DE3239788A1 - N-substituierte ergolin- und 9,10-didehydroergolin-8-carboxamid- und -8-aminomethylderivate, deren herstellung und deren pharmazeutische zusammensetzungen - Google Patents

N-substituierte ergolin- und 9,10-didehydroergolin-8-carboxamid- und -8-aminomethylderivate, deren herstellung und deren pharmazeutische zusammensetzungen

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DE3239788A1
DE3239788A1 DE19823239788 DE3239788A DE3239788A1 DE 3239788 A1 DE3239788 A1 DE 3239788A1 DE 19823239788 DE19823239788 DE 19823239788 DE 3239788 A DE3239788 A DE 3239788A DE 3239788 A1 DE3239788 A1 DE 3239788A1
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René Dr. 4054 Basel Ziegler
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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Description

100-5677
Έ-subVtituierte Ergolin- und 9,1 Q-Didehydroergölin-'S-carboxamid-" und 8-amiriomethyl deri vate 8 deren Herstei 1 ung und deren pharma-" zeüti sehe'Zusammensetzungen
Die Erfindung betrifft neue N-substituierte Ergolin- und 9s10-Didehydroergolin-8-carboxamid- und -8-aminomethylderivate, deren Herstellung und deren pharmazeutische Zusammensetzungen.
100-5677
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I
worin R1 (C1 /)Alkyl,oder H oder von dessen-Prekursoren
R2 H oder (C1-6)Alkyl und R3 H oder (C1-4)AlKyI darstellen,
beide R. jeweils H oder zusammen eine Oxogruppe bilden
Rg den Rest
darstellt, welcher unsubstituiert oder substituiert mit einem oder
"^ff ^ zwei Halogenatomen, (C1 „JAlkyl la /'
^N oder -alkoxygruppe oder mit einer
Hydroxylgruppe in Stellung 3 oder
5/oder
den Rest
.darstellt, welcher'unsubstituiert oder mit einem oder zwei He genatomen substituiert ist
N© oder mit einem oder zwei Halo-
" -/P- " 3 . 100-5677
Rg und Rj beide jeweils H oder zusammen eine Bindung darstellen und
■ η 0» T oder 2 ists
als freie Base oder als Säureadditionssalz5 welche Verbindungen hiernach als "die erfindungsgemässen Verbindungen" bezeichnet werden.
Die Konfiguration der Seitenkette in 8 Stellung kann sowohl et wie auch β sein.
Als: Prekursoren in Stellung 1 sind solche Substituenten gemeints welche unter physiologischen Bedingungen in H umgesetzt werden können. Solche Substituenten sind z.B.-CtLOH oder (Cj_4)Alkoxymethyls speziell CH3OCH2-.
Als Halogen sind F9 Cl5, Br oder J5 besonders Cl oder Br, speziell Cl geraeint.
Bevorzugte Substituenten in den Verbindungen der Formel I sind,, unabhängig voneinander: R, =H5 (Ci^JAlkyl oder (C,_«)Alkoxymethyl .,besonders H5 Methyl oder Methoxymethyl, speziell H; R2 =(C|_4)Alkyls besonders Methyl oder Ethyls speziell Methyl; R3 = H oder Methyl5 besonders H; beide R* sind vorzugsweise zusammen Oxo; Rg = unsubstituiertes Z-Pyrazinyls 4-0xido-2-pyrazinyl oder lH-2-0xo-pyrazin-3-yl, besonders unsubstituiertes 2-Pyrazinyl; η = 0 oder I3 besonders = 0; Rg und R7 sind jeweils H; die Konfiguration ■ der Seitenkette in Stellung 8 ist insbesondere ß.
Bevorzugte Verbindungen sind solche, worin R. =HS R2 = (C, g)-Alkyl, R3 = H, beide R, zusammen Oxo sind,R5 = unsubstituiertes 2-Pyrazinyls η = O3 Rg und R7 jeweils H sind und die Konfiguration der Seitenkette in Stellung 8 £ ist.
