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PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel I
EMI1.1
worin Rl H, (C14)Alkyl oder deren Prekursoren, welche unter physiologischen Bedingungen in H oder (Cl-4)Alkyl umgesetzt werden, R2 (Cl-4)Alkyl, R3 und R4 unabhängig voneinander H, (C14)Alkyl oder zusammen (C2-s)Alkylen, Rs H oder Alkyl und A und B jeweils H oder beide zusammen eine Bindung darstellen, unter der Bedingung, dass, wenn Rl und R2 CH3, R3 und R4 beide C2H5 und A und B beide H sind, dann Rs Alkyl ist, und deren Säureadditionssalze.
2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin Rl H, (Cl-4)Alkyl oder deren Prekursoren, in welchen Ri CH20H,(CI 22)Alkanoyloxymethyl oder Acetyl ist.
3. Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel Ia
EMI1.2
worin R2 die im Anspruch 1 erwähnte Bedeutung hat R31 und R4a unabhängig voneinander (C1-4)Alkyl und Rsa H oder CH3 sind, entsprechen, und deren Säureadditionssalze.
4. 1,1-Dimethyl-3-(12-hydroxy-6-methyl-9,10-di-dehydro ergolin-8ss-ylmethyl)harnstoff und dessen Säureadditionssalze als Verbindungen nach Anspruch 1.
5. 1,1-Dimethyl-3-(12-methoxy-6-methyl-9,10-di-dehy droergolin-8ss-ylmethyl)harnstoff und dessen Säureadditionssalze als Verbindungen nach Anspruch 1.
6. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin, falls Rl und R2 beide CHl > R3 und R4 beide Alkyl und A und B beide H sind, dann Rs Alkyl ist.
7. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-6 als Arzneimittel.
8. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-7 als Mittel zur Behandlung von Hypertonie und Herzinsuffizienz.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1-8 und einen pharmazeutischen Träger oder ein Verdünnungsmittel.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, in denen Rs Wasserstoff bedeutet und deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II
EMI1.3
worin Rl bis R4 und A und B die in Anspruch 1 angegebene Bedeutungen haben und R6 H bedeutet, oxydiert, und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in deren Säureadditionssalze überführt.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, in denen mindestens Rl (C1-4)Alkyl, CH2OH oder (Cl-22)Alkanoyloxymethyl und/ oder mindestens R3, R4 oder Rs Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin mindestens eines von Rl, R3, R4 und Rs Wasserstoff ist, alkyliert und gewünschtenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in deren Säureadditionssalze überführt.
Die Erfindung betrifft Ergolinderivate, deren Herstellung und aus ihnen erhältliche pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die deutsche Offenlegungsschrift Nr. 1 910 930 beschreibt eine breite Klasse von N-Acyl-N-(l 2hydroxy-l ,6-dimethyl- ergolin-8-yl-methyl)amino-Derivaten von welcher gesagt wird, besonders brauchbar bei der Behandlung von Migräne, Trigeminusneuralgie, allgemeine Allergie und Entzündungskrankheiten zu sein, was durch Antagonisme von Serotonin nachgewiesen wird.
Eine grosse Verschiedenheit von Acylderivaten wird spezifisch erwähnt. Eine dieser Verbindungen ist ein Derivat von Diethylcarbaminsäure. Andere Carbaminsäurederivate werden nicht erwähnt. Die fünf beschriebenen Beispiele beziehen sich nicht auf Carbaminsäurederivate.
Wir haben nun gefunden, dass Ergolinderivate, welche durch die folgende Formel I umfasst werden und welche nirgends in der obenerwähnten deutschen Offenlegungsschrift erwähnt oder nahegelegt werden, besonders interessante antihypertensive Eigenschaften haben, wie durch ihre Aktivität in den nachher angedeuteten Versuchen festgestellt werden kann.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I
EMI2.1
worin Rl H, (C1-4)Alkyl oder deren Prekursoren, welche unter physiologischen Bedingungen in H oder (Cl)Alkyl umgesetzt werden, R2 (Cl)Alkyl R3 und R4 unabhängig voneinander H, (C1-4)Alkyl oder zusammen (C2-s)Alkylen Rs H oder Alkyl und A und B jeweils H oder beide zusammen eine Bindung darstellen, mit der Bedingung, dass, wenn Rl und R2 CH3, R3 und R4 beide C2H5 und A und B H sind, dann Rs Alkyl ist, und deren Säureadditionssalze, hiernach als erfindungsgemässe Verbindungen bezeichnet.
Als Prekursoren in Stellung 1 sind solche Substituenten gemeint, welche unter physiologischen Bedingungen in andere erwähnte Bedeutungen von Rl, vorzugsweise H, umgesetzt werden. Solche Substituenten sind z.B. Cll2OH, (C I -22)Alkanoyloxymethy1 oder Acetyl.
Rs hat, wenn es Alkyl bedeutet, vorzugsweise 1-20, besonders 1-4 Kohlenstoffatome.
Bevorzugte Substituenten in den Verbindungen der Formel Isind Rl = H, (Cl 4)Alkyl, CH2OH oder (C1-4)Alkanoyloxymethyl R3 = H oder (C1-4)Alkyl R4 = (Cl-4)Alkyl und/oder Rs = H oder (C1-4)Alkyl.
