CZ2002204A3 - Léčivo pro léčení inhibice transportu, vylučování nebo absorpce fosfátu a farmaceutický prostředek - Google Patents

Léčivo pro léčení inhibice transportu, vylučování nebo absorpce fosfátu a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ2002204A3
CZ2002204A3 CZ2002204A CZ2002204A CZ2002204A3 CZ 2002204 A3 CZ2002204 A3 CZ 2002204A3 CZ 2002204 A CZ2002204 A CZ 2002204A CZ 2002204 A CZ2002204 A CZ 2002204A CZ 2002204 A3 CZ2002204 A3 CZ 2002204A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
benzamide
bromophenyl
bromo
group
fluorophenylsulfonamido
Prior art date
Application number
CZ2002204A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard M. Edwards
Robert G. Franz
Dimitri Gaitanopoulos
Joseph Weinstock
Original Assignee
Smithkline Beecham Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corporation filed Critical Smithkline Beecham Corporation
Publication of CZ2002204A3 publication Critical patent/CZ2002204A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká použití N-aryl-2-sulfonamidobenzamidů pro výrobu léčiva pro léčení inhibice transportu, vylučování nebo absorpce fosfátu, zvláště chronického selhání ledvin a uremické nemoci kostí. Vynález se také týká farmaceutického prostředku s obsahem takovýchto specifických sloučenin jako účinné látky.
Dosavadní stav techniky
Když jsou poškozeny ledviny, může mechanismus adaptace zapojený do obnovení homeostázy vést k dalšímu poškození a neúprosné progresi do závěrečné fáze nemoci ledvin (ESDR) (Hostetter a kol., Am. J. Physiol., 241, F85 až F93 (1981)). ESDR postihuje v USA více než 270 000 pacientů. Zatímco použití dialýzy a transplantace ledvin pozoruhodně zlepšilo poměr pacientů s ESDR, kteří přežijí, projevila se u těchto pacientů řada problémů, které komplikují jejich dlouhodobou léčbu. Prvotními a hlavními přispěvateli k úmrtnosti pacientů s ESRD jsou abnormality v metabolizmu minerálních látek a kostí, vyvolané progresivní ztrátou vylučovací funkce ledvin. Mezi jinými faktory, může být zadržování fosfátu (Pí) označeno za faktor hrající hlavní roli při progresi selhání ledvin a při vyvolávání sekundárního hyperparatyreoidismu (HPTH) a uremického onemocnění kostí.
la ·· ·· ····
Důkaz zahrnující úlohu hromadění Pi při progresi chronického selhání ledvin (CRF), vychází hlavně ze studií na pokusných živočiších. Ibels a kol., N. Engl. J. Med., 298, 122 až 126 (1978), jako první demonstroval na krysím modelu CRF, že omezení Pi ve složení stravy zabraňuje zhoršení funkce ledvin, • 4 • · · · · ······· · · jak je odhadováno pomocí stabilizace nebo zlepšení hladin kreatininu v séru, sníženým vylučováním proteinů močí, zlepšenou histologií a sníženou úmrtností. Podobná zjištění byla získána na krysím modelu nefrititidy vyvolané nefrotickým sérem (Karlínsky a kol., Kidney Int., 17, 293 až 302 (1980). Avšak tyto studie jsou kritizovány na základě toho, že potrava s nízkým obsahem Pi je spojena se sníženým příjmem potravy a tudíž příjmu proteinů, který sám může snížit progresi CRF. Proto, Lumlertgul a kol., Kidney Int., 29, 658 až 666 (1986) udržovali 5 ze 6-ti nekrotomizovaných krys na stravě s normálním obsahem Pi, ale jedné skupině krys podávali činidlo vážící Pi. Všechny krysy byly krmeny ve dvojicích a měly podobný příjem energie, proteinů, sacharidů, vitaminů a minerálních látek. Jak 6-ti tak 12-ti týdenní krysy požívající činidlo vážící Pi vykazují nižší vylučování proteinů, nižší hladinu kreatininu v séru, nižší a menší činidlo nepochybně dokazuje, že omezení obsahu Pi pokusných zvířat příznivý účinek na progresi CRF, nezávisle na energetickém a proteinovém příjmu.
obsah vápníku v ledvinách krysy, které nedostávaly histologické vážící Pi.
ve zjizveni nez Tato studie stravě má u
Navíc k těmto příznivým účinkům omezení Pi ve stravě na progresi CRF projednávaným výše, byl také nalezen důkaz, že přebytek Pi v stravě může urychlit progresi CRF. Řada studií na krysích modelech CRF (Kleinknecht a kol., Kidney Int., 5^, 534 až 541 (1979); Haut a kol., Kidney Int., 17, 722 až 731 (1980); Gimenez a kol·., Kidney Int., 22, 36 až 41 (1982)); ukázala, že diety bohaté na Pi vedou k rychlejšímu zhoršení funkce ledvin, jak je odhadováno pomocí hladin kreatinin v séru a závažnosti histologických poškození.
Některé důkazy také naznačují, že omezení obsahu Pi ve stravě může u pacientů zpomalit progresi CRF. Maschio a kol., Kidney Int., 22, 371 až 376 (1982) a Maschio a kol., Kidney Int., 24, S273 až S277 (1983), drželi pacienty s mírnou nebo střední nedostatečností ledvin na stravě s omezeným obsahem proteinů a Pi až po 76 měsíců. Zjistili, že rychlost úpadku funkce ledvin byla pomalejší u skupiny s omezeným složením stravy než u skupiny kontrolní, zvláště u pacientů s mírnou CRF. Barsotti a kol., Kidney Int., 24, S278 až S284 (1983) a Barsotti a kol., Clin. Nephrol., 21, 54 až 59 (1984) drželi pacienty s CRF buď na stravě s nízkým obsahem proteinů nebo na stravě s nízkým obsahem proteinů-nízkým obsahem Pi a zjistili, že rychlost úpadku funkce ledvin se u obou skupin zpomalila po zavedení omezení složení potravy. Důležité je, že také pozorovali pomalejší rychlost úpadku pacientů držených na stravě s nízkým obsahem proteinů-nízkým obsahem Pi ve srovnání se stravou pouze s nízkým obsahem proteinů. Při studii 4 dětí držených na stravě s nízkým obsahem Pi, se hladiny kreatininu v séru zmenšily na polovinu během 6 měsíců na omezené stravě ve srovnání s podobnou dobou na normální stravě (McCrory a kol., J. Pediatr., 111, 410 až 412 (1987)). Mimoto se ve srovnání s kontrolním obdobím, významně zvýšila rychlost růstu u těchto dětí držených na stravě s nízkým obsahem Pi.
lidech (Barrientos a kol., Electrolyte Metab., (1982); Ciadrella a kol., Nephron, 42, 196 až 199 (1986); Gin a kol., Metabolism, 36, 1080 až 1085 (1987)), hlavně krátkého trvání, byly při pozorování účinku omezení Pi na průběh CRF neúspěšné. Nicméně, převážná část studií na živočiších, projednávaných dříve společně s menší částí dobře řízených studií na lidech naznačuje, že omezení Pi v stravě má příznivé účinky pokud jde o zpomalení progrese CRF, zvláště při mírné až střední nedostatečnosti ledvin.