r. 100-5677
Eine Gruppe von Verbindungen ist solche der Formel Ia
worin R1 a H oder Methyl
R2 H oder (C1-6)Alkyl R3 K oder (C1_4)Alkyl
beide R. jeweils H oder zusammen eine Oxogruppe darstellen Rr, den Rest
oder N 0
darstellt, welcher unsubstituiert oder mit 1 oder 2 Halogenatomen substituiert ist
Rg und R, beide jeweils H oder zusammen eine Bindung darstellen und
η 0 oder 1 ist„
als freie Base oder als Säureadditionssalz,
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Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur-Her stellung der erfindungsgeraässen Verbindungen.,dadurch, gekennzeichnet jdass man
a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Γ„ in der die beiden R« Reste zusammen für Oxo stehen5 eine Verbindung der Formel II
■ II
worin R3„ R5 und η die oben erwähnten Bedeutenden haben^mit einer Verbindung der Formel III
III
worin Rp R^9 Rg und R7 die oben erwähnten Bedeutungen haben oder mit einem funktionellen reaktiven Säure Derivat eine Verbindung der Formel HI5 acyliert
b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der die beiden R« Reste jeweils H bedeuten, eine Verbindung der Formel Ib
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Ib
worin R, bis R3 und R5 bis R7 und η die oben erwähnten"Bedeutungen haben 5 reduziert oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der zumindest R, (C, 4)Alkyl oder ein geeigneter Prekursor von H bedeutet, R2 für (C1-6)AIkYl und/oder R3 für (Cj_4)Alkyl stehen,
eine Verbindung der Formel Ic
worin R-, bis R7 und η die oben erwähnten Bedeutungen haben, besitzen mit der Massgabe, dass mindestens eines von R, bis R, für Wasserstoff stehts alkyliert
und als freie Base oder als Säureadditionssalz gewinnt.
-J2- 43 100-5677
Im Verfahren a) sind die Ausgangsprodukte der Formeln II und III bekannt - Z.B.Verbindungen Haus Gazz.ChinuItai:91_s1431 (1961) und 93_3 339 (.1963) und aus J,0rg»Chem:38,2049 (1973), oder können aus bekannten Verbindungen nach bekannten Methoden hergestellt werden.Bekannte Verfahren zur Herstellung von Ergo!inarniden können verwendet werden s vorzugsweise werden reaktive funktionelle Säurederivate von Verbindungen der Formel II verwendet.
So können die Ausgangsprodukte der Formel III in bekannter Weise vorzugsweise durch Bildung eines aktiven Esters,z.B. durch eine Reaktion mit OxalyTchlorid und Dimethylformamid in Anwesenheit von Pyridin in einem geeigneten Lösungsmittel»z.B. Acetonitril, mit einem aminogruppenhaltigen Pyrazin der Formel II umgesetzt werden9 wie beschrieben in der Schweizerischen Patentschrift 588,486.
Im Verfahren b) kann die Oxogruppe der Amide der Formel Ib nach bekannten Methoden3z.B. in einem inerten Lösungsmittel mit einem komplexen Metallhydrid, wie LiALH451 reduziert werden.
Im Verfahren c) kann die Alkylierung in konventioneller Weise ausgeführt werdens wobei geeignete Alkylierungsmittel verwendet werden um die gewünschte Alkyl gruppe einzuführen.
Der Ausdruck Alkylierung bezieht sich nicht nur auf die Einführung eines unsubstituierten Alkyls, sondern ebenfalls auf die eines -CHJDH- oder (C,_»)ATkoxyraethyl-Restes.
Wenn eine selektive Alkylierung verlangt wird» kann es wünschenswert sein«, zeitweise andere vorhandene reaktive Gruppen zu blockieren.
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Die Einführung von -CHpOH in Stellung 1 kann mit Formaldehyd ausgeführt werden. Der -CHgOH-Rest kann nachher mit z.B. einem Alkanol, wie Methanol, unter sauren Bedingungen veräthert werden."
Eine Alkylgruppe R3 in der Seitenkette kann mit einem Alkylierungsmittel in Anwesenheit einer Base, z.B. Natriumhydrid, in Tetrahydrofuran eingeführt werden.
Es wird jedoch bevorzugt, statt eine Alkylgruppe R3 im letzten Reaktionsschritt einzuführen, Verfahren a) auszuwählen, wobei von einer Verbindung II ausgegangen wird, welche bereits die gewünschte Alkylgruppe R3 enthält.