Diese Substituenten werden vorzugsweise kombiniert. A undB bilden zusammen vorzugsweise eine Bindung.
Besonders bevorzugte Substituenten sind Rl = H, R2 = CH3, R3 = CH3, R4 = CH3 und Rs = H oder CH3, speziell CH3.
Eine Gruppe von Verbindungen umfasst solche der Formel Ia
EMI2.2
worin R2 die vorher erwähnte Bedeutung hat, R3a und R4a unabhängig voneinander (C14)Alkyl und R5 H oder CH3 sind, und deren Säureadditionssalze.
Eine andere Gruppe von Verbindungen der Formel I umfasst solche worin R1 und R2 beide CH3, R3 und R4 beide (C1-4)Alkyl, A und B beide H und Rs Alkyl darstellen.
Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man a) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen Rs Wasserstoff bedeutet, Verbindungen der Formel II
EMI2.3
worin R1 bis R4 und A und B die obenerwähnten Bedeutungen haben und R6 H bedeutet, oxidiert, oder b) zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in denen mindestens Ri (CiAlkvl, CH2OH oder (C1-22)Alka- noyloxymethyl und/oder mindestens R3, R4 oder Rs Alkyl ist, Verbindungen der Formel I, worin mindestens eines von R1, R3, R4 und Rs Wasserstoff ist, alkyliert.
Die Oxidation gemäss dem Verfahren a) kann in an sich bekannter Weise, wie sie für die Einführung einer Hydroxylgruppe in die 12-Stellung des Ergolinkerns geeignet ist, ausgeführt werden, gegebenenfalls mit zusätzlicher Einführung einer Doppelbindung in die 2,3-Stellung. Die Oxidation kann in einem Schritt oder in zwei Stufen ausgeführt werden, wobei die eine Stufe die Einführung der Hydroxylgruppe und die andere Stufe die Einführung der Doppelbindung beinhaltet.
Die Einführung der 2,3-Doppelbindung kann in konventioneller Weise, wie sie für die Umsetzung von Indolinen in entsprechende Indole üblich ist, ausgeführt werden, z.B.
indem ein Luftstrom durch eine Lösung der Verbindung geleitet wird. Die Umsetzung kann bei Zimmertemperatur ausgeführt werden. Die Einführung der Hydroxylgruppe kann mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie einem Nitrosodisulfonat, z.B. in Form des Kaliumsalzes, ausgeführt werden. Im allgemeinen entsteht bei solchen Reaktionen ebenfalls die Doppelbindung in 2,3-Stellung (siehe Helv.
Chim. Acta, 756-769, 1964).
Die Umsetzung wird vorzugsweise mit dem Nitrosodisulfonat in einem wässrigen Medium bei einem pH-Wert zwischen etwa 3 und 9, vorzugsweise bei einem pH. von etwa 7, durchgeführt. Die Ergolinverbindung kann in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Chloroform, gelöst und das System kräftig gerührt werden. Die Reaktionstemperatur kann z.B.
zwischen etwa 0 und 50 C liegen.
Wenn eine Gruppe, z.B. CH2OH, in Stellung 1 des Ergolinkerns vorhanden ist, ist R6 vorzugsweise Hydroxy.
Vorzugsweise werden solche Gruppen nach der Oxidationsreaktion eingeführt.
Das Alkylierungsverfahren b) kann in konventioneller Weise ausgeführt werden, wobei geeignete Alkylierungsmittel verwendet werden um die geeignete Gruppe zu alky lieren. Der Ausdruck Alkylierung schliesst nicht nur die Einführung einer unsubstituierten Alkylguppe, sondern ebenfalls die Einführung von CH2OH und von Alkanoyloxymetylein. Wo selektive Alkylierung erforderlich ist, können gewünschtenfalls andere reaktive Gruppen vorübergehend blockiert werden.
Die Verätherung der Hydroxylgruppe kann mit einem Diazoalkan, z.B. Diazomethan, ausgeführt werden.
Die CH2OH-Gruppe in Stellung 1 kann mit Formaldehydr eingeführt werden Gewünschtenfalls kann dis CH2OH- Gruppe dann nachher mit z.B. einem Säurehalogenid acyliert werden.
Die Verbindungen der Formel II simd entweder bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel II entsprechende Verbindungen, worin allerdings R6 Hydroxy ist, hiernach als Verbindungen der Formel III bezeichnet, sind im allgemeinen neu und können z.B. wie im folgenden Reaktionsschema beschrieben und für ein in Stellung 1 unsubstituiertes Produkt angegeben, hergestellt werden: Reaktionsschema
EMI3.1
III * Acyl-Radikal, z.B. Acetyl
Im Reaktionsschema sind R2 bis R4 wie vorher erwähnt definiert. Die verschiedenen Reaktionsschritte werden zur Herstellung einer 9,1 0-Di-dehydro-ergolin-Verbindung der Erfindung ausführlich im Beispiel 1 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I, worin Rs Wasserstoff ist, können in konventioneller Weise in andere Verbindungen der Formel I übergeführt werden, z.B. können sie alkyliert oder, für die Herstellung der obengenannten Prekursorgruppen in Stellung 1, acetyliert oder formyliert und die formylierten Produkte vorzugsweise acyliert werden. Die Verbindungen können gegebenenfalls auch im Harnstoffmethylrest alkyliert und in Stellung 9, 10 hydrogeniert werden.