Jiné studie na 7, 127 až 133 • 4 • · · 4 444 · · 4 4
4 4444 44 ·
4 · 4 4 4444 444 4
44·· ·· · ·· ····
Mechanismus, jehož pomocí vede přebytek Pi k zvýšení podílu selhání ledvin není znám. Avšak, většina důkazů podporuje interakci mezi Pi a buněčnou akumulací Ca2+. V selhávající ledvině, zvýšení filtrované náplně obsahující Pi společně se snížením opakované absorpce Pi vede sekundárně k zvýšeným hladinám paratyreoidního hormonu (PTH), což má za následek zvýšení koncentrace Pi v tubulární tekutině. To vede k zvýšenému transepiteliálnímu toku Ca2+ a zvýšeným hladinám Ca2+, které mají za následek poškození buněk vyvolané Ca2+ (Borle a kol., Endocrinology, 102, 1725 až 1732 (1978)). Alternativně nebo navíc, kalcio-fosfátové srážení, které může nastat má za následek kalcifikaci ledvin a nefrokalcinózu (Lau K. , Kidney Int., 36, 918 až 937 (1989)).
Konečně, Shapiro a kol., Am. J. Physiol., 258, F183 až F188 (1990) naznačil, že hypermetabolizmus ledvin normálně spojený s modelem 5-ti ze 6-ti nekrotomizovaných krys s CRF, může v tomto modelu přispívat k progresi CRF. Tudíž omezení obsahu Pi v stravě snížilo spotřebu kyslíku v ledvinách o 50 % a snížilo nitrobuněčné koncentrace Pi, beze změny ustáleného stavu koncentrace ATP, jak bylo v tomto modelu stanoveno pomocí 31P NMR.
Chronické šlehání ledvin (CRF) postihuje v samotných USA více než 270 000 pacientů a náklady na roční zdravotní péči se odhadují na 6,8 miliard USD. Prvotně a hlavně k úmrtnosti pacientů s CRF přispívají abnormality v metabolizmu elektrolytu a kosti vyvolané progresivní ztrátou vylučovací funkce ledvin. Zadržování fosfátu (Pi) může být označeno za faktor hrající hlavní roli při progresi CRF a při vývoji uremické nemoci kostí.
• · · · » · · · · · · • · · · 4 · · · « « · • · · 9 9 9 9 9 9 9 999 99 99 99 99 9999
Studie z literatury uvádějí, že omezení obsahu Pí ve stravě zpomaluje progresi CRF u živočišných modelů a při studiích mírných pacientů; snižuje u živočišných modelů a pacientů zvýšené hladiny PTH v plazmě a zvyšuje úrovně oběhu 1,25(OH)2 vitaminu D a střevní absorpci Ca2+.
Proto je inhibice transportu Pí střevem a ledvinami považována za prospěšnou při zpomalení progrese CRF a uremické nemoci kostí.
Následně existuje potřeba nalézt alternativní prostředky pro snížení zadržování fosfátu u savců, navíc k omezení obsahu fosfátu v stravě, pro léčení onemocnění ledvin a uremické nemoci kostí.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je použití sloučeniny obecného vzorce (I):
R3\ .0 -K
O NH O
ve kterém
Rx a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, která se skládá z vodíku, alkylové, alkenylové, aralkylové, acylové, aroylové, halogenalkylové skupiny, halogenu, karboxylové, alkoxykarbonylové, karbamoylové, alkylkarbamoylové, arylkarbamoylové skupiny, kyano-, alkoxy-, hydroxy-, fenylazo-, amino-, nitro-, alkylamino-, arylamino-,
5a aralkylamino-, aralkylthio-, arylsulfinylové, arylsulfonylové, arylsufonamidoacylamino-, aroylamino-, alkylthio-, arylthioskupiny, alkylsulfinylové, aralkylsulfinylové, alkylsulfonylové, aralkylsulfonylové, sulfamoylové skupiny, a alkylsulfonamidoskupiny;
nebo část Ri představuje kondenzovaný kruh tvořící benzothiofen, naftalen, chinolin nebo isochinolin s kruhem, který substituuje;
nebo (Ri)n a kruh, který substituuje, představují heterocyklus vybraný ze skupiny skládající se z thiofenu, furanu, pyridinu, pyrimidinu a pyrazinu a jejich benzoanalogů; a
R3 je nezávisle vybrán ze skupiny, která se skládá z alkylem, halogenalkylem, Ri arylem a Ri aralkylem a radikálem Ri substituovaných heterocyklů, vybraných ze skupiny skládající se z thiofenu, furanu, pyridinu, pyrimidinu, pyrazinu, imidazolu a thiazolu a jejich benzoanalogů, pro výrobu léčiva pro léčení inhibice transportu fosfátu závislého na sodíku, pro výrobu léčiva pro léčení vylučování fosfátu a/nebo inhibice absorpce fosfátu a pro výrobu léčiva pro léčení chronického selhání ledvin inhibicí systému transportu fosfátu, zvláště pro léčení uremické nemoci kostí nebo pro léčení inhibice transportu fosfátu v ledvinách nebo pro léčení inhibice transportu fosfátu ve střevě.
Předmětem tohoto vynálezu také je farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje • 9 99 99 9 99 99
9999 999 9999
9 9999 99 9
9 9 99 9999999 9 9
999 999 999
9999 99 9 99 9999
Předkládaný vynález se týká použití sloučenin, které jsou inhibitory transportu fosfátu závislého na sodíku, které představuje následující obecný vzorec (I) :
ve kterém R3\ ,0
Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, která se skládá z vodíku, alkylové, alkenylové, aralkylové, acylové, aroylové, heteroarylové, halogenové, karbamylové, alkylkarbamylové, alkoxy-, hydroxy-, fenylazo-, halogenalkylové, arylové, karboxylové, alkoxykarbonylové, arylkarbamylové skupiny, kyano-, amino-, nitro-, alkylamino-, arylamin-, arylalkylamino-, acylamino-, aroylamino- alkylthio-, arylalkylthio-, skupiny arylalkylsulfinylové, arylalkylsulfonylové, alkylsulfonamidoskupiny;
alkylsulfinylové, alkylsulfonylové, sulfamoylové skupiny, arylsulfinylové, arylsulfonylové, arylsufonamido- a nebo část Ri a/nebo R2 představuje spojovací prvek tvořící benzothiofen, naftalen, chinolin nebo isochinolin s kruhem, který substituuje;
nebo (Ri)n a/nebo (R2)n a kruh, který substituuje, představuje heterocyklus vybraný ze skupiny skládající se z thiofenu, furanu, pyridinu, pyrimidinu a pyrazinu a jejich benzoanalogů;
·· ·· ·· · ·· ·· • · · · ··· · · · · • · · · · · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 9 99 9999
R3 je nezávisle vybrán ze skupiny, která se skládá z alkylu, halogenalkylu, Rx arylem, Rx arylalkylem a Rx substituovaných heterocyklů, vybraných ze souboru skládajícího se z thiofenu, furanu, pyridinu, pyrmidinu, pyrazinu, imidazolu a thiazolu a jejich benzoanalogů.
