CZ2004213A3 - Název neuveden - Google Patents

Název neuveden Download PDF

Info

Publication number
CZ2004213A3
CZ2004213A3 CZ2004213A CZ2004213A CZ2004213A3 CZ 2004213 A3 CZ2004213 A3 CZ 2004213A3 CZ 2004213 A CZ2004213 A CZ 2004213A CZ 2004213 A CZ2004213 A CZ 2004213A CZ 2004213 A3 CZ2004213 A3 CZ 2004213A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
och
formula
solvates
compounds
acceptable salts
Prior art date
Application number
CZ2004213A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Michael Eggenweiler
Michael Wolf
Norbert Beier
Joachim Leibrock
Pierre Schelling
Michael Gassen
Thomas Ehring
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE2001135009 external-priority patent/DE10135009A1/de
Priority claimed from DE2001156229 external-priority patent/DE10156229A1/de
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ2004213A3 publication Critical patent/CZ2004213A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Derivát 4-((benzylidenamino)-3-(methylsulfanyl)-4H-1,2,3-triaain-5-onu mající PDE IV-inhibiční a TNF-antagonistické působení pro ošetřování nemocí srdece a alergií
Oblast techniky a
Vynález se týká derivátů 4-(benzylidenamino)-3-( methylf sulfanyl3-4H-1,2,3-triasin-5-onu obecného vzorce I
kde znamená
R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu hydroxylovou,
OR6, SR6, SOR6, SO3R6, Hal nebo spolu dohromady skupinu -O-CH3-O-,
A skupinou R3 a R4 substituovanou skupinu fenylovou, 2-,
3- nebo 4-pyridylovou, 4- nebo 5-pyrimidylovou, 3nebo 4-pyridazylovou nebo 2- nebo 3-pyrazinylovou,
R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu hydroxylovou, OR6, SR6, SOR6, SO3R6, R6, Hal nebo spolu dohromady skupinu -O-CH3-O-,
R5 atom vodíku nebo skupinu a1kýlovou s 1 až 10 atomy uh1 i ku,
- 2 R6 skupinu alkylovou s 1 aš 10 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním aš pěti atomy fluoru a/nebo chl aru, cykloalkýlovou se 3 aš 7 atomy uhlíku, alkylencykloalkýlovou s 5 aš 1O atomy uhlíku nebo alkenylovou se 2 aš 8 atomy uhlíku,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů.
Dosavadní stav techniky
Podobné sloučeniny jako podle vynálezu jsou jiš známy (například CAS Reg. No. 292057-55-7). Sloučeniny podle vynálezu se však od těchto známých sloučenin liší povahou a polohou svých substituentů.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny mající hodnotné vlastnosti, zvláště sloučeniny poušitelné pro přípravu léčiv.
Podstata vynálesu
Podstatou vynálezu jsou shora definované deriváty 4-(benzyli denamino)-3-(methylsulfanyl)-4H-1,2,3-triazin-5-onu.
Zjistilo se totiš, še sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a solváty mají velmi hodnotné farmakologické vlastnosti a velmi dobře se snášejí.
Zvláště selektivně inhibují fosfodíesterázu IV spolu s intracelulárním vvýšením cAMP (N. Sommer a kol., Nátuře Medicine 1, str. 244 aš 248, 1995). Inhibice PDE IV se můše dološit například způsobem, který popsal C.H. Davis (Biochem. biophys.
Acta 797, str. 354 aš 362, 1984).
Sloučenin obecného vzorce I je mošno poušít k léčení astmatických chorob. Ant iastmat ický účinek inhibitorů PDE IV popsal například T.J. Torphy a kol. (Thorax 46, str. 512 až 523, 1991) a můše se do1ošit například způsobem, který popsal T. Olson (Acta allergologica 26, str. 438 aš 447, 1971).
Jelikoš cAMF inhibuje buňky odbourávající kosti a stimuluje buňky vytvářející kosti (S.Kasugai a kol. M 681 a K. Miyamoto, M 682 v Abstracts of the American Society for Bone and Minerál Research 18. výroční shromáždění 1996), může se sloučenin podle vynálezu poušivat k léčení osteoporózy.
Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro přípravu léčiv pro ošetřování a profylaxi nemocí, které jsou způsobeny nadměrně nízkou hladinou cAMP a/nebo které se mohou ovlivňovat zvýšením hladiny cAMP.
Sloučeniny dále vykazují antagonistický účinek na produkci TNFof (tumor necrosis factor) a hodí se tedy k léčení alergických a zánětlivých onemocnění, autoimunitních nemocí, jako jsou například reumatoidní artritida, roztroušená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředovité kolitidy, odhojování transplantátů, sešlosti a sepse.
Protizánětlivé působeni sloučenin obecného vzorce I a jejich účinnost při léčení například autoimunitních chorob, jako je roztroušená skleróza a reumatoidní artritida se můše zjišťovat způsoby, které popsali N. Sommer a kol. (Nátuře Medicine 1, str. 244 aš 248, 1995) nebo L. Sekut a kol., (Clin. Exp. Immunol. 100, str. 126 aš 132, 1995).
Sloučenin lze poušít k léčení sešlosti (kachexie). Účinek • 9 • 9 · · • 9 · · · · • »····· · • 9 · ♦ · ·· · · ·· proti sešlosti lze testovat na modelech kachexie závislých na
TNF <P. Costelli a kol., J. Clin. Invest 95, od str. 2367,
1955: J.M. Argiles a kol., Med. Res. Rev. 17, od str. 477,
1997).
Inhibitory PDE IV mhou také inhibovat růst nádorových buněk a hodí se proto k nádorové terapii (D. Marko a kol.. Cell Biochem. Biophys, 28, od str. 75, 1998). Působeni inhibitorů PDE IV při ošetřování nádorů je popsáno v patentové literatuře (například světový patentový spis číslo WO 95/35281, WO 95/17399 nebo WO 96/00215).
Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro přípravu léčiv pro ošetřování a profylaxi nemocí, které jsou způsobeny nadměrnou produkcí faktoru nádorové nekrózy (TNF) a/ nebo které se mohou ovlivňovat snížením produkce TNF.
Inhibitory PDE IV mohou předcházet mortalitě v modelech sepse, a proto jsou vhodné pro terapii sepse (W. Fischer a kol., Biochem. Pharmacol. 45, od str. 2399, 1993).
Sloučeniny podle vynálezu se dále mohou používat při ošetřování porch paměti, aterosklerózy, atopické dermatitidy a AIDS.
Působení inhibitorů PDE IV při ošetřování nemocí, jako jsou astma, zánět!ivá onemocnění, diabetes fflellitus, atopická dermatitida, lupénka, AIDS, kachexie, nádorový růst nebo nádorové metastázy jsou popsány například v evropském patentovém spise číslo EP 77 92 91.
Silučeniny obecného vzorce I mají široké možné použití jakožto inhibitory isozymů PDE IV, jelikož PDE IV rodina isozymů má rozhodující význam ve fyziologii všech savců. PDE IV isozymy ovlivňují intracelulární hydrolýzu adenosin-3' , 5’ -aonofosfátů (cAMP) v prozánětlivých leukocytech. Samotná cAMP je zodpovědná za zprostředkovávání působení četných hormonů v těle .
Existuje četná literatura, která popisuje působení PDE inhibitorů na nejrůznější zánětlivé buněčné odezvy, které přídavně zvyšují hladinu cAMP avšak superoxidu, degranulaci, chemotaxi rové nekrózy (TNF) v eosinofilech, těch.
zahrnuj í i nh i b i c i produkce a uvolňování faktoru nádov neutrofilech a v monocyVynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro přípravu léčiv pro ošetřování a profylaxi nemocí, které jsou způsobeny poruchami regulace aktivování a deregulace lidských eosinof ilů.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako účinné složky léčiv pro humánní a veterinární medicínu. Mohou se dále používat jakožto meziprodukty pro přípravu dalších účinných složek léčiv.
Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou také používají spolu s jedním nebo s několika známými PDE IV inhibitory. Sloučeniny obecného vzorce I se s výhodou používají spolu s jedním nebo s několika PDE IV inhibitory popsanými v následujících patentových spisech1 EP 0763534, WO 99/65880, WO 99/ 08047, WO 98/06704, W0 00/59890, DE 19604388, DE 19932315, EP 0723962, EP 0738715.
Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I jakožto inhibitorů PDE IV pro ošetřování nemocí myokardu.
Koronární srdeční choroba je nejčastější příčinou úmrtí v západních zemích. Jestliže Je srdeční tepna kriticky zúžená, může zmenšený· průtok krve způsobovat ischemii myokardu. V závislosti na závažnosti předchozího ischemického období, může počátek reperfuse způsobit vratné nebo nevratné poškození myokardu, které se vyznačuje dlouhotrvajícím potlačením nebo nevratnou ztrátou funkce srdečních stahů. V závislosti na rozsahu ovlivněné oblasti myokardu může dojít k akutní nebo chronické srdeční chorobě.
Hlavním klinickým problémem v popsané situaci je nástup restenózy po zpočátku úspěšném reperfusním zákroku PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty) i po implantaci stentu, trombolýse nebo zavedení aortokoronárního bypasu. Pokusy na zvířatech a klinické studie ukazují, že v různých shora uvedených srdečních chorobách má rozhodující úlohu zánětlivý proces, například v samotné koronární srdeční nemoci ve vratném nebo nevratném myokardiálním iscbemickyZreperfusním poškození, v akutním nebo v chronickém selhání srdce a v restenóze, včetně restenózy ve stentu a stet-in-stent restenóze. Na těchto zánětlivých procesech se podílejí rezidentní a invazní makrofágy stejně jako neurotrofi lni buňky a TH1 a TH2 pomocné buňky. Leukocytová reakce způsobí charakteristický cytokinový obrazec zahrnující TNF-cc, IL-Ιβ, IL-2 a IL-6 stejně jako IL-1O a IL-13 (Pulkki K.J.: Cytokínes and cardiomyocyte death, Ann. Med. 29, str. 339 až 343, 1997; Birks E.J., Yacoub M.H.: The role of nitric oxide and cytokínes in hearth failure, Coron. Artery Dis. 8, str. 389 až 402, 1997).
Zjistilo se, že u lidských pacientů s myokardiální ischemií se tyto druhy tvoří. Zvířecí modely ukazují, že produkce cytokinů souvisí s invazí periferních makrofágů a neutrofilních buněk, které mohou zanést poškození do dosud nedotčeného myokardu. Avšak hlavní úlohu v cytokinové reakci má TNF-ot, který integruje zánětlivé a proapoptotické reakce a kromě toho má negativní ionotropní účinek na buňky myokardu (Ceconi €.,
Curello S., Bachetti T., Corti A., Ferrari R: Tumor necrosis factor in congestive heart failure: a mechanism of disease for the new millenium? Pro. Cardiovas. Dis. 41, str. 25 až 30, 1998; Mann DL ; The effect of tumor necrosis factor-alpha on cardial structure and function: a tale of two cytokines. J. Card. Fail 2, str. 165 až 175 1996; Squadrito F., Altavilla D., Zingarelli B. a kol.: Tumor necrosis factor involvement in myocardial ischemia-reperfusion injury. Eur. J.Pharmacol. 237, str. 223 až 230, 1993).
Na zvířecích modelech srdečního infarktu se ukázalo rychlé uvolňování TNF-ce během reperfusní fáze (Herskowitz A., Choi S. , Ansari A. A., Wesselingh S. ' Cytokine mRNA express i on in postischemic/reperfused myocardium. Am. J. Pathol. 146, str. 419 až 428, 1995) a že snížení TNF-cí v oběhu je spojeno s ochrannýffl působením léčiv jako je dexamethason (Arras M. Strasser R., Mohri M. a kol.: Tumor necrosis factor-alpha is expressed by monocytes/macrophages following cardiac microembolization and is antagonised by cyclosporine, Basic Res. Cardiol. 93, str. 97 až 107, 1998), cyclosporin A (Arras M. ,
Strasse R. , Mohri M. a kol. ·' Tumor necrosis factor-alpha is expressed by monocytes/macrophages following cardiac microembolization and is antagonized by cyc1osporine, Basic Res. Cardiol. 93, str. 97 až 107, 1998; Squadrito F. , Altavilla D., Cyclosporin-A reduces leukocyte accumuagainst myocardial ischemia reperfusion J. Pharmacol 364, str. 159 až 168, 1999)
Squadrito G. a kol., lat ion and protects injury in rats. Eur.
nebo chlorichromen (Squadrito F., Altavilla D., Zingarelli B. a kol.:The effect of cloricromene, a coumarine derivative, on leukocyte accumulation, myocardial necrosis and THF-alpha production in myocardial ischemia-reperfusion injury. Life Sci. 53, str. 341 až 355, 1993).
