AT201245B - Verfahren zur Herstellung von neuen am Indolstickstoff substituierten Derivaten der Lysergsäuren-Reihe - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen am   Indolstickstoff   substituierten Derivaten der Lysergsäure-Reihe 
Es wurde gefunden, dass man zu neuen am Indolstickstoff substituierten Derivaten der Lysergsäure der allgemeinen Formel 
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 wobei R1 eineh Alkoxyl-, Oxyalkylamino-, Amino-, Monoalkylamino-,Dialkylamino,1-Pyrrolidirio-oder einen   Ttipeptidrest     der natür-   lichen   wasserúnlöslichen     Mutterkornalkaloide,  
R2 ein Alkyl (C1-C3), Alkenyl (C2-C4) oder Aralkyl mit 1 bis 3 C-Atoineti im Alkyl.

   rest und XY -CH2-CH <   (Dihydrolysergsäure-   derivate) oder-CH=C ( (Lyserg-oder Isolysergsäurederivate) bedeuten, gelangen kann, indem man Lysergsäurederivate der Formel II, 
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 wobei   R1   und XY obige Bedeutung besitzen in flüssigem Ammoniak mit Alkaliamid behan delt und das entstandene Alkalisalz im gleichen Lösungsmittel mit einer organischen Halogen Verbindung der Formel   Rg-Hal,   wobei   Rg   obige Bedeutung besitzt, und Hai für Halogen steht, umsetzt. 



   Die Möglichkeiten, das Molekül der Lysergund Isolysergsäure und ihrer Detivate, deren wichtigste die narürlichen Mutterkornalkaloide und ihre Dihydro-Verbindungen sind, durch Substitution chemisch zu vÅariieren, sind sehr beschränkt. Die chemischen Umsetzungen begegnen grossen Schwierigkeiten, die ih der Zersetzlichkeit des   Lysergsäuremoleküls,   seiner Empfindlichkeit gegenüber Oxydationsmitteln und sauren Reagenzien, ja selbst dem Luftsauerstoff und dem Licht, und in seiner leichten Isomerisierbarkeit begründet sind. Insbesondere ist es bisher nicht gelungen, zusätzliche Alkylgruppen in das Lysergsäureniolekül einzuführen, da bei Anwendung der   üblichen   Alkylie- 
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Es wurde nun gefunden, dass sich Lysergbzw.

   Isolysergsäurederivate am Indolstickstoff alkylieren lassen, wend man sie zuerst in flüssigem Ammoniak mit einem Alkaliamid umsetzt und das gebildete Alkalisalz im gleichen Lösungsmittel mit Alkylhalogenid behandelt. Das   Alkaliamid   wird vorteilhaft in der Reaktionslösung selbst hergestellt, indem man ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium oder Ka-   lium, in flüssigem Ammoniak löst und diese Lösung nach bekannten Methoden, z. B. durch   Versetzen mit Ferrinitrat, oxydiert. Alsdann   gibt man ein Lyserg- bzw.

   Isolysergsäurederivat der Formel II zu und versetzt das Gemisch   kurze Zeit nach erfolgter Lösung mit einem 
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    geringem, höchstenszweifachen Überschuss angewendet :,   während bei den Derivaten der Dihydrolysergsäure auch ein   grösserer Überschuss,   z. B. bis zum Zehn- fachen, angewendet werden darf. Zur Aufarbei- tung wird der Ammoniak verdampft, und der
Rückstand in einem binären Lösungsmittel- system, z. B.   Äther-wässerige   Weinsäure- lösung, unter Schütteln aufgenommen. Aus der sauren wässerigen Schicht wird das am Indol- stickstoff alkylierte Lyserg- bzw. Isolyserg- säurederivat nach bekannten in der Alakaloid- chemie üblichen Methoden isoliert und schliess- lich gereinigt, z. B. durch Chromatographie an
Aluminiumoxyd und/oder Umkristallisieren. 



   Die neuen am Indolstickstoff alkylierten
Derivate der Lyserg-, Isolyserg-und der Dihy-   drolysergsäure   sind bei Zimmertemperatur feste, zum grössten Teil kristallisierende Ver- bindungen. Sie geben positive van Urk'sche und Keller'sche Farbreaktionen in Nuancen, die von den entsprechenden Reaktionen der Ausgangsmaterialien deutlich verschieden sind. 



   Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten neuen Derivate der Lysergsäure erweisen sich als stark wirksame Serotoninantagonisten. Einige von ihnen, wie z. B das 1-methyl-lysergsäurediäthylamid, bewirken Symptome einer zentralen sympathikomimetischen Reizung : Sie erhöhen die Körpertemperatur und den Blutzuckerspiegel, beschleunigen die Herzfrequenz, etc. Die Verbindungen können als Hemmstoffe des Serotonins oder als zentral stimulierende Pharmaka therapeutische Verwendung finden. 



  Beispiel   1 : I-Methyl-ergotamin   und 1-Methyl-   ergotaminin.   



   Man löst   0, 15   g Kalium in 150   cm3   flüssigem Ammoniak, oxydiert mit Ferrinitrat zum Kaliumamid und löst hierauf in diesem Gemisch   1, 16   g trockenes Ergotamin auf. Nach 15 Minuten versetzt man die gelbe Lösung mit 280 mg Methyljodid in 5 cm3 Äther und lässt das Gemisch noch 30 Minuten an der Luft stehen. Hierauf verdampft man den flüssigen Ammoniak und schüttelt den Trockenrückstand zwischen Äther und wässeriger Weinsäurelösung aus. Die aus der wässerigen Phase durch Zusatz von Natriumbicarbonat freigesetzten Basen nimmt man in Chloroform auf, trocknet über Natriumbicarbonat und verdampft im Vakuum zur Trockne. Das zurückbleibende rohe Basen-Gemisch wird an einer Säule von 40 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Sowohl I-Methylergotamin wie 1-Methyl-ergotaminin werden mit abs.

   Chloroform eluiert, wobei die erstgenannte Verbindung zuerst im Filtrat erscheint. 1-Methyl-ergotamin kristallisiert aus Methanol in Platten mit 1 Molekül Kristall-Methanol, die bei 1850 C schmelzen. 



    [ < D     =-1700 (c=0, 5   in Chloroform) Keller' sche Farbreaktion : blau, weniger rotstichig als Ergotamin. 



     1-Methyl-ergotaminin   bildet aus Methanol, in welchem Lösungsmittel es sehr schwer löslich ist, kugelige Aggregate kurzer Prismen. 



  Smp. 2240 C.   [r ; ]D =+4030 (C=O, 5 in   Pyridin). 



  Keller'sche Farbreaktion : Blau, wie   l-Methyl-   ergotamin. 



  Beispiel 2: 1-Methyl-lysergsäure-diäthylamid. 



   Man löst 0, 25 g Kalium in zirka 200 cm3   flüssigem Ammoniak, oxydiert mit Ferrinitrat zu Kaliumamid und fügt 1, 6 g Lysergsäure-    diäthylamid hinzu, das sich rasch mit braungelber Farbe löst. Nach 15 Minuten wird mit   0,   8 g Methyljodid versetzt, worauf das Gemisch noch 30 Minuten an der Luft stehen gelassen und dann, wie im Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet wird. Die Rohbasen chromatographien man an 40 g Aluminiumoxyd und entwickelt mit Benzol. Mit diesem Lösungsmittel wird   l-Methyl-lysergsäure-diäthylamid   ins Filtrat gewaschen, das aus keinem Lösungsmittel kristallisiert werden kann. 
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  } ;, ==-)-200 (c=0, 3Smp.   110-1200 C. [alD =+300 (c=0, 3   in Wasser). Keller'sche Farbreaktion : blau, weniger rotstichig und schwächer als Lysergsäurediäthylamid. 



  Beispiel 3: 1-Methyl-dihydro-ergotamin. 



   In 100 cm3 flüssigem Ammoniak wird in der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Weise Kaliumamid aus   0,   1 g Kalium bereitet,   1,   16 g Dihydro-ergotamin zugefügt, und die Mischung nach erfolgter vollständiger Auflösung 30 Minuten stehen gelassen Nun gibt man 0, 35 g Methyljodid in 5   cm3   Äther hinzu, lässt nochmals 30 Minuten stehen und arbeitet dann in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise auf. Man erhält   l-Methyl-dihydro-ergotamin   als Rohprodukt, das aus Essigester kristallisiert werden 
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 ;(c=0-5 in Pyridin). Keller'sche Farbreaktion : blau, weniger rotstichig und schwächer als   Dihydro-ergotamin.   