Eine Alkylgruppe R2 in Stellung 6 kann durch reduktive Alkylierung, z.B. im Fall einer Methylgruppe durch Umsetzung mit Formaldehyd und NaBH., und allgemein durch Umsetzung eines Alkyl haiogenids in Gegenwart einer Base, z.B. K2CO3, eingeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I können als freie Base oder als Säureadditionssalze gewonnen werden.Es können Gemische von 8a- oder 8ß-Ergolinen entstehen.Solche Gemische können auf bekannte Weise aufgetrennt werden,z.B.durch Dünnschichtchromatographie oder Kristal !isation. Die beiden Isomeren können an Hand von bekannten Methoden unterschieden werden,z.B. spektroskopisch,z.B.durch NMR-Spektroskopie, wie hierunter in Beispiel 9 erläutert.All fäll ige nicht bekannte Ausgangsprodukte können analog zu ähnlichen bekannten Verbindungen oder analog zu den hier beschriebenen Methoden hergestellt werden. Die Säureadditions.salze einer Verbindung der Formel I können nach bekannten Methoden aus der freien Base und vice versa hergestellt werden. Geeignete Säuren sind z.B. Chlorwasserstoff säure,MethanesulfonsäuresFumarsäure, Weinsäure oder Maleinsäure.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Celsiusgraden ausgedrückt und sind unkorrigiert.
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Beispiel Ί :
In einem Drei haiskolben werden bei -20° unter einer Stickstoffatmosphäre 850 ml Dimethylformamid und 700 ml Acetonitril vorgelegt. Unter starkem Rühren wird bei der gleichen Temperatur innert 25 Minuten eine Lösung von 98 g Oxalyl chi orid in 200 ml Acetonitril zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird noch weitere 15 Minuten bei -20° nachgerührt, dann werden 189 g 6-Methylergolin-8ß-carbonsäure eingestreut» Die graugrüne Suspension wird während einer Stunde bei 0° nachgerührt} dann gibt man zum auf -35° abgekühlten Reaktionsgemisch eine Lösung von 86S5 g Aminopyrazin in 500 ml Pyridin, Nach dreistündigem Rühren bei 0° wird das Reaktionsgemisch auf 2N Sodalösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Das durch Verdampfen des Lösungsmittels gev/onnene Rohprodukt wird durch
Kristallisation aus Essigsäureäthyl ester gereinigt. Smp.: 223-224* Ca]|0= - 122,1° (c = 1,89 in DMF).
Hydrochlorid (aus Methanol), Smp. 225° (Zers.)
[a]p0= -100,1° (c = 1,62 in DMF).
Hydrogenfumarat (aus Methanol), Smp,: 245-248° (Zers,) L(+)-Tartrat (aus Methanol), Smp.: 215-225° (Zers.) Methansulfonat (aus Methanol), Smp.: 258-261° (Zers.) Hydrogenmaleinat (aus Methanol), Smp.: 151-153° (Zers.)
Beispiel 2 ;
In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, wird das rohe 6-Ethyl-N-pyrazinylergolin-8P>-carboxaroid aus 6-Ethylergolin-8ß-carbonsäure (aus der entsprechenden 6-Norverbindung gemäss HeIv, Chim, Acta, 53y2197-2201 (1970) durch Ethylierung herstellbar) als Ausgangsprodukt hergestellt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an einer Kieselgel-
t · 1 » 1
- IS - 100-5677
säule gereinigt. Das mit 6% Methanol in Methylenchlorid als Eluens erhaltene Produkt kristallisiert aus Methylenchlorid/ n-Hexan,
Smp, 151-155α unter Zersetzung,
°Λ = - 109,2° (c = 1,63 in DMF).
Beispiel 3 :
In analoger Weise wie im Beispiel 2 beschrieben, wird das 1sö-Dimethyl-N-pyrazinylergolin-Sß-carboxamid erhalten aus 1,6-Dimethylergolin-8^-carbonsäure (hergestellt aus 6-Methylergo!in-8ß-carbonsäureethylester analog zum in HeIv, Chim. acta 40, 1721 (1957) beschriebenen Verfahren) als Augangsprodukt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an einer Kiesel gelsäule gereinigt. Das mit 2% Methanol in Methylenchlorid als Eluens erhaltene Produkt kristallisiert aus Aceton. Es zersetzt sich ohne zu schmelzen oberhalb 200°.
