DE2443567B2

DE2443567B2 - U3,4,7,8-Hexahydro-(6H)-pyrido- [1,23-ef] -1,5benzodiazepin-2-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2443567B2
Application number: DE19742443567
Authority: DE
Inventors: Friedrich-Johannes Dipl.- Chem. Dr. 6203 Hochheim Kaemmerer; Klaus Dr. 6500 Mainz Perrey
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1974-09-12
Filing date: 1974-09-12
Publication date: 1979-08-02
Also published as: DE2443567C3; DE2443567A1

Description

(Hl)

worin R¹ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit Natriumazid umsetzt, aus dem erhaltenen Isomeren-Gemisch die Verbindung der allgemeinen Formel I mit R² = Wasserstoff isoliert und gegebenenfalls über ein Salz in die Verbindung der allgemeinen Formel I überführt, in der R² die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen nach Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.

Gegenstand der Erfindung sind 1,2,3,4,7,8-Hexahydro-(6H)-pyrido-[l,2,3-ef]-l,5-benzodiazepin-2-one, Verfahren zd deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel. Die Benzodiazepinone besitzen hohe therapeutische Wirksamkeiten.

Die 1,5-Benzodiazepinone gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel (I), worin entweder R¹ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und R² ein Wasserstoffatom oder R¹ ein Wasserstoffatom und R² einen Pyrrolidino-carbonylmethylrest bedeuten.

Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich auf den Synthesewegen A und B herstellen (vgl. Formelblatt).

Bei der Reaktion erhält man durch Schmidt-Reaktion des entsprechenden Benzo[ij]chinolizins (III) mit Natriumazid in Polyphosphorsäure vorzugsweise bei 40 bis 100°C oder ein Schwefelsäure-Chloroform vorzugsweise bei -10 bis +60⁰C ein Gemisch der 1,4- und 1,5-Benzodiazepinone Il A und H B. Das Isomerengemisch läßt sich dann durch chromatographische Methoden in die reinen Verbindungen auftrennen. Das MolverhäUnis der Ausgangsketone zu Natriumazid ist im allgemeinen 1 :1 bis 1 :2. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 4 Stunden.

Die 2,3,6,7-Tetrahydro-l H,5H-benzo[ij]chinolizin-7-one (III), die neu sind, soweit R¹ nicht H bedeutet, lassen sich auf den Synthesewegen C, D und E herstellen (vgl. Formelblatt).

Bei dem Syntheseweg C werden in erster Stufe die Tetrahydrochinoline der Formel VI mit entsprechend

ίο substituierten Acrylsäure- oder Propionsäurederivaten zu Tetrahydrochinolinen der Formeln VH bzw. VIII, in denen R⁸ ein Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen ist, umgesetzt Verbindungen mit R⁸=H, also die 0-Tetrahydrochinolinpropionsäuren, können unmittelbar zyklisiert werden, während Verbindungen, in denen R⁸ eine andere Bedeutung als H hat, sowie die Nitrile VII zunächst zu den 0-Tetrahydrochinolinpropionsäuren (VIII mit R⁸=H) verseift werden müssen. Die Zyklisierung erfolgt in an sich bekannter Weise, z. B. in Polyphosphorsäure. Der Syntheseweg C ist im übrigen für die Umsetzung von Tetrahydrochinolinen mit Acrylnitril zu 23,6,7-Tetrahydro-1 H,5H-benzo[ij]chinolizin-7-on von F. G. Mann und B. B. Smith in J. Chem. Soc. 1951,1898-1905 beschrieben, und diese Bedingungen lassen sich auch in der erfindungsgemäßen Reaktion anwenden.

Bei dem Syntheseweg D erhält man in an sich bekannter Weise durch Umsetzung der Tetrahydrochinoline VI mit entsprechend substituierten Malonestern

jo in erster Stufe die 2,3-Dihydro-lH,5H-benzo[ij]chinolizine IX. Das 2,3-Dihydro-7-hydroxy-5-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin bzw. das 6-Benzyl-2,3-dihydro-7-hydroxy-5-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin sind schon früher von W. Kayser und A. Reissert (Ber. Dtsch. Chem. Ges.

