーにかけた。均質な
フラクションから、黄色油として４，５−ジヒドロ−４
，４−ノメチル−：Ｚ−（Ｓ−［（メチルスルホニル）
メチルアミンクペンチル）オキサゾール６２．２ｆ（８
０％）を得た。
乾燥テトラヒドロフラン１０〇−中の４，５−ジヒドロ
−４，４−ツメチル−２−（５−［（メチルスルホニル
）メチルアミンクペンチル）オキサゾール２２．１Ｆ（
０，０８モル）の溶液を、実施例１に述べた方法に従っ
て、ブチルリチウム０註８Ｆ（０．０４モル）で処理し
た。減圧下で濃縮した後、残渣を水及びエーテル間に分
配させ、水相を２Ｎ塩酸で酸性にし、そして塩化メチレ
ンで抽出した。次に水浴液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液
でｐＨ値７に調節し、再び塩化メチレンで抽出した。
−４，４−ツメチル−２−（５−［（メチルスルホニル
）メチルアミンクペンチル）オキサゾール２２．１Ｆ（
０，０８モル）の溶液を、実施例１に述べた方法に従っ
て、ブチルリチウム０註８Ｆ（０．０４モル）で処理し
た。減圧下で濃縮した後、残渣を水及びエーテル間に分
配させ、水相を２Ｎ塩酸で酸性にし、そして塩化メチレ
ンで抽出した。次に水浴液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液
でｐＨ値７に調節し、再び塩化メチレンで抽出した。
硫酸ナトＩＪウム上で乾燥した抽出液を蒸発乾固させた
。残渣をシリカグル２５０１上で、溶離剤として酢酸エ
チル、／エタノール（９：１）を用いて、クロマトグラ
フィーにかけた。油として４，５−ジヒドロ−４，４−
ツメチル−２−（５−（（２−オキソプロビルスルホニ
ル）メチルアミンクペンチル）オキサゾール７２が得ら
れ、このものはＮＭＲデータによれば出発オキサゾール
約３０％を含有してい友。
。残渣をシリカグル２５０１上で、溶離剤として酢酸エ
チル、／エタノール（９：１）を用いて、クロマトグラ
フィーにかけた。油として４，５−ジヒドロ−４，４−
ツメチル−２−（５−（（２−オキソプロビルスルホニ
ル）メチルアミンクペンチル）オキサゾール７２が得ら
れ、このものはＮＭＲデータによれば出発オキサゾール
約３０％を含有してい友。
この油（ ７． Ｏ ｆ ）をエタノール７０〃ｌ及び
硫酸２、５ｍｌの混合物に溶解し、得られた溶液を還流
下で２時間加熱した。次に反応混合物を氷水１４〇−中
に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を合液し
、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥した。減圧下で濃縮した後、油状残渣をシリカダ
ル１５０１上で、溶離剤として酢酸エテル／エタノール
（９ ： １ ）を用いて、クロマトグラフィーにかけ
た。油として６−１：（２−オキソプロピルスルホニル
）メチルアミンフカシロン酸エチルエステル６、５２が
得られ、このものはＮＭＲデータによれば、６−〔（メ
チルスルホニル）メチルアミノ〕ーｈｆロン酸エチルエ
ステル約３０％を含有していた。
硫酸２、５ｍｌの混合物に溶解し、得られた溶液を還流
下で２時間加熱した。次に反応混合物を氷水１４〇−中
に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を合液し
、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥した。減圧下で濃縮した後、油状残渣をシリカダ
ル１５０１上で、溶離剤として酢酸エテル／エタノール
（９ ： １ ）を用いて、クロマトグラフィーにかけ
た。油として６−１：（２−オキソプロピルスルホニル
）メチルアミンフカシロン酸エチルエステル６、５２が
得られ、このものはＮＭＲデータによれば、６−〔（メ
チルスルホニル）メチルアミノ〕ーｈｆロン酸エチルエ
ステル約３０％を含有していた。
この混合物（ ６． ５ ｆ ）を、実施例１に述べた
方法と同様にして、ベンゼン２〇−中の３ − ＝ ）
。
方法と同様にして、ベンゼン２〇−中の３ − ＝ ）
。
ベンズアルデヒド５．Ｏｆ（α０２モル）、ピペリジノ
０．０８−及び氷酢酸０．２４ｍ７！で処理した。粗製
の油状生成物をシリカグル２５０？上で、溶離剤として
まず塩化メチレン、次に塩化メチレン／酢酸エチル（９
： １ ）を用いてクロマトグラフィーにかけた。均
質なフラクションから油が得られ、このものはエーテル
と共に砕解した際に結晶化した。融点６０〜６６℃の無
色の結晶状で６−（α−アセテルーＮ−メチル−３−ニ
ドロスプレンスルホンアミド）カテロン酸エチルエステ
ル５．６５２が得られた。
０．０８−及び氷酢酸０．２４ｍ７！で処理した。粗製
の油状生成物をシリカグル２５０？上で、溶離剤として
まず塩化メチレン、次に塩化メチレン／酢酸エチル（９
： １ ）を用いてクロマトグラフィーにかけた。均
質なフラクションから油が得られ、このものはエーテル
と共に砕解した際に結晶化した。融点６０〜６６℃の無
色の結晶状で６−（α−アセテルーＮ−メチル−３−ニ
ドロスプレンスルホンアミド）カテロン酸エチルエステ
ル５．６５２が得られた。
実施例６
イソグロノセノール１５１ｎｔ中のα−アセチル−Ｎ−
（２−メトキシエテル）−Ｎ−メチル−５−二トロステ
レンスルホンアミド３．４２ｒ（０．０１モル）及び３
−アミノクロトン酸２−プロポキシエチルエステル１．
８７ｆ（α０１モル）のｍ液を還流下で２時間加熱し、