Vynález se proto týká použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky snášenlivých solí a solvátů pro přípravu léčiva k léčení a profylaxi ovlivněny redukcí v produkci faktoru necrosis factor-TNF).
Inhibitory PDE-IV obecného vzorce I jsou potenciálními antagonisty produkce makrofágů a cytokinů T-buněk. Kromě toho inhibují proliferaci T-buněk. V důsledku může mít inhibice PDE IV výhodný účinek v nemocech myokardu, ve kterých existuje kausálni spojení s produkcí cytokinů a zánětlivých procesů.
Podobně se vynález týká použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro přípravu léčiva k léčení a profylaxi nemocí, které jsou způsobeny nadměrnou produkcí makrofágů a T-buněk a/nebo mohou být ovlivněny zmenšením produkce makrofágů a T-buněk.
Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro přípravu léčiva k léčení a profylaxi nemocí, které jsou způsobeny nadměrnou proliferaci T-buněk a/nebo mohou být ovlivněny inhibicí proliferace T-buněk.
Ve srovnání s inhibitory PDE III a inhibitorem PDE IV rolipram, známým ze stavu techniky, nevykážuji výhodné inhibitory PDE IV obecného vzorce I, žádné hemodynamické vedlejší účinky, které by mohou omezovat velikost dávky pří léčení většiny kardiovaskulárních nemocí.
Úkolem vynálezu je najít nové sloučeniny mající hodnotné vlastnoti, zejména sloučeniny, které se hodí pro přípravu léčiv.
chorob, které mohou být nádorové nekrózy < tumor
Zjistilo se, že inhibitory PDE IV obecného vzorce I a jejich soli a solváty vykazují velice výhodné farmakologické vlastnosti při léčení nemocí myokardu a současně jsou dobře • 99 9 9 99 9
9 9 9 9 9 9 • 9 999 9 9 9 9
9 9 9 9 ·
99 99 99 99
9 9
9 9 9
9 999 snášené.
Výhodné sloučeniny ovlivňují selektivní inhibici fosfodiesteráay IV, která souvisí s intrabuněčným nárůstem koncentrace cAMP (N. Sommer a kol., Nátuře Médičine 1, str. 244 až 248, 1995). Inhibici PDE IV například popsal C.H. Davis, (Biochem. Biophys. Acta 797, str. 354 až 362, 1984). Afinita sloučenin podle vynálezu k fosfodiesteráae IV se měří stanovením jejich hodnot ICso (koncentrace inhibitroru potřebná k 50% inhibici aktivity enzymu).
Vynálea se proto dále týká použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyaiologicky přijatelných solí a solvátu pro přípravu léčiva k léčení a profylaxi nemocí, které mohou být ovlivněny nárůstem hladiny cAMP.
Vynálea se také s výhodou týká použití uvedených sloučenin pro přípravu léčiv pro léčení nemocí myokardu, které mají aánětlivé nebo imunologické charakteristiky.
Obavláště se vynálea týká velmi výhodně použití uvedených sloučenin k přípravě léčiv k léčení koronárních nemocí srdce, vratného nebo nevratného ischemicko/reperfuaního poškození myokadu, akutního nebo chronického selhání srdce, dekompenzované srdeční nedostatečnosti (congestive heart failure, CHF) a restenóay, včetně restenózy ve stentu a stent in stent restenóay.
Sloučeniny podle vynálezu a/nebo jejich soli nebo solváty se dále hodí k přípravě léčiva k profylaxi a léčení ventrikulární přestavby po infarktu nebo dekompenaované srdeční nedostatečnosti (CHF) růané aávažnosti.
Prostředků podle vynáleau se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto excipienty při10 • · ·· · · · · · • ··· * ·* · · · ♦ • · · · ·· · ···· • · ··· · · · · * · · ···· • · · · · ♦ ♦ · · chásejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glyceroltriacetát, želat ina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát horečnatý, mastek, a vašelina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, kapsle, kapsle, prášky, granule, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití Čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy, nebo prášky. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikováteIných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou mazadla, činidla konservační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo aromatické látky. Popřípadě, mohou obsahovat ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla podávají v dávkách přibližně 1 až 500 mg, především v množství 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Vynález se tedy týká sloučenin obecného vzorce I shora charakterizovaných. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam a jejich • 9
99 • · 9 9
9 9 9 • · 999
99
9999
9 9 9 9
9999 solí a solvátů, spočívá podle vynálezu v tom, reagovat sloučenina obecného vzorce II že se nechává
( II) kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
kde A a R5 mají shora uvedený význam a získaná zásaditá sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převádí na některou svoji sůl zpracováním kyselinou.
Vynález se také týká nových sloučenin obecného vzorce III.
Výrazem solváty sloučenin obecného vzorce I“ se míní adukty molekul s výhodou inertních rozpouštědl na sloučeniny obecného vzorce I, které se vytvářejí v důsledku vzájemných přitažlivých sil. Jakožto solváty se uvádějí příkladně monohydráty, dihydráty nebo alkoholáty.
Jednotlivé symboly R1, R3, A, R3, R4, R5 a R6 mají význam uvedený u obecných vzorců I, II a III, pokud není vysloveně uvedeno jinak.
Symbol R6 znamená s výhodou alkylovou skupinu, dále s výhodou alkylovou skupinu, která je substituovaná jedním až pěti atomy fluoru nebo chloru, dále také s výhodou cykloalkýlovou skupinu.
• · · · • 9 · · • · ···
9 9
99
9 9 9
9 9
9 9 9 9
9 9
9999
9999
V obecných vzorcích je a1kýlová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 1O atomů uhlíku, s výhodou 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku a především je to skupina methylová, ethylová, trifluorBethylová, pentafluorethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina isopropylová, butylová, isobutylová, sek-butylová nebo terc-butylová, avšak také skupina n-pentylová, neopentylová, isopentylová nebo nhexylová. Obzvláště je a1kýlovou skupinou skupina methylová, ethylová, trifluormethylová, propylová, isopropylová, butylová, n-pentylová, n-hexylová nebo n-decylová skupina.
Cykloalkylová skupina má s výhodou 3 až 7 atomů uhlíku a je to s výhodou skupina cyklopropylová a cyklobutylová, dále s výhodou skupina cyklopentylová nebo cyklohexylová dále také skupina cykloheptylová, zvláště však skupina cyklopentylová.
Alkenylem je s výhodou skupina allylová, 2- nebo 3-butenylová, isobutenylová, sek-butenylová, dále také výhodněji skupina 4-pentenylová, isopentenylová nebo 5-hexenylová skupipina.
Alkylen je s výhodou nerozvětvený a je to s výhodou skupina methylenová nebo ethylenová, dále s výhodou skupina propylenová nebo butylenová.
Alkylencykloalkyl má s výhodou 5 až 10 atomů uhlíku a je to s výhodou skupina methylencyklopropylová, methylencyklobutylová dále s výhodou skupina methylencyklopentylová, methylencyklohexylová nebo methylencykloheptylová skupina, dále také skupina ethylencyklopropylová, ethylencyklobutylová, ethylencyklopentylová, ethylencyklohexylová nebo ethylencykloheptylová, propylencyklopentylová, propylencyklohexylová, butylencyklopentylová nebo butylencyklohexylová skupina.
Atomem halogenu je s výhodou atom fluoru, chloru nebo bro4 O ·· ·· ·· ·· ·· · u - · · · · · · · · ♦·· • · « · · · · · · · · • 9 999 999 9999 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 99 99 99 99 9 mu, avšak také jodu.
Skupiny R1 a R2 mohou být stejné nebo různé. Skupina R2 je s výhodou v poloze 3 fenylového kruhu. Skupiny R1 a R2 znamenají na sobě nezávisle například skupinu hydroxylovou, -S-CEb, -SO-CH3, -SO3CH3, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu nebo spolu dohromady methylendioxyskupínu. S výhodou však znamená každý tento symbol R1 a R2 methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, cyklopentoxyskupinu avšak také fluormethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu nebo tri fluormethoxyskupinu nebo 1 - fluorethoxyskupinu, 2-fluorethoxyskupinu, 1,2-difluorethoxyskupinu, 2,2-difluorethoxyskupinu, 1,2, 2-trifluorethoxyskupinu nebo 2,2,2-tri fluorethoxyskupinu.
Symbol R1 znamená zvláště s výhodou methoxyskupinu, ethoxyskupinu, cyklopentoxyskupinu nebo isopropoxyskupinu. Symbol R2 znamená zvláště s výhodou methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu
Symbol A znamená s výhodou skupinu fenylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, 4- nebo 5-pyrimidylovou, zvláště s výhodou skupinu fenylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, především skupinu fenylovou nebo 3-pyridylovou.
Skupiny symbolu R3 a R4 jsou s výhodou v orto nebo v para poloze ke skupině -CH3S- na kruhu A. Skupiny R3 a R4, v případě, kdy znamená A heteroaromatický kruh, jsou také vždy vázány na atom uhlíku kruhu. V takovém případě znamenají jak R3 tak R4 zvláště s výhodou atom vodíku.
Skupiny symbolu R3 a R4 se na sobě nezávisle s výhodou přizpůsobují významu symbolu R6 nebo jednomu z významů pro R1 a R2. Symbol R3 znamená zvláště s výhodou methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, cyklopentoxyskupinu nebo alternativně fluormethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu nebo trifluormethoxyskupinu, nebo 1 - fluorethoxyskupinu, 2-fluorethoxy- 14 ·· ·* ·· • · ♦ · · · · • · · · · · • · ··· · · · • « · · · • · · · ·· · • · · · • · · · · • · · ····
9 9 • 99 9 skupinu, 1,2-difluorethoxyskupinu, 2,2-difluorethoxyskupinu,
1,2, 2-tri f luorelhoxyskupinu nebo 2, 2, 2- trif luorethoxyskupinu. Symbol R4 znamená zvláště s výhodou alkoxyskupinu nebo skupinu alkylovou, zvláště methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, cyklopenkoxyskupinu nebo skupinu methylovou, ethylovou, trifluormethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, n-pentylová, n-hexylovou nebo n-decylovou skupinu.
Symbol R5 znamená ve všech případech na sobě nezávisle atom vodíku nebo methylovou skupinu, zvláště skupinu methylovou.
Všechny skupiny, které se vyskytují více než jednou jsou stejné nebo různé, to znamená, že jsou na sobě nezávislé.