25, 1193 [1892] bzw. E. Ziegler, H. Junck und H. Biermann [Mh. Chem. 92, 927-934 (1961)) dargestellt worden. In zweiter, neuer Stufe lassen sich dann die 2,3-Dihydro-lH,5H-benzo[ij]chinolizine IX durch Reduktion mit Diboran oder komplexen Metallhydriden wie Lithiumaluminiumhydrid unter üblichen Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel wie Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder dem Dimethyläther des Diäthyleng'ykols, im allgemeinen bei einer Temperatur von 30 bis 100° C, z. B. in einer Reaktionszeit von 50 Minuten bis 20 Stunden, in die 2,3,6,7-Tetrahydro-1H,5H-benzo[ij]chinolizin-7-one III überführen.

Die nach der Reaktion A und gegebenenfalls zusätzlich über die Synthesewege C oder D erhaltene erfindungsgemäße Verbindung mit R¹ und R²= H wird dann über das Salz V in die Verbindung übergeführt, in der R² einen Pyrrolidinocarbonylmethylrest bedeutet. Diese Reaktion kann auf dem Syntheseweg B durchgeführt werden, in dem z. B. in erster Stufe die Verbindung 11 B mit R² = H durch Reaktion mit Natriumhydrid in Lösungsmitteln wie Dimethylacetamid. Dimethylformamid, Acetonitril oder auch Toluol in das Salz V übergeführt wird. Der bevorzugte Temperaturbereich liegt im allgemeinen bei 30 bis 6O⁰C, bei Verwendung von Toluol aber auch von 60 bis 110⁰C;

bo die Reaktionszeiten betragen z.B. 10 Minuten bis 2 Stunden. Das Mol verhältnis Lactam Il B (mit R²= H) zu Natriumhydrid beträgt im allgemeinen 1 :1 bis 1 :1,5. In zweiter Stufe wird dann das Salz V mit dem entsprechenden organischen Halogenid, zu dem in

b5 1-Stellung substituierten 1,2,3,4,7,8-Hexahydro-6H-pyrido-[l,2,3-ef]-1,5-benzodiazepin-2-on umgesetzt.

Die beanspruchten Verbindungen zeigen starke antiphlogistische und analgetische Effekte bei günsti-

gem therapeutischem Index. Die Wirkung wurde u. a. am Phenykhinon-writhing-Test der Maus und am Carrageeninpfotenödem der Ratte erfaßt (siehe Tabelle

Tabelle 1

1). Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Benzodiazepinone keine psychotropen Eigenschaften.

Verbindung	Writhing-Test an der	Carrageeninpfotenödem	LD₅₀-MaUs
Beispiel Nr.	Maus	an der Ratte
	ED₅₀mg/kgp.os	EDsomg/kgp.os	mg/kg p.o.
2	1,9	<1	28
3	4,3	0,4	13
4	1,8	<1	22
5	9,3	3,0	43,5
6	2,0-2,5	0,3	10
7	5,4	14,5	<2 500
Phenyl-butazon*)	33	27,5	760

*) = 4-Butyl-l,2-diphenyl-pyrazolidon-3,5-dion

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele erläutert. Die darin beschriebenen Verbindungen wurden zur Charakterisierung mittels Dünnschichtchromatographie geprüft. Ihre Zusammensetzung und Struktur wurde durch Elementaranalyse sowie UV-, IR- und Kernresonanzspektrographie belegt.

Beispiel 1
1.1 (Syntheseweg D - I.Stufe) -

2,3-Dihydro-7-hydroxy-6-isopropyl-5-oxo-1 H,5H-benzo[ij]chinolizin

Eine Mischung von 133,2 g(l Mol)Tetrahydrochinolin und 222,5 g (1,1 Mol) Isopropylmalonsäurediäthylester wird unter Rühren und Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach 30 Minuten wird das entstandene Äthanol abdestilliert und die Innentemperatur der Mischung so langsam von 160° auf 250⁰C gesteigert, daß die Reaktion in Gang bleibt und nur Äthanol überdestilliert. Nach beendeter Reaktion läßt man langsam abkühlen und saugt den entstandenen Kristallbrei ab. Nach Waschen mit Benzol wird die kristalline Masse mit 600 ml 2 η-Natronlauge digeriert. Anschließend wird die wässerige Lösung zweimal mit je 500 ml Chloroform durchgeschüttelt Die alkalische wässerige Phase wird dann unter Rühren und Eiskühlung in 800 ml 2 n-Salzsäure eingetropft. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, die Säure ausgewaschen, die Substanz getrocknet und aus Äthanol kristallisiert. Man erhält 187 g (77% der Theorie) 2,3-Dihydro-7-hydroxy-6-isopropyl-5-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin vom Schmelzpunkt 215-17°C.