Die Verätherung des 12-hydroxylierten Produktes kann nach für die Synthese analoger Phenoläther bekannten Methoden ausgeführt werden.
Die Alkylierung kann in konventioneller Weise durchgeführt werden. Die Acetylierung und die Formylierung können ebenfalls in konventioneller Weise durch Umsetzung mit Keten bzw. mit Formaldehyd und einer Säure ausgeführt werden.
Die Acylierung eines durch Formylierung erhaltenen CHzOH-Restes in Stellung 1 kann ebenfalls nach bekannten Methoden, z.B. mit einem Säurehalogenid ausgeführt werden. Andere Prekursorgruppen in Stellung 1 können in konventioneller Weise eingeführt werden.
Die Hydrogenierung kann auch nach bekannten Methoden, besonders durch katalytische Hydrogenierung, z.B. mit Pd-C als Katalysator, ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Baseform oder in Säureadditionssalzform isoliert werden.
Die Säureadditionssalze einer Verbindung der Formel I können in konventioneller Weise aus den freien Basen und vice versa gebildet werden. Geeignete Säuren sind dabei Fumarsäure und Chlorwasserstoffsäure.
Falls Verbindungen der Formel I hergestellt werden sollen, in welchen eine oder mehrere der Substituenten (Cl)Alkyl oder A und B H sind, kann die erforderliche Alkylierung oder Hydrogenierung in Stellung 9, 10 entweder vor oder nach der Bildung der 12-Hydroxygruppe ausgeführt werden.
Prekursoren von Rl werden vorzugsweise nach der Hydroxylgruppe eingeführt.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden. Sie sind unkorrigiert.
Beispiel 1 1,1 -Dimethyl-3-( 12-hydroxy-6-methyl-9, 1 0-di-dehydro- ergolin-8ss-ylmethyl)-harnstoff a) 1,1-Dimethyl-3-(1-acetyl-6-methyl-2,3ss-dihydro-9,10 di-dehydro-ergolin-8ss-ylmethyl)-harnstoff
Zu einer Suspension von 13 g (35,8 mM) l,l-Dimethyl-3- (6-methyl-2,3p-dihydro-9, 10-di-dehydro-ergolin-8ss- ylmethyl)-harnstoff-hydrochlorid in 300 ml absolutem Methylenchlorid werden 14 ml Triäthylamin gegeben. Nachdem die Substanz gelöst ist, wird bei 10-15 eine Lösung von 3,6 ml (50,7 mM) Acetylchlorid in 20 ml abs. Methylenchlorid zugetropft und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt Anschliessend wird auf Wasser/Eis gegossen, mit 20 ml gesättigter KHCO3-Lösung versetzt und 2 mal mit Methylenchlorid, das 5% Isopropanol enthält, extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Nach Trocknen am Hochvakuum resultiert die Titelverbindung in Form eines gelb-braunen Schaumes. Aus einer Lösung von 2-Butanon/Wasser/Methanol (5:3:2) kristallisiert das Hydrogenfumarat der Titelverbindung. Smp.: Zers.
ab 135 , [c112,0 = +36 [c = 0,355 in Äthanol/Wasser(1:1)].
b) 1,1 -Dimethyl-3-(1 -acetyl-6-methyl- 12-nitro-2,3ss- dihydro-9,10-di-dehydro-ergolin-8ss-ylmethyl)-harnstoff
Zu einer unter Argon stehenden Lösung von 13 g (35 mM) der unter a) erhaltenen rohen Base in 80 ml Schwefelsäure (100%ig) werden bei 10 innerhalb 3 Minuten 1,45 ml (35 mM) Salpetersäure (100%mg) zugetropft. Nach 20 Minuten rühren bei Raumtemperatur wird aus Eis gegossen, bei einer Temperatur von 5-10 mit 10 N Natriumhydroxyd auf pH 8 gestellt und mit Methylenchlorid, das 10% Isopropanol enthält, extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer getrocknet. Nach Trocknen bleibt die Titelverbindung zurück, die ohne Reinigung reduziert wird.
c) I, I-Dimethyl-3-(1-acetyl- 12-amino-6-methyl-2,3ss- dihydro-9, l0-di-dehydro-ergolin-8-ylmethyl)-harnstoff
Eine Lösung von 13,5 g (32,7 mM) l,l-Dimethyl-3-(l- acetyl-6-methyl- 12-nitro-2,3p-dihydro-9,10-di-dehydro- ergolin-8p-ylmethyl)-harnstoff in 300 ml Essigsäureäthylester und 100 ml Methanol wird in Anwesenheit von 1,5 g Palladium auf Kohle (10%ig) unter Normalbedingungen bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert.