Obzvláště se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, kde má alespoň jeden ze symbolů shora uvedený výhodný význam. Některé výhodné skupiny sloučenin podle vynálezu je možno označit dílčími obecnými vzorci Ia až Ie, které spadají pod obecný vzorec I a zvláště necharakterizované symboly mají u obecného vzorce I uvedený význam, přičemž znamená v dílčím obecném vzore i
Ia R1 a R2 na sobě nezávisle skupinu OR6;
Ib R1 a R2 na sobě nezávisle skupinu OR6 a
R6 skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou se 3 až 7 atomy uhlíku;
Ic R1 a R2 na sobě nezávisle skupinu OR6,
R6 skupinu alkylovou s 1 až 1O atomy uhlíku nebo cykloalkylovou se 3 až 7 atomy uhlíku,
A skupinu fenylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou nebo
4- nebo 5-pyrimidylovou a
R3 a R4 na sobě nezávisle skupinu R6, atom vodíku nebo ·· ·« *· ·* ·· · • · · · · · · · «·· ···· · · · · · · · • · ··· · · · * · · ····· ·· ···· * 9 · • · ·» ·· ·· · · · · · chloru skupinu trifluormethýlovou nebo OR6;
Id
R1
R6
R3
R5 a R2 na sobě nezávisle skupinu OR6, skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkýlovou se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou nebo 4- nebo 5-pyrimidylovou a a R4 na sobě nesávisle atom vodíku, chloru nebo fluoru, skupinu trifluormethýlovou nebo OR6 a atom vodíku nebo skupinu methylovou;
Ie
R1
R6
R3
R5 a R2 na sobě nesávisle skupinu OR6, skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku nebo cykloalkýlovou se 3 až 7 atomy uhlíku, skupinu fenylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou nebo 4- nebo 5-pyrimidylovou a a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, chloru nebo fluoru, skupinu trifluormethýlovou nebo OR6 a skupinu methylovou.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakční ch podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepop i sováných var i ant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in sítu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Je však také možno provádět reakci po stupních.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou s výhodou přípravo16 ·· ·» ·· ·· ** · • · · · ···· · ·· * «· · ·· · ···· • 9 ··· · · · · · · · ·*·· • · · · · · ··· ·· *t ·« ···· ·· · vat reakcí sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Některé sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III jsou známy (například z amerického patentového spisu číslo US 3 905801). Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známým i způsoby.
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti s výhodou inertního rozpouštědla při teplotě v rozmezí přio blišně -20 aš přifolišně 150 C, s výhodou při teplotě v rozffleo zí přiblišně 20 aš přiblišně 100 C.
Jakošto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terč-butano1; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether nebo ethylenglykoldimetbylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dímethyl formámid (DMF): nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.
Při reakci sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III je mošně poušívat dehydratačních činidel dobře známých pro podobné reakce karbonylových sloučenin s aminosloučeninámi k posunutí reakční rovnováhy ve směru žádaných produktů. Například je mošně poušívat silikagelu, molekulárního síta, hygroskopických solí, rozpouštědel nebo kyselin. Vytvářející se voda při těchto reakcích se můše také odstra17 ·« ·· ·» ·· ·· · ···· · · · · · · · ···· ·· · ···· • · ·*» · · · · · · · ···· • · ···· ··· ·· ,1 ·· ···· ·· « ňovat z reakční směsi o sobě známými způsoby, například odpařováním nebo použitím separátorů vody. Reakční rovnováha se také může posunovat použitím rozpouštědel, ve kterých se rozpouštějí výchozí sloučeniny obecného vzorce II a III nikoliv však sloučeniny obecného vzorce I, takže se vytvářený produkt odstraňuje z rovnovážného stavu.
Hodnota pH, nutná pro reakci, se může nastavovat podle hodnot pH volených pro podobné reakce karbonylových sloučenin s aminosloučeninámi. Vhodnou přidávanou kyselinou je s výhodou kyselina karboxylová, zvláště kyselina octová.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol, a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyl octová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištěni sloučenin obecného vzorce I.
Na druhé straně se popřípadě volné zásady obecného vzorce • · · · · · · · · ·· ···· ·· · ···· • · ··· · · · · · · · ···· ·· · · · · ··· ·· ·· ·· · · · · · · ·
I mohou uvolňovat ze svých solí za použití zásad (například hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný nebo uhličitan draselný).
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I a jej ich fyziologicky přijatelných solí a solvátů jakožto léčiv.
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů jakožto inhibitorů fosfodiesterázy IV.
Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným excipientem nebo adjuvantem a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo sovláty.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, povlečené tablety, kapsle, prášky, granule, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky. pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo
9 9 9 ·· 9 · · · · • · 999 · · · 9 · · · 9999
9 999 999
99 99 9999 99 9 vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo prášky. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofi lisovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikováteIných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou mazadla, konzervační činidla, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných soli a solvátů pro ošetřování nemocí, které se mohou ovlivňovat zvýšením hladiny cykloadenosinmonofosfátu, čímž se dosahuje inhibice nebo prevence zánětů a svalová relaxace. Zvláště se inhibitory PDE IV podle vynálezu mohou používat při ošetřování alergických nemocí, astma, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, lupénky a jiných kožních onemocnění, zánětlivých onemocnění, autoimunitních nemocí například reumatoidní artritidy, roztroušené sklerózy, Crohnovy nemoci, diabetes mellitus, vředovité kolitidy, osteoporózy, odhojování transplantátů, sešlosti, nádorového růstu a nádorových metastáz, sepse, poruch paměti, aterosklerózy a AIDS.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla podávají v dávkách odovídajících rolipramu, a to přibližně 1 až 500 mg, především v množství 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 1O mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každného jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
·· ··
• · • · ·
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení.
Příklady provedeni
Příklad I
Působení inhibitorů PDE-IV obecného vzorce I na proliferaci T-buněk
Mononukleární buňky periferní krve CPBMC) se izolují z krve zdravých dárců způsobem Lymphoprep gradientu. Kultivuje se 5 dní 200 000 PBMC/důlek při teplotě 37 C a v prostředí s 10 % oxidu uhličitého na mikrotitrační destičce s 96 důlky s plochým dnem v kultivačním prostředí RFMI1640 s 5 % teplem desaktivovaného lidského séra (AB pool). T-buňky v přípravě PBMC se stimulují selektivně proti CD3 monoklonální protilátkou. V každém případě se připraví tři šarže kultur, včetně kontrolní skupiny, která není zpracována. Inhibitory PDE IV obecného vzorce I se rozpustí v DMSO na koncentraci 10~2M a zředí se kultivačním prostředím. Do kontrolních kultur se přidá DMSO odpovídající koncentraci inhibitoru. Osmnáct dnů před koncem testu se do kultur přidá 3H-thymidin. Začlenění radioaktivity do buněk se měří v beta čítači. Data z posledních nejméně tří nezávislých testů se vypočtou jako percentuální inhibice kontroly (průměř ± standardní odchylka) bez inhibitoru. Z těchto dat se stanoví hodnoty ICso.
Výsledky:
Inhibitory PDE IV obecného vzorce I způsobují významnou redukci proliferace T-buněk.
Příklad II
Působeni inhibitorů PDE IV obecného vzorce I na produkci • φ ·· φ • ·· · · · · · · φ φ φφφφ · · · φφφφ • · · · · · · φ φ φ φ φ φ · · φφ · · · · φφφ φφ φφ φφ φφφφ φφ φ cytokinů v monocytických buňkách lidské periferní krve
Periferální mononukleární krevní buňky (PBMC) se isolují z krve zdravých dárců způsobem Lymphoprep gradientu 200 OOO PBMC/důlek a kultivují se při teplotě 37 C v prostředí s 10 % oxidu uhličitého na mikrotitračních destičkách s 96 důlky s plochým dnem v kultivačním prostředí RPMI 1640 s 5 % teple1ně deaktivovaného lidského séra (AB pool). V každém případě se připraví tři šarže kultur, včetně kontrolní skupiny. Připraví se 10-s M roztoky ihibitorů PDE IV obecného vzorce I v dimethylsulfoxidu a zředí se kultivačním prostředím. Do kontrolních kultur se přidají koncentrace dimethylsulfoxidu odpovídající koncentraci inhibitoru. Relevantní cytokin se stimuluje.
Shromáždí se supernatanty kultury ze tří nezávislých testů a měří se aktivita cytokinů v supernatantu za použiti obchodně dostupné soupravy (kitu) ELISA, procenta inhibitor/stimulace kontrolní a odpovídající hodnoty IC50 nebo ECso stimulace.
Data se vypočtou jako skupiny bez sloučeniny se stanoví pro případ
Výsledek '
Inhibitory PDE IV obecného vzorce I způsobují významně snížené uvolňování IL-2, IFN-gama, TNF-ce a IL-12.
Příklad III
Působení inhibitorů PDE IV obecného vzorce I na pokusnou infarkt i zac i myokardu krys
U krys způsobuje sloučenina 5 významné, na dávce závislé, aš 38% zmenšení velikosti infarktu po intraperitoneálním podání 1,3 nebo 10 mg/kg 1 hodinu před vratným uzavřením levé koronární teplny. V souhlasu s touto ochranou se pozoruje snížení koncentrace TNF-oí v plasmě, měřené způsobem ELISA.
• 4 • · 4 4 • 4 4 4 ·
4 4 4 4
4 44444
4 4 4
4 4 4
Příklad IV
Působení inhibitorů PDE IV obecného vzorce I na pokusnou infarkt izaci myokardu králíků
Anestetizovaným králíkům se uzavře koronární tepna (boční rameno Rámus circumflexus levé koronární tepny) na 30 minut a následně se provádí reperfuzuze po dobu 120 minut zjistilo se, že při tomto testu, má inhibice PDE IV kardioprotektivní účinek. Ve srovnání s podáním placeba způsobují inhibitory PDE IV obecného vzorce I, podané před uzavřením koronární tepny, zmenšení infarktu. Ohrožené oblasti byly srovnatelné ve verum a placebo skupinách. Kardioprotektivní působení lze přičítat nepříznivým hemodynamickým jevům, jelikož srdeční tep a hlavní tepenný tlak zůstávají konstantní během provádění testu.
o
Teploty jsou zde vždy udány ve C. Výrazem obvyklé zpracování“ se míní, že se v případě nutnosti přidá voda, hodnota pH se nastaví podle potřeby na 2 a 10 v závislosti na konstituci konečného produktu, směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, fáze se oddělí, organická fáze se suší síranem sodným a odpaří se a produkt se čistí chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizaci. Výrazy orto (o), meta (m), para (p) se vztahují k poloze skupiny -CH2S- nebo -CHN- v kruhu.
Příklad 1
Suspenduje se 0,272 g 4-amino-3-merkapto-6-methy-4H-1,2,4triazin-5-onu (který se může připravit způsobem, který popsal A. Dornow, H. Menze1, P. Max, Chem. Ber. 97, str. 2173, 1964) v 0,86 ml 211 roztoku hydroxidu sodného ve vodě. Při kape se roztok 0,218 g benzylchloridu v ethanolu a směs se udržuje 30
B minut na teplotě 80 C. Výsledná sraženina se odfiltruje za odsávání, čímž se získá 4-amino-3-benzylsulfanyl-6-methyl-4H-1,2,4-triazin-5-on.
···· · · · · · · · • · ··· · · · · · · ···· ·· · · · · ··· ·· · · ·· · · ·· · · ·
Obdobně se získají následující sloučeniny obecného vzorce lila za použití odpovídajících prekurzorů·'
R3 R4 R5
(2) o-F H CH3
(3) m-F H ch3
(4) p-F H ch3
(5) o-Cl H ch3
(6) m-CI H ch3
(7) p-Cl H ch3
(8) o-CI o-Cl . ch3
(9) m-CI o-Cl ch3
(10) p-Cl o-Cl ch3
(11) m-CI m-CI ch3
(12) • p-Cl m-CI ch3
(13) o-CI ' o-F ch3
(14) m-CI o-F ; ch3
(15) p-Cl o-F ch3
(16) o-Cl m-F . ch3
(17) m-Cl m-F ch3
V -¼ • · · ·· · · · · · • ··· · * · · · · · ···· • · · · · ··· ·· ·· · · ···· ·· ·
Λ ff
(18) p-Cl m-F ch3
(19) o-CI P-F ch3
(20) m-CI P-F ch3
(21) o-F o-F ch3
(22) m-F o-F ch3
(23) p-F o-F ch3
(24) m-F m-F ch3
(25) P-F m-F ch3
(26) o-OCH3 H ch3
(27) m-OCH3 H ch3
(28) p-OCH3 H ch3
(29) o-OOH3 . o-Ci ch3
(30) m-OCH3 o-CI ch3
(31) p-OCH3 O-CI ch3
(32) m-OCH3 m-CI CHs
(33) p-OCH3 m-CI ch3
(34) o-OCH3 o-F ch3
(35) m-OCH3 . o-F ch3
(36) p-OCH3 o-F ch3
(37) o-OCH3 m-F ch3
(38) m-OCH3 m-F CHs
(39) p-OCH3 m-F ch3
(40) o-OCH3 P-F ch3
(41) m-OCH3 P-F ch3
(42) o-OCHa o-OCH3 ch3
(43) m-OCH3 o-OCH3 ch3
(44) p-OCH3 o-OCHs ch3
(45) m-OCH3 m-OCH3 ch3
(46) P-OCH3 m-OCH3 ch3
(47) o-OH · H ch3
(48) m-OH H ch3
(49) p-OH H •CHs
(50) o-OH o-CI CHs
(51) m-OH o-OI CH3
(52) p-OH o-CI ch3
(53) m-OH m-CI ch3
• · · · · · · · · « » * · 999 9 9 9 9999 9999
9 9 9 99 9 9 9
(54) ρ-ΟΗ m-CI ch3
(55) ο-ΟΗ o-F ch3
(56) m-OH o-F ch3
(57) ρ-ΟΗ o-F ch3
(58) ο-ΟΗ m-F ch3
(59) m-OH m-F ch3
(60) ρ-ΟΗ m-F ch3
(51) ο-ΟΗ p-F ch3
(62) m-OH p-F ch3
(63) ο-ΟΗ o-OH ch3
(64) m-OH o-OH ch3
(65) ρ-ΟΗ o-OH ch3
(66) m-OH m-OH ch3
(67) ρ-ΟΗ m-OH ch3
(68) ο-ΟΗ3 H ch3
(69) m-CH3 H ch3
(70) p-CH3 H ch3
(71) o-CHs o-CI ch3
(72) m-CH3 o-CI ch3
(73) p-ch3 o-CI ch3
(74) . m-CH3 m-Cl ch3
(75) p-ch3 m-CI ch3 .
