Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrolysergsäure-Derivaten Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydrolysergsäure- Derivaten der allgemeinen Formel I,
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worin R1 eine niedere Alkyl- oder Aralkylgruppe, R2 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe und R3 eine Alkyl-,
Hydroxyalkyl- oder eine Cycloalkyl- gruppe bedeuten oder R2 mit R3 zusammen für einen höchstens 5 Kohlenstoffatome in gerader Kette enthaltenden Alkylenrest steht, welches dadurch ge kennzeichnet ist, dass man Lysergsäure-Derivate der allgemeinen Formel II,
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reduziert. Die Reduktion der Lysergsäure-Derivate zu den entsprechenden Dihydrolysergsäure-Derivaten erfolgt vorzugsweise mit katalytisch erregtem Wasserstoff.
Als Katalysatoren eignen sich die Metalle der B. Gruppe des periodischen Systems, wie z. B. Palla dium, Rhodium, Platin oder Nickel. Die Hydrierung kann bei Raum- oder leicht er höhter Temperatur mit oder ohne Druck ausgeführt werden. Als Lösungsmittel für die katalytische Hy drierung können niedere aliphatische Alkohole, Eis essig, Essigsäureäthylester, Dioxan oder Gemische derselben mit Wasser verwendet werden.
Für die Reduktion können die Lysergsäure- Derivate der Formel 11 als Basen oder in Form ge eigneter Salze mit anorganischen oder organischen Säuren verwendet werden.
Die Ausführung des erfindungsgemässen Ver fahrens gestaltet sich beispielsweise wie folgt: Man versetzt die Lösung eines Lysergsäure-Derivates der Formel II, beispielsweise 1-Methyl-D-lysergsäure- (+)-butanolamid-(2')-bismaleinat in 40%igem Di- oxan mit einer wässerigen salzsauren Lösung von Palladium-(11)-chlorid (1-10% Palladium,
bezogen auf das Gewicht des verwendeten Lysergsäure-Deri- vates) und schüttelt einige Stunden bei Raumtempe ratur, vorzugsweise unter leichtem Überdruck, so lange mit Wasserstoff, bis die Wasserstoffaufnahme beendet ist. Anschliessend filtriert man vom Kataly sator ab, engt das Filtrat auf ein kleines Volumen ein und schüttelt den Rückstand zwischen verdünn ter Natriumhydrogencarbonat-, Natriumcarbonat- oder Natriumhydroxydlösung und einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. Chloro form, aus.
Die Reinigung der Endprodukte erfolgt durch Kristallisation oder chromatographische Ad sorption.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Dihy- drolysergsäure-Derivate sind bei Zimmertemperatur farblose, meist leicht kristallisierende Substanzen. Es sind basische Verbindungen, die mit anorgani schen oder organischen Säuren beständige, meist schön kristallisierte Salze bilden.
Mit dem Kellerschen Farbreagenz [Eisen-(III)- chlorid enthaltender Eisessig und konz. Schwefel säure] geben sie eine von der Art des Substituenten R1 abhängige charakteristische Färbung.
Die nach dem vorliegenden Verfahren hergestell ten neuen Verbindungen zeichnen sich durch starke serotonin-hemmende Wirkung aus. So wird bei spielsweise schon durch subcutane Verabreichung von 50 ,ug/ kg 1-Methyl-9,10-dihydro-D-lysergsäure- butanolamid-(2') das durch Serotonin hervorgeru fene Pfotenödem der Ratte gehemmt. Die neuen Verbindungen sind deshalb zur therapeutischen Ver wendung bei artbritischen, allergischen und ent zündlichen Erscheinungen geeignet.
Ausserdem ist die klinische Verwendung der Verbindungen in sol chen Fällen angezeigt, bei denen die Serotonin-Bil- dung durch das enterochromaffine System (Carcinoid- Syndrom) abnorm erhöht ist. Da Serotonin ein phy siologischer Wirkstoff ist, der in den verschiedensten Organen und speziell auch im Gehirn vorkommt, eignen sich die neuen Verbindungen auch zur Be handlung von psychischen Erkrankungen.