  Beispiel   4 : 1-Methyl-dihydro-ergokryptin.   



   In 80 cm3 flüssigem Ammoniak wird in der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Weise Kaliumamid aus 130 mg Kalium bereitet, 1 g Dihydro-ergokryptin zugefügt und 5 Minuten nach erfolgter vollständiger Lösung mit 0, 45 g Methyljodid in 5   cm3   Äther versetzt. Man lässt noch 40 Minuten an der Luft stehen und arbeitet dann in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise auf. Das rohe 1-Methyl-dihydro-ergokryptin kristallisiert man aus Benzol und erhält Platten vom Smp. 244-2450 C.   [ID = -400   (c=0, 5 in Pyridin). Keller'sche Farbreaktion : blau, weniger rotstichig und schwächer als Dihydro-ergokryptin. 

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    Beispiel 5 : 1-Methyl-dihydro-ergocristin.    



   Auf die gleiche Weise, wie in den Beispielen
1 bis 4 beschrieben, wird 1-Methyl-dyhydroergocristin hergestellt. Unregelmässige Platten vom Smp. 244-2460 C nach dem Umkristallisieren aus   Benzo; [&alpha;]20D = -41  (c=0,5   in Pyridin). Keller'sche Farbreaktion : blau, weniger rotstichig und schwächer als Dihydroergocristin. 



  Beispiel 6: 1-Methyl-dihydro-ergocornin 
Auf die gleiche Weise, wie in den Beispielen
1 bis 4 beschrieben, wird 1-Methyl-dihydroergocornin hergestellt. Platten mit 1 Mol. Kristall-Äthanol vom Smp. 215-2180 C nach dem Umkristallisieren aus   Äthanol ; [ < < ]2on =-43, 50     (C=0, 5   in Pyridin). Keller'sche Farbreaktion : blau, weniger rotstichig als   Dihydro-ergocornin.   



  Beispiel   7 : 1-Methyl-dihydro-lysergsäure-   diäthylamid. 



   In 50 cm3 flüssigem Ammoniak wird in der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Weise Kaliumamid aus 390 mg Kalium bereitet,   0, 34   g Dihydro-lysergsäure-diäthylamid zugefügt, das sich glatt löst, und nach weiteren 15 Minuten mit 1 g Methyljodid in 5   cm3   Äther versetzt. 



  Nach zweistündigem Stehen an der Luft wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. 



  Das Rohprodukt,   l-Methyl-dihydro-lysergsäure-   diäthylamid kristallisiert aus Benzol in derben Klötzen vom Smp.   131-132 C. [&alpha;]D =-111    (c=0, 5 in Pyridin). Keller'sche Farbreaktion : reinblau. 



  Beispiel   8 : I-Methyl-dihydro-Iysergs ure-   methylester. 



   In 50 cm3 flüssigem Ammoniak bereitet man in der in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Weise Kaliumamid aus 200 mg Kalium, fügt 320 mg Dihydro-lysergsäure-methylester, und nach weiteren 15 Minuten   0,     5 g   Methyljodid hinzu, lässt noch 30 Minuten bei 200 C stehen und arbeitet dann, wie in Beispiel 1 beschrieben, auf. 



   1-Methyl-dihydro-lysergsäure-methylester kristallisiert aus Benzol in langen Nadeln vom Smp. 115 116    C. [11]0 = -990 (c=0, 5   in Pyridin). 



  Beispiel 9 : 1-Methyl-ergobasin. 



   Auf die gleiche Weise wie im Beispiel 1 (1-Methyl-ergotamin) beschrieben, wird 1-Methyl-ergobasin hergestellt, indem man Ergobasin in das Kaliumsalz verwandelt, und dieses mit Methyljodid umsetzt. Aus Chloroform kurze Stäbchen vom Smp. 178-1790 C.   [a] 20 =     - 22, 00 (c=0, 5   in Pyridin). Keller'sche Farbreaktion- blau, weniger rotstichig als Ergobasin. 