(76) o-CH3 o-F ch3
(77) m-CH3 o-F ch3
(78) p-CH3 o-F ch3
(79) o-CH3 m-F ch3
(80) m-CH3 m-F ch3
(81) p-CH3 m-F ch3
(82) o-CH3 p-F ch3
(83) m-CH3 P-F ch3
(84) . o-CH3 o-CH3 . ch3
(85) m-CH3 0-CH3 ch3
(86) p-CH3 o-CH3 ch3
(87) m-CH3 ITI-CH3 ch3
(88) p-CH3 ITI-CH3 ch3
(89) o-F H c2h5
·· *· · · 9 9 • · · · · 9 9 9 9 9 9 • · · · · · · · · · » • · ··· · · · · · 9 · ««· • · · 9 · · · 9 9
9 9 9 99 9999 99 9
(90) m-F H c2h5
(91) p-F H c2h5
(92) o-CI H c2h5
(93) m-CI H c2h5
(94) p-CI H c2h5
(95) o-CI o-CI c2h5
(96) . m-CI o-CI c2h5
(97) p-CI o-CI c2h5
(98) m-CI m-CI c2h5
(99) p-CI m-CI c2h5
(100) o-CI o-F c2h5
(101) m-CI o-F c2h5
(102) p-CI o-F c2h5
(103) o-CI m-F c2h5
(104) m-Ci m-F c2h5
(105) p-CI m-F c2h5
(106) o-CI P-F c2h5
(107) m-Ci p-F c2h5
(108) o-F o-F c2h5
(109) m-F o-F c2h5
(110) p-F o-F c2h5
(111) m-F m-F c2h5
(112) P-F m-F c2h5
(113) o-OCH3 H c2h5
(114) IT1-OCH3 H . c2H5
(115) p-OCHa H c2h5
(116) o-OCHs o-CI c2h5
(117) m-OCH3 o-CI C2Hs
(118) P-O.CH3 o-CI C2H5
(119) m-OCH3 m-CI C2H5
(120) p-OCHs m-CI c2h5
(121) o-OCHs o-F C2H5
(122) m-OCH3 o-F c2h5
(123) P-OCH3 o-F C2Hs
(124) o-OCHs m-F C2H5
(125) ITI-OCH3 m-F c2h5
φ ··· φφ φφ φφ φ • φ φ φ φ · φ • φ φ - φ φ φ φ φ φ φ φφ φφφφ φφφ φ φ · • Φ φφ φφ Φ· φ
(126) p-OCH3 m-F c2h5
(127) o-OCHa p-F C2H5
(128) IT1-OCH3 p-F c2h5
(129) O-OCH3 o-OCH3 c2h5
(130) m-OCH3 o-OCH3 c2h5
(131) P-OCH3 o-OCH3 C2H5
(132) m-OCH3 m-OCH3 c2H5
(133) P-OCH3 m-OCH3 c2h5
(134) o-OH H c2h5
(135) m-OH H C2H5
(136) p-OH . H c2h5
(137) o-OH o-CI c2h5
(138) m-OH o-CI c2h5
(139) p-OH o-CI c2h5
(140) m-OH m-CI c2h5
(141) p-OH m-CI c2h5
(142) o-OH o-F c2h5
(143) m-OH . o-F . c2h5
(144) P-OH o-F c2h5
(145) o-OH m-F c2h5
(146) m-OH m-F c2h5
(147) . p-OH m-F c2h5
(148) o-OH P-F c2h5
(149) m-OH P-F c2h5
(150) o-OH o-OH C2Hs
(151) m-OH. o-OH C2H5
(152) p-OH o-OH c2h5
(153) m-OH m-OH c2h5
(154) p-OH m-OH c2h5
(155) o-CH3 H c2h5
(156) m-CH3 H c2h5
(157) p-CH3 H C2Hs
(158) o-CH3 o-CI C2Hs
(159) m-CH3 o-CI C2H5
(160) p-CH3 o-GI c2h5
(161) m-CH3 m-Cl c2h5
·· · · 99 99 99 9 • · · · · · 9 · * 9 9 • ••9 9 9 9 9 999
9 999 999 9 · 9 9 9999
9 999 999
99 99 9999 9· 9
(162) p-CHs m-CI c2h5
(163) 0-CH3 o-F c2h5
(164) m-CH3 o-F c2h5
(165) p-CH3 o-F c2h5
(166) 0-CH3 m-F c2h5
(167) ÍT1-CH3 m-F c2h5
(168) p-ch3 m-F c2h5
(169) 0-CH3 p-F c2h5
(170) m-CH3 p-F c2h5
(171) 0-CH3 0-CH3 C2Hs
(172) m-CH3 0-CH3 C2H5
(173) p-CH3 0-CH3 C2H5
(174) m-CH3 m-CH3 C2H5
(175) p-CH3 m-CH3 c2h5
Obdobně se za po už i t í získají následující sloučeniny obecného vzorce odpov í daj í c í ch prekurzorů í
Illb
R3 R4 R5
(176) o-F H ch3
(177) • m-F H ch3
(178) P-F H ch3
(179) o-CI H ch3
(180) m-CI H ch3
(181) p-CI H ch3
(182) H H ch3
(183) o-OCHs H ch3
(184) m-OCH3. H ch3
(185) p-OCHs H ch3
• 9 49 *4 99
99 9 9 944 9 99
9999 99 9 9999
9 999 999 9999 9999
4 999 999
44 94 9909 99 ·
Obdobně se získají následující sloučeniny obecného vzorce 111c za použ i t í odpoví da jící ch prekurzorů:
R lile
R3 R4 R5
(186) o-F H ch3
(187) m-F H ch3
(188) o-CI H ch3
(189) m-CI H ch3
(190) H H gh3
(191) o-OCHs H ch3
(192) m-0CH3 H ch3
Příklad 193
Přidá se 0,054 g 3-ethoxy-4-methoxybenzaldehydu a 0,017 ml kyseliny octové do roztoku 0,080 g 4-amino-3-(2-fluorbenzylsulfanyl)-6-methyl-4H-1,2,4-triazin-5-onu ve 4 ml ethanolu a e
směs se míchá při teplotě 65 C. Získaná sraženina se odfiltruje za odsávání, čímž se získá 4-[(3-ethoxy-4-methoxybenzy1 iden)amino]-3-(2-fluorbenzylsulfanyl)-6-methyl-4H-1,2,4-triazin-5-on.
Obdobně se získají následující sloučeniny obecného vzorce
Ia za použití odpovídajících výchozích sloučenin:
·· · · • · · ' · • · · · • · ··· ♦
99 ·· ·
9 9
9 9
9 9
99 99
9 9 9
9 999
9 9
9
R1 R2 R3 R4 R5
(194) och3 m-OC2H5 H H ch3
(195) och3 m-OC2H5 o-CI H CH3 ( 1.1. 157°C)
(196) och3 JT1-OC2H5 m-CI H ch3
(197) och3 IT1-OC2H5 p-CI H ch3
(198) och3 m-OC2H5 o-F H CH3 155°C)
(199) och3 m-OC2H5 m-F H ch3
(200) och3 m-OC2H5 p-F H ch3
(201) och3 m-OC2H5 o-CI o-CI ch3
(202) och3 m-OC2H5 m-CI o-CI ch3
(203) och3 m-OC2H5 p-CI o-CI ch3
(204) och3 IT1-OC2H5 m-CI m-CI ch3 .