Die Ausgangsmaterialien der Formel Il sind teilweise neu und werden hergestellt, indem man entweder a) ein Lysergsäure-Derivat der allgemeinen For mel 11I,
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worin R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in For mel I besitzen, in flüssigem Ammoniak mit einem Alkaliamid behandelt, das entstandene Alkalisalz im gleichen Lösungsmittel mit einer organischen Halo genverbindung der allgemeinen Formel IV,
Hal-Ri IV worin R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel I be sitzt und Hal für Brom oder Jod steht, umsetzt, oder b) ein Lysergsäure-Hydrazid der allgemeinen Formel V,
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worin R1 obige Bedeutung besitzt, in das Azid über führt und dieses anschliessend mit einem Amin der allgemeinen Formel VI,
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worin R, und R3 die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel 1, umsetzt.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Aus führung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind korrigiert.
<I>Beispiel 1</I> 1-Methyl-9,10-dihydro-D-lysergsäure-(+)- butanolamid-(2') Man versetzt eine Lösung von 35 g 1-Methyl- D-lysergsäure - (+) - butanolamid-(2')-bismaleinat in 2,5 1 40%igem Dioxan mit 8 cm3 einer Palladium- (11)-chloridlösung [hergestellt aus 100 g Palladium- (11)-chlorid,
300 cm3 2n HCl und 200 cm3 Wasser] und schüttelt bei 60 atü und Raumtemperatur mit Wasserstoff bis zum Stillstand der Wasserstoff aufnahme. Anschliessend filtriert man vom Kataly sator ab, engt das Filtrat auf ein kleines Volumen ein und schüttelt den Rückstand zwischen verdünn ter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Chloroform aus.
Die auf etwa 20 cm3 eingeengte Chloroformlösung versetzt man mit etwa 100 bis 200 cm3 Äther, wobei das 1-Methy19,10-dihydro- D - lysergsäure - (+) - butanolamid - (2') in farblosen Prismen vom Smp. 235-237 auskristallisiert.
[a] D = -156 (c = 0,5 in Pyridin). Kellersche Farbreaktion: blau.
Tartrat: Man versetzt die Lösung von 5,2 g D-Weinsäure in 30 cm?- Methanol mit einer Lösung von 23,5 g 1-Methyl-9,10-dihydro-D-lysergsäure-(+)- butanolamid-(2') in 320 cm3 siedendem Methanol. Nach Zusatz von 500 cm3 Äther und Abkühlen auf 0 kristallisiert das Tartrat in Form farbloser Na deln vom unscharfen und uncharakteristischen Schmelzpunkt 135 aus.
[cc]D = -50 (c = 0,5 in Wasser).
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, werden folgende neue Verbindungen hergestellt: <I>Beispiel 2</I> 1-Benzyl-9,1 Or-dihydro-D-lysergsäure-(L)- propanolamid-(2') Prismen aus Cbloroform/Äther, Smp. 215 . [a] = D -114 (c = 0,5 in Pyridin).
Kellersche Farbreaktion: olivgrün. <I>Beispiel 3</I> 1-Methyl-9,10-dihydro-D lysergsäure- methylamid Bismaleinat: Nadeln aus Äthanol, Smp. 130 bis 131 .
[a120 =-71,5 (c - 0,5 in 50%igem Äthanol). Kellersche Farbreaktion: blau.
Die Ausgangssubstanz, das 1-Methyl-D-lyserg- säure - methylamid, wird hergestellt, indem man D-Lysergsäuremethylamid in flüssigem Ammoniak mit Kaliumamid behandelt und das entstandene Kaliumsalz mit Methyljodid umsetzt.