  Beispiel 10: 1-Methyl-lysergsäureamid und
1-Methyl-isolysergsäureamid 
Man löst 0. 37 g Kalium in 200   cm3   flüssigem Ammoniak, oxydiert mit Ferrinitrat zum Kaliumamid und löst hierauf in diesem Gemisch 1, 8 g Lysergsäureamid auf. Nach 30 Minuten versetzt man die braune Lösung mit 1, 33 g Methyljodid, worauf man das Gemisch noch weitere 30 Minuten in der Kältemischung stehen lässt. Hierauf verdampft man den flüssigen Ammoniak und schüttelt den Trockenrückstand zwischen Äther und wässeriger Wein-   säurelösung   aus. Die aus der wässerigen Phase durch Zusatz von Natriumbicarbonat freigesetzten Basen nimmt man in Chloroform auf, trocknet über Natriumbicarbonat und verdampft im Vakuum zur Trockne. Das zurückbleibende rohe Basen-Gemisch wird an einer Säule von 70 g Aluminiumoxyd chromatographiert, wor- 
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   % ÄthanolKeller'sche Farbreaktion : blau. 



   1-Methyl-lysergsäureamid kristallisiert aus Chloroform in feinen Nadeln, die bei   190-192 C schmelzen. [&alpha;]20D = -50 (c=0,5   in Pyridin). Keller'sche Farbreaktion : blau. 



   Löst man 1-methyl-isolysergsäureamid in 10 Teilen Eisessig und   lässt   2 bis 3 Tage stehen, so lagert es sich zu zirka 50% in   1-Methyl-   lysergsäureamid um. Das Isomerengemisch wird alsdann in der oben genannten Weise an einer   Aluminiumoxyd-Säule   in die Komponenten zerlegt. 



  Beispiel   11 : 1-Methyl-lysergsäure-äthylamid   
In 100 cm3 flüssigem Ammoniak wird in der im Beispiel 10 beschriebenen Weise Kaliumamid aus 0,   35 g Kalium   bereitet,   1,   86 g Lysergsäure-äthylamid zugefügt, und die Mischung nach erfolgter vollständiger Lösung noch 15 Minuten stehen gelassen. Nun gibt man   1, 2 g Methyljodid   in 5 cm3 Äther hinzu. lässt weitere 30 Minuten stehen und arbeitet dann in der in Beispiel 10 beschriebenen Weise auf. Das zurückbleibende rohe Basengemisch wird an einer Säule von 150g Aluminiumoxyd chromatographiert. Dabei wird zuerst mit Benzol, das   0,   05% Äthanol enthält, eine geringe 
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 hält,   1. 1 g   reines 1-Methyl-lysergsäure-äthylamid eluiert.

   Die Verbindung kristallisiert aus Essigester in Platten vom Smp. 1850   C[&alpha;]20n =   - 40 (c=0-5 in Pyridin). Keller'sche Farbreaktion : blau, weniger rotstichig und schwächer als   Lysergsäure-äthylamid.   

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  Beispiel 12: 1-Methyl-lysergsäure-pyrrolidid
In 100   cm3   flüssigem Ammoniak wird in der in Beispiel 10 beschriebenen Weise Kaliumamid aus 0, 20g Kalium bereitet, und 1, 15 g Lysergsäure-pyrrolidid zugefügt, das sich im Lauf einiger Minuten vollständig löst. Nach 20 Minuten langem Stehen gibt man 0, 69g Methyljodid in 5 cm3 Äther hinzu, lässt noch weitere 30 Minuten stehen und arbeitet dann in der in Beispiel 10 beschriebenen Weise auf. Das zurückbleibende rohe Basen-Gemisch wird an einer Säule von 55 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Das mit Benzol, das   0,   1% Äthanol enthält, eluierte reine Lysergsäure-pyrrolidid kristallisiert aus keinem Lösungsmittel. Es weist eine Drehung von +20  (c=0,5 in Pyridin) auf.

   Das Bitartrat kristallisiert aus Aceton/Äther in feinsten flexiblen Nadeln vom unscharfen Schmelzpunkt   115--1200 C. [% 120r) = +330   (9, 5 in Wasser). Keller'sche Farbreaktion : blau, weniger rotstichig und schwächer als   L ysergsäure-pyrrolidid.    
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 : 1-Benzyl-dihydro-ergdtristnIn   200   cm3 flüssigem Ammoniak wird in der in Beispiel 10 beschriebenen Weise Kaliumamid aus 0,50 g Kalium bereitet, 1, 90 g Dihydroergocristin zugefügt und das Gemisch nach erfolgter vollständiger Lösung noch 20 Minuten stehen gelassen. Nun versetzt man mit 0, 60 g Benzylbromid in 5   cm3   Äther, lässt noch weitere 30 Minuten stehen und arbeitet dann in der in Beispiel 10 beschriebenen Weise auf.

