CZ278692A3

CZ278692A3 - 4-alkyl-1,4-dihydropyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which said derivatives are comprised

Info

Publication number: CZ278692A3
Application number: CS922786A
Authority: CZ
Inventors: Carlos Sunkel; Casa-Juana Miguel Fau De; Luis Santos; Pilar Ortega; Jaime Priego
Original assignee: Alter Sa
Priority date: 1988-01-21
Filing date: 1992-09-09
Publication date: 1993-12-15
Also published as: EP0325187A1; EP0531598A1; NO923489D0; JPH05208958A; BR9203580A; MX9204642A; ZA925692B; JPH01233273A; KR890011842A; PT100848A; IE890136L; DE3801717C1; CA1332838C; DK25989A; KR910008348B1; DK25989D0; IE922412A1; CA2074419A1; PT89494A; AR248137A1

Description

< 13 1 r ca.

v f '1 I ca · Ό r- — y^J t-^lkyl-1 , ^--dihydropyridinové derivátýT "2^>ůsob_ výroby a >rcstředky s jej i i armaceuticke prostředky s .le.iicn oosanem Oblast techniky e> v·* *1 γ 7 ’η 1 0ΟΘΠ i k ace *i ^ s k t 6 """u je váz

Vynález se týká 1,4-dihydropyridinových derivátů s antagonistickým účinkem proti PAF-aceteru (?AF = faktor, aktivující ki skupině v poleze z a eterove skupí: na atom uhlíku v poloze 1). Vynález se dále týká zpus; výroby těchto látek a farmaceutických prostředků s je, o "o sáhem miky

Dcsavacni stav V poslední době byly popsány některé 1,4-dihydropyri-dinové deriváty, které obsahují alifatické skupiny v poloze 4 pyridinového kruhu a které mají silný účinek proti PAF, jaký až dosud nebyl popsán, sloučeniny popisuje DF č. 3 807 717 z 24. května 1991. zce v poio-kul s anta-spec ifič-látky, po-

Je přakvapující, že změny postranního řetě ze 3 uvedeného kruhu vedly k získání nových mole gcnistickým účinkem proti receptoru PAF s vyšší ností, vyšším účinkem a delším trváním, než mají psané ve svrchu uvedeném patentovém spisu. PAF-aceter byl identifikován jako 1-0-hexadecy1/cktc-decyl-2-acetyl-sn-gylcero-3-fosfoc'nolin. Jde o látku typu fesfolipidů, která je mediátorem výjimečně silných zánětli-vých reakcí. Tato látka je uvolňována některými typy buněk v lidských tkáních i ve tkáních pokusných zvířat, jde zejmé na o bascfilní, ecsinofilní a neutrofílni granulocyty, makr fágv tkání, mcnocyty periferní krve, dále o destičky, epi-thelcvé buňky v některých žlázách, endotheliální buňky a 2 tkáně, obsahující neurony. PAF-aceter je látka, která indukuje systemická shlukování krevních destiček a snížení krevního tlaku. Tento účinek je vyvolán periferní vasodi-latací, látka však také ovlivňuje olicní oběh a srdeční činnost, například snižuje kontraktilitu srdečního svalu a průtok koronárními cévami. Další účinek této látky spočívá v tom, že dochází ke smrštění průdušek, v dávkách stokrát nižších než v oříoacě histaninu. Bylo již taká popsáno, že sntagonistá této látky přímo a nepřímo regulují funkci lymfocytů.

Vzhledem k těmto účinkům se RAF popisuje jako hlavní mediátor imunologických a zánštlivých onemocnění.

Ua této bázi by specifická inhibitory biosyntázy a/nebo účinků PAF-aceteru mohly představovat novou skuoinu léčivých látek, použitelnou zvláště pro některá olicní onemocnění, například asthma, záněty plic alergického původu a resoi-rační nedostatečnost u dospělých, v těchto případech mohou antagonistické látky snížit výskyt nebo zabránit vzniku ans-fylaktických reakcí a přecitlivělosti, endotoxickáno šoku a také vzniku žaludečních vředů. Účast PAF-aceteru byla prokázána taká v celá -řadě patnologických stavů imunoalergické povahy, jako isou některé zánetlivé pochody, lupenka, glo-marulonefritis a odmítnutí transplantátu. Měkterá látky, antaponižující vápenatá ionty mají rovněž antagonistický účinek proti PAF, tak jak tomu je v oříoa de Diltiazemu a Gallopamilu. Avšak ne všechny látky, blokující kalciové kanály mají tento účinek. Například 1,4-di-hydrooyridiny, jako Mifedioin mají pouze slabý účinek a koncentrace, jichž je zapotřebí k dosažení účinku jsou ořibližn i 303 300 krát. vyšší než koncentrace, způsobující inhibici ořůniku váoníku v jiných buňkách a alespoň tisíckrát vyšší než koncentrace soecifickýcn antagonistů PAF-aceteru. 3

Podstata vynálezu nová 1,4-dihydrocyridinová de

Podstatu vynalezu tv rivály obecného vzorce 1

ka s R znamená alkylový zbytek o 1 až 2 atomech uhlíku, jako methyl neoo ethyl, ?/ znamená nasycený nebo nenasycený alifatický zbytek o 1 až ló atomech uhlíku s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, například methyl, ethyl, isoorooyl, terč.butyl, n-hexyl, n-hexadecyl, allyl, l-undecenyl a cinnamyl, řetězec může oýt ta<é oře ručen atomem kyslíku a může tedy jít o 2-methoxyethyl, tetrahydrofurfury1 nebo 2-(;!-morf olin)ethyl, n je celé číslo 2 nebo 3, X znamená atom kyslíku, atom síry nebo skupinu S'^»

Ar znamená aromatický kruh, naoříklaa fenyl s výjimkou sloučenin, v nichž X znamená 3ton síry a n = 2, bále substituovaný fenyl, například 4-nitrofenyl, 4-acetyl-aminof eny1, 4-cnlorfenyl, 3,4-dichlorefeny1, 4-methyl-fsnyi, 4-metnoxyfenyl, 3-dimethylaminofenyl, 4-bifenyl, 4-fenoxyfeny1, 4-benzylfeny1, 4-benzyloxyfenyl a taká 1-naftyl nebo 2-naftyl.