Nach dem Filtrieren und Eindampfen am Rotationsverdampfer wird das Rohprodukt an 300 g Silicagel mit Methylenchlorid enthaltend 15% Methanol und 0,5% wässerigen Ammoniak chromatographiert, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
d) 1,1-Dimethyl-3-(12-hydroxy-6-methyl-9,10-di- dehydro-ergolin-8ss-ylmethyl)-harnstoff
Eine Lösung von 4,5 g (11,7 mM) des unter c) erhaltenen Produktes in 100 ml 1 N HCl wird unter Rühren während 17 Stunden auf 950 erwärmt. Anschliessend wird unter Eiskühlung mit konzentrierter Ammoniaklösung auf pH 7 gestellt und 4 mal mit Methylenchlorid, das 10% Isopropanol enthält, extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Eindampfrückstand bestehend aus 1,1 -Dimethyl-3-( 1 2-hydroxy-6-methyl-2,3t3-dihydro- 9,10-di-dehydro-ergolin-8p-ylmethyl)-harnstoff, wird in 10 ml Äthanol gelöst.
Nach Zugabe von 1 ml konzentrierter Ammoniaklösung wird während 1 Stunde Luft durch die Lösung geblasen. Nach dem Eindampfen wird das Rohprodukt mit Methylenchlorid enthaltend 10% Methanol und 0,2% Ammoniaklösung an 100 g Silicagel chromatographiert.
Es resultiert die reine Titelverbindung als beiger Rückstand.
Zur Herstellung des Hydrochlorides wird die erhaltene Base in Methylenchlorid/Methanol (1:1) gelöst, mit 2,94 ml (5,9 mM) 2 N CHl verstzt und am Rotationsverdampfer bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt, wodurch das Hydrochlorid der Titelverbindung als beiges Kristallisat erhalten wird. Smp.: Zers. ab 220". salze = + 126,2 [c = 0,435 in Äthanol/Wasser (1:1)].
Beispiel 2
1,1-Dimethyl-3-(12-methoxy-6-methyl-9,10-di-dehydro ergolin-8p-ylmethyl)-harnstoff
Zu einer auf15" gekühlten Lösung von 5 ml 0,08 N methanolischer Tetrafluorborsäure in 150 ml Methanol, die 2,55 g (7,5 mM) der im Beispiel 1 unter d) erhaltenen Base enthält, werden unter Argon vorsichtig 200 ml (ca. 71,5 mM) einer ca.1,5%igen ätherischen Diazomethan-Lösung zugegossen. Anschliessend wird 20 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird der Kolbeninhalt am Wasserstrahlvakuum um ca. 20% eingeengt und der Rest am Rotationsverdampfer eingedampft. Nach Zugabe von 50 ml Äthanol und 1 ml konz.
Ammoniak Lösung wird nochmals eingedampft und der Rückstand an 120 g Silicagel mit Methylenchlorid enthaltend 10% Methanol und 0,2% konz. Ammoniaklösung chromatographiert.
Es resultiert die Titelverbindung als Base, die aus Aceton kristallisiert. Smp.: Zers. ab 1800; [a]2D = +850 [c = 0,450 in Methanol].
Beispiel 3
1,1-Dimethyl-3-(12-hydroxy-6-methyl-9, 1 0-di-dehydro ergolin-8ss-ylmethyl)-harnstoff
Zu einer Lösung von 10,1 g (37,7 mM) Kaliumnitrosodisulfonat in 230 ml Wasser, welches mit Phosphat auf pH = 7,0 gepuffert worden war, giesst man unter kräftigem Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 3,0 g (9,2 mM) l,l-Dimethyl-3-(6-methyl-2,3B-dihydro-9, 1 0-di-dehydro ergolin-8ss-ylmethyl)-harnstoff in 46 ml Isopropanol und 165 ml Chloroform. Das Reaktionsgemisch wird während fünf Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt, worauf die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit Isopropanol/Chloroform (5:18) extrahiert wird. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene verdampft.
Der Rückstand wird an Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol/Ammoniaklösung (85:15:0,5) chromatographiert und liefert die reine Titelverbindung.
Die folgenden Verbindungen der Formel I werden hergestellt, worin: Tabelle I
EMI5.1
<tb> Beisp. <SEP> R, <SEP> In <SEP> lt, <SEP> lt, <SEP> Rs <SEP> A,B <SEP> Zersetzung <SEP> ab:
<tb> <SEP> 4 <SEP> 1) <SEP> H <SEP> CH2CH2CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> Bindung <SEP> 115 <SEP> (Hydrogentartrat)
<tb> <SEP> 51) <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH2CH3 <SEP> Bindung <SEP> 135 <SEP> (Hydrogenfumarat)
<tb> <SEP> 61) <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H,
<SEP> H <SEP> 300 <SEP> (Hydrochlorid)
<tb> <SEP> 72) <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -(CH2)3CH3 <SEP> H <SEP> Bindung <SEP> 181"(Base)
<tb> <SEP> 8 <SEP> 1) <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> -(CH2)3CH3 <SEP> CH3 <SEP> Bindung <SEP> 107 <SEP> (Base)
<tb> <SEP> 9 <SEP> 1) <SEP> H <SEP> CH2CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> Bindung <SEP> 1900 <SEP> (Base)
<tb> 103) <SEP> CRaOH <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> Bindung <SEP> 1700 <SEP> (Base)
<tb> 11 <SEP> 4) <SEP> CH20CCH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> Bindung <SEP> 78" <SEP> (Base)
<tb> <SEP> 0
<tb> 125) <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> Bindung <SEP> 185 <SEP> (Hydrogenfumarat)
<tb> 132) <SEP> H <SEP> CH2CH2CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> Bindung <SEP> 205 <SEP> (Base)
<tb> 14 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> Bindung <SEP> 153 <SEP> (Base)
<tb> 1)
Hergestellt analog Beispiel 2 2) Hergestellt analog Beispiel 1 oder 3 3) Hergestellt durch Formylierung der Titelverbindung gemäss Beispiel 2 4) Hergestellt durch Acetylierung der Verbindung des Beispiel 10 5) Hergestellt durch Alkylierung der Titelverbindung des Beispiels 2
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen pharmakologische Wirkung und können daher als Heilmittel verwendet werden. Besonders verursachen sie eine Erniedrigung des Blutdrucks in Standardversuchen mit der wachen spontan hypertonen Ratte nach Verabreichung von 0,001 bis 0,1 mg/kg s.c.