(205) och3 m-OC2Hg p-CI m-CI ch3
(206) och3 m-OC2Hg o-CI o-F CH3 (W 234°C)
(207) och3 m-OC2H5 m-CI o-F ch3
(208) och3 m-OC2H5 p-CI o-F ch3
(209) och3 m-OC2H5 o-CI m-F ch3
(210) och3 m-OC2H5 m-CI m-F ch3
(211) och3 IT1-OC2H5 p-Cl m-F ch3
(212) och3 m-OC2H5 o-CI P-F ch3
(213) och3 111-OC2H5 m-CI P-F ch3
(214) och3 m-OC2H5 o-F o-F ch3
(215) och3 m-OC2H5 m-F o-F ch3
(216) och3 m-OC2H5 P-F o-F ch3
(217) OCHs IT1-OC2H5 m-F m-F ch3
(218) och3 IT1-OC2H5 P-F m-F ch3
(219) och3 m-OC2H5 O-OCH3 H ch3
. . . . - 31 - • • • •
(220) OCH3 ITI-OC2H5 m-0CH3 H ch3
(221) och3 m-OC2H5 p-OCH3 H ch3
(222) och3 m-OC2H5 o-OCH3 o-CI ch3
(223) och3 m-OC2H5 m-OCH3 o-Cl ch3
(224) och3 m-OC2Hg p-OCH3 ó-CI ch3
(225) och3 m-OC2H5 m-OCH3 m-CI ch3
(226) och3 m-OC2H5 p-OCH3 m-CI ch3
(227) och3 m-OC2H5 o-OCH3 o-F ch3
(228) och3 m-OC2H5 m-OCH3 o-F ch3
(229) och3 m-OC2H5 p-OCH3 o-F ch3
(230) och3 m-OC2H5 o-OCH3 m-F ch3
(231) och3 m-OC2H5 m-OCH3 m-F ch3
(232) och3 m-OC2H5 p-OCH3 m-F ch3
(233) och3 m-OC2Hg o-OCH3 p-F ch3
(234) och3 m-OC2Hg m-OCH3 p-F ch3
(235) och3 m-OC2Hg o-OCH3 o-OCH3 ch3
(236) och3 m-OC2H5 m-OCH3 o-OCH3 ch3
(237) och3 m-OC2H5 p-OCH3 o-OCH3 ch3
(238) och3 m-OC2H5 m-OCH3 m-OCH3 ch3
(239) och3 m-OC2H5 P-OCH3 m-OCH3 ch3
(240) och3 m-OC2H5 o-OH H CHs
(241) och3 IT1-OC2H5 m-OH H ch3
(242) och3 m-OC2Hs p-OH H ch3
(243) och3 m-OC2H5 o-OH o-CI ch3
(244) och3 m-OC2H5 m-OH o-CI ch3
(245) och3 m-OC2H5 p-OH o-CI ch3
(246) och3 IO-OC2H5 m-OH m-CI ch3
(247) och3 m-OC2H5 p-OH m-CI ch3
(248) och3 m-OC2Hg o-OH o-F ch3
(249) och3 m-OC2Hg m-OH o-F ch3
(250) och3 íTI-OC2Hg p-OH o-F ch3
(251) och3 m-OC2H5 o-OH m-F ch3
(252) och3 m-OC2H5 m-OH m-F ch3
(253) och3 m-OC2Hg p-OH m-F ch3
(254) och3 m-OC2Hg o-OH p-F ch3
(255) och3 m-OC2Hg m-OH P-F ch3
' - - 32 - • • • •
(256) och3 ITI-OC2H5 o-OH o-OH CHs
(257) och3 IT1-OC2H5 m-OH o-OH CH3
(258) och3 m-OC2H5 p-OH o-OH CHs
(259) och3 m-OC2H5 m-OH m-OH CHs
(260) och3 m-OC2H5 p-OH m-OH CHs
(261) och3 m-OC2H5 0-CH3 H CH3
(262) och3 m-OC2H5 m-CH3 H CHs
(263) och3 m-OC2H5 p-CHs H CH3
(264) och3 m-OC2H5 0-CH3 o-CI CHs
(265) cch3 m-OC2H5 m-CH3 o-CI CHs
(266) och3 m-OC2H5 p-CHs o-CI CHs
(267) och3 m-OC2H5 IT1-CH3 m-CI CHs
(268) OCHs IT1-OC2H5 p-CHs m-CI CHs
(269) och3 m-OC2H5 0-CH3 o-F CHs
(270) och3 m-OC2Hs m-CH3 o-F CHs
(271) och3 m-OC2H5 p-CHs o-F CHs
(272) OCHs m-OC2H5 0-CH3 m-F CHs
(273) OCH3 m-OC2H5 m-CH3 m-F CHs
(274) OCHs m-OC2H5 p-CH3 m-F CH3
(275) OCHs m-OC2H5 0-CH3 p-F CHs
(276) OCH3 m-OC2H5 m-CH3 p-F CHs
(277) OCHs m-OC2H5 0-CH3 0-CH3 CHs
(278) OCHs m-OC2H5 m-CH3 0-CH3 CHs
(279) OCHs m-OC2H5 p-CH3 0-CH3 CHs
(280) OCHs m-OC2H5 m-CHs IT1-CH3 CHs
(281) OCHs m-OC2H5 p-CHs m-CH3 CHs
(282) OCHs 0-OC2H5 H H CHs
(283) OCHs 0-0C2H5 o-CI H . CHs
(284) OCHs o-OC2H5 m-CI H CHs
(285) OCHs o-OC2Hs p-CI H CHs
(286) OCHs o-OC2H5 o-CI o-CI CHs
(287) . OCHs ο-ΟΟ2Ηδ m-CI o-CI CHs
(288) OCHs ο-ΟΟ2Ηδ p-CI o-CI CHs
(289) OCHs o-OC2Hs m-CI m-CI CH3
(290) OCHs o-OC2Hs p-CI m-CI CHs
(291) OCHs o-OC2H5 o-CI o-F CHs
• · 9 9 • · * · • · · · • ··· 9 • 9 9 • 9 9 9
99
9 9 9
9 9
9 9
9 9
9999
9
9 9
9 9 9
9 9999
9 9
9
(292) OCH3 o-OCsHg m-CI o-F CH3
(293) OCH3 O-OC2H5 p-CI o-F ch3
(294) och3 O-OC2H5 o-CI m-F CH3
(295) och3 O-OC2H5 m-CI m-F CH3
(296) och3 O-OC2H5 p-CI m-F ch3
(297) och3 O-OC2H5 o-CI P-F ch3
(298) och3 O-OC2H5 m-CI P-F ch3
(299) och3 O-OC2H5 o-F o-F ch3
(300) och3 O-OC2H5 m-F o-F ch3
(301) och3 O-OC2H5 p-F o-F ch3
(302) och3 O-OC2H5 m-F m-F ch3
(303) och3 O-OC2H5 P-F m-F ch3
.(304) och3 O-OC2H5 o-OCHa H ch3
(305) och3 . O-OC2H5 m-0CH3 H ch3
(306) OCH3 O-OC2H5 p-OCH3 H ch3
(307) och3 O-OC2H5 o-OCH3 o-CI ch3
(308) och3 O-OC2H5 m-OCH3 o-CI ch3
(309) och3 O-OC2H5 p-OCH3 o-CI ch3
(310) ' och3 O-OC2H5 m-0CH3 m-CI ch3.
(311) och3 O-OC2H5 P-OCH3 m-CI ch3
(312) och3 O-OC2H5 o-OCH3 o-F ch3
(313) och3 O-OC2H5 m-OCH3 o-F ch3
(314) och3 O-OC2H5 p-OCH3 o-F ch3
(315) och3 O-OC2H5 o-OCH3 m-F . ch3
(316) och3 O-OC2H5 m-0CH3 m-F ch3
(317) och3 O-OČ2H5 p-OCH3 m-F ch3
(318) och3 O-OC2H5 o-OCH3 P-F ch3
(319) och3 0-OC2H5 m-OCH3 P-F ch3
(320) och3 O-OC2H5 o-OCH3 o-OCH3 ch3
(321) och3 O-OC2H5 m-0CH3 o-OCH3 ch3
(322) och3 o-OC2H5 p-OCH3 o-OCH3 ch3
(323) och3 O-OC2H5 m-0CH3 m-0CH3 ch3
(324) och3 O-OC2H5 P-OCH3 m-OCH3 ch3
(325) och3 O-OC2H5 o-OH H ch3
(326) och3 O-OC2H5 m-OH H ch3
(327) och3 O-OC2H5 p-OH H ch3
»· ·* ·· ·· ·· * • · · · · · · · · · « ···· · · · ···· • · · · · · · · ···· - t > ·**···· ·· ·· «· 9· ···· ·
(328) och3 O-OC2H5 o-OH o-CI ch3
(329) och3 O-OC2H5 m-OH o-CI ch3
(330) och3 O-OC2H5 p-OH o-CI CH3
(331) očh3 O-OC2H5 m-OH m-CI ch3
(332) och3 O-OC2H5 p-OH m-CI ch3
(333) och3 O-OC2H5 o-OH o-F CH3
(334) och3 O-OC2H5 m-OH o-F ch3
(335) och3 O-OC2H5 p-OH o-F ch3
(336) och3 O-OC2HS o-OH m-F CH3
(337) och3 O-OC2H5 m-OH m-F ch3
(338) och3 O-OC2H5 p-OH m-F ch3
(339) och3 O-OC2H5 o-OH p-F ch3
(340) OCHs O-OC2H5 m-OH p-F ch3
(341) och3 O-OC2H5 o-OH o-OH ch3
(342) OCHs O-OC2H5 m-OH o-OH ch3
(343) och3 O-OC2H5 p-OH o-OH ch3
(344) och3 O-OC2H5 m-OH m-OH ch3
(345) och3 O-OC2H5 p-OH m-OH ch3
(346) OCH3 O-OC2H5 o-CH3 H ch3
(347) OCH3 O-OC2H5 m-CH3 H ch3
(348) OCH3 O-OC2H5 p-CH3 H ch3
(349) och3 O-OC2H5 0-CH3 o-Ci ch3
(350) och3 O-OC2H5 m-CH3 o-CI ch3
(351) och3 O-OC2H5 p-CH3 o-CI ch3
(352) och3 0-OC2H5 m-CH3 m-CI ch3
(353) och3 O-OC2H5 p-CH3 m-CI ch3
(354) och3 O-OC2H5 o-CH3 o-F ch3
(355) och3 0-OC2H5 m-CH3 o-F ch3
(356) OCHs O-OC2H5 p-CH3 o-F ch3
(357) och3 0-OC2H5 o-CH3 m-F ch3
(358) . och3 O-OC2H5 m-CH3 m-F ch3
(359) och3 O-OC2H5 p-CH3 m-F CH3
(360) OCHs O-OC2H5 o-CH3 p-F ch3
(361) och3 O-OC2H5 m-CH3 P-F ch3
(362) och3 O-OC2H5 0-CH3 0-CH3 ch3
(363) och3 O-OC2H5 m-CH3 o-CH3 ch3
·>· ·· ·* ·· ···· · · · · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 « · *·« * · · · · · · ·»·· • · ···· · 9 · • · 9 9 99 9999 99 9 ·« · • ·
(364) och3 O-OC2H5 p-ch3 o-CH3 ch3
(365) och3 O-OC2H5 m-CH3 m-CH3 ch3
(366) och3 O-OC2H5 p-gh3 m-CH3 ch3
(367) och3 m-OCH3 H . Η ch3
(368) och3 m-OCH3 o-CI H ch3
(369) och3 m-OCH3 m-Ci H ch3
(370) och3 m-OCH3 p-CI H ch3
(371) och3 m-OCH3 o-CI o-CI ch3
(372) och3 m-OCH3 m-CI o-CI ch3
(373) och3 m-OCH3 p-CI o-CI ch3
(374) och3 m-OCH3 m-CI m-CI ch3
(375) och3 m-OCH3 p-CI m-CI ch3
(376) och3 m-OCH3 o-CI o-F ch3
(377) och3 m-OCH3 m-CI o-F ch3
(378) och3 ÍTI-OCH3 p-CI o-F ch3
(379) och3 m-OCH3 o-CI m-F ch3
(380) och3 m-OCH3 m-CI m-F ch3
(381) och3 m-OCH3 p-CI m-F ch3
(382) OCHs m-OCH3 o-CI p-F ch3
(383) och3 m-OCH3 m-CI p-F ch3
(384) OCHs m-OCH3 o-F o-F ch3
(385) och3 m-OCH3 m-F o-F ch3
(386) OCHs m-OCH3 p-F . o-F ch3
(387) OCH3 m-OCH3 m-F m-F ch3
(388) och3 m-OCH3 p-F m-F ch3
(389) OCHs m-OCH3 o-OCH3 H ch3
(390) och3 m-OCH3 m-OCH3 H ch3
(391) OCH3 m-OCH3 p-OCH3 H ch3
(392) OCHs m-OCH3 o-OCH3 o-CI ch3
(393) och3 m-OCH3 m-OCH3 o-CI ch3
(394) och3 m-OCH3 p-OCH3 o-CI ch3
(395) OCHs m-OCH3 m-OCH3 m-CI ch3
(396) OCHs m-OCH3 p-OCH3 m-CI ch3
(397) och3 m-OCH3 o-OCH3 o-F CHs
(398) och3 m-OCH3 m-OCH3 o-F ch3
(399) OCHs m-OCH3 p-OCH3 o-F ch3
7 - 36 - • • • •
(400) och3 m-0CH3 o-OCH3 m-F ch3
(401) och3 m-0CH3 m-OCH3 m-F ch3
(402) och3 m-OCH3 p-OCH3 m-F ch3
(403) och3 m-OCH3 o-OCH3 P-F ch3
(404) . och3 m-OCH3 m-OCH3 p-F ch3
(405) och3 m-OCH3 o-OCH3 o-OCH3 ch3
(406) och3 m-0CH3 m-OCH3 o-OCH3 ch3
(407) och3 m-OCH3 p-OCH3 o-OCH3 ch3
(408) och3 m-OCH3 m-OCH3 m-OCH3 ch3
(409) och3 m-0CH3 p-OCH3 m-OCH3 ch3
(410) OOHa m-OCH3 o-OH H ch3
(411) och3 m-OCH3 m-OH H ch3