"° = - 57,3° (c = 0,66 in Pyridin)
Beispiel 4 :
carboxamid
In einem Drei hals kolben wird eine Lösung von 4 g 6-Methyl-N-pyrazinylergolin-8ß-carboxamid (siehe Beispiel 1) in 42 ml Essigsäure vorgelegt, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit 42 ml einer wässrigen Formaldehydlösung (35 6ew.-%) versetzt. Nach dreistündigem Rühren bei 60-70° wird das auf 20° abgekühlte Reaktionsgemisch mit 5N Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 8 gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Das nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt (3,28 g), l-Hydroxymethyl-S-methyl-N-pyrazinylergolin-Sß-
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carboxamid, wird darauf in 270 ml absolutem Methanol gelöst, mit 52 g Weinsäure versetzt und während drei Stunden bei gerührt. Darauf wird im Vakuum das Lösungsmittel entfernt. Den Rückstand nimmt man in Wasser auf', neutralisiert mit 2N Kaliumbicarbonatlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Das nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt. Das mit 3% Methanol in Methylenchlorid als Eluens erhaltene Produkt wird in Aceton gelöst und zur Bildung des Tartrats mit zwei Aequivalenten Weinsäure versetzt. Das kristalline Salz zersetzt sich ohne zu schmelzen oberhalb 140°.
jp = - 57,1° (c = 0s565 in Ethanol),
Beispiel 5 :
carboxamid
In analoger Weise wie im Beispiel ls wird das 6-Methyl-N-(4-oxido-2-pyrazinyl)ergolin-8ß-car6oxamid erhalten aus 2-Aminopyrazin-4-oxid (hergestellt nach Gazz. Chim. Ital. 93_5 339 (1963)7 als Ausgangsprodukt. Das Reaktionsgemisch wird auf 2N Sodalösung gegossen und mit einem Gemisch von Methylen-Chlorid / Ethanol 85:15 extrahiert. Das durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnene Rohprodukt wird durch Chromatographie an einer Kiesel gel säule gereinigt. Das mit 10% Methanol in Methylenchlorid als Eluens erhaltene Produkt kristallisiert aus Methanol, Es zersetzt sich ohne zu schmelzen oberhalb 220°.
[a]j-° = - 73,8° ( c = 0,6 in DMF).
»β * * M
• 1 ■
• ΐ
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/IS
■ Beispiel 6: e^N-DimethY^:N^gyrazin^][ergolin;§§;carboxamid
In analoger Weise wie im Beispiel 1, wird das 6,N-Dimethyl-N-pyrazinylergolin-8ß-carboxamid erhalten aus Methyl aminopyraziη (hergestellt nach J.Chem.Soc.l960_, 242) als Ausgangsprodukt. Darauf giesst man das Reaktionsgemisch auf 2N Natriumbicarbonatlösung und extrahiert mit einem Gemisch von Methylenchlorid/Ethanol 9:1. Das durch Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt. Das mit 9% Methanol in Methylenchlorid als Eluens erhaltene Produkt wird in Ethanol gelöst und mit einer äquivalenten !!enge 4N Salzsäure versetzt. Das solchermassen erhaltene kristalline Hydrochlorid zersetzt sich ohne zu schmelzen oberhalb 256°.
[a]p° = -54,1° (c = 1 in DMF).
Beispiel 7: §zM§ihylz^{2-2Yrazinylmethyl2ergglin;8§^carboxamid
In analoger Weise wie im Beispiel 1, wird das 6-Methyl-N-(2-pyrazinylmethyl)ergolin-8ß-carboxamid erhalten aus Aminomethylpyrazin (hergestellt nach J.Org.Chemistry 38_5 2049 (1973)) als Ausgangsprodukt. Das Gemisch wird an eine 2N Sodalösung zugefügt und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wird verdampft und der Rückstand wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt. Das mit einem Gemisch von Methylenchlorid/ Methanol/konz. Ammoniak 93:7:0,7 als Eluens erhaltene Produkt kristalliert aus Ethanol/ η-Hexan. Es zersetzt sich ohne zu schmelzen oberhalb 194°.
[cup0 = -93,0° (c = 1,0 in DMF).