Zusätzlich erniedrigen sie den Blutdruck und vermindern den Gefässwiderstand in Standardversuchen mit dem an ästhetisierten normotonen Hund nach Verabreichung von 0,001 bis 10, besonders von etwa 0,001 bis 0,2 mg/kg i.v.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind daher bei der Behandlung von hohem Blutdruck und von Herzinsuffizienz brauchbar.
Die tägliche Dosis für die obengenannten Anwendung liegt zwischen etwa 0,2 und etwa 300 mg und wird oral zweckmässig 2-4 mal pro Tag in Teilmengen von etwa 0,05 bis etwa
150 mg der Verbindung oder in verzögerter Abgabeform, vermischt mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel, verabreicht.
Die Verbindungen der Beispiele 1 und 2 sind besonders interessant, speziell die Verbindung des Beispiels 2.
Eine Verbindung der Formel I kann als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz verabreicht werden.
Solche Salze haben grössenordnungsmässig die gleiche Aktivität wie die freien Basen.
Gegenstand der Erfindung sind auch pharmazeutische Zusammensetzungen aus einer erfindungsgemässen Verbindung und einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.
Solche Zusammensetzungen können nach bekannten Methoden in konventionelle Formen, z.B. Kapseln oder Tabletten, gebracht werden.
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PATENT CLAIMS 1. Compounds of Formula I
EMI1.1
wherein R1, H, (C14) alkyl or their precursors, which are converted into H or (Cl-4) alkyl under physiological conditions, R2 (Cl-4) alkyl, R3 and R4 independently of one another H, (C14) alkyl or together ( C2-s) alkylene, Rs H or alkyl and A and B each represent H or both together are a bond, provided that when R1 and R2 are CH3, R3 and R4 are both C2H5 and A and B are both H then Rs Is alkyl, and their acid addition salts.
2. Compounds according to claim 1, wherein Rl is H, (Cl-4) alkyl or their precursors, in which Ri is CH20H, (CI 22) alkanoyloxymethyl or acetyl.
3. Compounds according to claim 1, characterized in that they have the formula Ia
EMI1.2
wherein R2 has the meaning mentioned in claim 1, R31 and R4a independently of one another are (C1-4) alkyl and Rsa are H or CH3, and their acid addition salts.
4. 1,1-dimethyl-3- (12-hydroxy-6-methyl-9,10-di-dehydro ergolin-8ss-ylmethyl) urea and its acid addition salts as compounds according to claim 1.
5. 1,1-dimethyl-3- (12-methoxy-6-methyl-9,10-di-dehy droergolin-8ss-ylmethyl) urea and its acid addition salts as compounds according to claim 1.
6. Compounds according to claim 1, wherein if Rl and R2 are both CHl> R3 and R4 are both alkyl and A and B are both H, then Rs is alkyl.
7. Compounds according to any one of claims 1-6 as a medicament.
8. Compounds according to any one of claims 1-7 as agents for the treatment of hypertension and heart failure.
9. A pharmaceutical composition containing at least one compound according to any one of claims 1-8 and a pharmaceutical carrier or a diluent.
10. A process for the preparation of compounds of the formula I according to claim 1, in which Rs is hydrogen and their acid addition salts, characterized in that compounds of the formula II
EMI1.3
wherein Rl to R4 and A and B have the meanings given in claim 1 and R6 is H, oxidized and, if desired, the compounds of the formula I thus obtained are converted into their acid addition salts.
11. A process for the preparation of compounds of formula I according to claim 1, in which at least Rl is (C1-4) alkyl, CH2OH or (Cl-22) alkanoyloxymethyl and / or at least R3, R4 or Rs is alkyl, characterized in that Compounds of the formula I in which at least one of Rl, R3, R4 and Rs is hydrogen are alkylated and, if desired, the compounds of the formula I obtained in this way are converted into their acid addition salts.
The invention relates to ergoline derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions obtainable from them.
German Offenlegungsschrift No. 1 910 930 describes a broad class of N-acyl-N- (1,2-hydroxy-1,6-dimethyl-ergolin-8-yl-methyl) amino derivatives which are said to be particularly useful in the treatment of migraines, trigeminal neuralgia, general allergy and inflammatory diseases, which is demonstrated by antagonism of serotonin.
A wide variety of acyl derivatives is specifically mentioned. One of these compounds is a derivative of diethyl carbamic acid. No other carbamic acid derivatives are mentioned. The five examples described do not relate to carbamic acid derivatives.