触媒として１．０ｖのアンバーリスト■１５で処理し、
次に還流下で更に６０分間加熱した。減圧下で濃縮した
後、油状残渣を塩化メチレンに溶解し、後に残った触媒
を吸引戸別し、Ｆ液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮乾固させた
。残った油をシリカダル６００１上で、溶離剤として塩
化メチレン／酢酸エチル（４：１）を用いて、クロマト
グラフィーにかけた。均質なフラクションから油が得ら
れ、このものは、ヘキサンと共に砕解し、そして放置し
た際に結晶化した。
（２−メトキシエテル）−Ｎ−メチル−５−二トロステ
レンスルホンアミド３．４２ｒ（０．０１モル）及び３
−アミノクロトン酸２−プロポキシエチルエステル１．
８７ｆ（α０１モル）のｍ液を還流下で２時間加熱し、
触媒として１．０ｖのアンバーリスト■１５で処理し、
次に還流下で更に６０分間加熱した。減圧下で濃縮した
後、油状残渣を塩化メチレンに溶解し、後に残った触媒
を吸引戸別し、Ｆ液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮乾固させた
。残った油をシリカダル６００１上で、溶離剤として塩
化メチレン／酢酸エチル（４：１）を用いて、クロマト
グラフィーにかけた。均質なフラクションから油が得ら
れ、このものは、ヘキサンと共に砕解し、そして放置し
た際に結晶化した。
エーテルから再結晶後、はとんど無色の結晶性粉末とし
て、融点６７〜７０℃の１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−５−（：（２−メトキシエチル）メチルスルフ
ァモイル）−４−（３−ニトロフェニル）ニコチン酸２
−−ｊ’ロポキシエチルエステル２．４Ｆ（４７％）が
得られた。
て、融点６７〜７０℃の１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−５−（：（２−メトキシエチル）メチルスルフ
ァモイル）−４−（３−ニトロフェニル）ニコチン酸２
−−ｊ’ロポキシエチルエステル２．４Ｆ（４７％）が
得られた。
実施例７
実施例乙に述べた方法と同様にして、次の化合物を製造
した： α−アセテルー３−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル
）−Ｎ−メチルスチレンスルホンアミド及び３−アミノ
クロトン酸イソプロピルエステルから、４−（５−クロ
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
５−（：（２−メトキシエチル）メチルスルファモイル
クニコチン酸イソプロピルエステル、融点７６〜７９°
Ｃ；α−アセチル−３−クロロ−＃−（２−メトキシエ
チル）−Ｎ−メチルスチレンスルホンアミド及び５−ア
ミノクロトン酸２−プロポキシエチルエステルから、４
−（３−１０ロフエニル） −１゜４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−５−（（２−メトキシエチル）メチルス
ルファモイル〕ニコチン酸２−プロポキシエチルエステ
ル、Ｍ点８３〜８５°Ｃ； α−ア七チルー２，６−ジクロローＮ−（２−メトキシ
エチル）−Ｎ−メチルスチレンスルホンアミド及び３−
アミノクロトン酸イソプロピルエステルから、４−（２
，３−ヅクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−５−〔（２−メトキシエチル）メチルスル
ファモイル〕ニコチン酸イソプロピルエステル、融点１
５４〜１３６°Ｃ； α−アセテルーＮ、Ｎ−ゾメチｆｉ／−２−）リフルオ
ロメチルスチレンスルホンアミド及び６−アミノクロト
ン酸メチルエステルから、１，４−ジヒドロ−５−ツメ
チルスルファモイル−２，６−ジメチル−４−（２−）
リフルオロメチルフェニル）ニコチン酸メチルエステル
、融点２０５〜２０８°Ｃ； α−アセチル−２−クロロ−＃−（２−メ）キ７エチル
）−Ｎ−メチルスチレンスルホンアミド及び３−アミノ
クロトン酸イソプロピルエステルから、４−（２−クロ
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
５−（（２−メトキシエチル）メチルスルファモイル〕
ニコチン酸イソプロピルエステル、融点１０７〜１１０
℃；α−アセチル−２−クロロ−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチ
ルスチレンスルホンアミド及び３−アミノクロトン酸イ
ソプロピルエステルから、５−（ブチルメチルスルファ
モイル）−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロ−２，６−シメチルニコチン酸イソプロピルエステ
ル、融点９８〜１０１°Ｃ； α−アセチル−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−３−ニトロス
チレンスルホンアミド及び３−アミノクロトン酸シクロ
プロピルメチルエステルかう、５−（ブチルメチルスル
ファモイル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
４−（３−ニトロフェニル）ニコチン酸シクロプロピル
メチルエステル、融点９６〜９６°Ｃ；並びに Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（２−ぎり