Jak je substituované jednoduchými substituenty používán zde, týká se alkyl uhlovodíkové skupiny, spojené vazbami uhlík-uhlík. Výhodnými jsou substituenty v celém vynálezu popřípadě dohromady alkylovými uvedené.
Alkylová uhlovodíková skupina může být lineární, rozvětvená nebo cyklická nasycená nebo nenasycená.
Jak je používán zde, týká se aryl popřípadě substituované aromatické skupiny s nejméně jedním kruhem, který má spřažený systém ΤΓ-elektronů, obsahující až dva konjugované nebo kondenzované kruhové systémy. Aryl zahrnuje karbocyklické arylové, heterocyklické arylové a biarylové skupiny, z nichž všechny mohou být popřípadě substituované. Výhodnými arylovými substituenty jsou substituenty uvedené v celém vynálezu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a mohou existovat v racemické a opticky aktivních formách. Všechny tyto sloučeniny a diasteremery jsou pokládány za součást rozsahu předkládaného vynálezu.
Výhodné sloučeniny zahrnují, ale nejsou na ně omezeny: N-fenyl-2-(3-trifluormethylfenylsulfonamido)benzamid; 5-methoxy-N-(3-trifluormethylfenyl)-2-(4-chlorfenylsulfonamido)benzamid;
5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(5-chlor-2-thienylsulfonamido)benzamid;
•» ·· • · · ·· ·· • · · · • · « »·
5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3,3,3-trifluorethylsulfonamido)benzamid;
5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3-chlor-2-fluorfenylsulfonamido)benzamid;
5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3-chlorpropylsulfonamido)benzamid; 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-methoxyfenylsulfonamido)benzamid; 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(2-fluorfenylsulfonamido)benzamid;
N-(4-chlorfeny1)-2-(2-fluorfenylsulfonamido)benzamid;
N-(4-bromfenyl)-2-(3,3,3-trifluorethylsulfonamido)benzamid;
N-(4-bromfenyl)-5-chlor-2-(3-chlor-2-fluorfenylsulfonamido)benzamid;
N-(4-chlorfenyl)-2-(3,4-dichlorfenylsulfonamido)benzamid;
N-(4-bromfenyl)-2-(2-thienylsulfonamido)benzamid;
N-(4-bromfenyl)-2-(2-methoxykarbonyl-3-thienylsulfonamido)benzamid ;
N-(3,4-dichlorfenyl)-2-(2-fluorfenylsulfonamido)benzamid;
N-(4-chlorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenylsulfonamido)benzamid; 5-brom-N-(4-chlorfenyl)-2-(3,4-dichlorfenylsulfonamido) benzamid; N-(4-bromfenyl)-2-(fenylsulfonamido)benzamid; a
5-methoxy-N-(4-chlorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenylsulfonamido)benzamid.
Farmaceuticky přijatelné soli pokud jde o použití, když jsou přítomné bazické skupiny, zahrnují adiční soli s kyselinami, jako jsou adiční soli tvořené sulfáty, hydrochloridy, maleáty, fosfáty, sulfamáty, acetáty, citráty, laktáty, tartaráty, methansulfonáty, ethansulfonáty, benzensulfonáty, p-toluensulfonáty, cyklohexylsulfamáty a chináty. Farmaceuticky přijatelné soli mohou být získány z kyselin, jako jsou kyselina chlorovodíková, maleinová, sírová, fosforečná, amidosírová, • Φ φφ φφ · «φφφ φφφ φ φ φ φφφφ φ φ φφφφ φφφφ φφφ φφφ φφ «φφφ φφ φ φφ «φ φ φ φ « φ φ « φφφ φ φ φ φφ φφφφ octová, citrónová, mléčná, vinná, malonová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklohexylamidosirová, fumarová a chinová.
Farmaceuticky přijatelné soli také zahrnuji adični soli s bázemi, jako jsou soli obsahující benzathin, chlorprokain, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, meglumin, prokain, hliník, vápník, lithium, hořčík, draslík, sodík, amonium alkylamin a zinek, když jsou přítomné kyselé funkční skupiny, jako jsou karboxylové kyseliny nebo fenol.
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce (I) uvedené dříve, které mohou být připraveny za použití standardních technik. Celková strategie přípravy výhodných sloučenin zde popsaných, může být prováděna podle popisu v této části. Použitím postupů popsaných zde jako modelové, může osoba znalá oboru, snadno připravit jiné sloučeniny podle tohoto vynálezu.
S odpovídajícím funkční skupiny, je zacházením a ochranou jakékoliv syntéza zbývajících sloučenin vzorce (I) dokončena pomocí způsobů analogických chemické obecného způsobům uvedeným dříve příkladů.
a způsobům popsaným v experimentální části
Schéma 1
Y
94»
9* • *9 · • 9 9
9 9 • 9 9
9 9 < 9 9 9
9 9
99999 9
9
O NH
O
K použití sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro léčbu lidí nebo jiných savců, je tato sloučenina normálně utvářena v souladu se standardní farmaceutickou praxí jako farmaceutický prostředek.
Předkládané sloučeniny mohou být podávány různými způsoby včetně nitrožilního, nitropobřišnicového, nitrosvalového, podkožního, nitrosvalového, orálního, lokálního (přes pokožku) nebo podávání přes sliznici. Pro systémové podávání je upřednostňováno orální podávání. Pro orální podávání mohou být sloučeniny utvářeny například do běžných dávkových forem pro orální podávání, jako jsou kapsle, tablety a kapalné prostředky, jako jsou sirupy, elixíry a koncentrované kapky.