(412) och3 m-OCH3 p-OH H ch3
(413) ooh3 m-OCH3 o-OH o-CI ch3
(414) och3 m-OCH3 m-OH o-CI ch3
(415) och3 m-OCH3 p-OH o-CI ch3
(416) och3 m-CH3 m-OH m-CI ch3
(417) och3 m-CH3 P-OH m-CI ch3
(418) och3 m-CH3 o-OH o-F ch3
(419) OOHa m-OCH3 m-OH o-F ch3
(420) och3 m-OCH3 p-OH o-F ch3
(421) och3 m-OCH3 o-OH m-F ch3
(422) och3 m-0CH3 m-OH m-F ch3
(423) och3 m-OCH3 p-OH m-F ch3
(424) och3 m-OCH3 o-OH P-F ch3
(425) och3 m-OCH3 m-OH P-F ch3
(426) och3 m-OCH3 o-OH o-OH ch3
(427) och3 m-OCH3 m-OH o-OH ch3
(428) . och3 m-OCH3 p-OH o-OH ch3
(429) och3 m-OCH3 m-OH m-OH ch3
(430) och3 m-0CH3 p-OH m-OH ch3
(431) och3 . m-OCH3 o-CHs H ch3
(432) och3 m-OCH3 m-CH3 H ch3
(433) och3 m-CH3 p-CH3 H ch3
. (434) och3 m-OCH3 o-CH3 o-CI ch3
(435) OCHa m-0CH3 m-CH3 o-CI ch3
4« • · ·
4 · • ··· • · • · ·» • · · 4 • 4 · · · 4
4 4
4« 4444
4
4 4
4 4 4 • 4 44444
4 4
4
(436) OCH3 m-OČH3 p-CH3 o-CI ch3
(437) och3 m-OCH3 · m-CH3 m-CI CHg
(438) och3 m-OCH3 . p-ch3 m-CI ch3
(439) och3 IT1-OCH3 o-CH3 o-F ch3
(440) och3 IT1-OCH3 m-CH3 o-F ch3
(441) och3 m-OCH3 p-ch3 o-F ch3
(442) och3 m-OCH3 0-CH3 m-F ch3
(443) och3 m-OCH3 m-CH3 m-F CHg
(444) och3 IT1-OCH3 p-CH3 m-F ch3
(445) och3 IT1-OCH3 O-CHg p-F ch3
(446) och3 1T1-OCH3 m-CH3 p-F ch3
(447) och3 m-OCH3 o-CH3 o-CH3 ch3
(448) och3 m-OCH3 m-CH3 o-CH3 ch3
(449) och3 m-OCH3 p-ch3 o-CH3 ch3
(450) och3 ITI-OCH3 m-CH3 m-CH3 ch3
(451) och3 m-OCH3 p-ch3 m-CH3 ch3
(452) och3 H H H ch3
(453) och3 H o-Ci H CH3
(454) och3 H m-C! H ch3
(455) och3 H p-Cl H ch3
(456) och3 H o-CI o-CI ch3
(457) och3 H m-CI o-CI ch3
(458) och3 H p-CI o-Cl ch3
(459) och3 H m-CI m-CI CHg
(460) och3 H p-CI m-CI CHg
(461) OCHs H o-CI o-F ch3
(462) och3 H m-CI o-F ch3
(463) och3 H p-CI o-F ch3
(464) och3 H o-CI m-F CHg
(465) och3 H m-CI m-F ch3
(466) och3 H p-Cl m-F ch3
(467) och3. H o-CI P-F ch3
(468) och3 H m-CI P-F ch3
(469) och3 H o-F o-F ch3
(470) och3 H m-F o-F ch3
(471) och3 H p-F o-F CHg
- 38 - • • • •
(472) och3 H m-F m-F CH3
(473) och3 H p-F m-F CHs
(474) och3 H o-OCH3 H CHs
(475) och3 H m-OCH3 H CHs
(476) och3 H p-OCHs H CHs
(477) och3 H o-OCH3 o-CI CH3
(478) och3 H m-OCH3 o-CI CHs
(479) OCHs H p-OCHs o-CI CH3
(480) och3 H m-OCH3 m-CI CHs
(481) och3 H p-OCHs m-CI CHs
(482) och3 H o-OCHs o-F CHs
(483) OCHs H m-OCH3 o-F CHs
(484) OCHs H p-OCHs o-F CHs
(485) OCHs H o-OCHs m-F CHs
(486) OCHs H m-0CH3 m-F CHs
(487) OCHs H p-OCHs m-F CH3
(488) OCHs H o-OCHs P-F CH3
(489) OCHs H m-OCH3 P-F CHs
(490) OCHs H o-OCHs o-OCHs CHs
(491) OCHs H m-0CH3 o-OCHs CHs
(492) OCHs H p-OCHs o-OCHs CHs
(493) OCHs H m-OCH3 m-OCH3 CHs
(494) OCHs H p-OCHs m-OCH3 CHs
(495) OCHs H o-OH H CHs
(496) OCHs H m-OH H CH3
(497) OCHs H P-OH H CHs
(498) OCHs H o-OH o-CI CHs
(499) OCHs H m-OH o-CI CHs
(500) OCHs H p-OH o-CI CHs
(501) OCHs H m-OH m-CI CHs
(502) OCHs H p-OH m-CI CHs
(503) OCHs H o-OH o-F CHs
(504) OCHs ' H m-OH o-F CHs
(505) OCHs H p-OH o-F CHs
(506) OCHs H o-OH m-F CHs
(507) OCHs H m-OH m-F CHs
- 39 - • • • • • ·
(508) och3 H p-OH m-F CH3
(509) och3 H Ό-ΟΗ P-F CH3
(510) och3 H m-OH P-F CHs
(511) och3 H o-OH o-OH CHs
(512) och3 H m-OH o-OH CH3
(513) och3 H p-OH o-OH CHs
(514) och3 H m-OH m-OH CH3
(515) och3 H p-OH m-OH CHs
(516) och3 H o-CHs H CHs
(517) OCHs H 1TI-CH3 H CHs
(518) och3 H p-CHs H CHs
(519) och3 H 0-CH3 o-Cl CHs
(520) och3 H m-CH3 o-Cl CHs
(521) och3 H p-CHs o-Cl CHs
(522) och3 H m-CH3 m-CI CHs
(523) OCHs H p-CHs m-CI CHs
(524) och3 H 0-CH3 o-F CHs
(525) OCHs H m-CH3 o-F CH3
(526). och3 H p-CHs o-F CHs
(527) OCHs H o-CHs m-F CHs
(528) och3 H m-CH3 m-F CHs
(529) och3 H p-CHs m-F CHs
(530) OCHs H 0-CH3 P-F CHs
(531) och3 H ITI-CH3 P-F CHs
(532) och3 H 0-CH3 0-CH3 CHs
(533) och3 H m-CH3 0-CH3 CH3
(534) OCHs H p-CHs o-CHs CHs
(535) OCHs H IT1-CH3 . m-CH3 CHs
(536) OCHs H p-CHs m-CH3 CHs
(537) OCHs o-CI H. H CHs
(538) OCHs o-Cl o-Cl H CHs
(539) OCHs o-Cl m-CI H CH3
(540) OCHs o-Cl p-Cl H CHs
(541) OCHs o-Cl o-Cl o-Cl CHs
(542) OCHs o-Cl m-CI o-Cl CHs
(543) OCHs o-CI p-Cl o-Cl CHs
(544) OCH3 o-Cl m-Ci m-Cl CH3
(545) och3 o-CI p-CI m-CI ch3
(546) och3 o-Cl o-Cl o-F ch3
(547) och3 o-CI m-CI o-F ch3
(548) och3 o-CI p-CI o-F ch3
(549) och3 o-CI o-Cl m-F ch3
(550) och3 o-CI m-Cl m-F ch3
(551) och3 o-CI p-CI m-F ch3
(552) och3 o-CI o-Cl P-F ch3
(553) och3 o-CI m-CI P-F ch3
(554) och3 o-CI o-F o-F ch3
(555) och3. o-CI m-F o-F ch3
(556) och3 o-Cl p-F o-F ch3
(557) och3 o-CI m-F m-F ch3
(558) och3 o-CI P-F m-F ch3
(559) och3 o-CI o-OCH3 H ch3
(560) och3 o-CI m-OCH3 H ch3
(561) och3 o-CI p-OCH3 H ch3
(562) och3 o-CI o-OCH3 o-Cl ch3
(563) och3 o-Cl m-OCH3 o-Cl ch3
(564) och3 o-CI p-OCH3 o-CI ch3
(565) och3 o-Cl m-OCH3 m-Cl ch3
(566) och3 o-CI p-OCH3 m-Cl ch3
(567) och3 o-Cl o-OCH3 o-F ch3
(568) och3 o-CI m-OCH3 o-F ch3
(569) och3 o-Cl p-OCH3 o-F ch3
(570) och3 o-Cl o-OCH3 m-F ch3
(571) OCHs o-Cl m-OCH3 m-F ch3
(572) och3 o-CI' p-OCH3 m-F ch3
(573) och3 o-Cl o-OCH3 P-F ch3
(574) och3 o-Cl m-OCH3 P-F ch3
(575) och3 . o-Cl o-OCH3 o-OCH3 ch3
(576) och3 o-Cl m-OCH3 o-OCH3 ch3
(577) oc.h3 o-Cl p-OCH3 o-OCH3 ch3
(578) OCHs o-Cl m-OCH3 m-OCH3 ch3
(579) OCHs o-Cl p-OCH3 m-0CH3 ch3
- 41 - • 4 • · • ·
(580) och3 o-Cf o-OH H CHs
(581) och3 o-CI m-OH H CHs
(582) och3 o-CI p-OH H CHs
(583) och3 o-CI o-OH o-CI CHs
(584) och3 o-CI m-OH o-CI CHs
(585) och3 o-Cl p-OH o-CI CHs
(586) och3 o-CI m-OH m-CI CHs
(587) och3 o-CI p-OH m-CI CHs
(588) OCHs o-CI o-OH o-F CHs
(589) OCH3 o-CI m-OH o-F CHs
(590) och3 o-CI p-OH o-F CH3
(591) och3 o-CI o-OH m-F CHs
(592) och3 o-CI m-OH m-F CHs
(593) och3 o-CI p-OH m-F CHs
(594) och3 o-CI o-OH p-F CH3
(595) OCH3 o-CI m-OH p-F CH3
(596) och3 o-CI o-OH o-OH CHs
(597) och3 o-CI m-OH o-OH CHs
(598) och3 o-CI p-OH o-OH CHs
(599) OCHs • o-CI m-OH m-OH CHs
(600) och3 o-CI p-OH m-OH CHs
(601) och3 o-CI o-CHs H CHs
(602) OCHs o-CI ITI-CH3 H CH3
(603) och3 o-CI p-CHs H CHs
(604) och3 o-CI 0-CH3 o-CI CHs
(605) OCHs o-CI m-CH3 o-CI CHs
(606) och3 o-CI p-CHs o-CI CHs
(607) och3 o-CI m-CH3 m-CI CHs
(608) och3 o-CI p-CHs m-CI CH3
(609) OCHs o-CI 0-CH3 o-F CHs
(610) och3 o-CI IT1-CH3 o-F CHs
(611) och3 o-CI p-CHs o-F CHs
(612) OCHs o-CI 0-CH3 m-F CHs
(613) OCHs o-CI rň-CH3 m-F CHs
(614) OCHs o-CI p-CHs m-F CHs
(615) OCHs o-CI 0-CH3 P-F CHs
• ·
- 42 - • · • · • 4 • ·
(616) och3 o-CI m-CH3 p-F ch3
(617) och3 o-CI o-CH3 o-CH3 ch3 '
(618) OCHs o-CI m-CH3 o-CH3 ch3
(619) och3 o-CI p-ch3 o-CH3 ch3
(620) OCHs o-CI m-CH3 m-CH3 ch3
(621) och3 o-CI p-ch3 m-CH3 ch3
(622) och3 m-OC2H5 H H c2h5
(623) OCHs m-OC2H5 o-CI H c2h5
(624) och3 m-OC2H5 m-CI H c2h5
(625) och3 m-OC2H5 p-CI H c2h5
(626) och3 m-OC2H5 o-CI o-CI c2h5
(627) och3 m-OC2H5 m-CI o-CI c2h5
(628) och3 m-OC2H5 p-CI o-CI C2H5
(629) och3 m-OC2H5 m-CI m-CI c2h5
(630) och3 m-OC2H5 p-CI m-CI c2h5
(631) och3 m-OC2H5 o-CI o-F c2h5
(632) och3 m-OC2H5 m-CI o-F c2h5
(633) och3 m-OC2H5 p-CI o-F c2h5
(634) och3 m-OC2H5 o-CI m-F c2h5
(635) och3 m-OC2H5 m-CI m-F c2h5
(636) och3 m-OC2H5 p-CI m-F c2h5
(637) OCHs m-OC2H5 o-CI P-F c2h5
(638) och3 m-OC2H5 m-CI P-F c2h5
(639) och3 m-OC2H5 o-F o-F c2h5
(640) och3 m-OC2H5 m-F o-F c2h5
(641) och3 m-OC2H5 p-F o-F c2h5
(642) OCHs m-OC2H5 m-F m-F c2h5
(643) OCH3 m-OC2H5 P-F m-F c2h5
(644) och3 m-OC2Hg o-OCH3 H C2H5
(645) OCHs m-OC2H5 m-OCH3 H - c2H5
(646) OCH3 m-OC2H5 p-OCH3 H c2h5
(647) OCH3 m-OC2H5 o-OCH3 o-CI c2h5
(648) och3 m-OC2H5 m-OCH3 o-CI C2H5
(649) OCH3 m-OC2H5 p-OCH3 o-CI c2h5
(650) OCH3 m-OC2H5 m-OCH3 m-CI c2h5