ジルメチレン）プロパンスルホンアミド及び３−アミノ
クロトン酸イソプロピルエステルから、５−（ブチルメ
チルスルファモイル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−（２−ピリノル）ニコチン酸イソプロピル
エステル、融点１１９〜１２２℃。
した： α−アセテルー３−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル
）−Ｎ−メチルスチレンスルホンアミド及び３−アミノ
クロトン酸イソプロピルエステルから、４−（５−クロ
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
５−（：（２−メトキシエチル）メチルスルファモイル
クニコチン酸イソプロピルエステル、融点７６〜７９°
Ｃ；α−アセチル−３−クロロ−＃−（２−メトキシエ
チル）−Ｎ−メチルスチレンスルホンアミド及び５−ア
ミノクロトン酸２−プロポキシエチルエステルから、４
−（３−１０ロフエニル） −１゜４−ジヒドロ−２，
６−ジメチル−５−（（２−メトキシエチル）メチルス
ルファモイル〕ニコチン酸２−プロポキシエチルエステ
ル、Ｍ点８３〜８５°Ｃ； α−ア七チルー２，６−ジクロローＮ−（２−メトキシ
エチル）−Ｎ−メチルスチレンスルホンアミド及び３−
アミノクロトン酸イソプロピルエステルから、４−（２
，３−ヅクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６
−ジメチル−５−〔（２−メトキシエチル）メチルスル
ファモイル〕ニコチン酸イソプロピルエステル、融点１
５４〜１３６°Ｃ； α−アセテルーＮ、Ｎ−ゾメチｆｉ／−２−）リフルオ
ロメチルスチレンスルホンアミド及び６−アミノクロト
ン酸メチルエステルから、１，４−ジヒドロ−５−ツメ
チルスルファモイル−２，６−ジメチル−４−（２−）
リフルオロメチルフェニル）ニコチン酸メチルエステル
、融点２０５〜２０８°Ｃ； α−アセチル−２−クロロ−＃−（２−メ）キ７エチル
）−Ｎ−メチルスチレンスルホンアミド及び３−アミノ
クロトン酸イソプロピルエステルから、４−（２−クロ
ロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
５−（（２−メトキシエチル）メチルスルファモイル〕
ニコチン酸イソプロピルエステル、融点１０７〜１１０
℃；α−アセチル−２−クロロ−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチ
ルスチレンスルホンアミド及び３−アミノクロトン酸イ
ソプロピルエステルから、５−（ブチルメチルスルファ
モイル）−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒ
ドロ−２，６−シメチルニコチン酸イソプロピルエステ
ル、融点９８〜１０１°Ｃ； α−アセチル−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−３−ニトロス
チレンスルホンアミド及び３−アミノクロトン酸シクロ
プロピルメチルエステルかう、５−（ブチルメチルスル
ファモイル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
４−（３−ニトロフェニル）ニコチン酸シクロプロピル
メチルエステル、融点９６〜９６°Ｃ；並びに Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（２−ぎり
ジルメチレン）プロパンスルホンアミド及び３−アミノ
クロトン酸イソプロピルエステルから、５−（ブチルメ
チルスルファモイル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジ
メチル−４−（２−ピリノル）ニコチン酸イソプロピル
エステル、融点１１９〜１２２℃。
実飽例１に述べた方法と同様にして、出発物質トシて用
いた次のスチレンスルホンアミドを製造した。
いた次のスチレンスルホンアミドを製造した。
α−アセチル−３−クロロ−Ｎ−（２−メトキシエチル
）−Ｎ−メチルスチレンスルホンアミド、濃い油状物； α−アセチル−２，３−シクロローＮ−（２−メトキシ
エチル）４−メチルスチレンスルホンアミド、融点５５
〜５８°Ｃ； α−アセチル−Ｎ、Ｎ−ツメチル−２−トリフルオロメ
チルスチレンスルホンアミド、濃い油状物； α−アセチル−２−クロロ−■−（２−メトキシエチル
）−Ｎ−メチルスチレンスルホンアミド、融点７６〜７
９°Ｃ； α−アセテルー２−クロロ−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルス
チレンスルホンアミド、融点６５〜６７℃茎及び Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（２−＆
ＩＪ−／ルメチレン）フロノ臂ンスルホンアミド、融点
５９〜６１℃。
）−Ｎ−メチルスチレンスルホンアミド、濃い油状物； α−アセチル−２，３−シクロローＮ−（２−メトキシ
エチル）４−メチルスチレンスルホンアミド、融点５５
〜５８°Ｃ； α−アセチル−Ｎ、Ｎ−ツメチル−２−トリフルオロメ
チルスチレンスルホンアミド、濃い油状物； α−アセチル−２−クロロ−■−（２−メトキシエチル
）−Ｎ−メチルスチレンスルホンアミド、融点７６〜７