Analog der oben angegebenen Arbeitsvorschrift (Beispiel 1) wurden durch Umsetzung der Tetrahydrochinoline Vl mit den entsprechend substituierten Malonestern folgende 2,3-Dihydro-7-hydroxy-5-oxo-1 H,5H-benzo[ij]chinolizine erhalten:
6-Methyl- (Fp. 205-6⁰C); 6-Äthyl- (Fp. 197-99°C); 6-Propyl- (Fp. 170-71⁰C); 6-lsopropyl- (Fp. 215-17°C); 6-Butyl- (Fp. 167-69°C); 6-lsobutyl- (Fp. 187 -89°C); 7-Hydroxy-5-oxo-2,3-dihydro-l H,5H-benzofijlchinolizin (Fp. 305 -10° C).

1.2. (Syntheseweg D - 2. Stufe)

6-Äthyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-7-on

Zu einer Suspension von 5,7 g (0,15 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden unter Rühren bei Zimmertemperatur portionsweise 43,7 g (0,15 Mol) 6-Äthyl-2,3-dihydro-7-hydroxy-5-oxo-lH,5H-benzo[ij]chinolizin eingetragen. Nach

3:i beendeter Wasserstoffentwicklung wird unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach 4 Stunden werden noch einmal 5 g Lithiumaluminiumhydrid hinzugefügt, und es wird weitere 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird anschließend in der

4» Siedehitze mit Essigsäureäthylester zerstört. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur versetzt man die Reaktionsmischung unter Rühren und Eiskühlung so lange tropfenweise mit einer gesättigten Natriumsulfatlösung, bis sich die anorganischen Bestandteile in kristalliner Form absetzen. Der Niederschlag wird abgesaugt und zweimal mit je 100 ml Tetrahydrofuran gewaschen. Die Tetrahydrofuranphase wird mit den vereinigten Waschphasen zusammen im Rotationsverdampfer im Vakuum bei 50⁰C auf 100 ml eingeengt. Die

so eingeengte Phase wird mit je 300 ml 2 n-Natronlauge und Chloroform aufgenommen und durchgeschüttelt. Die alkalisch wäßrige Phase wird noch einmal mit 300 ml Chloroform durchgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformphasen weiden neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand beträgt 15,6 g (48,5% der Theorie). Durch Kristallisation aus Äthanol

erhält man e-Äthyl-^.ej-tetrahydro-IH.SH-ben-

zo[ij]chinolizin-7-on in Form eines Öls.

Zur Rückgewinnung von nicht umgesetzten 2,3-Dihydro-g-chlor^-hydroxy-ö-phenyl-S-oxo-l H,5H-benzo-[ijjchinolizin die alkalische wäßrige Phase unter Rühren und Eiskühlung in 500 ml 2 η-Salzsäure eingetropft. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, die Säure ausgewaschen, die Substanz getrocknet und aus Äthanol kristallisiert. Man erhält so 21,3 g (49% der Theorie) unumgesctztes 6-Äthyl-2,3-dihydro-7-hydroxy-6-phenyl-5-oxo-1 H,5H-benzo[ij]chinolizin vom Schmelzpunkt 197-199°C.

ft· SI

Analog der Arbeitsvorschrift 12 wurden durch Reduktion der 23-Dihydro-lH,5H-benzo[ij]chinolizine IX folgende 23,6,7-Tetrahydro-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-7-one erhalten:

6-Methyl- (Fp. 98-100⁰C); 6-Propyl-, 6-Isopropyl-, 6-Butyl-, 6-lsobutyl-, 6-Phenyl- (Fp. 136-37°C) sowie der Grundkörper 23,6,7-Tetrahydro-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-7-on (Fp. 64—65° C). Soweit hierbei keine Schmelzpunkte angegeben sind, sind die Substanzen im Kugelrohr bei 0,05 mm Hg und Luftbadtemperaturen von 75 — 100° C destilliert worden.