- 4 ezu tvoří také zousob výroby derivátu farmaceutické prostředky, která uvedená

Podstatu vynál obecnáno vzorce I a látky obsanují.

Testy, jimiž byla stanovena farmakologická účinnost sloučenin obecněno vzorce I oudou dále uvedeny.

Sloučeniny podle vynálezu je možno prioravit některým z následujícícn zoůsoou:

Postuo A:

Postu? spočívá v tom, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II H3C - S = -CH - C30 -R' (II)

kde R má svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecněno vzorce III H3:-C3-:M7-CD3-(CH,)n-X-Ar (III) kde Π, X a Ar maií svrcnu uvedený význam, 3 3 al o e n y d e n o o e c n á h o vzorce IV R - CHS (iv) kde 0 1 \ má svrcnu uvedený význam, za vzniku sloučeniny- obecněno vzorce I. 5

Postup 3:

Postuo 3 soočívá v tom, 22 52 uvede do r2 akce slouosnina odsáného vzorce V

H. P C3 '9 (V)

kde R' má svícnu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VI • J P P - P L.J ^ P P _ ^ ' -i ^ _ Y _ h ri^d"u“ j.r v J J '\- ÍIH,

kde η, X a Ar mají svrcnu uve děný význam, 3 S aldenydem obecného vzorce IV ve svrchu čímž se získá sloučenina obec naho vzorce I významu,

Postup C:

Postup C spočívá v tom, ža 32 uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VII (vid

:o - C = C!l - P

C3D-R kde R a R " mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VI, v němž π, X a Ar mají svrchu uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. nichž se vy-v některém nebo se postup

Vynález se -rovněž týká těch pcstu-ouj při chází ze sloučeniny, získaná jako meziprodukt stuoni postupu a doolní se zbývající stupně, v kterémkoliv stuoni přeruší nebo se výcnozí látky připraví 6 za reakoních podmínek nebo se rsakční složky použijí ve formě svých solí.

Směsi diastereoisomerů nebo enenciomsrů, získaná tímto způsobem, je možno od sebe oddělit vzhledem k různým fyzikál-ně-chsmickým vlastnostem složek známými postupy, naoříklad frakčním překrystalováním a/nebo chromatografií, reakcemi, při nicnž vzniká asymetrie nebo oři soužití některých mikroorganismů . Výchozí látky jsou známá nebo v oříoadš, že běží o nová látky, je možno je získat známými oostuoy.

Mové sloučeniny obecného vzorce I je možno užít perorál-ně, oarenterálně nebo rektálně ve formě farmaceutických prostředků, která obsahují některou ze sloučenin obecného vzorce I spolu s nosičem, přijatelným z farmaceutického hlediska. Farmaceutická prostředky mohou mít naoříklad formu tablet, pilulek, kapslí, materiálů oro injekční oodání, čípku nebo může jít o kapalné formy, jako sirupy. Obsah účinné látky se obvykle pohybuje v rozmezí 0,1 až 99, s výhodou 2 až 50 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost farmaceutického orostred-ku.

Denní dávka ú čin né látky závisí na různýc.m okolnostecn, naoříklad na způsobu podání. Při perorálním podaní se obvykle užívá dávka 50 až 100 mg denně.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno v následujících příkladech, která však nemají sloužit k žádnému omezení rozsahu vynálezu. 7 Příklady provedení vynálezu Příklad 1 (způsob A)

Způsob výroby 3-(4-chlorf3nylthio)orapyi-5-memhaxykarbonyl- -2,4,á-trin3tnyl-l,4-dinydrooyribin-3-karboxylátu

Roztok 9 g, 0,33 molu 3-<4-cnlorfenylthiolorooylacetyl-acetátu, 3.56 g, 0,33 molu metnyl-Z-aninokrotonátu a 1,9 ml, 1,45 o, 0,034 molu acstaldshydu ve 40 ml absolutního ethanolu se zanřívá za míchání 7 hodin na teplovj vaiu poc Zjevným omaoioem. Pax s; rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a získaný odoarek se rozpustí v 15 ml vroucí no 2i.hylac3t.3iu. Výsledný roztok se míchá při teplota místnosti a pak se zchla o.. dí na -10 Získaná pevná látka se nechá překrystalovat z methanolu, čímž se ve výtěžku 63 ¾ získš j 3 * 0 výsledný produkt žlutá pevná látka s teplotou taní 93 až 101 u. Příklad 2 (způsob A)

Zsůsob výrooy 2-(4-methylřenylsulfonyl)etnyl-5-metnoxy-karbonyl-2,4,6-trimetny1-1,4-dihydropyridin-3-karboxylátu

Roztok 3,5 g, 3,03 molu 2-(4-mathylísnylsulfonyl)etnyl-acetylacetátu, 3,45 g, 0,03 molu methy1-3-aminokrotonátu a 1,67 ml, 0,03 molu acetaldehydu ve 30 ml absolutního ethanolu se zahřívá za míchání 3 hodin na teolotu varu ood zošt-ným chladičem. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a získaný odparek se rozpustí v 10 ml vroucího ethanolu. Pak se výsledný roztok míchá oři teplotě θ' °0 a vzniklý pevný podíl se nechá překrystalovat z methanolu, čímž se ve výtěžku 45 h jako výsledný produkt získá bílá oevná látka s teplotou tání 9o až 100°v 3 Příklad 3 (způsob A)

Zoůsob výroby 3-(4-fenyifenoxy)propyl-5-nsthoxyk3rbanyl--2,4,é-trinsthyi-l,4-áinydrooyricin-3-kar3Gxylátu

Roztok 13,9 g, 3,335 molu 3-(4-fanylíenoxy)oropylaca-tylacetátu, 4 g, 3,335 molu nethyl-3-3ninokrotanátu a 1,95 ml, 3,35 molu acataldehydu va 35 ml absolutního atmanolu 53 zahřívá 3 hodin za míchání na teplotu varu pod zpětným cnladiřam sní ženěno