９°Ｃ； α−アセテルー２−クロロ−Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルス
チレンスルホンアミド、融点６５〜６７℃茎及び Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−２−オキソ−１−（２−＆
ＩＪ−／ルメチレン）フロノ臂ンスルホンアミド、融点
５９〜６１℃。
実施例Ａ
次の組成の錠剤を製造した：
の ２０．
０ηラクトース、粉砕したもの ４０．０■トウ
モロコシ殿粉、白色 ２４．９■■、ソオクチ
ルスルホコハク酸ナト リウム ０．１■トウモ
ロコシ殿粉、白色 ５．０１Ｌｖ水
十分な置皿 トウモロコシ殿
粉 ６． Ｏｗｉ■、タルク
五〇岬ステアリン酸マグネシ
ウム １．０キ１０α０η 部分■の物質をふるいに通し、そして混合した。
０ηラクトース、粉砕したもの ４０．０■トウ
モロコシ殿粉、白色 ２４．９■■、ソオクチ
ルスルホコハク酸ナト リウム ０．１■トウモ
ロコシ殿粉、白色 ５．０１Ｌｖ水
十分な置皿 トウモロコシ殿
粉 ６． Ｏｗｉ■、タルク
五〇岬ステアリン酸マグネシ
ウム １．０キ１０α０η 部分■の物質をふるいに通し、そして混合した。
この混合物をトウモロコシ殿粉部分■で湿らせ、そして
こねまぜた。湿った塊を造粒し、乾燥し、適当な粒径に
変えた。部分■を配合した。この混合物を短時間部分■
と混合した。
こねまぜた。湿った塊を造粒し、乾燥し、適当な粒径に
変えた。部分■を配合した。この混合物を短時間部分■
と混合した。
この圧縮するために用意した混合物を割れ目を付けた１
００■の錠剤に圧縮した。
００■の錠剤に圧縮した。
実施例Ｂ
次の組成の錠剤を製造した：
ラクトース、粉末 ４２．９■トウモロ
コシ殿粉、白色 ５α０■トウモロコシ殿粉、
白色 ２αＯ１＋ｖ水
十分な量ＩＩ１． ）ウモロコシ殿粉
６０．０■■、タルク
３．５■ステアリン酸マグネシウム
３．５ｍｇ３５０、０■ 部分Ｉの物質をふるいに通し、そして混合した。
コシ殿粉、白色 ５α０■トウモロコシ殿粉、
白色 ２αＯ１＋ｖ水
十分な量ＩＩ１． ）ウモロコシ殿粉
６０．０■■、タルク
３．５■ステアリン酸マグネシウム
３．５ｍｇ３５０、０■ 部分Ｉの物質をふるいに通し、そして混合した。
この混合物をトウモロコシ殿粉部分■で湿らせ、そして
こねまぜた。湿った塊を造粒し、乾燥し、適当な粒径に
変えた。部分■を配合した。この混合物を短時間部分■
と混合した。
こねまぜた。湿った塊を造粒し、乾燥し、適当な粒径に
変えた。部分■を配合した。この混合物を短時間部分■
と混合した。
この圧縮するために用意した混合物を割れ目を付けた３
５０ｍｇの錠剤に圧縮した。
５０ｍｇの錠剤に圧縮した。
実施例Ｃ
次の組成のカプセル剤を製造した：
ラクトース ４８．０■Ｉ［、
）ウモロコシ殿粉 ５． Ｏｍｙ水
十分な量ＩＩ１． ５
クトース、結晶 ５０．０ Ｔ４トウ
モロコシ殿粉 １５．０■■、タルク
１０．０クステアリン酸
マグネシウム ２．０ ｚ７？１５０．０Ｔ
ｎｙ 部分Ｉの物質をふるいに通し、そして混合した。
）ウモロコシ殿粉 ５． Ｏｍｙ水
十分な量ＩＩ１． ５
クトース、結晶 ５０．０ Ｔ４トウ
モロコシ殿粉 １５．０■■、タルク
１０．０クステアリン酸
マグネシウム ２．０ ｚ７？１５０．０Ｔ
ｎｙ 部分Ｉの物質をふるいに通し、そして混合した。
この混合物をトウモロコシ殿粉部分■で湿らせ、そして
こねまぜた。湿った塊を造粒し、乾燥し、適当な粒径に
変えた。部分■を配合した。この混合物を短時間部分■
と混合した。
こねまぜた。湿った塊を造粒し、乾燥し、適当な粒径に
変えた。部分■を配合した。この混合物を短時間部分■
と混合した。
このカプセル剤用混合物を各々１５０ｍｑを含むように
大きさ２のカプセルに充填した。
大きさ２のカプセルに充填した。
実施例り
次の組成の水性ドロップ懸濁液を製造した：安息香酸ナ
トリウム ０．０３５ Ｆサッカリンナ
トリウム α０１５ｆサツカロース
＆５ｖクエン酸
０．０２！Ｍ水酸化す） ＩＪウム
十分な量風味剤 十
分な景食用着色剤 十分な量
脱イオン水、１０．ＯｍＣにするために 十分な量実
施例Ｅ 実施例Ａ−Ｄに述べた方法に従った場合、同様に次の好
ましい化合物から、錠剤カプセル剤及び注射用調製物を
製造することができた：５−（ジメチルスルファモイル
）−１，４−ジヒドロ−２，６−ソメチルー４−（３−
ニトロフェニル）ニコチン酸２−プロポキシエチルエス
テル及び １．４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−〔（２−メ
トキシエチル）メチルスルファモイル〕−４−（３−ニ
トロフェニル）ニコチン酸イソプロぜルエステル。
トリウム ０．０３５ Ｆサッカリンナ
トリウム α０１５ｆサツカロース
＆５ｖクエン酸
０．０２！Ｍ水酸化す） ＩＪウム
十分な量風味剤 十
分な景食用着色剤 十分な量
脱イオン水、１０．ＯｍＣにするために 十分な量実
施例Ｅ 実施例Ａ−Ｄに述べた方法に従った場合、同様に次の好
ましい化合物から、錠剤カプセル剤及び注射用調製物を
製造することができた：５−（ジメチルスルファモイル
）−１，４−ジヒドロ−２，６−ソメチルー４−（３−
ニトロフェニル）ニコチン酸２−プロポキシエチルエス
テル及び １．４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−〔（２−メ