We have now found that ergoline derivatives, which are encompassed by the following formula I and which are not mentioned or suggested anywhere in the above-mentioned German patent application, have particularly interesting antihypertensive properties, as can be determined by their activity in the experiments indicated below.
The invention relates to compounds of the formula I.
EMI2.1
wherein R1, H, (C1-4) alkyl or their precursors, which are converted into H or (Cl) alkyl under physiological conditions, R2 (Cl) alkyl R3 and R4 independently of one another H, (C1-4) alkyl or together (C2 -s) alkylene Rs H or alkyl and A and B each H or both together are a bond, provided that when Rl and R2 are CH3, R3 and R4 are both C2H5 and A and BH then Rs is alkyl, and their acid addition salts, hereinafter referred to as compounds of the invention.
As precursors in position 1 are meant those substituents which are converted under physiological conditions into other mentioned meanings of R1, preferably H. Such substituents are e.g. Cll2OH, (C I -22) alkanoyloxymethy1 or acetyl.
Rs, when it is alkyl, preferably has 1-20, especially 1-4 carbon atoms.
Preferred substituents in the compounds of the formula Isind Rl = H, (Cl 4) alkyl, CH2OH or (C1-4) alkanoyloxymethyl R3 = H or (C1-4) alkyl R4 = (Cl-4) alkyl and / or Rs = H or (C1-4) alkyl.
These substituents are preferably combined. A and B together preferably form a bond.
Particularly preferred substituents are R1 = H, R2 = CH3, R3 = CH3, R4 = CH3 and Rs = H or CH3, especially CH3.
A group of compounds includes those of the formula Ia
EMI2.2
wherein R2 has the previously mentioned meaning, R3a and R4a are independently of one another (C14) alkyl and R5 are H or CH3, and their acid addition salts.
Another group of compounds of formula I includes those wherein R1 and R2 are both CH3, R3 and R4 are both (C1-4) alkyl, A and B are both H and Rs alkyl.
The invention also relates to a process for the preparation of the compounds according to the invention, characterized in that a) for the preparation of the compounds of the formula I in which Rs is hydrogen, compounds of the formula II
EMI2.3
wherein R1 to R4 and A and B have the abovementioned meanings and R6 is H, oxidized, or b) for the preparation of the compounds of the formula I in which at least Ri (CiAlkvl, CH2OH or (C1-22) alkanoyloxymethyl and / or at least R3, R4 or Rs is alkyl, alkylates of formula I, wherein at least one of R1, R3, R4 and Rs is hydrogen.
The oxidation according to process a) can be carried out in a manner known per se, as is suitable for the introduction of a hydroxyl group into the 12-position of the ergoline core, optionally with the additional introduction of a double bond into the 2,3-position. The oxidation can be carried out in one step or in two steps, one step involving the introduction of the hydroxyl group and the other step involving the introduction of the double bond.
The introduction of the 2,3-double bond can be carried out in a conventional manner, as is customary for the conversion of indolines into corresponding indoles, e.g.
by passing an air stream through a solution of the compound. The reaction can be carried out at room temperature. The introduction of the hydroxyl group can be carried out with a suitable oxidizing agent such as a nitrosodisulfonate, e.g. in the form of the potassium salt. In general, the double bond in the 2,3 position is also formed in such reactions (see Helv.
Chim. Acta, 756-769, 1964).
The reaction is preferably carried out with the nitrosodisulfonate in an aqueous medium at a pH between about 3 and 9, preferably at a pH. of about 7. The ergoline compound can be in an organic solvent, e.g. Chloroform, dissolved and the system stirred vigorously. The reaction temperature can e.g.
are between about 0 and 50 C.
If a group, e.g. CH2OH is present in position 1 of the ergoline core, R6 is preferably hydroxy.
Such groups are preferably introduced after the oxidation reaction.
The alkylation process b) can be carried out in a conventional manner, using suitable alkylating agents to alkylate the appropriate group. The term alkylation includes not only the introduction of an unsubstituted alkyl group, but also the introduction of CH2OH and alkanoyloxymethylein. Where selective alkylation is required, other reactive groups can be temporarily blocked if desired.
The etherification of the hydroxyl group can be carried out with a diazoalkane, e.g. Diazomethane.
The CH2OH group in position 1 can be introduced with formaldehyde. If desired, the CH2OH group can then be added with e.g. be acylated with an acid halide.
The compounds of formula II are either known or can be prepared by known methods.
Compounds corresponding to compounds of formula II, but in which R6 is hydroxy, hereinafter referred to as compounds of formula III, are generally new and can e.g. as described in the following reaction scheme and indicated for a product which is unsubstituted in position 1: reaction scheme
EMI3.1
III * acyl radical, e.g. Acetyl
In the reaction scheme, R2 to R4 are defined as previously mentioned. The various reaction steps for the preparation of a 9,1 0-di-dehydro-ergoline compound of the invention are described in detail in Example 1.
The compounds of formula I wherein Rs is hydrogen can be converted to other compounds of formula I in a conventional manner, e.g. they can be alkylated or, for the preparation of the above precursor groups in position 1, acetylated or formylated and the formylated products are preferably acylated. The compounds can optionally also be alkylated in the urea methyl radical and hydrogenated in the 9, 10 position.
The etherification of the 12-hydroxylated product can be carried out according to methods known for the synthesis of analogous phenol ethers.
The alkylation can be carried out in a conventional manner. The acetylation and the formylation can also be carried out in a conventional manner by reaction with ketene or with formaldehyde and an acid.
The acylation of a CHzOH residue obtained by formylation in position 1 can also be carried out by known methods, e.g. be carried out with an acid halide. Other precursor groups in position 1 can be introduced in a conventional manner.
The hydrogenation can also be carried out by known methods, in particular by catalytic hydrogenation, e.g. with Pd-C as a catalyst.
The compounds of formula I can be isolated in free base form or in acid addition salt form.
The acid addition salts of a compound of formula I can be formed in a conventional manner from the free bases and vice versa. Suitable acids are fumaric acid and hydrochloric acid.
If compounds of the formula I are to be prepared in which one or more of the substituents (Cl) are alkyl or A and B are H, the required alkylation or hydrogenation in position 9, 10 can be carried out either before or after the formation of the 12-hydroxy group.
R1 precursors are preferably introduced after the hydroxyl group.
In the following examples, the temperatures are in degrees Celsius. They are uncorrected.
Example 1 1,1-dimethyl-3- (12-hydroxy-6-methyl-9, 10-di-dehydroergolin-8ss-ylmethyl) urea a) 1,1-dimethyl-3- (1-acetyl -6-methyl-2,3ss-dihydro-9,10 di-dehydro-ergolin-8ss-ylmethyl) urea
To a suspension of 13 g (35.8 mM) l, l-dimethyl-3- (6-methyl-2,3p-dihydro-9, 10-di-dehydro-ergolin-8ss-ylmethyl) urea hydrochloride in 300 ml of absolute methylene chloride are added to 14 ml of triethylamine. After the substance is dissolved, a solution of 3.6 ml (50.7 mM) of acetyl chloride in 20 ml of abs. Methylene chloride was added dropwise and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Then it was poured onto water / ice, 20 ml of saturated KHCO3 solution were added and the mixture was extracted twice with methylene chloride which contained 5% isopropanol.
The combined organic phases are dried with sodium sulfate, filtered and evaporated on a rotary evaporator. After drying under high vacuum, the title compound results in the form of a yellow-brown foam. The hydrogen fumarate of the title compound crystallizes from a solution of 2-butanone / water / methanol (5: 3: 2). M.p .: dec.
from 135, [c112.0 = +36 [c = 0.355 in ethanol / water (1: 1)].
b) 1,1-Dimethyl-3- (1-acetyl-6-methyl-12-nitro-2,3ss-dihydro-9,10-di-dehydro-ergolin-8ss-ylmethyl) urea
1.45 ml (35 mM) of nitric acid (100% mg) are added dropwise at 10 within 3 minutes to a solution of 13 g (35 mM) of the crude base obtained in a) in 80 ml of sulfuric acid (100%) under argon . After stirring for 20 minutes at room temperature, the mixture is poured from ice, adjusted to pH 8 with 10 N sodium hydroxide at a temperature of 5-10 and extracted with methylene chloride which contains 10% isopropanol. The organic phases are combined, dried with sodium sulfate, filtered and dried on a rotary evaporator. After drying, the title compound remains, which is reduced without purification.
c) I, I-dimethyl-3- (1-acetyl-12-amino-6-methyl-2,3ss-dihydro-9, 10-di-dehydro-ergolin-8-ylmethyl) urea
A solution of 13.5 g (32.7 mM) l, l-dimethyl-3- (l-acetyl-6-methyl-12-nitro-2,3p-dihydro-9,10-di-dehydroergoline- 8p-ylmethyl) urea in 300 ml of ethyl acetate and 100 ml of methanol is hydrogenated in the presence of 1.5 g of palladium on carbon (10%) under normal conditions until the calculated amount of hydrogen has been taken up.
After filtering and evaporating on a rotary evaporator, the crude product is chromatographed on 300 g of silica gel with methylene chloride containing 15% methanol and 0.5% aqueous ammonia, whereby the title compound is obtained.
d) 1,1-dimethyl-3- (12-hydroxy-6-methyl-9,10-di-dehydro-ergolin-8ss-ylmethyl) urea
A solution of 4.5 g (11.7 mM) of the product obtained under c) in 100 ml of 1N HCl is heated to 950 with stirring for 17 hours. The mixture is then adjusted to pH 7 with ice-cooling with concentrated ammonia solution and extracted 4 times with methylene chloride which contains 10% isopropanol. The combined organic phases are dried with sodium sulfate, filtered and evaporated on a rotary evaporator. The evaporation residue consisting of 1,1-dimethyl-3- (1 2-hydroxy-6-methyl-2,3t3-dihydro-9,10-di-dehydro-ergolin-8p-ylmethyl) urea, is in 10 ml of ethanol solved.
After adding 1 ml of concentrated ammonia solution, air is blown through the solution for 1 hour. After evaporation, the crude product is chromatographed on 100 g of silica gel with methylene chloride containing 10% methanol and 0.2% ammonia solution.
The pure title compound results as a beige residue.