13. (Syntheseweg A)

1^3,4,7,8-Hexahydro-6H-pyrido[U3,-ef]-l,5-benzodiazepin-2-on(II B)

In eine Lösung von 50,6 g (0,27 Mol) 23,6,7-Tetrahydro-1 H,5H-benzo[ij]chinolizin-7-on (IU) in 600 ml Chloroform werden bei O⁰C unter Rühren 230 ml konz. Schwefelsäure eingetropft Anschließend werden unter weiterer Kühlung und Rühren portionsweise 32 g (0,50 Mol) Natriumazid bei 0°C zugegeben. Nach beendeter Gasentwicklung (3 bis 4 Stunden) wird die Mischung in 2 I Eiswasser gegossen. Anschließend wird die Lösung unter Kühlung und Rühren bei 0°C in 2,5 1 3 n-Natron-Iauge eingetropft und viermal mit je 1 I Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden neutral gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40⁰C im Rotationsverdampfer zur Trockne eingedampft. Man erhält 51 g (93% der Theorie) einer Mischung der vorgenannten Verbindungen II A mit dem Isomeren (1-on).

510 g dieser Mischung werden an 13 kg Kieselgel-60/ Merck (Lösungsmittelsystem: 80 Teile Chloroform und 1 Teil Methanol, 100 ml Fraktionen, Tropfengeschwindigkeit: 1 1 pro Stunde) Chromatographien. Nach üblicher Aufarbeitung wurden 250 g 1,23,4,7,8-Hexahydro-6H-pyrido[l,2,3-ef]-l,5-benzodiazepin-2-on (Il B) isoliert, das nach Kristallisation aus Acetonitril bei 156-57° C schmilzt.

Beispiele 2-6

Analog der Arbeitsvorschrift 13 wurden durch Schmidt-Reaktion der entsprechenden 23,6,7-Tetrahydro-lH,5H-benzo[ij]chinolizin-7-on HI und anschließende Säulenchromatographie folgende 123,4,7,8-Hexahydro-6H-pyrido-[l,23-ef]-l,5-benzodiazepin-2-one (H B) erhalten:

2. 3-Äthyl- (Fp. 163 - 65° C)

3. 3-PropyI- (Fp. 133 - 34°C)

4. 3-lsopropyl- (Fp. 164-66°C)

5. 3-Butyl-(Fp. 136-38°C)

6. 3-Isobutyl-(Fp.l34-35°C)

Beispiel 7
(Syntheseweg B)

!-(Pyrrolidino-carbonylmethylJ-l^^J.e-hexahydro-6H-pyrido[l,23-ef]-1,5-benzodiazepin-2-on

In eine Suspension von 2,7 g (0,113 MoI) Natriumhvdrid in 50 ml Dimethylacetamid läßt man unter Rühren bei 40⁰C innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 15,2 g 1,2,3,4,7,8-Hexahydro-6H-pyrido[U3-ef]-l,5-benzodiazepin-2-on in 100 ml Dimethylacetamid eintropfen. Nach beendeter Wasserstoffentwicklung wird noch 20 Minuten weitergerührt. Danach werden bei 40°C innerhalb von 5 Minuten 16,6 g (0,113 Mol) Chloracetylpyrrolidin zugegeben. Man rührt die Reaktionsmischung 30 Minuten bei 40⁰C und zersetzt anschließend überschüssiges Natriumhydrid durch Eintropfen von Äthanol. Man gibt je 400 ml Chloroform und Wasser zu und schüttelt durch. Die Chloroformphase wird durch mehrmaliges Schütteln mit Wasser neutral gewaschen.

Anschließend wird sie getrocknet und im Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck bei 50⁰C zur Trockne eingedampft. Der Rückstand beträgt 34 g(96% der Theorie). Nach Kristallisation aus Petroläther erhält man 1-(Pyrrolidino-carbonylmethyl)-12,3,4,7,8-hexahydro-6H-pyrido[1,2,3-ef]-1,5-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 145- 146° C.

Syntheseweg A (zum Endprodukt)
R¹

(III)

Il B

1,2,3,4,7,8-Hexahydro-6 H-pyrido-[l,2,3-ef]-l,5-benzodiazepin-2-on

Syntheseweg B (zum Endprodukt)

1. Stufe
Stoff II B

Stoff I

Il

R² = -CH₃-C-N

Na ⁺

Syntheseweg C (zum Zwischenprodukt)

N— CH₁-CH- COO—R⁸

Synlheseweg D (zum Zwischenprodukt)

1. Stufe StoffVl >

(VII)

(VIII)

(III)

Claims

Patentansprüche:

1. 153.4,7,8-Hexahydro-(6H)-pyrido-[l ,2,3-ef]-[l,5]-benzodiazepin-2-oue der allgemeinen Formel I

worin entweder

R¹ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und R² ein Wasserstoffatom oder R¹ ein Wasserstoffatom und R² einen Pyrrolidino-carbonylmethylrest bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel III