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PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel I,
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worin Ri, R2 und R3 unabhängig voneinander eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäss Patentanspruch 1 und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II,
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worin Ri, R2 und R3 die im Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, einer Oxydation unterwirft und die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
3. Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie Verbin: dungen der Formel I gemäss Patentanspruch 1 oder deren physiologisch verträglichen Salze enthalten.
Die Erfindung betrifft neue Ergolinderivate der Formel I,
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worin RI, R2 und R3 unabhängig voneinander eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.
Bevorzugt bedeuten Ri, R2 und R3 eine Methylgruppe.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Salzen, indem man Verbindungen der Formel II
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worin Rl, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, einer Oxyda tion unterwirft und die erhaltenen Verbindungen gewünsch unfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die Oxydation der Verbindungen der Formel II kann nach rn sich zur Überführung von Indolinen zu Indolen üblichen Methoden durchgeführt werden, beispielsweise indem man inden Luftstrom durch das Reaktionsgemisch leitet.
Aus den freien Basen der Verbindungen der Formel I lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen and umgekehrt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man in Verbindungen der Formel III
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worin Rl, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, die Aminogruppe in 12-Stellung durch Erwärmen in verdünnter Säure durch eine Hydroxygruppe ersetzt. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel II werden zweckmässigerweise nicht isoliert und direkt zu Verbindungen der Formel I oxydiert.
Die Verbindungen der Formel III können z.B. hergestellt werden, indem man in Verbindungen der Formel IV,
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worin RI, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, die Acetylgruppe auf an sich bekannte Weise abspaltet, beispielsweise durch Erwärmen in saurem Medium. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel III werden zweckmässigerweise nicht
isoliert, sondern direkt unter den gleichen Reaktionsbedingungen zu den entsprechenden Verbindungeh der Formel II überführt.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel IV kann man beispielsweise in Verbindungen der Formel V,
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worin Rs, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, die Nitrogruppe auf an sich bekannte Weise reduzieren.
Die Verbindungen der Formel V können hergestellt werden, indem man in Verbindungen der Formel VI,
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worin Ri, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, eine Nitrogruppe in 12-Stellung einführt, beispielsweise wie im Beispiel unter b) beschrieben.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel VI kann man z.B. auf an sich bekannte Weise in Verbindungen der Formel VII,
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worin RI, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, eine Acetylgruppe in l-Stellung einführen.
Soweit die Herstellung der Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden.
Sie weisen im Tierversuch interessante pharmakologische Eigenschaften auf und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie zeichnen sich durch ausgeprägte antihypertensive Eigenschaften aus, wie sich bei Tierversuchen an der wachen, spontan hypertonen Ratte bei Dosen von ungefähr 0,001 bis 1 mg/kg s.c. und am narkotisierten, normotonen Hund [Methode nach D. Chu, A. Hofmann und E. Stürmer, Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. (1975), Suppl. 287, R 18] bei Dosen von ungefähr 0,001 bis 10 mg/kg i.v. zeigt.
Aufgrund ihrer blutdrucksenkenden Wirkung können sie als Antihypertensiva z.B. in der Hochdrucktherapie Anwendung finden.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der Substanz, der Verabreichung und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer täglichen Dosis von ca. 0.002 bis 10 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 0,2 bis 300 mg. So enthalten z.B. für orale Applikationen die Teildosen etwa 0,05 bis 150 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.