Po této doba sa 23 ml rozpouštědla odpaří za tlaku a výsledný roztok sa nechá chladnout oři teplotě místnosti. Tímto způsobem sa získá pevný oodíl, který se nechá přskrystalovat z acatonitrilu, čímž sa vs výtěžku 74 h získá jako výsladný produkt bílá pevná látka s teplotou tání 133 až 135 °C. Příklad 4 (způsob A)

Způsob výroby 3-(4-methylfenylthio)prooyl-5-methoxyk3rbonyl--2,4,6-trimethyl-l,4-dihydro?yridin-3-karboxylátu

Roztok 9 g, 0,334 molu 3-(4-metnylfenylthio)orooyl-aoetylacetátu, 3,91 g, 3,334 molu methyl-3-aminokrotonátu a 2,26 ml, 1,76 g, 3,343 molu acetaldehydu ve 45 ml absolutního etnanolu se Z3hrí va za míchání 7 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po táto době se rozoouštědlo odpaří za sníženého tlaku a vzniklý odparek se rozpustí v 13 ml vroucího isoprooyletneru. Pak se výsledný roztok míchá při teplota místnosti tak dlouho, až dojde k úplnému vyloučení pevného produktu. Takto získaný pevný produkt se nechá oře-krystalovat z isooropyletheru, čímž se ve výtěžku 49 h získá pavná látka s teplotou tání 33 až 32 °C. 9 9 Příklad 5 (způsob Λ) Zoůsob výroby 2-(fenylsul -2,4,á-trinsthyl-l,4-dihy

Směs 33 g, 3, 11 no acetátu, 1 2,73 g 3 3, 11 á,5 ml, 5, 37 g, n ^ j 12 n o 1 u t η í n o e t hanolu 7 ah ří v lotu varu pod z o ^ T n v m c oouštšdlo 0 G 3 3 Γ 1 Z 3 sní rozpustí ve 2 5 ni vroucíh slsdný roztok chladí přss z pů 5 o'osm s s získá žlutá p ~ 3 1 0 V 3 X ze směsi n-hsxanu 1 : 1, č ímž se ve výtěžku teplotou 4- A W d ní 113 až 123 onyl)sthyl-5-msthoxykarbonyl-rooyridin-3-karboxy latu Z-CísnylsulfonyDsthylacstyl-u metný 1-3-ami nokrct on i tu a acetald ;hydu ss ve 113 ml aoso-a míchaní celkem 3 hocin na tec-dičem. Po uvedené douč se rozeno tlaku a vzniklý odo arek se diisopropyletnsru. Pak se vý-noc na teplotu -13 C. Tímto vná látka, která se nechá překrys-a ethylacetátu v objemovém poměru 7 5 9ó z i s k á výsledný produktu s Příklady 6 až 151 (způsoo

Analogickým zoůsoben 1 až 5 je možno o ř i o r a v i t nos ^i joou ohrnuty v n a s 1 A) j 3 .< 0 V předcnozícn ořízla 51 oušeniny, jejicnž d U j 1 C X tabulce 1. 13

Tabulka 1 příkl. D i π X Ar Tsplcta v ý 13 - · tání °c3 s Ό CH- P CH3 3 H Pn 9 7-13 3 3 45 n l C:i3 P--I _P’J " ‘3 - '2 3 c ?n 11-33 n r } D 3 P ' \ °-‘3 / -* i A r* ^ w. i 3 y 2 ~ - H Λ P n 123-2° 5 5 O w,13 vuM3)3-. 3 c Pn IC1-23 33 13 CH, P ch.),-: H 3 o ? n 7 7-5' 35 11 3H3 c;i2 = ch-c ! 1 “2 3 0 Ph 69-721 43 12 CH3 ch9=ch-c H2 3 s Ph o 19 j 6 9 13 ch3 '"H3 3 3Q7 Ph 114-7° 33 14 ch. C H 3 - C H 7 2 50 2 Ph 39-923 43 15 3Π3 CH3 3 r> J 4-MQ?-Ph 153-4° 69 1 D ch3 lH3-CH2 3 3 4 - N 0 ? - P n 133-5" H 7 3 17 = Hj f ) ru 3 n 4-i!39-Ph 113-5" £ * 3 τ 13 Λ - l ^"3 CH--(CH 2 >5 3 9 4-:i37-Ph 34-5° 3 5 19 CH3 .i-('^n2)..2 3 n, 4-N30-Ph 125-33" 57 23 ch, P ch3-(ch3 }15 3 n U 4-M3?-Ph 13 4- 6 3 33 21 p 'J ""3 í:h3)3c 3 3 4-NQ?-Ph ICá-g' 2 5 22 CM3 CH2=CH-C n2 3 P •J 4-: i 3 n-? n 132-5° 33 23 ch3 :h3 3 0 4-AcMH-Pn 133-5° 65 24 CH, P C H 3 - C H 2 3 n 4- Ac Nil-Pii 142-5° 43 25 p 'j < l —r (^H3)2-l II 3 3 4-A c ί 1Η-P h 113-21° 45 26 ~ ' 1 ""3 m-(c;i2) 2 3 3 4 - 4 c i i Η - P h 13 5 - 3 3 35 27 P u “"3 ciu-rr-j p —2 '5 3 J 4-Ac.NH-Ph 55-9" 9 h_ 23 CH3 (c;í3)3c 3 D 4-AcNH-Ph 101-4° 49 29 r U ' » CH,0-(CH?) 2 3 3 4-AcMH-Ph 75-33 O Λ Z. *ť - 11 - Tabulka 1 - pokračování □ ř í k i . p P n Λ Ar teplota č. , . , a o X Ξ Π i 3 3 Cil, r u ‘3 7 J 5 4-AcHH-Pn 7 2-4“ 31 L> M -* ) uH,-(Cii2) ^ 5 3 5 4 — Λ c i i: Ί — P h 35-7* 3 2 0,13 3 * “ n 2 3 5 4-AcHH-Ph Ό y - X 33 p u " ‘3 -. ί 7 = u Μ - o H 0 u L. 3 3 4-AcHH-Ph 142-23 7 /· .✓ "-"r C:l3 ch2=ch-ch2 J i 4-AcH!í-°n 2 2 - C 3 3 35 CH3 °h3 3 c 4-Cl-Ph 129-31 3 6 c;h3 C H 3 - C! 12 3 a 4-Cl-Ph 13 5 — 3 C 37 CM, b (ch3)7ch 3 0 4-Cl-Ph 133-11 33 CH, b (C M 3 ) 3 G 3 0 4-Cl-Ph 91-31 39 CH3 ch2=cm-ch7 3 0 4-Cl-Pn 13 5 - g1 43 “:l3 r μ _ r u ul,3 bH2 3 G 3,4-Cl?-Ph r* 134-5“ 41 r 4 b CH, b 3 0 3,4Cl7-?h 42 CLi b u 113 ) 2 u H 3 n u 3 > 4 C12 - ? n 13 3 - 3 C 43 CH, b c::h3)33 J n J 3,4 C17 - ? n 11j-21 44 C H , b CH2 = C!-!-CH? 3 n U 3,4-Cl-Ph 9 7-131“ 45 C;,3 CH3 3 2 3,4C17-Ph 134-6 C 4 £ 2H3 ch3-ch2 3 5 3,4-Cl2-Pb 6 3 - 6 3 47 CH, b ch3-ch2 3 3 4-CH3-Pb 13 9 -11; 4 3 ch3 ch3 3 3 4 - C Η 3 - P h 117-9d 49 CH, b (C H 3 ) 7 C H 3 3 4 - C Η 3 - P rí n* 121-3“ 53 CH, b (ch3)2:h 3 3 4 - C Η 3 - P h 13 9 — 11] 51 ! J ~“3 CH7 = CH-CH., ím 3 ' 3 4-CH7-Ph ' J 3 3 - 3 f 52 :h3 ch3 3 532 4 - C Η 3 - P h 137-9“

+> l'J ΟΝ v^J Ul On Ul (Ό ON 4ΐ- ON IO UJ I.) UN IO 12

\n u i Tabulka 1 - pokrač ování p ř í k 1. s O n V Λ \ -r* *> t 2 Ji 0I3 c. 0 - , ' 3 cu U O ' 1 I 0 53 CH, ch3- un? 3 ςι j j ^ o-.n3-P,. n 133-41" 54 Γ u "rI3 0,1-- ‘ i 2 9 t' _ n: í _ p -i , -..3 Pn 3 5-3" 55 Τ'* U __ . í —, J> 3 3 2-naítyl ] 1 1.?1 = 5 5 Γ ’i “V ' i p 5 2-naixyi 93-133" 57 CH, CM, > ) 21·”' 3 2-na:tyl 133-3" 53 CH, ί::ι3 V 3 -9 j 2-naí tyl 3 7 - 5 * 57 O c:í2= C H - 3 H ? 3 3 2-naf ty1 33-33° 63 ch3 ch3- u;i2 2 0 4-CH33-Ph 125-7d 51 CH3 ch3 3 0 4-CHjQ-Pn 3 0-3" 5 2 ch3 ch3 2 0 J 4-CHjO-Ph 137-3° 63 ch3 c:.3- u,l2 3 3 4-CH-C-Ph P 6 4- 51 64 CH, p CH3 ? 0 4-Ph-?n 3 4-á J 65 · ·! "3 o 1 í ^ *1 7 ~ -p u -‘2 ? Λ 4-Ph-Pn 115-7" ^ /-0 O CH, P *3 o H 2 3 ,Ί 4 - ? h - P h 135-7" 6 7 1 1 “"3 CH3 3 ’3 4-(Ph-CM7) -Pn 93-6° 63 CH- P CH3- "H2 3 0 4-(Ph-CH7) -Ph 93-5" 69 ch3 CH3- CM 2 2 0 4-(Pn-C;i?) -Ph 111-4 73 :h3 CH-- - 'J ^“2 3 0 4-(Pn-CH23)- Pn 73-31 71 CH, P CH, P ? 3 4-(Pn-CH?3}- Ph 121 — 3 72 ^h3 oH- 3 J 4-(?h-CH73)- Pn 137-9° 73 f iJ "'3 PU - ""3 o H2 2 3 4-(Ph-CH73)- Pn 139-11 7 4 ^ U " ‘3 roj ^“3" ~ u *2 O d32 Pn 93-3 75 C i 13 f nu p )2ch 2 S39 Ph 36-9 '0

{-o -V-' »—1 IO OJ I—' í—1 CO I O 4> OJ 0\ OJ -O ΙΟ I O JO Ol CO OJ ( i t j cj\ IO O Ol C/1 I—* CO UJ IO LJ 1“* O O IO C.n tj CO U J v_>

13

Tabulka 1 - sokrabování 3 Γ í k 1 . p _ i Π X * ^ •4 i. X 2 p i 0 t 3 výt 3 2 · , 3 Π _ IbíHI '5 / 3 c:i3 CH3 3 4-ii0?-Ph 110-203 / 6 7 7 Γ· '_J 13 3 - 0 H 2 3 ú 4 -.'! 0 7 - P n p /· P w J t — J 47 7 3 ^ UJ ✓ r > r 3 '~V3“ b 5 4-M07-Pn 1 J ~ “ o 77 ΓΊ, J ^ ' -i "i _ í P ’ J ’\ ~l ^ 7 ^ 9 ^ 5 4 -' n - p h "Ί á 5 - 3 n p '7 ^ r h ""3 u ‘ 13 - u M 2 2 3 4- ( 4c;;H )-?n - - - ^ 135-7* 2 5 31 ch3 ( 2 H 3 ) y C H 7 5 4-(4c;iH)-Pn 110 - 21 37 32 ΓΜ ""3 r m _ r u b 5 4-01-Ph 115-7° 3 5 33 0 -4 “"3 (CH3)2-CH 3 S 4-Cl-Ph 7 7-311 29 1 /. 3 f CH3 9 M _ r ·~ι o 3 2 3 3 , 4 C12 - P h 137-7° 9 0 3 5 :h3 (CH3)7CH 2 0 3,4C1?-Pn 134-6° 73 0 O 0H, b CH3 2 D 3,4C1?-Pn 145-7° 3 2 J / C;U -. 13 3 - (n 2 ) 2 - 0 3,4C12-Pn 110-2° 70 J J - !3 uH3 - ( un 2 ) 3 2 0 3,4 C17 - P n i p /* n ^ 1 P - J 5 5 33 0' i 3 (CH3)-C 2 J 3,4017-Ph 157-7° 9 0

: D 9 0 r u "“b M-C0H )° v 2; 2h 2 0 3, 4 C17 - P b 106-9° 91 0:1 -b IMF-0H7 9 i— 0 3, 4 71 -P h 2 134-6° 92 f 1 1 ""b 0H3-(0H2)1! 7 5 3 3, 4 017 - P h 03-90° 93 ch3 0 H o = 0 H - 0 H 2 2 2 0 3, 4 017 - P h 120-2° 94 c:.3 :: í ? = 0 H - (0 H ? ); 9 ) ~ 0 3, 401?-Ph 3 6-7° 95 ""3 0 H, - 0 '· 1 .3 2 3 5 40 H,-Ph b 6 3-71 95 0fi3 ' 3 S Λ -f L* H_-Pn b 175-9raz.^ h v d r 3 c 11 o r i ’Μ Γ 2-naftvl 115-7’ 75 47 45 31 7G 5 7 D 5 14

Tabulka 1 - pokračování p r í k 1. D ,1 π X A r taolota výtš o · 4. . - 3 0, tam r, 'a —I 7 J r* * i 0,“3 c;i3-:h, 2 3 2-naftyl 141-3° 67 9 9 CM, b (CH3)2CH 2 5 2-naftyl 133-2d 43 133 p U ""3 '3 ^ ^ ^, 12 b 2 - 3 2-naííy 1 133-5° 53 1J1 ""3 ^'3“;^:i2>5n " 2-naítyl j / — y 7 J 132 ""3 TMF-CM? 2 3 2 - π a f t y 1 132-4 -r ί 133 CM, b CM =^-3--1 n 2 2 η 2-naítyl 141-3° / J 134 CM -b :-i-(CH?)7n 2 3 2-naf tyl 96-9 77 135 CM, b cm3-cm2 2 0 Ph 91-3,5d 26 h-* CJ ON c:i3 :h3 3 3 4-CM-jO-Pn f 33-4 " 25 137 P u "“3 r u 0 3 n Ph 133-5d 63 133 CH3 ( C H 3 ) 2 C H 2 3 Ph 95-7° 73 13? ch3 CH3 2 3 4-(Ph-CH?: ! -Ph 132-33 25 110 CH, b CH3 2 3 4 - J 3 7 - P h 135-7d b 0 lil "* -1 w’ '3 C;i3)3: 2 Ί A 1 1 D *r - i 1_ř 1 1 i / J - J> p η 112 r: i ^ ' 3 (:n3)3c 2 -) o 2-.naftyl 131 - 3: ? /> 115 c;i3 CH3 2 3 1-naftyl 134-7° 75 114 ”;H3 C H 3 - 3 M 2 2 3 1-naftyl 125-7° 6 -i 115 c;i3 (c;!-)2c:i 2 3 1-naftyl 129-313 51 116 "''3 CM3j-(CM?)7 2 3 1-naftyl 135-7° 2 b 117 PM w. .3 p; i _ f p !-i ) ? - 3 2^5 " 3 1-naftyl 136-3° 55 113 ““ 4 :i-(ch7)9 2 0 1-naftyl 133-5° / / 119 c:i33-(:h,), 2 Ί u /, _ ; i n „ ph 1* 1'kJ ry Γ . 1 133-2° / h 0 J 123 U: i s 3 M 3 - 2 M 2 2 p 4-:ij7-?h 16 2-3U 6? 121 p u w"3 (ch3)7c:í 2 3 4-:l39-Ph 153-2° 32 - 15 -