トキシエチル）メチルスルファモイル〕−４−（３−ニ
トロフェニル）ニコチン酸イソプロぜルエステル。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、異性体、異性体混合物、ラセミ体及び光学的対掌体
の型における一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒはアリールまたは酸素、窒素及び 硫黄から選ばれる３個までのヘテロ原子を 有する複素環式残基を表わし、Ｒ＾１及びＲ＾３は各々
Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルまたはＣ＿３〜Ｃ＿６−シク
ロアルキルを表わし、Ｒ＾２は水素またはＣ＿１〜Ｃ＿
４−アルキルを表わし、Ｒ＾４はＣ＿１〜Ｃ＿６−アル
キル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−アルケニル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−
アルキニル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−シクロアルキル、Ｃ＿３
〜Ｃ＿６−シクロアルキル−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル
、シアノ−Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルキル、ハロ−Ｃ＿２〜
Ｃ＿６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アル
キル、ω，ω，ω−トリフルオロ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−ア
ルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６
−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ−Ｃ＿１〜Ｃ
＿６−アルコキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿１
〜Ｃ＿６−アルコキシカルボニル−Ｃ＿２〜Ｃ＿６−ア
ルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルカノイルオキシ−Ｃ＿１
〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−アルケニルオキ
シ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アル
キルチオ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、ベンジルオキシ
−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、随時ハロゲン、シアノ、
ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルアミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６
−アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、トリフルオ
ロメチルもしくは ニトロで置換されていてもよいフェニルま たは随時ハロゲン、シアノ、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アル
キルアミノ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ
＿６−アルキル、トリフルオロメチルもしくはニトロで
置換されていても よいフェニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルを表わし、Ｒ
＾５は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルまたはＣ＿３〜
Ｃ＿５−シクロアルキルを表わし、Ｒ＾６はＣ＿１〜Ｃ
＿６−アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−シクロアルキル、Ｃ
＿３〜Ｃ＿６−シクロアルキル−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アル
キル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−
アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿
６−アルコキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿１〜
Ｃ＿６−アルキルチオ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ
＿１〜Ｃ＿６−アルコキシカルボニル−Ｃ＿２〜Ｃ＿６
−アルキルを表わすか、或いはＲ＾５及びＲ＾６は一緒
になつて基−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２
−または−（ＣＨ＿２）ｎ−を表わし、ここに、ｎは２