In dem nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutert, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel: I, I -Dimethyl-3-(12-hydroxy-6-methyl-9-ergolen-8ss- ylmethyl)-harnstoff a) I, I -Dimethyl-3 -( I -acetyl-6-methyl -2,3 ss-dihydro-9- ergolen-8ss-ylmethyl)-harnstoff
Zu einer Suspension von 13 g (35,8 mM) 1,1 -Dimethyl-3 (6-methyl-2,3ss-dihydro-9-ergolen-8ss-yllmethyl)-harnstoff- hydrochlorid in 300 ml absolutem Methylenchlorid werden
14 ml Triäthylamin gegeben. Nachdem die Substanz gelöst ist, wird bei 10-15" eine Lösung von 3,6 ml (50,7 mM) Acetylchlorid in 20 ml abs. Methylenchlorid zugetropft und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird auf Wasser/Eis gegossen, mit 20 ml gesättigter KHCO3-Lösung versetzt und 2 Mal mit Methylenchlorid, das 5% Isopropanol enthält, extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Nach Trocknen am Hochvakuum resultieren 13 g (98% der Theorie) der Titelverbindung in Form eines gelb-braunen Schaumes. Aus einer Lösung von 2-Butanon/Wasser/Methanol (5:3:2) kristallisiert das Hydrogenfumarat der Titelverbindung. Smp.: Zers. ab 135".
[o]2D0= + 36 [c=0,355 in Aethanol/Wasser (1:1)].
b) 1,1 -Dimethyl-3-(l -acetyl-6-methyl- 1 2-nitro-2,3- dihydro-9-ergolen-8ss-ylmethyl)-harnstoff
Zu einer unter Argon stehenden Lösung von 13 g (35 mM) der unter a) erhaltenen rohen Base in 80 ml Schwefelsäure (100%ig) werden bei 10 innerhalb 3 Minuten 1,45 ml (35 mM) Salpetersäure (100%mg) zugetropft. Nach 20 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird auf Eis gegossen, bei einer Temperatur von 5-10" mit 10 N Natriumhydroxyd auf pH 8 gestellt und mit Methylenchlorid, das 10% Isopro; panol enthält, extrahiert.
Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer getrocknet.Nach Trocknen am Hochvakuum resultieren 13,5 g (93% der Theorie) der Titelverbindung, die ohne Reinigung reduziert werden.
c) 1,1-Dimethyl-3-(1-acetyl-12-amino-6-methyl-2,3ss- dihydro-9-ergolen-8ss-ylmethyl)-harnstoff
Eine Lösung von 13,5 g (32,7 mM) 1,1 -Dimethyl-3-(1- acetyl-6-methyl- 12-nitro-2,3ss-dihydro-9-ergolen-8ss- ylmethyl)-harnstoff in 300 ml Essigsäureäthylester und 100 ml Methanol wird in Anwesenheit von 1,5 g Palladium auf Kohle (10%ig) unter Normalbedingungen bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Nach dem Filtrieren und Eindampfen am Rotationsverdampfer wird das Rohprodukt an 300 g Silicagel H mit Methylenchlorid enthaltend 15% Methanol und 0,5% wässrigen Ammo niak chromatographiert. Es resultieren 9 g (72% der Theorie) der Titelverbindung.
d) I, -Dimethyl-3-( 1 Zhydro xy-6- methyl-9-ergolen- 8 B- ylmethyl)-harnstoff
Eine Lösung von 4,5 g (11,7 mM) des unter c) erhaltenen Produktes in 100 ml 1 N HCI wird unter Rühren während 17 Stunden auf 950 erwärmt. Anschliessend wird unter Eiskühlung mit konzentrierter Ammoniaklösung auf pH 7 gestellt und 4 Mal mit Methylenchlorid, das 10% Isopropanol enthält, extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 10 ml Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 1 ml konzentrierter Ammoniaklösung wird während 1 Stunde Luft durch die Lösung geblasen.
Nach dem Eindampfen wird das Rohprodukt mit Methylenchlorid enthaltend 10% Methanol und 0,2% Ammoniaklösung an 100 g Silicagel H chromatographiert. Es resultieren 2,0 g der reinen Titelverbindung als beiger Rückstand. Zur Herstellung des Hydrochlorides wird die erhaltene Base (5,9 mM) in Methylenchlorid/Methanol (1:1) gelöst, mit 2,94 ml (5,9 mM) 2 N HCI versetzt und am Rotationsverdampfer bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt. Es resultieren 2 g (45% der Theorie) des Hydrochlorides der Titelverbindung als beiges Kristallisat. Smp.: Zers. ab 220 . [a]D = + 126,2 [c= 0,435 in Äthanol/Wasser (1:1)].