(651) och3 m-OC2H5 p-OCH3 m-CI C2H5
·· ·
. “· v»» · . · - 43 - • · · · · · * • ······ · · • · · · · ♦ ·· ·· ·· ····
(652) och3 m-OC2H5 o-OCH3 o-F C2H5
(653) och3 m-OC2H5 m-OCH3 o-F C2H5
(654) och3 m-OC2H5 . p-OCH3 o-F c2h5
(655) och3 m-OC2H5 o-OCHs m-F c2h5
(656) och3 m-OC2H5 m-OCH3 m-F C2H5
(657) och3 m-OC2H5 H H H
(656) och3 m-OC2H5 o-CI H H
(659) och3 m-OC2H5 m-CI H H
(660) och3 m-OC2H5 p-CI H H
(661) OCH? m-OC2H5 o-CI o-CI H
(662) och3 m-OC2H5 m-CI o-CI H
(663) och3 m-OC2H5 p-ci o-CI H
(664) och3 m-OC2H5 m-CI m-CI H
(665) och3 m-OC2H5 p-CI m-CI H
(666) och3 rn-OC2H5 o-CI o-F H
(667) och3 m-OC2H5 m-CI o-F H
(668) och3 m-OC2H5 p-CI o-F H
(669) och3 rx° H H ch3
(670) och3 cr° o-CI H ch3
(671) och3 rr° m-CI H ch3
(672) och3 Π° p-CI H ch3
(673) och3 o-F H CH3 155°C)
(674) och3 rr° m-F H ch3
(675) OCHs rr° P-F H ch3
(676) OCHs n^° o-CI o-CI ch3
(677) och3 rr° m-CI o-CI ch3
(678) OCHs rr° p-CI o-CI CH3
(679) och3 cr° m-CI m-CI ch3
• « • · ·· ·
(680) och3 rr° p-CI m-CI ch3
(681) och3 ΓΎ° o-CI o-F CH3^t,.t. 180°C)
(682) och3 cr° m-CI o-F ch3
(683) och3 Cť p-CI o-F ch3
(684) och3 o-CI m-F ch3
(685) och3 cr° m-CI m-F ch3
(686) och3 cr° p-CI m-F ch3
(687) och3 cr°- o-CI P-F ch3
(688) och3 cr° m-CI P-F ch3
(689) och3 cť o-F o-F ch3
(690) och3 cr° m-F o-F ch3
(691) och3 rf P-F o-F ch3
(692) och3 cr° m-F m-F CH3
(693) och3 cf P-F m-F ch3
(694) och3 rr° o-OCH3 H· ch3
.(695) och3 or° m-OCH3 H ch3
(696) och3 p-OCH3 H ch3
(697) och3 rr° o-OCH3 o-CI ch3
(698) och3 rr° m-OCH3 o-CI CH3
(699) och3 rr° p-OCH3 o-CI CH3
(700) och3 cr° m-OCH3 m-CI ch3
(701) och3 rv p-OCH3 m-CI ch3
• · · · · · 9 9 99 9
’· - Λ - 45 - • 9 • • • *
(702) och3 ΓΎ° o-OCH3 o-F ch3
(703) och3 rr° m-OCH3 o-F ch3
(704) och3 rr° p-och3 o-F ch3
(705) och3 (Ύ o-OCH3 m-F ch3
(706) och3 Pr° m-OCH3 m-F CH3
(707) och3 cr° p-OCH3 m-F ch3
(708) och3 cr° o-OCH3 P-F ch3
(709) och3 rr° m-OCH3 P-F ch3
(710) och3 pr° o-OCH3 o-OCH3 ch3
(711) och3 Cí° m-OCH3 o-OCH3 ch3
(712) och3 Gf° p-OCH3 o-OCH3 ch3
(713) och3 rr° m-OCH3 m-OCH3 ch3
(714) och3 Dr° p-OCH3 m-OCH3 ch3
(715) och3 nr° o-OH H ch3
(716) och3 cr° m-OH H ch3
(717) och3 GF° p-OH H ch3
(718) och3 rr° o-OH o-CI ch3
(719) och3 rr° m-OH Q-CI ch3
(720) och3 cr0 p-OH o-CI ch3
(721) och3 cr° m-OH m-CI ch3
(722) och3 rr° p-OH m-CI ch3
(723) och3 Γ'Γ o-OH o-F ch3
- 46 - * • • • ·
(724) och3 rr° m-OH o-F ch3
(725) och3 cr° p-OH o-F ch3
(726) och3 cr° o-OH m-F ch3
(727) och3 cf m-OH m-F ch3
(728) och3 cr° p-OH m-F ch3
(729) och3 cr° o-OH P-F ch3
(730) och3 cr° m-OH P-F ch3
(731) och3 cr° o-OH o-OH CHs
(732) och3 m-OH o-OH CH3
(733) och3 cr° p-OH o-OH CH3
(734) och3 FY m-OH m-OH CH3
(735) och3 rr° p-OH m-OH CH3
(736) och3 rr° o-CH3 H CHa
(737) och3 nr° m-CH3 H CH3
(738) och3 or° p-CH3 H CH3
(739) OCHs rr° 0-CH3 o-CI CH3
(740) OCHs or° m-CH3 o-CI CH3
(741) och3 cr° p-CH3 o-CI CH3
(742) OCH3 cr° m-CH3 m-CI CH3
(743). OCH3 p-CH3 m-Cl CH3
(744) OCH3 cr° o-CH3 o-F CH3
(745) och3 rv° m-CH3 o-F CHa
- 47 - . • 9 • • • • • «
(746) OCH3 Qr° p-ch3 o-F ch3
(747) OCH3 0-CH3 m-F ch3
(748) OCH3 cr° m-CH3 m-F ch3
(749) OCH3 cr° p-CH3 m-F ch3
(750) OCH3 Gr° o-CH3 P-F ch3
(751) och3 cr° ITI-CH3 P-F ch3
(752) OCH3 0-CH3 0-CH3 ch3
(753) OCH3 Q° 1T1-CH3 0-CH3 ch3
(754) OCH3 cr° p-CH3 0-CH3 ch3
(755) OCH3 cr° IT1-CH3 m-CH3 ch3
(756) och3 rr° p-CH3 m-CH3 ch3
Ib
Obdobně za pouši t í vzorce se získají následující sloučeniny obecného odpovídajících výchozích sloučenin:
(757) OCH3 IT1-OC2H5 H (758) OCH3 m-OC2H5 o-CI
CH3 ( ťMp.220°C) ch3 '
(759) och3 m-OC2H5 m-Cl H ch3
(760) och3 m-OC2H5 p-CI H ch3
(761) och3 m-OC2H5 o-F H ch3
(762) och3 m-OC2H5 m-F H ch3
(763) och3 m-OC2H5 p-F H ch3
(764) och3 cr° H H CH3 (^m^169°C)
(765) OCHs o-CI H ch3
(766) och3 cr° m-CI H ch3
(767) och3 or° p-CI H ch3
(768) och3 cr° o-F H ch3
(769) OCHs rr° m-F H ch3
(770) OCHs cr° P-F H ch3
Obdobně se získaj í následuj í c í, \s loučen i ηχ obecného vzorce
Ic za pouši t í odpov í da Jící ch výchozích sloučenin:
R1 R2 R3 R4 . Rj
(771) och3 m-OC2Hg H H ch3
(772) och3 m-0C2H5 o-CI H ch3
(773) OCH3 m-OC2Hs m-CI H ch3
(774) OCH3 m-OC2H5 o-F H ch3
(775) och3 m-OC2H5 m-F H ch3
• · · · • · · · • * · · • · 999
9 9
9 9 9
9
9 9
9 9 9 • · 999
9 9
9· 9
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:
Příklad A
Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatři umhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C
Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benza1koni um -chlor i du v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.
Příklad D
Mast
500 mg účinné látky obecného vzorce I se smísí s 99,5 g •4 *· · · ·· ·· ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 · 9 9 9 9 9 9
9 999 · 9 · 9 9 9 9 999
9 φ 9 9 9 9 9 9 vaze1 i ny za asepti ckých podm í nek.
Příklad E
Tablety
Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0, i kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 1O mg účinné látky.
Příklad F
Povlečené tablety
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G
Kapsle
O sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H
Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
• Φ φφ φφ φφ φφ φ φφφφ φφφφ φφφ •ΦΦΦ φφ φ φφφφ φ φ ·φφ φφφ φφφφ φφφ φφ φφφφ φφφ φφφφ φφ φφφφ φφ φ
Příklad I
Inhaladní sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Průmyslová využitelnost
Derivát 4-(benzylidenamino)-3-(methylsulfanyl)-4H-1,2,3-triazin-5-onu, mající PDE IV-inhibiční a TKF-antagonistické působení, je vhodný pro výrobu léčiv pro ošetřování nemocí srdce a alergí i.

Claims (24)

1. Derivát 4-(benzylidenamino)-3-(methylsulfanyl)-4H-l,2,3-triazin-5-onu obecného vzorce I kde znamená
R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu hydroxylovou,
OR6, SR6, SOR6, SO2R6, Hal nebo spolu dohromady skupinu -O-CH2-O-,
A skupinou R3 a R4 substituovanou skupinu fenylovou, 2-,
3- nebo 4-pyridylovou, 4- nebo 5-pyrimidylovou, 3nebo 4-pyridazylovou nebo 2- nebo 3-pyrazinylovou,
R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu hydroxylovou, OR6, SR6, SOR6, SO3R6, R6, Hal nebo spolu dohromady skupinu -O-CH3-O-,
R5 atom vodíku nebo skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uh1 i ku,
R6 skupinu alkylovou s 1 až 10 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru, cykloalkýlovou se 3 až 7 atomy uhlíku, alkylencykloalkýlovou s 5 až 10 atomy uhlíku nebo alkenylovou se 2 až 8 atomy uhlíku, *
Hal • · · • · • · · · • · · · · • · · ··· atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.
2. Derivát 4-(benzylidenamino)-3-(methylsulfanyl)-4H-l,2,3-triazin-5-onu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R5 skupinu methylovou.
3. Derivát 4-(benzylidenamino)-3-(methylsulfanyl)-4H-1,2,3-triazin-5-onu podle nároku i a 2 obecného vzorce I, kde znamená R1 a R2 na sobě nezávisle skupinu OR6.
4. Derivát 4-(benzylidenamino)-3-( methylsulfanyl)-4H-1,2,3-triazin-5-onu podle nároku 1 až 3 obecného vzorce I, kde znamená R6 skupinu alkylovou s i aá 1O atomy uhlíku nebo cykloal kýlovou se 3 až 7 atomy uhlíku.
5. Derivát 4-Cbenzylidenamino)-3-( methylsulfanyl)-4H-1,2,3-triazin-5-onu podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I, kde znamená A skupinu fenylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou nebo 4nebo 5-pyrimidylovou a R3 a R4 na sobě nezávisle skupinu R6, atom vodíku, chloru nebo fluoru, skupinu trifliormethylovou nebo OR6.