〜７の数を表わす、 のジヒドロピリジン誘導体。 ２、Ｒ＾４がＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、シアノ−Ｃ＿
１〜Ｃ＿６−アルキル、ハロ−Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルキ
ル、ヒドロキシ−Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルキル、ω，ω，
ω−トリフルオロ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿１
〜Ｃ＿６−アルコキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ
＿１〜Ｃ＿４−アルカノイルオキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−
アルキル、ベンジルオキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル
または随時ハロゲンで置換されていてもよいフェニル−
Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルを表わし、Ｒ＾５がＣ＿１〜
Ｃ＿６−アルキルを表わし、Ｒ＾６がＣ＿１〜Ｃ＿６−
アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿
６−アルキルまたはＣ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシカルボ
ニル−Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルキルを表わすか、或いはＲ
＾５及びＲ＾６は一緒になつて−（ＣＨ＿２）ｎ−基を
表わし、ここにｎは２〜７の数を表わし、そしてＲがナ
フチル、随時Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、ハロゲン、ト
リフルオロメチルもしくはニトロで一置換或いは随時ハ
ロゲンまたはハロゲン及びニトロで二置換されていても
よいフェニル、イミダゾリルまたはピリジルを表わす特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒがアリール、好ましくはＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキ
ル、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはニトロで置換
されたフェニルを表わし、Ｒ＾１がメチルを表わし、Ｒ
＾２が水素を表わし、そしてＲ＾３がＣ＿１〜Ｃ＿４−
アルキル、好ましくはメチルを表わす特許請求の範囲第
１項または第２項記載の化合物。 ４、Ｒ＾４がＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、シアノ−Ｃ＿
２〜Ｃ＿６−アルキル、ハロ−Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルキ
ル、ヒドロキシ−Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルキル、ω，ω，
ω−トリフルオロ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿１
〜Ｃ＿６−アルコキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ
＿１〜Ｃ＿４−アルカノイルオキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−
アルキル、ベンジルオキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル
または随時ハロゲンで置換されていてもよいフェニル−
Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、好ましくはＣ＿１〜Ｃ＿６
−アルキル、ω，ω，ω−トリフルオロ−Ｃ＿１〜Ｃ＿
６−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ−Ｃ＿１〜
Ｃ＿６−アルキルまたはフェニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−ア
ルキル、特に好ましくはメチル、イソプロピル、２，２
，２−トリフルオロエチル、２−プロポキシエチルまた
は１−フェニルエチルを表わし、Ｒ＾５がＣ＿１〜Ｃ＿
６−アルキル、好ましくはメチル、エチルまたはイソプ
ロピルを表わし、そしてＲ＾６がＣ＿１〜Ｃ＿６−アル
キルまたはＣ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿
６−アルキル、好ましくはメチル、エチル、イソプロピ
ル、ブチルまたはメトキシエチルを表わす特許請求の範
囲第１〜３項のいずれかに記載の化合物。 ５、Ｒが３−ニトロフェニル、２−クロロ−５−ニトロ
フェニルまたは２，５−ジクロロフェニルを表わし、Ｒ
＾１及びＲ＾３が各々メチルを表わし、Ｒ＾２が水素を
表わし、Ｒ＾４がメチル、イソプロピル、２，２，２−
トリフルオロエチル、２−プロポキシエチルまたは１−
フェニルエチルを表わし、Ｒ＾５がメチル、エチルまた
はイソプロピルを表わし、そしてＲ＾６がメチル、エチ
ル、イソプロピル、ブチルまたはメトキシエチルを表わ
す特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の化合物
。 ６、Ｒが３−ニトロフェニルを表わし、Ｒ＾１及びＲ＾
３が各々メチルを表わし、Ｒ＾２が水素を表わし、Ｒ＾
４がイソプロピルまたは２−プロポキシエチルを表わし
、Ｒ＾５がメチルを表わし、そしてＲ＾６がメチル、ブ
チルまたはメトキシエチルを表わす特許請求の範囲第１
〜５項のいずれかに記載の化合物。 ７、５−〔（ジメチルスルファモイル）−１，４−ジヒ
ドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）
ニコチン酸２−プロポキシエチルエステルである特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ８、５−（ブチルメチルスルファモイル）−１，４−ジ
ヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル
）ニコチン酸イソプロピルエステルである特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ９、１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−５−〔（２
−メトキシエチル）メチルスルファモイル〕−４−（３
−ニトロフェニル）ニコチン酸イソプロピルエステルで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ｒはアリールまたは酸素、窒素及び 硫黄から選ばれる３個までのヘテロ原子を 有する複素環式残基を表わし、Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿４
−アルキルまたはＣ＿３〜Ｃ＿６−シクロアルキルを表
わし、Ｒ＾５は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルまたは
Ｃ＿３〜Ｃ＿６−シクロアルキルを表わし、Ｒ＾６はＣ
＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−シクロアル
キル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−シクロアルキル−Ｃ＿１〜Ｃ＿
６−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ−Ｃ＿１〜
Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ−Ｃ＿
１〜Ｃ＿６−アルコキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、
Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルチオ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アル
キル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシカルボニル−Ｃ＿２
〜Ｃ＿６−アルキルを表わすか、或いはＲ＾５及びＲ＾
６は一緒になつて基−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＨ＿２
ＣＨ＿２−または−（ＣＨ＿２）ｎ−を表わし、ここに
、ｎは２〜７の数を表わす、 の化合物。 １１、治療的に活性な物質として使用するための特許請
求の範囲第１〜９項のいずれかに記載のジヒドロピリジ
ン誘導体。 １２、狭心症、虚血症、高血圧症及び片頭痛の抑制また
は予防において使用するための特許請求の範囲第１〜９
項のいずれかに記載のジヒドロピリジン誘導体。 １３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾５及びＲ＾６は特許請求の範囲
第１項に示した意味を有する、 のイリデン化合物を一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は特許請求の範囲第１
項に示した意味を有する、 のエナミンと反応させ、そして必要に応じて、得られる
異性体混合物を異性体に分離することを特徴とする特許
請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載の化合物の製造
方法。 １４、特許請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載のジ
ヒドロピリジン誘導体及び治療的に不活性な賦形剤を含
有することを特徴とする薬剤。 １５、特許請求の範囲第１〜９項のいずれかに記載のジ
ヒドロピリジン誘導体及び治療的に不活性な賦形剤を含
有する狭心症、虚血症、高血圧症及び片頭痛の抑制また
は予防のための薬剤。 １６、病気の抑制または予防における特許請求の範囲第
１〜９項のいずれかに記載のジヒドロピリジン誘導体の
使用。 １７、狭心症、虚血症、高血圧及び／または片頭痛の抑
制または予防における特許請求の範囲第１〜９項のいず
れかに記載のジヒドロピリジン誘導体の使用。 １８、狭心症、虚血症、高血圧及び／または片頭痛に対
する薬剤の製造における特許請求の範囲第１〜９項のい