Bismaleinat: Smp. 197-199 (Zers.) aus Äthanol. [a] D = + 23 (c = 0,2 in 50 % igem Äthanol). Beisniel <I>4</I> 1-Methyl-9,10-dihydro-D-lysergsäure-äthylamid Prismen aus Chloroform;
Äther, Smp. 259-260 . [r < ] = D -128 (c = 0,5 in Pyridin).
Kellersche Farbreaktion: blau. <I>Beispiel 5</I> 1-Methyl-9,10-dihydro-D-lysergsäure- dipropylamid Prismen aus Äther/Petroläther, Smp. 126-127 . [a] D = - l05 (c = 0,5 in Pyridin). Kellersche Farbreaktion: blau.
Die Ausgangssubstanz, das 1-Methyl-D-lyserg- säure-dipropylamid, wird hergestellt, indem man D-Lysergsäure-dipropylamid in flüssigem Ammoniak mit Natriumamid behandelt und das entstandene Natriumsalz mit Methyljodid methyliert.
Bismaleinat: Smp. 207-209 (Zers.) aus Äthanol. [a] D = + 13 (c = 0,2 in 50%igem Äthanol). <I>Beispiel 6</I> 1-Methyl-9,10-dihydro-D-lysergsäure-piperidid Bismaleinat:
Nadeln aus Äthanol, Smp. 201 bis <B>203o.</B>
[a]20 = -71 (c = 0,5 in 50%igem Äthanol). Kellersche Farbreaktion: blau.
Die Ausgangssubstanz, das 1-Methyl-D-lyserg- säure-piperidid, wird hergestellt, indem man D-Ly- sergsäure-piperidid in flüssigem Ammoniak mit Na triumamid behandelt und das entstandene Natrium salz mit Methyljodid methyliert.
Bismaleinat: Smp. 197-199 (Zers.) aus Äthanol. [a]20 = -8,5 (c = 0,2 in 50 % igem Äthanol). <I>Beispiel 7</I> 1-Methyl-9;10-dihydro-D-lysergsäure- cyclopentylamid Prismen aus Essigsäureäthylester, Smp. 248 bis 249 .
[a] D = -130 (c = 0,5 in Pyridin). Kellersche Farbreaktion: blau.
Die Ausgangssubstanz, das 1-Methyl-D-lyserg säure-cyclopentylamid, wird hergestellt, indem man 1-Methyl-D-Iysergsäure-hydrazid in das Azid über führt und dieses mit Cyclopentylamin umsetzt. Prismen aus Essigsäureäthylester, Smp. 163-165 .
[a] D = -38 (c = 0,2 in Pyridin). 1-Methyl-D-lysergsäure-hydrazid gewinnt man z. B. durch Spaltung von 1-Methyl-ergotamin mit Hydrazin, Trennung des erhaltenen rac. 1-Methyl- isolysergsäure-hydrazids in die optischen Antipoden und Umlagerung der D-Form in 1-Methyl-D-lyserg- säure hydrazid. Prismen aus Äthanol, Smp. 194 bis 195 .
[a]20 = + 14 (c = 0,5 in Pyridin). <I>Beispiel 8</I> 1-IVIethyl-9,10-dihydro-D-lysergsäure-(L)- propanolamid-(2') Man versetzt eine Lösung von 10 g 1-Methyl- D - lysergsäure - (L) - propanolamid-(2') in 500 cm 400/aigem Dioxan mit 2,6 cm3 einer Palladium-(Il)- chloridlösung [hergestellt aus 100 g Palladium-(Il)- chlorid,
300 cm32n HCl und 200 cm3 Wasser] und schüttelt mit Wasserstoff bei 60 atü und Raum temperatur bis zum Stillstand der Wasserstoff aufnahme. Anschliessend filtriert man vom Kataly sator ab, engt das Filtrat auf ein ganz kleines Volu men ein und schüttelt den Rückstand zwischen ver dünnter wässeriger Natronlauge und Chloroform aus. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat ge- trocknet, und das Lösungsmittel entfernt.
