CH386441A - Verfahren zur Herstellung von am Indolstickstoff substituierten Derivaten der Lysergsäure-Reihe - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung von am     Indolstickstof    substituierten Derivaten der       Lysergsäure-Reihe       Es wurde gefunden, dass man zu am     Indolstick-          stoff    substituierten Derivaten der     Lysergsäure-    und  der     Dihydrolysergsäure-Reihe    der allgemeinen For-  
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    mel <SEP> I, <SEP> C <SEP> 0-R1
<tb>  N <SEP> -C <SEP> H3
<tb>  I
<tb>  N
<tb>  R2       worin     R1    den     Cyclopentylamino-,

      den     Benzylamino-          oder    den     1-Piperidinorest    und     R2    eine     Alkyl-    oder       Aralkylgruppe    bedeuten und
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   für die     Gruppierung     
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    steht, gelangen kann,

   indem man Derivate der       Lysergsäure-    oder der     Dihydrolysergsäure-Reihe    der  allgemeinen Formel     1I     
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    in flüssigem Ammoniak mit einem     Alkaliamid    be  handelt und das entstandene     Alkalisalz    im gleichen  Lösungsmittel mit einer organischen Halogenverbin  dung der allgemeinen Formel     III,          Hal-R.        III     worin     Hal    für Brom oder Jod steht, umsetzt.  



  Die praktische Ausführung des Verfahrens ge  staltet sich beispielsweise so, dass man das     Alkaliamid     in der Reaktionslösung selbst herstellt, indem man  ein     Alkalünetall,        vorzugweise    Natrium oder     Kalium,     in flüssigem     Ammoniak    löst, und diese Lösung, z. B.

    durch Versetzen mit     Ferrinitrat,    oxydiert.     Alsdann     gibt man ein     Lysergsäure-    oder     Dihydrolysergsäure-          Derivat    der Formel     II    zu und     versetzt    das Gemisch  kurze Zeit nach erfolgter Lösung     mit    der gewünsch  ten organischen Halogenverbindung der Formel     III.     Bei den Derivaten der     Lysergsäure    selbst wird so  wohl das     Alkaliamid    als auch die organische Halo  genverbindung zur Vermeidung von Nebenreaktionen  nur in geringem,

   höchstens zweifachem     überschuss     angewendet, während bei den Derivaten der     Dihy-          drolysergsäure    auch ein grösserer     überschuss,    z. B.  bis zum     zehnfachen,    angewendet werden darf.  



  Zur Aufarbeitung wird der Ammoniak ver  dampft, und der Rückstand in     einem    binären     Lö-          sungsmittelsystem,    z. B.     Chloroform-Wasser,    ' unter  Schütteln aufgenommen. Das nach dem Verdampfen  des Chloroforms zurückbleibende     Basengemisch    wird  gegebenenfalls an     Aluminiumoxyd        chromatographiert     und das gewünschte Endprodukt durch Kristallisa  tion gereinigt.  



  Die erfindungsgemäss hergestellten Derivate der       Lysergsäure-    und der     Dihydrolysergsäure-Reihe    sind  bei Raumtemperatur zum Teil sehr schön kristalli  sierte Verbindungen, die mit geeigneten Säuren      wasserlösliche, kristallisierte, beständige Salze bilden.  Sie geben     mit    dem     Kellerschen    Farbreagens positive  Farbreaktionen.  



  Die nach dem vorliegenden Verfahren herge  stellten Verbindungen zeichnen sich durch starke       serotonin-hemmende    Wirkung aus. Sie sind deshalb  zur therapeutischen Verwendung bei     arthritischen,     allergischen und entzündlichen Erscheinungen ge  eignet. Ausserdem ist die klinische Verwendung der  Verbindungen     in    solchen Fällen angezeigt, bei denen  die     Serotonin-Bildung    durch das     enterochromaffine     System     (Carcinoid-Syndrom)    abnorm erhöht ist.

   Da       Serotonin    ein physiologischer Wirkstoff ist, der in  den verschiedensten Organen und     speziell    auch im  Gehirn vorkommt, eignen sich die Verbindungen  auch zur     Behandlung    von psychischen Erkrankun  gen.  