Alternativně, inijekce (mimostřevní podávání) mohou být použity, například nitrosvalově, nitrožilně, nitropobřišnicově a podkožně. Pro inijekce jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu utvářeny do formy roztoků kapalin, výhodně v fyziologicky přijatelných pufrech nebo roztocích, jako jsou fyziologický roztok, Hankův roztok nebo Ringerův roztok. Navíc mohou být sloučeniny utvářeny do pevné formy a opakovaně rozpuštěny nebo suspendovány bezprostředně před použitím. Mohou být také připraveny lyofilizované formy.
• · • Μ » · · « « * ··· ··«· • ·· 9 9 9 9 9
9999999 9 9 • · · 9 9 9
Systémové podávání může být také prováděno pomocí prostředků přes sliznici nebo přes pokožku. Pro podávání přes sliznici nebo přes pokožku, jsou v prostředku použita penetrační činidla odpovídající bariéře, která má být překonána. Taková penetrační činidla jsou obecně v oboru známá a zahrnují, například pro podávání přes sliznici, soli žlučových kyselin a deriváty fusidové kyseliny. Navíc mohou být k zajištění pronikání použity detergenty. Podávání přes sliznici může být například prostřednictvím nosních sprejů, rektálních čípků nebo vaginálních čípků.
Pro lokální podávání mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu utvářeny do formy mazání mastí, gelů nebo krémů, jak je obecně v oboru známo.
Množství různých sloučenin, které mají být podávány, mohou být stanovena pomocí standardních postupů, které berou v úvahu faktory, jako jsou IC50 EC50 sloučeniny, biologický poločas rozkladu sloučeniny, věk, velikost a hmotnost pacienta a nemoc nebo poruchu ztotožněnou s pacientem. Důležitost těchto a ostatních faktorů, které mají být brány v úvahu jsou známy osobě průměrně znalé oboru.
Podávaná množství také závisí na způsobu podávání a stupni orální biologické dostupnosti. Například pokud jde o sloučeniny s nízkou orální biologickou dostupností, musí být podávány relativně vysoké dávky.
Výhodně je prostředek ve formě jednotkových dávek. Pokud jde o orální podávání, mohou být podávány například tablety nebo kapsle, pokud jde o nasální aplikaci, mohou být podávány odměřené dávky aerosolu, pokud jde o aplikaci přes pokožku, • · mohou být podávány lokální prostředky nebo náplasti a pokud jde o doručení přes sliznici, mohou být podávány lícní náplasti. V každém případě je dávkování takové, že pacient může dostávat pouze jedinou dávku.
Každá dávková jednotka pro orální podávání obsahuje vhodně od 0,01 do 500 mg/kg a výhodně od 0,1 do 50 mg/kg sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli, počítané jako volná báze. Denní dávka pro parenterální, nasální, orálně inhalační, způsoby podávání přes sliznici nebo pokožku obsahuje vhodně od 0,01 do 100 mg/kg sloučeniny obecného vzorce (I). Lokálně podávaný prostředek obsahuje vhodně od 0,01 do 5,0 % sloučeniny obecného vzorce (I) . Aktivní složka může být podávána 1-krát až β-krát denně, výhodně jednou, v množství dostatečném pro vykázání požadovaného účinku, jak je bezpochyby zřejmé osobě znalé oboru.
Jak je používán zde, léčba nemoci zahrnuje, předcházení, pozdržení a prevenci, ale není na ně omezena.
Prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelné soli, které jsou aktivní, když jsou podávány orálně, mohou být utvářeny jako sirupy, tablety, kapsle a pastilky. Sirupová forma se obecně skládá ze suspenze nebo roztoku sloučeniny nebo soli v kapalném nosiči, například ethanolu, podzemnicovém oleji, olivovém oleji, glycerinu nebo vodě s příchutí nebo barvivém. Kde je prostředek ve formě tablet, může být použit jakýkoliv farmaceutický nosič běžně používaný pro přípravu prostředků ve formě pevné látky. Příklady takových nosičů zahrnují stearát hořečnatý, bílou hlinku, mastek, želatinu, arabskou gumu, kyselinu stearovou, škrob, laktózu a sacharózu. Kde je prostředek ve formě kapsle, je ·· ·· · ·· »· • · · · · 4 · « · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 O • · · ·· 9999999 9 9
9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 vhodné jakýkoliv běžné zapouzdření, například použití dříve uvedených nosičů v tvrdé želatinové skořepinové kapsli. Kde je prostředek ve formě měkké želatinové skořepinové kapsle, může být zváženo použití jakéhokoliv běžného farmaceutického nosiče běžně používaného pro přípravu disperze nebo suspenze, například vodných gumovitých látek, celulóz, silikátů nebo olejů, a může být zabudován do měkké želatinové skořepinové kapsli.
Obvyklé prostředky pro parenterální (mimostřevní) podávání se skládají z roztoku nebo suspenze nebo emulze sloučeniny nebo soli ve sterilním vodném nebo nevodném nosiči, popřípadě obsahujícím parenterálně přijatelný olej, například polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, lecithin, arašídový olej nebo sezamový olej.
Obvyklé prostředky pro inhalace jsou ve formě roztoku, suspenze nebo emulze, které mohou být podávány jako suchý prášek nebo ve formě aerosolu, která využívá běžné propelanty, jako jsou dichlordifluormethan nebo trifluormethan.
Obvyklé prostředky ve formě čípků obsahují sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, která je aktivní, když je podávána tímto způsobem, s pojivém a/nebo mazivem, například polymerními glykoly, želatinami, kakaovým máslem nebo rostlinnými vosky s nízkou teplotou tání nebo tuky nebo jejich syntetickými analogy.
Typické prostředky pro podávání na a přes pokožku obsahují běžná vodná nebo nevodná vehikula, například krém, mast, pleťovou vodu nebo pastu nebo jsou ve formě léčivem napuštěného sádrového obvazu, náplasti nebo membrány.
• «
Výhodně je prostředek ve formě jednotkových dávek, například tablet, kapslí nebo odměřené dávky aerosolu tak, že pacient může dostat jedinou dávku.
Když jsou podávány sloučeniny podle předkládaného vynálezu v souladu s předkládaným vynálezem, nejsou očekávány nepřijatelné toxikologické účinky.
Inhibice transportu fosfátu závislého na sodíku je stanovena pomocí schopnosti zkoušené sloučeniny inhibovat absorpci radioaktivním izotopem označeného anorganického fosfátu buňkami proximálního kanálku. Mohou být použity odpovídající buňky z lidí, králíků nebo krys.