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PATENT CLAIMS 1. Compounds of formula I,
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wherein R 1, R 2 and R 3 independently represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and their acid addition salts.
2. A process for the preparation of the compounds of formula I according to claim 1 and their acid addition salts, characterized in that compounds of formula II,
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wherein R 1, R 2 and R 3 have the meaning given in claim 1, subject to oxidation and convert the compounds of formula I obtained into their acid addition salts.
3. Remedies, characterized in that they contain compounds of the formula I according to claim 1 or their physiologically tolerable salts.
The invention relates to new ergoline derivatives of the formula I,
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wherein RI, R2 and R3 independently represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and their acid addition salts.
R 1, R 2 and R 3 are preferably a methyl group.
According to the invention, the new compounds of formula I and their salts are obtained by using compounds of formula II
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wherein Rl, R2 and R3 have the above meaning, subjected to an oxidation and the resulting compounds, if desired, converted into their acid addition salts.
The oxidation of the compounds of the formula II can be carried out according to customary methods for converting indolines to indoles, for example by passing them through the reaction mixture into the air stream.
Acid addition salts can be prepared in a known manner from the free bases of the compounds of the formula I and vice versa.
The starting compounds of formula II can be prepared by reacting in compounds of formula III
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wherein Rl, R2 and R3 have the above meaning, the amino group in the 12-position replaced by heating in dilute acid by a hydroxy group. The compounds of the formula II obtained in this way are advantageously not isolated and directly oxidized to compounds of the formula I.
The compounds of formula III can e.g. are prepared by reacting in compounds of the formula IV,
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wherein RI, R2 and R3 have the above meaning, cleaves the acetyl group in a manner known per se, for example by heating in an acidic medium. The compounds of formula III thus obtained are expediently not
isolated, but converted directly under the same reaction conditions to the corresponding compounds of formula II.
To prepare the compounds of the formula IV, for example, in compounds of the formula V,
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wherein Rs, R2 and R3 have the above meaning, reduce the nitro group in a manner known per se.
The compounds of the formula V can be prepared by reacting in compounds of the formula VI,
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wherein R 1, R 2 and R 3 have the above meaning, introduces a nitro group in the 12-position, for example as described in the example under b).
For the preparation of the compounds of formula VI one can e.g. in a manner known per se in compounds of the formula VII,
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where RI, R2 and R3 have the above meaning, introduce an acetyl group in the 1-position.
Insofar as the production of the starting products is not described, they are known or can be produced by processes known per se or analogously to processes known per se.
The compounds of formula I and their acid addition salts have not previously been described in the literature.
They have interesting pharmacological properties in animal experiments and can therefore be used as medicinal products.
They are characterized by pronounced antihypertensive properties, as can be seen in animal experiments on the awake, spontaneously hypertensive rat at doses of approximately 0.001 to 1 mg / kg s.c. and on the anesthetized, normotonic dog [method according to D. Chu, A. Hofmann and E. Stürmer, Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacol. (1975), Suppl. 287, R 18] at doses of approximately 0.001 to 10 mg / kg IV. shows.
Due to their hypotensive effects, they can be used as antihypertensives e.g. find application in high pressure therapy.
The doses to be used naturally vary depending on the type of substance, the administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a daily dose of approximately 0.002 to 10 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 4 portions or as a slow-release form. For larger mammals, the daily dose is around 0.2 to 300 mg. For example, for oral applications, the partial doses of about 0.05 to 150 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
The new compounds can be used as pharmaceuticals alone or in appropriate pharmaceutical forms for oral, enteral or parenteral administration.
In the following example, which explains the invention in more detail but is not intended to restrict its scope in any way, all the temperatures are given in degrees Celsius.