Tabulka 1 - pokračování - 15 - η. >ο

ρ 1 -> -

o X , a ο -, 1 p 2 ch3 ::-i3- 7 C 'o 2 o J 4-Gl-Pn 137-?" 12 3 CHj (:h3 )22;í 2 n 4 - 21 - ? h 133-422 1 ° Λ -r --12~ 3H-C > 1 -) λ2 4-Cl-Pn 1 ’ ^ n /-s 2- 1 2 5 Url3 p u λ '3° -CM } 7 ? y ? - 4-21-Pn 31-4-1 1 P Ó f ,-u vu-'p P r C" P J 4-21-rh ! 1 1 - 4 ^ 12 / CH3 c;í3 2 G 4-21-Pn 142-5" 12 T J ch3 CH,- L M ^ 2 n 4-2H3~Ph 115-7° 12 9 CH^ (CH3 'l pij ' o ^1 ‘ 2 0 4-Cl-Ph 3 3 — 51 13 n o lí í"í ^ r> · t ^ un3u -CCH ) 7 2 C " 0 4 - 21 - ? h 6 3-711 13 1 ch3 pu ""3 2 G 4-21-Pn 43-511 13 2 CH3 c,i3- (2H7 }15 2 1 2-nařtyl 3 3-3° 13 3 C:13 CH3- lH9 3 G 3 - i! ( 2 Η , ) 7 - P n 9 6- 91 13 4 ::l3 7 : j - '3 CM2 ? 3 3- Κ,Μ3)2- = π 132-2" 13 5 ::i3 Cil3 p J 3 - M ( 2 H 3 ) 7 - P n 33-131° 13 / :;i- P 1° -(Li! Ί ? 1'0 ~ 3 3-M(2M3)7-Pn 112-4° 13 7 t Cil3 CCIIj )3c 2 7 3 -11 ( 2 Μ -,) 7 - P n 1G3-4" 13 3 2 Ml P ;ch3 ) 2 H o 3 3-M(2H3)7-Ph 121-2° 13 9 ""3 3 3 4-PnG-Pn 113-5" 14 p 2:1 p P 'J "'3 2 G 4-PhG-Ph c 7 5-31 14 1 2il P CH3- - H 7 3 p 4-PhG-Pn 32-121° 7 A ± T 2 :m3 í;:<3 ) p λ3° 3 3 4-PnG-Pn 3 9-91 7 3 7 5 -•f- \Γ) Ο '\ί ΓΤν ΓΟ Ον (") Ο ΙΑ Γϊ ιΑ <1 ΙΑ ΙΑ (.1 ΙΑ Π ιΑ AI C I ΙΑ Γ'- ΙΑ Μ3 LA ίΆ l/Λ ΙΑ rH <t Ο i r-4 I"' fA Π ΙΑ 2 3 4-Ρη2-Ρη 113 16 Tabulka 1 - pokračování ?? í k 1. T> k n v Λ Λ „ .‘Λ i. taolota i. _ - a o , výt '5 li “T GH, o í::u) P'i ? o *) •J i-Pn3-Pn 93-6° 75 li 5 ch3 CH-3- P f -M * \ 9 C-^2;2 ~ 4-Pn3-Pn 33-71° 2 3 li O r* j ^‘3 r : · ·\ Π 3 J i-rn3-?n 121-4° 61 1 /.· 7 c * j> ™* J ,„3 3 3 J2 4-il0,-?h / 191-3° 25 li 1 CH3 " '3 3 “'•"2 h · < ^ D 9 : í J ry ( 1 i 144-6° 46 li O j r U -'3 CM, P 3 502 3 4-rl -Pn 169-71° 5 3 15 3 n t-í ~ 3 ch3 3 S 3 0 4-3ii33-Pn 143-1° 25 15 1 CM, P c;,3 3 0 4 - P h - P h 144-6° 3 3

L.J V y s v ótlivky k tabulca: 3 = prakrystalování z rozpouštědla: G = n s t n a π o 1, d = atnanol, n — isopropanol í = diisoorooyIstnar 3 = ethylacaxát i = acatonitril 3 = n-hexan a atnylacatat v poměru 1 : 1 11 = ethylacstát a atnanol v oonořu 1 : 1 ÍT) = atnanol a voda v poměru 2,5 : 1 n = n-haxan a etnylacatát v poměru 2 ; 1 Λ = čištění vysokotlakou kapalinovou ohrom -n — vztahuje ss na produkt ořakrysta 1 o v á n í • ) _ 3-nor f olin THF = 2-t3tranydroíuriuryl. 17 Příklad 152 (za

Zoůsoo výrazy 3-í2-naízyloxy)-3rooyI-5-etnoxy<sro3nyi· -trin3tnyl-l,4-uinydrooyridin-3-karbaxyÍ3tu :oztok 3,5 -j, 3,33 nolu 3-(2-nsftyloxy)prooyl-3-anino- krotonátu, 3,32 -o -, 3,33 molu ethvla 3,35 nolu aoetal daný o u ve 3 3 ml a o so n ř í v á z 3 míchání n a T m Λ - j w - 7* n Q ri kam 3 .nodin. Do tero oooé se 15 ml r s n í ž e n é o o tlaku a v ý sleoná směs sa m Tímto zoůsooen s a ve výtěžku 43 b oo i c n 3 3 r i tylacetá tu 3 1,57 ml, t π í h o at.oanolu se ze- j J T Π V Ti 3 Π1 £ Ij 1 C 3 -TI C 2 i “

3 0 "J 3 3 ~ I :eolotě 3 nolu získá výsledný produkt jako bílá pevná látka s tealatou tání 94 až 97 °C. 'říklaá 153 (Zoůsoo 3

Zoůsoo výroby 3-(4-oitrof3nylthio)propyl-5-i3oorQooxykarbonyl á-tri.netnyl-l,i-L)inydrooyridin-3-k3rboxylátu o< , 3,33 nolu 3-(4-nitroíenyltnio)oropyl-3-- a n i n o < r o t o n a t u , 5,34 i, 3,33 nolu isoorooylaostylacetátu = 2,1 ni, 1,53 g, 3,335 nolu acetaldenydu ve 43 ni aosolut-níno etnanolu se zanrívá na teplotu varu pod zoštnýn o.nla-an za míchání oelke.n 7 hodin. Po uvedená dooř se rozpouštědlo o d a a ř í za sníženého tlaku a odparek se rozpustí v 15 ni sněsi vroucího etnylacetátu a n-naxanu v poměru 1 : 1. Pak se výsledná snos zchladí na -13 °2, čímž se ve vyrážku 42 b získá výsledný orodukt ve formě pevné látky s teplotou tání 33 až 32 °3. 13 Příklady 154 až 162 (zpQsoio 3) L_j-

Analogickým způsoben jako v aříkladech 152 a 153 možno Z1SK3Í tak a sloucamny, j 5 jichž vlastnosti s o o i u : o o s a z a n ý mi výtažky jsou shrnuty v následující tabulcs 2.