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Beispiel 8 :"
carboxamrd
in analoger Weise wie im Beispiel 1, wird das 6-Methyl-N-(!H-2=oxopyrazin-3-y1)ergolin-8£-carboxamid erhalten aus 3-AminolH-2-oxopyrazin (hergestellt nach J, Amer. Chem, Soc. 78_, 242 (1956)) als Ausgangsprodukt. Das Reaktionsgemisch wird auf 2N Sodalösung gegossen; mit Natriumchlorid gesättigt und filtriert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Kiesel gel säule gereinigt. Das mit 20% Methanol in Hethylencfilorid als Eluens erhaltene Produkt wird in Methanol gelöst und mit einer äquivalenten Menge Methansulfonsäure versetzt. Das solchermassen erhaltene kristalline Methansulfonat zersetzt sich ohne zu schmelzen oberhalb 220°, ° = - 90,6° (c = 0s5 in DMF),
Beispiel 9: N-[5-Bromgyrazin-2-y_12;6-methy_]ergolin-8§2carboxamid
In analoger Weise wie im'Beispiel 1 wird das N-(5-Brompyrazin-2-yl)-6-methylergolin-8ß-carboxarnid aus 2-Amino-5-brompyrazin (hergestellt nach-J.Heterocyclic Chemistry 1_9S 653 (1982)) erhalten. Das Gemisch wird an eine 2N Sodalösung zugefügt und mit einem Gemisch von Methyl enchi οrid und Ethanol (9:1) extrahiert. Das Lösungsmittel wird verdampft und das Rohprodukt wird mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt. Die Verbindung wird mit einem Gemisch von Methylenchlorid/Methanol/konz. Ammoniak (97:3:0,3) eluiert9 in Ethanol gelöst und mit einer äquivalenten Menge 4N Salzsäure behandelt. Das erhaltene HCl-SaIz zersetzt sich ohne zu schmelzen oberhalb 235°.
Ca]?0 = .-74.6° (c = ls0 in Dimethylformamid).
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ao
Beispiel 10 : ß^ethyJ-N-p^rajzin^ergolin^-niethanamiη
In einem Drei haiskolben wurden unter einer Stickstoffatmosphäre 400 ml Tetrahydrofuran und 8,73 g Lithiumaluminiumhydrid vorgelegt. Zu der auf -5° abgekühlten Suspension wurde innert 30 Minuten eine Lösung von 10 g 6-Methyl-N-pyrazinylergolin-8ß-carboxamid (siehe Beispiel 1) in 200 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Die grüngelbe Suspension wurde während dreieinhalb Stunden bei. 0° nachgerührt, dann mit 60 ml eines Gemisches von Wasser / Tetrahydrofuran 1:1 versetzt und nach anderthalbstündigern Weiterrühren filtriert. Das durch Verdampfen des Lösungsmittels aus dem Fi!trat erhaltene Rohprodukt wurde mittels Chromatographie an einer Kieselgelsäule gereinigt, Das mit 15% Methanol in Methylenchlorid als Eluens erhaltene Produkt kristallisierte aus Methanol, Es zersetzt sich ohne zu schmelzen oberhalb 245°.
= - 96,9° (c = 1,0 in DMF).
η - 100-5677
Befs.ptel Π j
In einem Dreihalskolben werden bei -20° unter einer Stickstoffatmosphäre 18,8 g QslO-Oidehydro-ö-methylergolin-Sß-carbonsäure tn 210 ml Acetonitril vorgelegt. Bei derselben Temperatur wird tnnert zwei Minuten ein Gemisch von 8 g Trifluoressigsäure und 14,7 g TrifTuoressigsäureanhydrid in 40 ml Acetonitril zugegeben. Das braune Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei
TO -20° gerührt, bei derselben Temperatur mit einer Lösung von 4375 g Aminopyrazin in 75 ml Pyridin versetzt, innert 15 Minuten auf 0° erwärmt und noch viereinhalb Stunden weitergerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf 2N Sodalösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Das nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an einer Kiesel gel säule gereinigt. Der mit 2% Methanol in Methylenchlorid als Eluens erhaltene Schaum zeigt im Protonenresonanzspektrum die Anwesenheit eines Gemisches der beiden in Stellung 8 isomeren Carboxamide im Verhaltnis 8a:8,5 = 9:1,
Die beiden Komponenten unterscheiden sich im Protonenresonanzspektrum vor allem durch Lage und Multiplizität des vinylischen Protons in Stellung 9. So erscheint das Signal dieses Protons im 9,10-Didehydro-6-methyl-N-pyrazinylergolin-8a-carboxamid als Dublett bei 6,59 ppm (CDClo5relativ zu Tetramethyl si lan) mit einer vicinalen Kopplungskonstanten von 5,5 Hz, während unter gleichen Messbedingungen dasselbe Proton des 8ß-Isomeren als breites Suiglett bei 6.45 ppm auftritt.
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Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen pharmakologische Aktivität auf und sind daher als Pharmazeutika, z.B. für therapeutische Zwecke, brauchbar.