6. Derivát 4-(benzylidenamino)-3-(methylsulfanyl)-4H-1,2,3-triazin-5-onu podle nároku 1 volený ze souboru zahrnujícího sloučeniny (a) až (h) (a) 4-[ ( 3-ethoxy-4-methoxybenzyliden)amino]-3-(benzylsulfanyl)-6-methyl-4H-1,2,4-triazin-5-on, (b) 4-[<3-ethoxy-4-methoxybenzyliden)amino]-3-í2-fluorbenzylsulfanyl)-6-methyl-4H-1,2,4-triazin-5-on, (c) 4-E(3-ethoxy-4-methoxybenzyliden)amino]-3-C2-chlor-6fluorbenzylsulfanyl)-6-methyl-4H-1,2,4-triazin-5-on, (d) 4-E ( 3-ethoxy-4-methoxybenzyliden)amino]-6-methyl-354 ···
-( pyridin-3-ylmethylsulfanyl)-4H-1,2, 4-triazin-5-on, ( e) 4- [ (3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzyliden)amino]-3-(benzylsulfanyl)-6-methyl-4H-1,2, 4-triazin-5-on, ( f) 4- C(3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzyliden)aminol-3-(2-fluorbenzylsulfanyl)-6-methyl-4H-1,2,4-triazin-5-on, (g) 4- [ (3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzyliden)amino]-3-(2-chlor-6-fluorbenzylsulfanyl)-6-methyl-4H-1,2,4-triazin-5-on, ( h) 4-[ ( 3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzyliden)amino]-6-methyl-3 - ( pyridin-3-ylmethylsulfanyl)-4H-1,2, 4-triasin-5-on a jejich faziologicky přijatelné soli a solváty.
7. Způsob přípravy derivátů 4-(benzylidenamino)-3-(methylsulfanyl)-4H-1,2,3-triazin-5-onu obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich solí a solvátů, vyznačující se tím, že se mechává reagovat sloučenina obecného vzorce II (II) kde R1 a R3 mají v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III kde A a R5 mají v nároku 1 uvedený význam a získaná zásaditá sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převádí na některou svoji sůl zpracováním kyselinou.
8.
Sloučenina obecného vzorce III ·· * ··· • ·
9999 ( III) kde A a R5 mají v nároku 1 uvedený význam s výjimkou sloučenin obecného vzorce III, kde znamená A fenylovou skupinu a R3 a R4 zároveň atom vodíku.
9. Derivát 4-(benzylidenamino)-3-(methylsulfanyl)-4H-1,2,3-triazin-5-onu podle nároku 1 až 6 a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty jakožto léčiva.
10. Derivát 4-(benzylidenamino)-3-(methylsulfanyl)-4H-1,2,3-triazin-5-onu podle nároku 1 až 6 a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty pro přípravu léčiv.
11. Derivát 4-(benzylidenamino)-3-(methylsulfanyl)-4H-1,2,3-triazin-5-onu podle nároku 1 až 6 a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty jakožto inhibitory fosfodiesterázy IV.
12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ěe obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 až 6 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty.
13. Způsob přípravy farmaceutických prostředků, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 až 6 a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo solváty převádí na vhodnou dávkovači formu spolu s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným excipeientem nebo adjuvantem.
14. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 až 6 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro výrobu léčiv pro ošetřování a profylaxi nemocí myokardu.
·· • · · • · · ··
15. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 až 6 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro výrobu léčiv pro ošetřování nemocí myokardu majících zánět livé a imunologické charakteristiky.
16. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 až 6 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro výrobu léčiv pro ošetřování koronárních nemocí srdce, reverzibilní nebo ireverzibilni myokardiální ischemie/reperfuzní poškození, akutního nebo chronického selhávání srdce a restenózy včetně restenózy ve stentu a restenózy stent-v-stentu.
17. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 až 6 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro výrobu léčiv pro ošetřování a profylaxi ventrikulárního remodelování po infarktu nebo dekompenzované nedostatečnosti srdce (kongestivní selhání srdce, CHF) různé závažnosti.
1S. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 až 6 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro výrobu léčiv pro ošetřování a profylaxi nemocí způsobených nadměrně nízkou hladinou cAMP a/nebo ovlivnitelných zvýšením hladinou cAMP.
19. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 až 6 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro výrobu léčiv pro profylaxi a ošetřování nemocí ovlivnitelných snížením produkce faktoru nádorové nekrózy (TNF).
20. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 až 6 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro výrobu léčiv pro ošetřování a profylaxi nemocí způsobených nedměrnou produkcí makrofágů a T-buněk a/nebo ovlivnitelných snížením produkce makrofágů a T-buněk.
21 .
Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 až 6
99 9» ·· 99 ·· · • · 9 · · · 9 · · 9 9 • 9·· 99 9 9999
9 9 999 999 9999 999
99 9999 999 ·« 99 99 9999 99 9 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro výrobu léčiv pro ošetřování a profylaxi nemocí způsobených nadměrnou proliferaci T-buněk a/nebo ovlivnitelných inhibicí proliferace T-buněk.
22. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 až 6 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro výrobu léčiv pro ošetřování nebo profylaxi nemocí způsobených poruchami regulace aktivace a degranulace lidských eosinof ilů.
23. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 až 6 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro výrobu léčiv pro ošetřování alergických nemocí, astma, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, lupénky a jiných kožních onemocnění, zánětlivých onemocnění, autoimunitních nemocí například reumatoidní artritidy, roztroušené sklerózy, Crohnovy nemoci, diabetes mellitus, vředovité kolitidy, osteoporózy, odhojování transplantátů, sešlosti, nádorového růstu a nádorových metastáz, sepse, poruch paměti, aterosklerózy a AIDS.
24. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 až 6 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro výrobu léčiv pro ošetřováni ošetřování alergických nemocí, astma, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, lupénky a jiných kožních onemocnění, zánětlivých onemocnění, autoimunitních nemocí například reumatoidní artritidy, roztroušené sklerózy, Crohnovy nemoci, diabetes mellitus, vředovité kolitidy, osteoporózy, odhojování transplantátů, sešlostí, nádorového růstu a nádorových metastáz, sepse, poruch paměti, aterosklerózy a AIDS.
25. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 až 6 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a/nebo solvátů pro ošetřování nemocí.
CZ2004213A 2001-07-18 2002-06-19 Název neuveden CZ2004213A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2001135009 DE10135009A1 (de) 2001-07-18 2001-07-18 Triazinderivate
DE2001156229 DE10156229A1 (de) 2001-11-15 2001-11-15 Triazinderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2004213A3 true CZ2004213A3 (cs) 2004-06-16

Family

ID=26009725

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004213A CZ2004213A3 (cs) 2001-07-18 2002-06-19 Název neuveden

Country Status (18)

Country Link
US (1) US7485639B2 (cs)
EP (1) EP1406878B1 (cs)
JP (1) JP4546082B2 (cs)
KR (1) KR20040023655A (cs)
CN (1) CN1531529A (cs)
AT (1) ATE328875T1 (cs)
AU (1) AU2002354850B2 (cs)
BR (1) BR0211209A (cs)
CA (1) CA2453974C (cs)
CZ (1) CZ2004213A3 (cs)
DE (1) DE50207119D1 (cs)
ES (1) ES2266539T3 (cs)
HU (1) HUP0401115A3 (cs)
MX (1) MXPA04000538A (cs)
PL (1) PL366792A1 (cs)
RU (1) RU2004104945A (cs)
SK (1) SK942004A3 (cs)
WO (1) WO2003008392A1 (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007132825A1 (ja) * 2006-05-15 2007-11-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited 医薬
ES2434172T3 (es) * 2007-04-10 2013-12-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Inhibidores de MRP4 para el tratamiento de trastornos vasculares
AP2015008663A0 (en) 2013-02-19 2015-08-31 Pfizer Azabenzimidazole compounds as inhibitors of PDE4 isozymes for the treatment of cns and other disorders
JP6713982B2 (ja) 2014-07-24 2020-06-24 ファイザー・インク ピラゾロピリミジン化合物
CU20170007A7 (es) 2014-08-06 2017-06-05 Pfizer Compuestos de imidazopiridazina
CN104997766A (zh) * 2015-08-22 2015-10-28 南京华宽信息咨询中心 一种治疗或预防慢性心衰药物及其应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4036632A (en) * 1966-04-16 1977-07-19 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal agents
CH495110A (de) 1966-04-16 1970-08-31 Bayer Ag Herbizides Mittel
US4346220A (en) 1966-11-28 1982-08-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1,2,4-Triazin-5-ones
US3905801A (en) 1966-11-28 1975-09-16 Du Pont Substituted 1,2,4-triazine-5-ones as herbicides
US4345220A (en) * 1980-02-12 1982-08-17 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force High power microwave generator using relativistic electron beam in waveguide drift tube
JPS61134389A (ja) * 1984-12-04 1986-06-21 Shionogi & Co Ltd トリアジノン誘導体および抗潰瘍剤
DE19533975A1 (de) * 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
ATE213495T1 (de) 1996-09-16 2002-03-15 Du Pont Pharm Co Eine resorbierbare röntgenopake markierung enthaltendes chirurgisches implantat und verfahren zum verriegeln desselben in einem körper
US6290929B1 (en) 2000-07-28 2001-09-18 The Procter & Gamble Company Cancer treatment

Also Published As

Publication number Publication date
CA2453974C (en) 2011-01-11
US20040176252A1 (en) 2004-09-09
JP4546082B2 (ja) 2010-09-15
HUP0401115A3 (en) 2005-11-28
ES2266539T3 (es) 2007-03-01
MXPA04000538A (es) 2004-05-04
CN1531529A (zh) 2004-09-22
DE50207119D1 (de) 2006-07-20
KR20040023655A (ko) 2004-03-18
EP1406878B1 (de) 2006-06-07
SK942004A3 (en) 2004-06-08
AU2002354850B2 (en) 2008-02-28
PL366792A1 (en) 2005-02-07
HUP0401115A2 (hu) 2004-09-28
EP1406878A1 (de) 2004-04-14
WO2003008392A1 (de) 2003-01-30
BR0211209A (pt) 2004-07-13
RU2004104945A (ru) 2005-07-10
US7485639B2 (en) 2009-02-03
CA2453974A1 (en) 2003-01-30
JP2004535468A (ja) 2004-11-25
ATE328875T1 (de) 2006-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5845215B2 (ja) 複素環化合物およびその使用
JP4523271B2 (ja) プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なチアゾール化合物
JP4688498B2 (ja) Ｊａｋインヒビターとしてのヘテロアリール−ピリミジン誘導体
AU2004294354B2 (en) Tubulin inhibitors
EP2097404B1 (de) Substituierte dipyridyl-dihydropyrazolone und ihre verwendung
JP2008523103A (ja) Ｅｒｋプロテインキナーゼのピリミジンインヒビターおよびその使用
JP2006524688A (ja) プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なチアゾール
JP2010195838A (ja) Ｊａｋおよび他のプロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物
JP2005509592A (ja) プロテインキナーゼインヒビターとしての５−（２−アミノピリミジン−４−イル）ベンズイソキサゾール
CZ20032491A3 (cs) Ftalazinonpiperidinové deriváty
JP2004532234A (ja) トリアゾール由来キナーゼインヒビターおよびその使用
Bielenica et al. Synthesis, antimicrobial and pharmacological evaluation of thioureaderivatives of 4H-1, 2, 4-triazole
CZ2004213A3 (cs) Název neuveden
CZ390992A3 (en) Pyrimidine derivatives, process of their preparation and use as substances for increase of anti-tumor activity
CZ20031860A3 (cs) Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CA3233636A1 (en) N-(5-substituted-[(1,3,4-thiadiazolyl) or (thiazolyl)])(substituted)carboxamide compounds and use thereof for inhibiting human polymerase theta
EP3959200B1 (en) New triazole and triazolothiadiazine derivatives exerting cytotoxic and apoptotic effects on a549 cells through akt inhibition
KR102288434B1 (ko) 신규한 (이소프로필-트리아졸릴)피리디닐 치환된 벤조옥사지논 또는 벤조티아지논 유도체 및 이의 용도
Güzeldemirci et al. Synthesis and antimicrobial activity evaluation of new hydrazide-hydrazones derived from 1, 2, 4-triazole
DE10156229A1 (de) Triazinderivate
DK150544B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(2-pyridyl)-1,2,4-triazin-5-onderivater
KR20050019141A (ko) 포스포디에스테라제 ｉｖ 저해제로서의 티아졸 유도체