Příprava buňky a zkoušky absorpce fosfátu
Buňky králičího proximálního kanálku jsou izolovány a kultivovány podle postupu z práce Sakhrani L. M. a kol., Am. J. Physiol., 246, F757 až F764 (1984), jehož popis je zde ve svém celku zahrnut ve formě odkazu. Lidské buňky proximálního kanálku byly zakoupeny od společnosti Clonetics (San Diego, Kalifornie) a pěstovány podle instrukcí dodavatele. V den pokusu byly buňky sklizeny z kultivačních ploten pomocí 0,5 mM EDTA ve fyziologickém roztoku pufrovaném fosfátem. Buňky jsou dvakrát promyty v absorpčním pufru (viz dále) a uvedeny do rovnovážného stavu při 37 °C stáním ve stejném pufru po 30 minut. Podíly buněk (100 μΐ, od 0,5 do 1 miliónu buněk) se rozdělí do skleněných zkušebních zkumavek. Bylo přidáno 50 μΐ roztoku léčiva nebo pufru následované 50 μΐ absorpčního pufru obsahujícího 100 μΜ [32P]-K2HPO4 (od 0,5 do 1 pci/zkumavka). Po různých časových úsecích (obvykle 4 minuty) při 37 °C, byla absorpce zastavena pomocí 4 ml chladného zastavovacího roztoku
• · · · (viz dále) a buňky se v tomto roztoku 3-krát promyly odstředěním. Peletizované buňky byly rozpuštěny v 0,5 ml 1N NaOH a 32P se čítal v kapalném scintilačním čítači. Absorpce fosfátu je vyjádřena jako pmol fosfátu/mg proteinových buněk.
Zastavovací roztok Absorpční pufer pH 7,4
mannitol 100 mM NaCl 143 mM
NaCl 100 mM Hepes 15 mM
arsenát sodný 10 mM KC1 5,4 mM
Hepes 5 mM MgCl2 0,8 mM
CaCl2 1, 8 mM
glukóza 0,1 %
Při výše zmíněném systému zkoušky celé buňky, pokud
králičí a lidské buňky tubulárního kanálku, jsou buňky sklizeny pomocí filtrace a měří se absorpce 32P. Je také možné použít spíše 33P než 32P. Při použití lidských buněk proximálního kanálku jsou hodnoty IC5o pro 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(5-chlor-2-thienylsulfonamido)benzamid, 12μΜ 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(2fluorfenylsulfonamido)benzamid a 15μΜ 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3chlorpropylsulfonamido)benzamid a 14 μΜ.
Následující příklady ilustrují přípravu sloučenin a farmaceutických prostředků, které mohou být v tomto vynálezu použity. Příklady nejsou zamýšleny, jako omezení rozsahu tohoto vynálezu, jak je zde vymezen dříve a jak je vymezen patentovými nároky dále.
Příklady provedení vynálezu * 4 ř 4
Příklad 1
N-(4-Bromfenyl)-2-amino-5-brombenzamid ll,6ml část 2,0 M roztoku trimethylhliníku (23,2 mmol) se při O °C přidá k roztoku 4,0 g (23,25 mmol) 4-bromanilinu. Reakční směs se udržuje na teplotě místnosti po 45 min a pak se ochladí na 0 °C. Po malých částech se přidá methyl-/2-amino-5brombenzoát/ (4,72 g, 23,25 mmol) a po té co ustane živý vývoj plynu se reakční směs udržuje po 18 hodin na teplotě místnosti. Reakční směs se pak nalije do 250 ml 10% HC1 (nastane další vývoj plynu) a pevná látka, která se vytvoří se shromáždí pomocí filtrace. Pevná látka se promyje, po řadě, vodou a toluenem a pak se suší při teplotě místnosti. Chromatografie na tenké vrstvě oxidu křemičitého (TLC), CHCI3 : MeOH 9 : 1 s kapkou kyseliny mravenčí, Rf 0,80 až 0,90 a NMR stejné s NMR ověřeného vzorku. Toto je obecný postup, který funguje pro široké spektrum aromatických a heteroarmatických anthranilových kyselin a anilinových analogů.
Směs 12,1 g (50 mmol) anhydridu kyseliny 5-bromisatinové, 9,4 g (55 mmol) 4-bromanilinu a 0,2 g (5 mmol) NaOH v 150. ml dioxanu se refluxuje po 18 hodin. Ochlazená reakční směs se filtruje a odpařuje ve vakuu. Odparek se krystalizuje při přidání 95% EtOH. Pevná látka se jímá pomocí filtrace a promyje se ethanolem. Vzorek čištěný chromatografií na tenké vrstvě (kysličník křemičitý, 15 % EtOAc v hexanu) dává očekávané NMR, hmotnostní spektrometrii (MS) a elementární analýzu.
Podobný postup vycházející z anhydridu 5-chlorisatinové kyseliny a 4-bromanilinu má N-(4-bromfenyl)-2-amino-5-chlor17
9 · ·
9 9 9 9 •9 9 9 ·· 9*9 •99 * ·· 9 9 9 9
benzamid, který dává očekávané NMR, hmotnostní spektrometrii (MS) a elementární analýzu.
Příklad 2
5-Brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-chlorfenylsulfonylamino)benzamid
Roztok N-(4-bromfenyl)-2-amino-5-brombenzamidu (8,64 g, 23,3 mmol), 4-chlorbenzensulfonylchloridu (4,98 g, 23,6 mmol) a 7,37 g (93,2 mmol) v 300 ml CH2CI2 se nechá stát při teplotě místnosti po 2 dny. Reakční směs se odpařuje ve vakuu a odparek se rozpustí v EtOAc. Roztok se dvakrát promyje 10% HC1, vodou, 5% NaHCCh, vodou a suší se MgSO4. Odpaření a rekrystalizace z 10% EtOAc v hexanu poskytuje produkt, který má uspokojivé NMR, hmotnostní spektroskopii (MS) a elementární analýzu.
Příklad 3
5-Brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-bromfenylsulfonylamino) benzamid
Roztok 31,5 mg (85 pmol) N-(4-bromfenyl)-2-amino-5-brombenzamidu, 32,5 mg (127,5 pmol) 4-brombenzensulfonylchloridu a 28 pl (340 pmol) pyridinu v 1 ml CH2CI2 se protřepává po 18 hodin. Pak se přidá 84,5 mg (382 pmol) polyaminové pryskyřice HL (Nova Biochem, 4,53 mmol/g), směs se za míchání protřepává po 18 hodin a pevné části se odstraní filtrací. Odpařuje se ve vakuu a čistění pomocí preparativní vysocevýkonné chromatografie (C18, 20 až 95 % acetonitrilu a 0,1 % vodného TFA) poskytne produkt, který dává uspokojivé výsledky vysocevýkonné chromatografie a hmotnostní spektrometrické analýzy.
4
Použitím postupů podobných postupům v příkladech 2 a 3, se získají produkty reakce 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-chlorfenylsulfonylamino)benzamidu s následujícími sulfonylchloridy: 3— chlorfenyl, 4-chlorfenyl-, 3,4-dichlorfenyl-, 3-chlor-4-fluor- ,2-fluorfenyl-, 2, 5-dimethoxyfenyl-, 3,4-dimethoxyfenyl-, 4-n-butoxyfenyl-, 2-trifluormethylfenyl-, 4-fenylazofenyl-, 4-trifluormethylfenyl- , 3,5-bis-trifluormethylfenyl-, 2-methylfenyl-, 2,4, β-trimethylfenyl-, 2-naftyl-, methan-, trifluormethan-, 2-thienyl-, 5-chlor-2-thienyl-, 4— bifenylyl-, 3-chlorpropyl-, 4-kyanfenyl-, 3,5-dichlorfenyl-, styryl-, 2-methoxykarbonyl-3-thienyl-, 4-jodofenyl-, 2,6dichlorfenyl-, 4-terc-butylfenyl- a 2,2,2trifluorethylsulfonamidu. Produkty dávají uspokojivé výsledky vysocevýkonné chromatografie a hmotnostní spektrometrické analýzy.
Všechny publikace včetně patentů a patentových přihlášek, ale nikoliv na ně omezené, citované v tomto popisu, jsou zde zahrnuté ve formě odkazů, jako když každá jednotlivá publikace je zde zvláště a individuálně zahrnuta ve formě odkazu a jako by byla zahrnuta v plném znění.
Dříve uvedený popis plně popisuje tento vynález včetně jeho výhodných ztělesnění. Modifikace a zlepšení ztělesnění, zvláště zde popsaných, jsou v rámci rozsahu následujících patentových nároků. Bez dalšího zpracování se věří, že osoba znalá oboru může využít dříve uvedený popis a využít předkládaný vynález v jeho nejplnějším rozsahu. Proto jsou příklady zde uvedené konstruované jako pouze vysvětlující a nikoliv tímto způsobem omezující rozsah předkládaného vynálezu. Ztělesněni tohoto vynálezu, ve kterém jsou výlučně nárokovány vlastnosti nebo výsadní práva, jsou definována dále.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití sloučeniny obecného vzorce (I) :
    X .o Λ'
    O NH O (R,)n
    H /=V <R2)m νΛ_/ (I) ve kterém
    Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, která se skládá z vodíku, alkylové, alkenylové, aralkylové, acylové, aroylové, skupiny, halogenu, karboxylové, karbamoylové, alkylkarbamoylové, alkoxy-, hydroxy-, fenylazo-, arylamino-, aralkylamino-, halogenalkýlové alkoxykarbonylové, arylkarbamoylové skupiny, kyano-, amino-, nitro-, alkylamino-, acylamino-, aroylamino-, alkylthio-, aralkylthio-, arylthioskupiny, alkylsulfinylové, arylsulfinylové, aralkylsulfinylové, alkylsulfonylové, arylsulfonylové, aralkylsulfonylové, sulfamoylové skupiny, arylsufonamido- a alkylsulfonamidoskupiny;
    nebo část Ri představuje kondenzovaný kruh tvořící benzothiofen, naftalen, chinolin nebo isochinolin s kruhem, který substituuje;
    nebo (Ri)n a kruh, který substituuje, představují heterocyklus vybraný ze skupiny skládající se z thiofenu, furanu, pyridinu, pyrimidinu a pyrazinu a jejich benzo-analogů; a
    R3 je nezávisle vybrán ze skupiny, která se skládá z alkylem, halogenalkylem, Ri arylem a Ri aralkylem a radikálem Ri substituovaných heterocyklů, vybraných ze skupiny skládající se z thiofenu, furan-u, pyridinu, pyrimidinu, pyrazinu, imidazolu a thiazolu a jejich benzo-analogů, pro výrobu léčiva pro léčení inhibice transportu fosfátu závislého na sodíku.
  2. 2. Použití sloučeniny podle nároku 1, vybráné ze skupiny, která se skládá z:
    N-fenyl-2-(3-trifluormethylfenysulfonamido)benzamidu;
    5-methoxy-N-(3-trifluormethylfenyl)-2-(4-chlorfenylsulfonamido)benzamidu;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(5-chlor-2-thienylsulfonamido)benzamidu;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3,3,3-trifluorethylsulfonamido)benzamidu ;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3-chlor-2-fluorfenylsuifonamido)benzamidu ;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3-chlorpropylsulfonamido)benzamidu; 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-methoxyfenylsulfonamido)benzamidu; 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(2-fluorfenylsuifonamido)benzamidu;
    N-(4-chlorfenyl)-2-(2-fluorfenylsulfonamido)benzamidu;
    N-(4-bromfenyl)-2-(3,3,3-trifluorethylsulfonamido)benzamidu;
    N-(4-bromfenyl)-5-chlor-2-(3-chlor-2-fluorfenylsulfonamido)benzamidu;
    N-(4-chlorfenyl)-2-(3,4-dichlorfenylsulfonamido)benzamidu;
    N-(4-bromfenyl)-2-(2-thienylsulfonamido)benzamidu;
    N-(4-bromfenyl)-2-(2-methoxykarbonyl-3-thienylsulfonamido)benzamidu;
    ·· ♦
    N-(3,4-dichlorfenyl)-2-(2-fluorfenylsulfonamido)benzamidu;
    N-(4-chlorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenylsulfonamido)benzamidu; 5-brom-N-(4-chlorfenyl)-2-(3,4-dichlorfenylsulfonamido)benzamidu ;
    N-(4-bromfenyl)-2-(fenylsulfonamido)benzamidu; a
    5-methoxy-N-(4-chlorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenylsulfonamido)benzamidu pro výrobu léčiva pro léčení inhibice transportu fosfátu závislého na sodíku.