Besonders haben sie eine vasokonstriktorische Wirkung, welche in vitro an Spiral streifen der Arteria carotis externa des Hundes (E.Müller-Schweinitzer,Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol : "292, 113-118 (1976)) mit Konzentrationen von 10"8 bis 10"5 Mol/Liter gezeigt werden kann.
Ausserdem weisen die erfindungsgemässen Verbindungen eine dosenabhängige Verminderung des arteriovenösen Shuntflusses im Carotis-Bereich von Katzen und Hund ohne nennenswerte Beeinflussung von Blutdruck und Herzfrequenz auf.
In einem Versuch wird die Verminderung des arteriovenösen Shuntflusses im Carotisbereich in Katzen unter ChI oralose/Urethan-Narkose festgestellt, nach Verabreichung des Wirkstoffes und nach Injektion von Mikrosphären (Methode von R.P.Hof et al., Basic Res. Cardio!."75, (1980) 747-756) in die Arteria carotis.
Eine signifikante Verminderung wird bei i.v. Verabreichung der Wirkstoffe in Mengen von 10 bis 600yug/kg tierischen Körpergewichtes wahrgenommen.
In einem zweiten Versuch wird die Verminderung des arteriovenösen Shuntflusses festgestellt durch eine Zunahme in der arteriovenösen Op-Sättigungsdifferenz zwischen der Arteria Carotis und der Vena jugularis im Carotisbereich im normotensiven narkotisierten Hund.
Eine Zunahme wird bei i.v.-Verabreichung der.-Wirkstoffe-in Mengen von etwa 20 bis etwa 2000 /Kj/kg tierischen Körpergewichtes wahrgenommen.
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Die Verbindungen sind daher brauchbar bei der Behandlung von vaskulären Kopfschmerzen. Zu den vaskulären Kopfschmerzen gehören die Migräne und die "cluster headaches". Die Verbindungen können verabreicht werden zur Behandlung von bereits bestehenden Kopfschmerzen, (Akuttherapie) oder zur Verhinderung von Kopfschmerzen (Intervall therapie).
Eine geeignete tägliche Dosis liegt zwischen etwa 1 und etwa 10 mg per os oder zwischen etwa 1 und etwa 10 mg sublingual für die Intervall therapie und wird zweckmässig 2 bis 3 mal pro Tag in Teil dosen oder als Form mit verzögerter Abgabe verabreicht oder liegt zwischen etwa 0.5 bis etwa 5 mg sublingual für die Akuttherapie und wird mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel vermischt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen verursachen zusätzlich eine selektive Spannungszunahme im venösen System, nachweisbar im bekannten MeIlanderversuch mit Katzen nach i.v. Verabreichung der Verbindungen in Mengen von etwa 5 bis etwa 45 Aig/kg tierischen Körpergewichtes.
Andererseits werden die Widerstandsgefässe nur sehr wenig und nur kurzzeitig kontrahiert.
Die Verbindungen sind daher brauchbar bei der Behandlung der orthostatischen Hypotonie.
Eine geeignete tägliche Dosis liegt zwischen etwa 5 und etwa mg der Verbindungen, vermischt mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel und wird zweckraässig 2 bis 3 mal pro Tag in Teildosen oder in verzögerter Abgabeform verabreicht.
Die Verbindung des Beispiel 1 ist besonders interessant.
Eine Verbindung der Formel I kann als freie Base oder als pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz verabreicht werden.
Solche Salze haben grossenordnungsmässig die gleiche Aktivität wie die freien Basen,
Gegenstand der Erfindung ist auch eine pharmazeutische Zusammensetzung aus einer erfindungsgemässen Verbindung oder aus einer deren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen und einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel; .. : ..
Solche Zusammensetzungen können nach bekannten Methoden in konventionelle Formen z.B. Kapseln oder Tabletten, gebracht werden.