Taoulka 2 γ Λ tsolota výtěžsk'

; ’j π I 154 ch3 c:-u 0 3 G 1 - π a i tyl 4 3-3° 5 3 155 CH3 οΗ^ = o n - u Π 2 3 3 l-nař tyl 96-131° 19 156 ch3 f n i i h- 3 3 Ph olej 74 157 ch3 :h,- ÍZ':',2). 3 5 4-;jg2 -Ph / /í ^ / vJ / -t· / 7 6 153 2H3 ch,= CH-CH2 3 5 3 - C1 - Ph 55-7 63 159 ch3 Ph-3 ;-! = 3M-CH9 3 S 4-C1- Ph 117-23° 37 163 C:i3 2M2 = 2H-CH2 n > ς 4 - C H , 0 -Ph 53-63 6 4 161 ” r) "3 Pn- 2 h = :v-3:í2 3 s /, _ i "'13 -Pn 34-7^ 3 5 162 . , t - ‘3 P h - 3 7,= -,. i ~ i 2 o J 2 - n a f tyl 122-4° 63

Vysvětlivky k tabulce 2: a = rozoouštědlo, užitá oři prakrystalování, o = týká se př3krystal ovaneno orodu«tu, c = n 31 h a π o 1 d = 31 n a η o 1 i 1 = n-nexan/sthýlaostát v poměru 19 Příklad 163 (způsob C)

Způsob výroby 3-(fenylthia)?ropyl-5-nethoxyk3rbonyl-2,4,5--trinetnyl-l,4-dihydrooyricin-3-karboxyláiu loztok 5 g, 0,033 molu nstnyl-Z-acetyl-Z-butenoátu a 3,3 g, 0,035 molu 3-( £-3nyithia)praoy l-3-aminpkratonatu ve 3 5 -i 1 a b s o 1 u t η í n o 3 t h a η o 1 u s s z 3 o ř í v á 13 hodin za o í o uá n í na teplotu varu pod zoetnýn chladičem. Po uváděné dobo 35 rozooučtědlo odpaří za sníženáho tlaku a získaný odoarek 5 3 rozpustí v 10 ml vroucí snos i n-hsxanu a sthylacetatu - o. v oonárj 1:1. Pak se výsledný roztok zonladí na -10 »-♦> čí.aiž 52 po přskrystalování za směsi n-nexanu a sthylacetatu v ponoru 1 : 1 va výtažku 45 h získá výsledný produkt ve mě bílá pevná látky s teolotou tání 31 až 32 °C. Příklad 164 (způsob 0)

Zoůsob výroby 3-(4-chlorfenylthio)oropyl-2,6-diai3thyl-4--3thyl-5-metnoxykarbonyl-l,4-dihydropyridin-3-karboxylatu

Ocztok 9 3, 0,03 molu 3-(4-ohioríanyltnio)propyl-3--aminokrotonatu a 4,95 3, 0,031 molu metnyl-2-aoetyl-2--pe.otenoátu ve 45 mi absolutního stinanolu sa zahřívá za míchání 7 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. po uváděná době 5 3 Γ 3 a k č n í směs z c hladí na teolotu -10 Čímž dojde ke k rystalizaci o 3 v n é n 0 podílu, který má po ořexrystalo vání z ethanolu teploty tání 102 až 104 °0. Výtěžek výsledného produktu je 50 h. 20 \ Příklad 165 (způsob C)

Způsob výroby 3-(4-uhlorfsnylthio)prooyl-2,6-dimethyl-4--3tnyl-5-athoxykarbonyl-l,4-dihydrooyridin-3-karboxylátu

Směs 9 g, 0,331 molu 3-(4-chlorf snylthio)propyl-3-a:nino-krotonatu a 5,4 g, 3,031 molu ethylacetyl-2-psntenoátu ve 45 ml absolutního athanolu se zahřívá za míchání 7 nodin na teplotu varu pod zpětným cnladičem. Po uvedená době se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a získaný odparek se rozpustí v 13 ml vroucího ciisoprooylsthsru. Pak se roztok dále nícná při teplotě místnosti tak dlouho, že dojde k úplnému vysrážení výsledného pevného produktu. Tímto způsobem se ve výtěžku 69 h získá po ořskrystalování z diiso-propyletheru výsledný pevný produkt s teplotou taní 33 az 36 °C. Příklady 166 až 172 (způsob C)

Analogickým způsobem jako v příkladech 163 az 165 je možno získat taká sloučeniny, jejichž vlastnosti jsou sodu s dosaženými výtěžky uvedeny v následující taoulce 3. p ř í k 1. 1

Tabulka 3 η X Ar t e o 1 α t a . . .a o tam v vt ě

166 3H3 uH3-uM? 3 167 C:i3 Ch3 3 163 ch3 ch3-:h9 3 16 9 3' U 0 (ch3)3c 3 173 3H3 ( C M 3 ) 3 3 3 171 ::VCH2 :íVÍH2 3 172 nu _ru “13 2 CM3 3 3 Ph 34-51 36 5 2-naftyl 3 2-6^ 53 n 0 2-naftyl 6 2 — 51 35 S 4 - 31 - ? n plej 35 5 4-CMj-Pn olej 35 S 4 - 3 H 3 ? h 7 3 — 311 73 5 4-CH3-P'n 36-31 52

Vysvětlivky k tabulce 3: a = rozpouštědlo, užité pro orekrystaiování, 'p = týká se překrystalováného produktu, f = diisopropylsther j = směs n-hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1. F 3 r m 3 '< o 1 o o i c k á zkoušky

Testy 5 prámytými destičkami, sni uková ní

Suspenze oromytýcn destiček sa získá z krve králičích samců, albínů (New Zéland), s přídavkem antikoagulačníno činidla, kyseliny citrónové a sodná soli dextrosy v poměru 1 : jde o objemový poměr. odstředě-byly zís- h O P “T w» ·

Plasma, bohatá na destičky (POP) byla získána ním krevních vzorcků 10 minut oři 100 g a destičky kány odstředěním při 1300 g 15 minut oři teplotě

Takto získaná usazenina deštičεκ byla dvakrát prámy ta Ty rod o vým puřrem s odsáném kyseliny citrónová, PGE a asoirázy o o·! 6,5. T3κto promyté destičky byly nakonec znovu uvedeny do su penze v hapes-Tyrodově pufru o pH 7,35, doolněném sérovým al oumine.m Skotu (0,35 "O. Pufr obsahoval 2mM váoenatýcn iontů.