  3. 3. Použití sloučeniny obecného vzorce (I):
    ve kterém halogenalkýlové alkoxykarbonylové, arylkarbamoylové skupiny, kyanoamino-, nitro-, alkylamino-,
    Rx a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, která se skládá z vodíku, alkylové, alkenylové, aralkylové, acylové, aroylové, skupiny, halogenu, karboxylové, karbamoylové, alkylkarbamoylové, alkoxy-, hydroxy-, fenylazo-, arylamino-, aralkylamino-, acylamino-, aroylamino-, alkylthio-, aralkylthio-, arylthioskupiny, alkylsulfinylové, arylsulfinylové, aralkyl23
  4. 4 4 · · 4 4 44 ·· * 4 4 · 4 4 4 4 4
    4 4 4 4 444 4 4 4
    4 444 44 444 4 4 ··· ·· 44 44 44 4444 sulfinylové, alkylsulfonylové, arylsulfonylové, aralkylsulfonylové, sulfamoylové skupiny, arylsufonamido- a alkylsulfonamidoskupiny;
    nebo část Rx představuje kondenzovaný kruh tvořící benzothiofen, naftalen, chinolin nebo isochinolin s kruhem, který substituuje;
    nebo (Ri)n a kruh, který substituuje, představují heterocyklus vybraný ze skupiny skládající se z thiofenu, furanu, pyridinu, pyrimidinu a pyrazinu a jejich benzo-analogů; a
    R3 je nezávisle vybrán ze skupiny, která se skládá z alkylem, halogenalkylem, Ri arylem a Rx aralkylem a radikálem Ri substituovaných heterocyklů, vybraných ze skupiny skládající se z thiofenu, furanu, pyridinu, pyrimidinu, pyrazinu, imidazolu a thiazolu a jejich benzo-analogů, pro výrobu léčiva pro léčení vylučování fosfátu a/nebo inhibice absorpce fosfátu.
    4. Použití sloučeniny obecného vzorce (I):
    ve kterém • ·· ·· ·· ·· ·· • · · · * · · · » · · • · · · · · · · · φ · ··· ·· ·· ·· ·« ····
    Ri a R2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, která se skládá z vodíku, alkylové, alkenylové, aralkylové, acylové, aroylové, halogenalkylové skupiny, halogenu, karboxylové, alkoxykarbonylové, karbamoylové, alkylkarbamoylové, arylkarbamoylové skupiny, kyano-, alkoxy-, hydroxy-, fenylazo-, amino-, nitro-, alkylamino-, arylamino-, aralkylamino-, acylamino-, aroylamino-, alkylthio-, araikylthio-, aryithioskupiny, alkylsulfinylové, arylsulfinylové, aralkylsulfinylové, alkylsulfonylové, arylsulfonylové, aralkylsulfonylové, sulfamoylové skupiny, arylsufonamido- a alkylsulfonamidoskupiny;
    nebo část Ri představuje kondenzovaný kruh tvořící benzothiofen, naftalen, chinolin nebo isochinolin s kruhem, který substituuje;
    nebo (Ri)n a kruh, který substituuje, představují heterocyklus vybraný ze skupiny skládající se z thiofenu, furanu, pyridinu, pyrimidinu a pyrazinu a jejich benzo-analogů; a
    R3 je nezávisle vybrán ze skupiny, která se skládá z alkylem, halogenalkylem, Ri arylem a Rx aralkylem a radikálem Ri. substituovaných heterocyklů, vybraných ze skupiny skládající se z thiofenu, furanu, pyridinu, pyrimidinu, pyrazinu, imidazolu a thiazolu a jejich benzo-analogů, pro výrobu léčiva pro léčení chronického selhání ledvin inhibici systému transportu fosfátu.
  5. 5. Použití sloučeniny podle nároku 4, obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení uremické nemoci kostí.
  6. 6. Použití sloučeniny podle nároku 5, obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení inhibice transportu fosfátu v ledvinách.
  7. 7. Použití sloučeniny podle nároku 5, obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení inhibice transportu fosfátu ve střevě.
  8. 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu vybranou ze souboru, který je zvolen z:
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(2-fluorfenylsulfonamido)benzamidu; 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(5-chlor-2-thienylsulfonamido)benzamidu;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3,3,3-trifluorethylsulfonamido)benzamidu;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3-chlor-2-fluorfenylsulfonamido)benzamidu;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3-chlorpropylsulfonamido)benzamidu; 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(2-methylfenylsulfonamido)benzamidu; 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(2-thienylsulfonamido)benzamidu; 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(2-methoxykarbonyl-3-thienylsulfonamido)benzamidu;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-kyanfenylsulfonamido)benzamidu; 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(methylsulfonamido)benzamidu;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(trifluormethylfenylsulfonamido)benzamidu;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-methoxyfenylsulfonamido)benzamidu; 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(fenylsulfonamido)benzamidu; a 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-bromfenylsulfonamido)benzamidu; a farmaceuticky přijatelného nosiče,
    N-fenyl-2-(3-trifluormethylfenylsulfonamido)benzamidu;
    • φφ • · φ • φφφ φ φ φ φ φφφ φ φ φφ φφ «φ φφ φφφ φφφφ φ «φ φ φ φ
    5-methoxy-N-(3-trifluormethylfenyl)-2-(4-chlorfenylsulfonamido)benzamidu;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(5-chlor-2-thienylsulfonamido)benzamidu;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3,3,3-trifluorethylsulfonamido)benzamidu;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3-chlor-2-fluorfenylsulfonamido)benzamidu ;
    5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(3-chlorpropylsulfonamido)benzamidu; 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(4-methoxyfenylsulfonamido)benzamid; 5-brom-N-(4-bromfenyl)-2-(2-fluorfenylsulfonamido)benzamidu;
    N-(4-chlorfenyl)-2-(2-fluorfenylsulfonamido)benzamidu;
    N-(4-bromfenyl)-2-(3,3,3-trifluorethylsulfonamido)benzamidu;
    N-(4-bromfenyl)-5-chlor-2-(3-chlor-2-fluorfenylsulfonamido)benzamidu;
    N-(4-chlorfenyl)-2-(3,4-dichlorfenylsulfonamido)benzamidu;
    N-(4-bromfenyl)-2-(2-thienylsulfonamido)benzamidu;
    N-(4-bromfenyl)-2-(2-methoxykarbonyl-3-thienylsulfonamido)benzamidu;
    N-(3,4-dichlorfenyl)-2-(2-fluorfenylsulfonamido)benzamidu;
    N-(4-chlorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenylsulfonamido)benzamidu; 5-brom-N-(4-chlorfenyl)-2-(3,4-dichlorfenylsulfonamido)benzamidu;
    N-(4-bromfenyl)-2-(fenylsulfonamido)benzamidu; a
    5-methoxy-N-(4-chlorfenyl)-2-(3-trifluormethylfenylsulfonamido)benzamidu.