ずれかに記載のジヒドロピリジン誘導体の使用。 １９、特許請求の範囲第１３項記載の方法または明らか
にその化学的に同等の方法で製造した、異性体、異性体
混合物、ラセミ体及び光学的対掌体の量における一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒはアリールまたは酸素、窒素及び 硫黄から選ばれる３個までのヘテロ原子を 有する複素環式残基を表わし、Ｒ＾１及び Ｒ＾３は各々Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルまたはＣ＿３〜
Ｃ＿６−シクロアルキルを表わし、Ｒ＾２は水素または
Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルを表わし、Ｒ＾４はＣ＿１〜
Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−アルケニル、Ｃ＿
３〜Ｃ＿６−アルキニル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−シクロアル
キル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−シクロアルキル−Ｃ＿１〜Ｃ＿
６−アルキル、シアノ−Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルキル、ハ
ロ−Ｃ＿２〜Ｃ＿６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ＿２〜
Ｃ＿６−アルキル、ω，ω，ω−トリフルオロ−Ｃ＿１
〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ−Ｃ
＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ
−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アル
キル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシカルボニル−Ｃ＿２
〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルカノイルオ
キシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−ア
ルケニルオキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿１〜
Ｃ＿６−アルキルチオ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、ベ
ンジルオキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、随時ハロゲ
ン、シアノ、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルアミノ、Ｃ
＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル
、トリフルオロメチルもしくはニトロで置換 されていてもよいフェニルまたは随時ハロ ゲン、シアノ、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルアミノ、
Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキ
ル、トリフルオロメチルもしくはニトロで置換されてい
てもよいフェニ ル−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルを表わし、Ｒ＾５は水素
、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルまたはＣ＿３〜Ｃ＿６−シ
クロアルキルを表わし、Ｒ＾６はＣ＿１〜Ｃ＿６−アル
キル、Ｃ＿３〜Ｃ＿６−シクロアルキル、Ｃ＿３〜Ｃ＿
６−シクロアルキル−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿
１〜Ｃ＿６−アルコキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、
Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコ
キシ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−ア
ルキルチオ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿
６−アルコキシカルボニルＣ＿２〜Ｃ＿６−アルキルを
表わすか、或いはＲ＾５及びＲ＾６は一緒になつて基−
ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｏ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−または−（
ＣＨ＿２）ｎ−を表わし、ここに、ｎは２〜７の数を表
わす、 のジヒドロピリジン誘導体。
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|---|---|---|---|
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