Claims (4)

  1. SANDOZ PATENT GMBH. -1- Case 100-5677 Lörrach
    Patentansprüche ;
    ],JVerbindungen der Formel I
    worin R1 (C1_4)Alkyl,oder H oder einer von dessen Prekursoren
    R2 H oder (C1-5)Alkyl und
    R3 H oder (C1-4)AIRyI darstellen,
    beide R4 jeweils H oder zusammen eine Oxogruppe bilden
    R5 den Rest
    darstellt, welcher unsubstituiert
    ^ oder substituiert mit einem oder
    ^Tf ^j zw.et Halogenatomen, (C-j_4)Alkyl
    ^f{ oder -al koxygruppe oder mit einer Hydroxylgruppe in Stellung 3 oder 5 oder
    BAD ORIGINAL
    den Rest
    f| J darstellt, welche unsuhstituiert N@ oder mit einem oder zwei HaIo-0® genatomen substituiert ist
    Rg und Ry beide jeweils H oder zusammen eine Bindung darstellen und
    η 0, 1 oder 2 ist,
    als freie Base oder als Säureadditionssalz»
  2. 2. Verbindungen gemäss Anspruch I5 worin R, H, (C1-4)AIlCyI, -CH2OH oder (C-,_4)Alkoxymethyl ist,
  3. 3, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
    -3- 100-5677
    a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I1 in der die beiden R^ Reste zusammen für Oxo stehen, eine Verbindung der Formel II
    ?3
    II
    worin R3, R5 und η die oben erwShnten Bedeutungen haben^mit einer Verbindung der Formel III
    III
    worin R, 5 R-, Rg und R^ die oben erwähnten Bedeutungen haben oder mit einem funktionellen reaktiven Säure Derivat eine Verbindung der Formel III a äcyliert
    b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der die beiden R* Reste jeweils H bedeuten, eine Verbindung der Formel Ib
    » β· » » JJ
    » 3^3
    100-5677
    Ib
    worin R-j bis R3 und R5 bis R7 und η die oben erwähnten Bedeutungen haben, reduziert oder
    c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der zumindest R-, (C,_.)Alkyl oder ein geeigneter Prekursor von H bedeutet, R2 für (C1_6)Alkyl und/oder R3 für (C1-4)AlRyI stehen,
    eine Verbindung der Formel Ic
    worin R1 bis R7 und η die oben erwähnten Bedeutungen haben, besitzen mit der Massgabe, dass mindestens eines von R, bis R3 für Wasserstoff steht, alkyliert
    und als freie Base oder als Säureadditionssalz gewonnen wird.
    100-5677
  4. 4. Verbindungen der Formel la
    Ia
    worin R1a H oder Methyl . R2 H oder R3 a oder
    • -e · · * t ι ι l
    ι··· : »j? t» "■ ΐ ^ ϊ ι ι
    100-5677
    beide R4 jeweils H-oder zusammen eine Oxogruppe darstellen
    R1- den Rest
    oa
    Ύ1
    N.
    oder
    darstellt, welcher unsubstituiert oder mit 1 oder 2 Halogenatomen substituiert ist
    Rg und R7 beide jeweils H oder zusammen eine Bindung darstellen und
    η 0 oder 1 ist,
    als freie Base oder als Säureadditionssalz,
    5, 6-=-Methyl-N-pyrazinylergolin-8j}-carboxamid oder dessen Säureadditionssalze.
    6, Verbindungen gemäss Ansprüchen 1, 2, 4 oder 5 als freie Base oder als pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz zur Verwendung als. Arzneimittel,
    7, Verbindungen gemäss Ansprüchen 1, 2, 4 oder 5 als freie
    Sase oder als pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz zur Verwendung bei der Behandlung von Migräne oder orthostatischer Hypotonie.
    • 8, Pharmazeutische Zusammensetzung aus einer Verbindung gemäss Ansprüchen 1, 2, 4 oder 5 als freie Base oder als pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz und einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.
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US4902691A (en) * 1988-12-19 1990-02-20 Eli Lilly And Company Heteroalkylamides of (8-β)-1-alkyl-6-(substituted)ergolines useful for blocking 5HT2 receptors

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3957785A (en) * 1971-12-02 1976-05-18 Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. Bβ-Pyrimidino-aminomethyl-10α-ergoline and 10α-methoxyergoline derivatives
BE792515A (fr) * 1971-12-10 1973-06-08 Sandoz Sa Nouveaux derives de l'acide lysergique, leur preparation et leur application comme medicaments
HU172649B (hu) * 1975-04-24 1978-11-28 Gyogyszerkutato Intezet Sposob poluchenija novykh biologicheski aktivnykh lizergamidov
GB1549829A (en) * 1976-05-26 1979-08-08 Farmaceutici Italia 10'-methoxy-1',6'-dimethylergoline-8'-beta-methyl-amino(or thio)-pyrazines
GB1555751A (en) * 1977-02-02 1979-11-14 Farmaceutici Italia Ergoline deritatives
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