CZ2002204A 1999-07-20 2000-07-19 Léčivo pro léčení inhibice transportu, vylučování nebo absorpce fosfátu a farmaceutický prostředek CZ2002204A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14464699P 1999-07-20 1999-07-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002204A3 true CZ2002204A3 (cs) 2002-11-13

Family

ID=22509500

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002204A CZ2002204A3 (cs) 1999-07-20 2000-07-19 Léčivo pro léčení inhibice transportu, vylučování nebo absorpce fosfátu a farmaceutický prostředek

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1202729A1 (cs)
JP (1) JP2003504403A (cs)
KR (1) KR20020015382A (cs)
CN (1) CN1361687A (cs)
AR (1) AR030911A1 (cs)
AU (1) AU6354300A (cs)
BR (1) BR0012568A (cs)
CA (1) CA2379657A1 (cs)
CO (1) CO5190714A1 (cs)
CZ (1) CZ2002204A3 (cs)
HU (1) HUP0202938A3 (cs)
IL (1) IL147697A0 (cs)
MX (1) MXPA02000753A (cs)
NO (1) NO20020278L (cs)
NZ (1) NZ516619A (cs)
PL (1) PL353741A1 (cs)
TR (1) TR200200112T2 (cs)
WO (1) WO2001005398A1 (cs)
ZA (1) ZA200200464B (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2408667A1 (en) * 2000-05-12 2001-11-22 Joseph Weinstock Phosphate transport inhibitors
GB2378179A (en) * 2001-08-03 2003-02-05 Pantherix Ltd Aromatic sulfonamides and their use in treating bacterial diseases
AUPR738301A0 (en) * 2001-08-30 2001-09-20 Starpharma Limited Chemotherapeutic agents
US7119120B2 (en) * 2001-12-26 2006-10-10 Genzyme Corporation Phosphate transport inhibitors
WO2006047302A1 (en) 2004-10-21 2006-05-04 Transtech Pharma, Inc. Bissulfonamide compounds as agonists of galr1, compositions, and methods of use
WO2006077901A1 (ja) * 2005-01-20 2006-07-27 Shionogi & Co., Ltd. Ctgf発現阻害剤
EP2307019A1 (en) * 2008-06-03 2011-04-13 Fresenius Medical Care Deutschland GmbH Pharmaceutical compositions comprising gamma secretase modulators
WO2018129556A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
MX2011007024A (es) 2008-12-31 2011-09-27 Aedelyx Inc Compuestos y metodos para inhibir el antiporte mediado por intercambiador de iones de sodio/iones de hidrogeno (nhe) en el tratamiento de trastornos asociados con retencion de fluido o sobrecarga de sal y trastornos del tracto gastrointestinal.
US8664425B2 (en) 2010-02-02 2014-03-04 Honeywell International Inc. Bluegreen fluorescent compounds
EP2590510B1 (en) 2010-07-07 2016-09-28 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
EP2590656B1 (en) 2010-07-07 2017-11-15 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
WO2012006474A2 (en) 2010-07-07 2012-01-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
WO2012006473A1 (en) 2010-07-07 2012-01-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
AU2012340200B2 (en) 2011-11-17 2017-10-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of c-Jun-N-Terminal Kinase (JNK)
US10376481B2 (en) 2012-08-21 2019-08-13 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
MX366293B (es) 2012-08-21 2019-07-04 Ardelyx Inc Compuestos y metodos para inhibir al antipuerto mediado por nhe en el tratamiento de trastornos asociados con la retencion de fluidos o la sobrecarga de sal y trastornos del tracto gastrointestinal.
CN103183623A (zh) * 2013-03-12 2013-07-03 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组苯磺酰胺基苯甲酰胺类衍生物及制备和应用
KR20250026881A (ko) 2013-04-12 2025-02-25 알데릭스, 인코포레이티드 Nhe3-결합 화합물 및 포스페이트 수송을 저해하는 방법
CN105395532B (zh) * 2015-11-25 2017-11-14 中国医学科学院医药生物技术研究所 2‑苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物在肝损伤保护和肝纤维化防治中的应用
WO2018043400A1 (ja) * 2016-08-30 2018-03-08 日本曹達株式会社 スルホニルアミノベンズアミド化合物および有害生物防除剤
MA47203A (fr) 2017-01-09 2019-11-13 Ardelyx Inc Inhibiteurs d'antiport à médiation par nhe
MX395405B (es) 2017-01-09 2025-03-25 Ardelyx Inc Compuestos útiles para tratar trastornos del tracto gastrointestinal.

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL86462A (en) * 1987-05-29 1992-12-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Alkanesulfonanilide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
US5210079A (en) * 1988-01-07 1993-05-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of chronic renal failure with imidazole angiotensin-II receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
IL147697A0 (en) 2002-08-14
JP2003504403A (ja) 2003-02-04
TR200200112T2 (tr) 2002-05-21
AU6354300A (en) 2001-02-05
WO2001005398A1 (en) 2001-01-25
ZA200200464B (en) 2003-04-30
MXPA02000753A (es) 2002-07-22
CA2379657A1 (en) 2001-01-25
CO5190714A1 (es) 2002-08-29
NO20020278D0 (no) 2002-01-18
HUP0202938A2 (hu) 2003-01-28
NO20020278L (no) 2002-01-18
AR030911A1 (es) 2003-09-03
KR20020015382A (ko) 2002-02-27
CN1361687A (zh) 2002-07-31
HUP0202938A3 (en) 2006-07-28
PL353741A1 (en) 2003-12-01
EP1202729A1 (en) 2002-05-08
NZ516619A (en) 2004-02-27
BR0012568A (pt) 2002-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2002204A3 (cs) Léčivo pro léčení inhibice transportu, vylučování nebo absorpce fosfátu a farmaceutický prostředek
TWI501949B (zh) 硫乙酸酯／鹽組合物及其使用方法
CN102939279B (zh) 苯基硫代乙酸酯/盐化合物、组合物及其使用方法
US9278102B2 (en) Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
US8809339B2 (en) Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
US20030212074A1 (en) Phosphate transport inhibitors
CZ20023701A3 (cs) Inhibitory transportu fosfátu
CZ175496A3 (en) 6-(2-imidazolinylamino)quinoxaline compounds usable as alpha-2 adrenoceptor agonists
ZA200110350B (en) Macrophage scavenger receptor antagonists.
US20030216449A1 (en) Phosphate transport inhibitors
US6255298B1 (en) Macrophage scavenger receptor antagonists for use in the treatment of cardiovascular diseases
EP3315505B1 (en) Deuterated thienopiperidine derivatives, manufacturing method, and application thereof
WO2000003704A1 (en) Macrophage scavenger receptor antagonists
CN104788423A (zh) 一种新的囊性纤维化跨膜传导调节因子抑制剂
WO2000006147A1 (en) Macrophage scavenger receptor antagonists
WO2001098264A1 (en) Macrophage scavenger receptor antagonists
CN115385854B (zh) 一种喹啉巯乙酸磺酰胺类衍生物的制备及其应用
EP4190773B1 (en) Thiobenzopyran compound and application thereof in preparation of drug for treating rheumatoid arthritis
CN108299411B (zh) 4,4-二苯基哌啶类化合物或其可药用盐、药物组合物及用途
HK1185072B (en) Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
CN102659617A (zh) L-酪氨酸类衍生物及其药物组合物与应用