  Die als Ausgangssubstanzen zur Verwendung  gelangenden Verbindungen der Formel     II,    worin     R1     die     Cyclopentylamino-    oder die     Benzylaminogruppe     oder den     1-Piperidinorest    bedeutet, werden z. B.  hergestellt, indem man ein     Lysergsäure-    oder     Di-          hydrolysergsäure-hydrazid    der allgemeinen Formel  IV,  
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    worin die gleiche Bedeutung wie in Formel     1I     besitzt,
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   mit salpetriger Säure in das     Azid    überführt  und dieses mit dem gewünschten Amin umsetzt.  



  In den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle  Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelz  punkte sind nicht korrigiert.  



  <I>Beispiel 1</I>       1-Methyl-d        lysergsäure-cyclopentylamid     Man löst 0,136 g Natrium in 40     cm3    flüssigem       Ammoniak,    oxydiert mit     Ferrinitrat    zum     Natrium-          amid    und gibt hierauf zur entfärbten Lösung unter  Rühren 0,8 g     d-Lysergsäurecyclopentylamid        [Smp.     121-122      (Zers.)]    zu. Die Lösung wird nach 10  Minuten mit 0,75     cm33        Methyljodid    versetzt.

   Nach  weiteren 10 Minuten wird der Ammoniak verdampft,  der Rückstand zwischen Wasser und     Chloroform     ausgeschüttelt und das nach Verdampfen des  Chloroforms erhaltene Rohprodukt aus     Essigsäure-          äthylester        kristallisiert.     



  Rhombische Platten vom     Smp.    163-165 .       Kellersche    Farbreaktion: blau.  
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   (c = 0,5 in     Pyridin).       <I>Beispiel 2</I>       1-Methyl-d-lysergsäurebenzylamid     In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben,  wird durch Umsetzung von     d-Lysergsäurebenzyl-          amid    mit     Methyljodid    das     1-Methyl-d-lysergsäure-          benzylamid    hergestellt und anschliessend ins     Bi-          maleinat    übergeführt  1     -Methyl-d-lysergsäurebenzylamid:

      Nadeln aus  Methanol,     Smp.    185-187 .       Kellersche    Farbreaktion: blau.  
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   (c = 0,5 in 50% Äthanol).  



  Das als Ausgangssubstanz verwendete     d-Lyserg-          säurebenzylamid    wird hergestellt, indem man     d-Lyserg-          säurehydrazid    mit salpetriger Säure in das     Azid    über  führt und dieses mit     Benzylamin    umsetzt.  



       d-Lysergsäurebenzylamid:        Smp.    177 .  
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   (c     --_    0,4 in     Pyridin).     <I>Beispiel 3</I>       1-Methyl-9,10-dihydro-D-lysergsäure-piperidid     In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrie  ben, wird aus     9,10-Dihydro-D-lysergsäure-piperidid          (Smp.        197 )    und     Methyljodid    das     1-Methyl-9,10-          dihydro-D-lysergsäure-piperdid    hergestellt.  



       Bimaleinat:    Nadeln aus     Athanol.        Smp.    201-203 .  
EMI0002.0077  
       (c        =        0,5        in        50%        Äthanol).          Kellersche    Farbreaktion: blau.  



  <I>Beispiel 4</I>       1-Methyl-9,10-dihydro-D-lysergsäure-          cyclopentylamid     In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben,  wird aus     9,10-Dihydro-D-lysergsäure-cyclopentylamid          (Smp.    228-229 ) und     Methyljodid    die gewünschte  Verbindung hergestellt.  



       Smp.    248-249 , Prismen aus     Essigsäureäthyl-          ester.     
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   (c - 0,5 in     Pyridin).          Kellersche    Farbreaktion: blau.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von am Indolstickstoff substituierten Derivaten der Lysergsäure- und der Dihydrolysergsäure-Reihe der allgemeinen Formel I, EMI0002.0099 worin R1 den Cyclopentylamino-, den Benzylamino- oder den 1-Piperidinorest und RI, eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeuten und EMI0003.0002 für die Gruppierung EMI0003.0003 steht, dadurch gekennzeichnet,

   dass man Derivate der Lysergsäure- oder der Dihydrolysergsäure-Reihe der allgemeinen Formel II EMI0003.0007 in flüssigem Ammoniak mit einem Alkaliamid be handelt und das entstandene Alkalisalz im gleichen Lösungsmittel mit einer organischen Halogenverbin dung der allgemeinen Formel III, Hal-R2 III worin Hal für Brom oder Jod steht, umsetzt.