Das erhal tene Rohprodukt wird an einer Säule von 40g Alu miniumoxyd chromatographiert, wobei mit Chloro form reinweisses 1-Methyl-9,10-dihydro-D-lyserg- säure-(L)-propanolamid-(2@ ins Filtrat gewaschen wird. Prismen vom Smp. 214-217 .
[a]D = -129 (c = 0,5 in Pyridin). Kellersche Farbreaktion: blau. Beispiel <I>9</I> 1-Methyl-9,10-dihydro-D lysergsäure- n-propylamid Man versetzt eine Lösung von 1,0 g 1-Methyl- D-lysergsäure-n propylamid in je 20 cm3 Eisessig und Äthanol mit 0,1 g Platin und schüttelt bei Raumtemperatur unter Normaldruck mit Wasser stoff, bis zum praktischen Stillstand der Wasserstoff aufnahme.
Anschliessend filriert man vom Katalysa tor ab und schüttelt das Filtrat zwischen wässeriger Natriumcarbonatlösung und Chloroform aus. Nach Verdampfen der Chloroformlösung wird der erhal tene Rückstand aus. Essigsäureäthylester umkristalli siert. Smp. <B>252-253-</B> [a] = D -121 (c = 0,5 in Pyridin). Kellersche Farbreaktion: blau.
Die Ausgangssubstanz, das 1-Methyl-D-lyserg- säure-n propylamid, wird hergestellt, indem man 1-Methyl-D-lysergsäure-hydrazid in üblicher Weise mit salpetriger Säure in das Azid überführt und dieses mit n-Propylamin umsetzt. Das Bismaleinat bildet aus Aceton Nadeln vom Smp. 141 .
[a] D = + 51 (c = 0,5 in Äthanol/Wasser, 1:1). <I>Beispiel 10</I> 1-Methyl-9,10-dihydro-D-lysergsäure- n-butylamid Man versetzt eine Lösung von 1,0 g 1-Methyl D-lysergsäure-n-butylamid (Prismen aus Äthanol, Smp. 190-192 ) in 100 cm3 Essigsäureäthylester mit 0,5 g Platin und schüttelt bei Raumtemperatur unter Normaldruck mit Wasserstoff, bis zum praktischen Stillstand der Wasserstoffaufnahme.
Anschliessend filtriert man vom Katalysator ab und schüttelt das Filtrat mit wässeriger Natriumcarbonatlösung aus. Das nach dem Verdampfen der organischen Phase verbleibende Rohprodukt wird aus Essigsäureäthyl- ester umkristallisiert. Smp. 232 .
[a] = D -121 (c = 0,5 in Pyridin). Kellersche Farbreaktion: blau.
Bismaleinat: Nadeln. aus ÄthanollÄther, Smp. 158-160 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1 Methyl- D-lysergsäure-n-butylamid wird in entsprechender Weise hergestellt, wie dasjenige von Beispiel 1.
<I>Beispiel 11</I> 1-Methyl-9,10-dihydro-n-amylamid Man schüttelt eine Lösung von 1,0 g 1-Methyl D - lysergsäure - n - amylamid in 100 cm3 Methanol mit 1,0 g Palladiumkatalysator auf Aluminiumoxyd träger bei Raumtemperatur unter Normaldruck mit Wasserstoff, bis zum Stillstand der Wasserstoff aufnahme.
Anschliessend filtriert man vom Kataly sator ab, verdampft das Filtrat zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus Essigsäureäthylester. Die Verbindung kristallisiert in Prismen vom Smp. 223 .
[a] D = -120 (c = 0,5 in Pyridin). Kellersche Farbreaktion: blau.
Bismaleinat: Nadeln aus Äthanol/Äther, Smp. 177-179 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-Methyl- D-lysergsäure-n-amylamid wird in entsprechender Weise hergestellt wie dasjenige von Beispiel 1. Es bildet ein Bismaleinat, das aus Äthanol in Nadeln kristallisiert. Smp. 182-183 .
[a] D = + 43 (c = 0,5 in Äthanol'Wasser, 1:1).