   Chromatographie des rohen Basen-Gemisches an 80 g 
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 ergocristin, das aus Benzol in Spiessen vom Smp. 155-1600 C kristallisiert.   [4] 20 =-580   (c=0, 5 in Pyridin). Keller sche Farbreaktion: 
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 : l-Benzyl-dihydro-ergöcorninBeispiel 15: 1-Benzyl-dihydro-ergokryptin
Auf die gleiche Weise wie   id   den Beispieleh   1Ó   bis 13 beschrieben, wird   1-Bedzyl-dihydrb-   ergokryptin hergestellt, indem man DihydroergokryptinindasKaliumsalzverwaddelt, und   dieser   mit Bedzylbromid umsetzt. Aus Benzol lange   Stäbchen   vom Smp. 154-160  C. 



    [&alpha;]20D = -51  (c=0,5 in Pyridin), Kellersche   Farbreaktion: stumpfblau, wird im Lauf einiger sec graugrünblad. 



  Beispiel 16: 1-Allyl-dihydro-ergocristin
In 500 cm3 flüssigem Ammoniak wird in der im Beispiel io beschriebenen Weise Kaliumamid aus   1, 5 g Kalium   bereitet, 5, 87 g Dihydroergocristin zugefügt, und die Mischung nach erfolgter   vollständiger   Lösung noch 10 Minuten stehen gelassen. Nun gibt man 1, 5 g Allylbromid in 5 cm3 Äther hinzu, lässt noch 1 Stunde bei -60  C stehen und arbeitet dann in der in Beispiel 10 beschriebenen Weise auf. 



  Chromatographie des rohen Basen-Gemisches an 250 g Aluminiumoxyd unter Verwendung von Chloroform, das 0, 1% Äthanol enthält, als Elutionsmittel liefert 4 g reines 1-Allyl-dihydroergocristin, das aus Essigester in schiffchenför- 
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 = -510 (c=0, 5graugrün. 



  Beispiel   18 : 1-Allyl-dihydro-ergökryptin   
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 blau, nach einigen Minuten olivgrün. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : l. Verfähreti zur Herstellung von neuen am Indblstickstoff substituierten Derivaten der Lysergsäire-Reihe der allgemeinen Formel I EMI4.6 <Desc/Clms Page number 5> wobei Ri einen Alkoxyl-, Oxyalkylamino-, Amino-, Monoalkylamino-, Dialkylamino-, l-Pyrrolidino-oder einen Tripeptidrest der natürlichen wasserunlöslichen Mutterkornalkaloide, EMI5.1 EMI5.2 EMI5.3 zeichnet, dass man Lysergsäurederivate der Formel II EMI5.4 EMI5.5 EMI5.6 delt und das entstandene Alkalisalz im gleichen Lösungsmittel mit einer organischen Halogenverbindung der Formel R2-Hal, wobei R2 obige Bedeutung besitzt, und Hal für Halogen steht, umsetzt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Derivaten der allgemeinen Formel EMI5.7 wobei R3 eine Alkoxyl-, Oxyalkylamino, Monoalkylamin-, Dialkylamino-Gruppe oder einen EMI5.8 EMI5.9 EMI5.10 EMI5.11 EMI5.12 EMI5.13 EMI5.14 Ydelt und das entstandene Alkalisalz im gleicher Lösungsmittel mit einer organischen Halogen verbindung der Formel R4-Hal, wo R4 obig@ Bedeutung besitzt, und Hal für Halogen steht umsetzt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstel lung von alkylierten Derivaten der allgemeiner Formel EMI5.15 EMI5.16 EMI5.17 <Desc/Clms Page number 6> Hg, net, dass man Lysergsäurederivate der Formel EMI6.1 EMI6.2 in flüssigem Ammoniak mit Alkaliamid behandelt und das entstandene Alkalisalz im gleichen Lösungsmittel mit einer organischen Halogenverbindung der Formel R6-Hal, wo R6 obige Bedeutung besitzt, und Hal für Halogen steht, umsetzt. EMI6.3