Konečná koncentrace destiček byla uoravena na Počet ces tiče.< 300 300/mikrolitr. Shlukování destiček bylo měřeno tur bidimetricky oři použití lumiagregomatru (Chrono-Log Co., Naventon, PA, USA) při teplotě 37 °C za míonání 1103 ot/min Testy byly prováděny oři ooužití podílů předem inkubovaná PO a zkoumaných látek, doba styku byla 5 minut. Koncentrace ant gonistů se vevšecn případech pohybovala v rozmezí 10 až 0,1 mikromolů. Snlukování bylo vyvolání přidáním L-PiF v roztoku v 5 mikrolitrecn pufru hepes s albuminem, konečná koncentrac 22 byla 1,9 x 0,000300231 η o 1 u. Hodnota IC^g pro jednotlivá látky byla zjištována graficky za standardních křivek pro závislost účinku na koncentraci látky. Získaná výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:

Tabulka

Vliv zkournanýcn látek na shlukování krevních destiček králíka, vyvdané L-PíF sloučenina z IC^g (dkro.nol) příkladu 1 0,34 2 1,1 3 0,24 4 0,35 5 1,3 6 3,0 13 2,3 30 3,1 41 2,7 4 5 0,15 Λ f O 1,40 4 3 do 52 2,7 61 2,0 62 10,0 f Λ D *+ 2,3 b 6 2,4 7 i 2 „3 7 6 2.,3 32 2,3 \ 23 sloučenina 2 IC^ ( mikro.nol) příkladu 110 4,3 113 3,3 131 13,3 133 2,4 135 0 1 - } -i 13? 3,73 14 3 2,3 152 3,3 154 1,1 163 3,41 164 3,3 2 165 2,5 16 0 2,6 167 3,43 172 3,19 děné údaj» jsou průměrem za tří pokusu, z ni: ; y i p ] :sn dv3<ra.t. Koncentrace L-F4F =

Koncentrace zkoumaných látek se pohybovaly ve všee.n případech v rozmezí 13 až 3,1 mikromolu.

Zastupuje

(,wÁIq JUDr. Zdenka KOREZZOVÁ advokátka

Claims

24 PATE Μ T Ο V É ·ί Á R Ο Κ Υ účinkem, vzorce I 1. 4 — alkyl-l,4-dihydrccyridinové deriváty 5 antagonistickým vzhledem k PAF-aceteru, obecného

kde R znamená alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, jako methyl nebo ethyl, R' znamená nasycený nebo nenasycený alifatický zbytek o 1 až lá atomecn uniíku s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem, naoříklad methyl, ethyl, isccrccyl, terč. outyi, n-hexyl, n-nexadecyl, allyl, 1-undecenyl a cin.na myl, řetězec může být taká přerušen atomem kyslíku a mú že tedy jít taká naoříklad o 2-msthoxyethyl, tetranydro furiuryl nebo 2-(N-morfolin)ethyl, n znamená celé číslo 2 nebo 3, X z n a rn e n á atom kyslíku, atom síry nebo skučinu ς·ο Ar z n a m e n á aromatický zbytek, naoříklad fenyl s výjimkou sloučenin, v nicnž X znamená atom síry a n = 2, dále suostituováný fenyl, například 4-nitrofenyl, 4-acetyl-aminofenyl, 4-chlorfsny 1, 3,4-dichlorfeny1, 4-metnyi-ísnyl, 4-methoxyienyl, 3-dimetnylaminofenyl, 4-bifanyl, 4-fenoxyfenyl, 4-benzy1fenyl, 4-cenzyloxyfenyl, dále l-naftyl nebo 2-naítyl, 25 v
2. Způsob výroby 4- alky 1-1,4-dihydr osy řidl nových berivá tů obecného vzorce I podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tím, žese a) uvede do reakce sloučenina obecé.no vzorce II h3c - C = 3H - 130 - 2' (II) ) I i J ' * * ' o kde k na svrchu uvedený vyznán, se sloučeninou obecného vzorce III M3C-CO-IH?-CDO-(CH?)n-X-Ar (III) kde η, X a Ar nají svrchu uvedený vyznán, a s aldehydem obecného vzorce IV :hd (IV) kde k má svrchu uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, neoo se o) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce V (V) H, - CO - CH2 -C33 - k kde k má svrchu uvedený význam, se .sloučeninou obecného vzorce VI ‘3- CH-C33-(CH?) -X-Ar (VI) :jh

26 - NJ> O DO.^ío ; / O £ '-j kde η, X a Ar mají svrchu uvedený význam, " a s aldehydem obecného vzorce IV, v němž R má svrchu uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, nebo se c) uvede do reakce sloučenina obecného vzorce VII í VII j H_C - CO - C = CH o Ου kde R a R mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VI, v němž η, X a Ar mají svrchu uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
3, Použití 4-alkyl-l,4-dihydropyridinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 pro výrobu farmaceutických prostředků, antagonisujících účinek PAF-aceteru.
4. Použití 4-alkyl-l,4-dihydropyridinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1 až 3 k výrobě farmaceutických prostředků pro léčbu patholcgických stavů a poruch, při jejichž vzniku se účastní PAF-aceter.
5. Použití 4-alkyl-l,4-dihydrcpyridinových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1, 3 a 4 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčbu zánětlivých onemocnění, glomerulonef ritidy, odmítnutí transplantátů, chemického a akutního zánětu průdušek, bronchiálního asthmatu, šokových stavů a alergických onemocnění.
5. Použití 4-alkyl-l,4-dihydropyridinových derivátů oce< i e n o v z o! podle, nároků 1 pro výrobu f, prostředků pro léčbu pathologických stavů a poruch, při nichž je zapotřebí dosáhnout stimulace buněčné imunity. 27

FD ι T O co
7. Použití 4-alky1-1,4-dihydropyridinových derivátů obecného vzorce I podle nároků 1 až δ pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčbu syndromů imunodeficience a jiných stavů, při nichž je snížena obranná schopnost organismu . í S. Farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění, přijejichž vzniku se účastní PAF-aceter, vyznačující se tím,že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden 4-alky1-1,4-dihydropyridinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 spolu s nosičem, přijatelným z farmaceutického hlediska. Zastupuje: cr. zsenkí :<c—::cv,4 I v ~]j*

H3C-C=CH-C3D-(CM2)n-X-Ar h3c-gg-g=-:h-g :!H? (VI) CGG-G (VII) h. i