To prepare the hydrochloride, the base obtained is dissolved in methylene chloride / methanol (1: 1), mixed with 2.94 ml (5.9 mM) 2 N CHl and concentrated on a rotary evaporator until crystallization begins, whereby the hydrochloride of the title compound as beige Crystallizate is obtained. M.p .: dec. from 220 ". salts = + 126.2 [c = 0.435 in ethanol / water (1: 1)].
Example 2
1,1-Dimethyl-3- (12-methoxy-6-methyl-9,10-di-dehydro ergolin-8p-ylmethyl) urea
To a solution cooled to 15 "of 5 ml of 0.08 N methanolic tetrafluoroboric acid in 150 ml of methanol, which contains 2.55 g (7.5 mM) of the base obtained in Example 1 under d), 200 ml (approx 71.5 mM) of an approximately 1.5% ethereal diazomethane solution is poured in. Then the mixture is stirred for 20 hours under argon at room temperature. For working up, the contents of the flask are concentrated by about 20% in a water jet vacuum and the rest is evaporated on a rotary evaporator. After adding 50 ml of ethanol and 1 ml of conc.
Ammonia solution is evaporated again and the residue on 120 g of silica gel with methylene chloride containing 10% methanol and 0.2% conc. Chromatographed ammonia solution.
The title compound results as a base, which crystallizes from acetone. M.p .: dec. from 1800; [a] 2D = +850 [c = 0.450 in methanol].
Example 3
1,1-Dimethyl-3- (12-hydroxy-6-methyl-9, 10-di-dehydro ergolin-8ss-ylmethyl) urea
To a solution of 10.1 g (37.7 mM) of potassium nitrosodisulfonate in 230 ml of water, which had been buffered to pH = 7.0 with phosphate, a solution of 3.0 g (9, 2 mM) l, l-dimethyl-3- (6-methyl-2,3B-dihydro-9, 10-di-dehydroergolin-8ss-ylmethyl) urea in 46 ml isopropanol and 165 ml chloroform. The reaction mixture is stirred for five minutes at room temperature, whereupon the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted with isopropanol / chloroform (5:18). The combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness.
The residue is chromatographed on silica gel with methylene chloride / methanol / ammonia solution (85: 15: 0.5) and provides the pure title compound.
The following compounds of formula I are prepared in which: Table I
EMI5.1
<tb> Example <SEP> R, <SEP> In <SEP> lt, <SEP> lt, <SEP> Rs <SEP> A, B <SEP> decomposition <SEP> from:
<tb> <SEP> 4 <SEP> 1) <SEP> H <SEP> CH2CH2CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> binding <SEP> 115 <SEP> (hydrogen tartrate)
<tb> <SEP> 51) <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH2CH3 <SEP> binding <SEP> 135 <SEP> (hydrogen fumarate)
<tb> <SEP> 61) <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H,
<SEP> H <SEP> 300 <SEP> (hydrochloride)
<tb> <SEP> 72) <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> - (CH2) 3CH3 <SEP> H <SEP> binding <SEP> 181 "(base)
<tb> <SEP> 8 <SEP> 1) <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> - (CH2) 3CH3 <SEP> CH3 <SEP> binding <SEP> 107 <SEP> (base)
<tb> <SEP> 9 <SEP> 1) <SEP> H <SEP> CH2CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> binding <SEP> 1900 <SEP> (base)
<tb> 103) <SEP> CRaOH <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> binding <SEP> 1700 <SEP> (base)
<tb> 11 <SEP> 4) <SEP> CH20CCH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> binding <SEP> 78 "<SEP> (base)
<tb> <SEP> 0
<tb> 125) <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> binding <SEP> 185 <SEP> (hydrogen fumarate)
<tb> 132) <SEP> H <SEP> CH2CH2CH3 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> binding <SEP> 205 <SEP> (base)
<tb> 14 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> binding <SEP> 153 <SEP> (base)
<tb> 1)
Prepared analogously to Example 2 2) Prepared analogously to Example 1 or 3 3) Prepared by formylating the title compound according to Example 2 4) Prepared by acetylating the compound of Example 10 5) Prepared by alkylating the title compound of Example 2
The compounds according to the invention have pharmacological activity and can therefore be used as medicines. In particular, they cause a reduction in blood pressure in standard experiments with the awake spontaneously hypertensive rat after administration of 0.001 to 0.1 mg / kg s.c.
In addition, they lower the blood pressure and reduce the vascular resistance in standard experiments with the estheticized normotonic dog after administration from 0.001 to 10, especially from about 0.001 to 0.2 mg / kg IV.
The compounds according to the invention are therefore useful in the treatment of high blood pressure and heart failure.
The daily dose for the above application is between about 0.2 and about 300 mg and is expediently administered orally 2-4 times a day in portions from about 0.05 to about
150 mg of the compound or in a delayed release form, mixed with a solid or liquid pharmaceutical carrier or diluent.
The compounds of Examples 1 and 2 are particularly interesting, especially the compound of Example 2.
A compound of formula I can be administered as a free base or as a pharmaceutically acceptable acid addition salt.
Such salts have the same order of magnitude as the free bases.
The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising a compound according to the invention and a pharmaceutical carrier or diluent.
Such compositions can be made into conventional forms, e.g. Capsules or tablets.