Example: I, I -dimethyl-3- (12-hydroxy-6-methyl-9-ergolen-8ss-ylmethyl) urea a) I, I -dimethyl-3 - (I -acetyl-6-methyl -2, 3 ss-dihydro-9-ergolen-8ss-ylmethyl) urea
To a suspension of 13 g (35.8 mM) of 1,1-dimethyl-3 (6-methyl-2,3ss-dihydro-9-ergolen-8ss-yllmethyl) urea hydrochloride in 300 ml of absolute methylene chloride
Given 14 ml of triethylamine. After the substance has dissolved, a solution of 3.6 ml (50.7 mM) of acetyl chloride in 20 ml of absolute methylene chloride is added dropwise at 10-15 "and the mixture is stirred for one hour at room temperature. It is then poured onto water / ice, with 20 ml of saturated KHCO3 solution were added and the mixture was extracted twice with methylene chloride which contains 5% isopropanol.
The combined organic phases are dried with sodium sulfate, filtered and evaporated on a rotary evaporator. After drying under high vacuum, 13 g (98% of theory) of the title compound result in the form of a yellow-brown foam. The hydrogen fumarate of the title compound crystallizes from a solution of 2-butanone / water / methanol (5: 3: 2). M.p .: dec. from 135 ".
[o] 2D0 = + 36 [c = 0.355 in ethanol / water (1: 1)].
b) 1,1-dimethyl-3- (l -acetyl-6-methyl-1 2-nitro-2,3-dihydro-9-ergolen-8ss-ylmethyl) urea
1.45 ml (35 mM) of nitric acid (100% mg) are added dropwise at 10 within 3 minutes to a solution of 13 g (35 mM) of the crude base obtained in a) in 80 ml of sulfuric acid (100%) under argon . After stirring for 20 minutes at room temperature, the mixture is poured onto ice, adjusted to pH 8 at 5-10 "with 10 N sodium hydroxide and extracted with methylene chloride which contains 10% isopropanol;
The organic phases are combined, dried with sodium sulfate, filtered and dried on a rotary evaporator. After drying under high vacuum, 13.5 g (93% of theory) of the title compound result, which are reduced without purification.
c) 1,1-Dimethyl-3- (1-acetyl-12-amino-6-methyl-2,3ss-dihydro-9-ergolen-8ss-ylmethyl) urea
A solution of 13.5 g (32.7 mM) 1,1-dimethyl-3- (1-acetyl-6-methyl-12-nitro-2,3ss-dihydro-9-ergolen-8ss-ylmethyl) urea in 300 ml of ethyl acetate and 100 ml of methanol is hydrogenated in the presence of 1.5 g of palladium on carbon (10%) under normal conditions until the calculated amount of hydrogen has been taken up. After filtering and evaporating on a rotary evaporator, the crude product is chromatographed on 300 g of silica gel H with methylene chloride containing 15% methanol and 0.5% aqueous ammonia. 9 g (72% of theory) of the title compound result.
d) I, -Dimethyl-3- (1 Zhydro xy-6-methyl-9-ergolen-8 B-ylmethyl) urea
A solution of 4.5 g (11.7 mM) of the product obtained under c) in 100 ml of 1N HCl is heated to 950 with stirring for 17 hours. The mixture is then adjusted to pH 7 with ice-cooling with concentrated ammonia solution and extracted 4 times with methylene chloride which contains 10% isopropanol. The combined organic phases are dried with sodium sulfate, filtered and evaporated on a rotary evaporator. The evaporation residue is dissolved in 10 ml of ethanol. After adding 1 ml of concentrated ammonia solution, air is blown through the solution for 1 hour.
After evaporation, the crude product is chromatographed on 100 g of silica gel H using methylene chloride containing 10% methanol and 0.2% ammonia solution. 2.0 g of the pure title compound result as a beige residue. To prepare the hydrochloride, the base obtained (5.9 mM) is dissolved in methylene chloride / methanol (1: 1), mixed with 2.94 ml (5.9 mM) 2N HCl and concentrated on a rotary evaporator until crystallization begins. The result is 2 g (45% of theory) of the hydrochloride of the title compound as a beige crystals. M.p .: dec. from 220. [a] D = + 126.2 [c = 0.435 in ethanol / water (1: 1)].