JP2014148548A - シノメニン誘導体およびそれらの合成のためのプロセス - Google Patents
シノメニン誘導体およびそれらの合成のためのプロセス Download PDFInfo
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Abstract
【課題】シノメニン誘導体およびそれらの合成のためのプロセスを提供すること。
【解決手段】シノメニン(Sinomenium acutumの根部から単離されるアルカロイド)は、抗炎症活性、鎮痛活性、血圧降下活性、および抗不整脈活性を有することが報告された。シノメニンは、関節リウマチの症状を和らげるが、いくらかの望ましくない副作用を有する。従って、シノメニンに関する構造を有する化合物は、より少ない都合の悪い効果を有すると同時に、臨床的により有効であることが考えられる。本発明は、一般に、シノメニン誘導体の生成のために有用なプロセスおよび中間体化合物を提供する。特に、上記プロセスは、(+)−シノメニン誘導体およびそれらの中間体の生成のための合成経路を包含し得る。
【選択図】なし
【解決手段】シノメニン(Sinomenium acutumの根部から単離されるアルカロイド)は、抗炎症活性、鎮痛活性、血圧降下活性、および抗不整脈活性を有することが報告された。シノメニンは、関節リウマチの症状を和らげるが、いくらかの望ましくない副作用を有する。従って、シノメニンに関する構造を有する化合物は、より少ない都合の悪い効果を有すると同時に、臨床的により有効であることが考えられる。本発明は、一般に、シノメニン誘導体の生成のために有用なプロセスおよび中間体化合物を提供する。特に、上記プロセスは、(+)−シノメニン誘導体およびそれらの中間体の生成のための合成経路を包含し得る。
【選択図】なし
Description
(関連する出願への相互参照)
本願は、2007年12月17日に出願された米国仮特許出願第61/014,099号からの優先権を主張する。米国仮特許出願第61/014,099号は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本願は、2007年12月17日に出願された米国仮特許出願第61/014,099号からの優先権を主張する。米国仮特許出願第61/014,099号は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
(発明の分野)
本発明は、一般に、シノメニン誘導体の生成のために有用なプロセスおよび中間体化合物に関する。
本発明は、一般に、シノメニン誘導体の生成のために有用なプロセスおよび中間体化合物に関する。
(発明の背景)
シノメニン(Sinomenium acutumの根部から単離されるアルカロイド)は、抗炎症活性、鎮痛活性、血圧降下活性、および抗不整脈活性を有することが報告された。上記単離された分子および上記S.acutum植物の両方は、関節リウマチの処置のために、中国で臨床的に使用されてきた。シノメニンは、関節リウマチの症状を和らげるが、いくらかの望ましくない副作用を有する。従って、シノメニンに関する構造を有する化合物は、より少ない都合の悪い効果を有すると同時に、臨床的により有効であることが考えられる。
シノメニン(Sinomenium acutumの根部から単離されるアルカロイド)は、抗炎症活性、鎮痛活性、血圧降下活性、および抗不整脈活性を有することが報告された。上記単離された分子および上記S.acutum植物の両方は、関節リウマチの処置のために、中国で臨床的に使用されてきた。シノメニンは、関節リウマチの症状を和らげるが、いくらかの望ましくない副作用を有する。従って、シノメニンに関する構造を有する化合物は、より少ない都合の悪い効果を有すると同時に、臨床的により有効であることが考えられる。
(発明の概要)
本発明の一局面は、式(I):
本発明の一局面は、式(I):
R1は、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R2およびR3は、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され;
R4は、水素、ハロゲン、NH2、CN、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、およびOR4aからなる群より選択され;
R4aは、水素、およびエーテル含有環の一部を形成する結合からなる群より選択され;
R5およびR6は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR5およびR6は一緒になって、=O、=NOH、=S、=CHR5a、および−O(CH2)2O−からなる群より選択される基を形成してもよく;
R5aは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R7は、水素およびOR7aからなる群より選択され;
R7aは、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R8は、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R9およびR10は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR9およびR10は一緒になって、=Oおよび=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
R11およびR12は、水素、OH、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され;
Yは、アルキル、置換されたアルキル、カルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択され;
mは、0〜8の整数であり;そして
本発明のさらなる局面は、式3を含む化合物を調製するためのプロセスを包含する。上記プロセスは、以下の反応スキーム:
R1、R2、R3、およびR4は、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され;
R5およびR6は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR5およびR6は一緒になって、=O、=NOH、=S、=CHR5a、および−O(CH2)2O−からなる群より選択される基を形成してもよく;そして
R5aは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;そして
R8およびR9は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR8およびR9は一緒になって、=Oおよび=Sからなる群より選択される基を形成してもよい。
本発明のさらなる局面は、式4を含む化合物を調製するためのプロセスを提供する。上記プロセスは、反応スキーム:
R1、R2、R3、およびR4は、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され;
R5およびR6は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR5およびR6は一緒になって、=O、=NOH、=S、=CHR5a、および−O(CH2)2O−からなる群より選択される基を形成してもよく;そして
R5aは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され、
R7は、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R8およびR9は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR8およびR9は一緒になって、=Oおよび=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
Xは、ハロゲンであり;そして
Yは、アルキル、置換されたアルキル、カルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択される。
本発明のさらなる局面は、式5を含む化合物を調製するためのプロセスを提供する。上記プロセスは、以下の反応スキーム:
R1、R2、R3、およびR4は、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され;
R7は、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R8およびR9は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR8およびR9は一緒になって、=Oおよび=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
Xは、ハロゲンであり;そして
Yは、アルキル、置換されたアルキル、カルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択される。
本発明のさらなる局面は、式6を含む化合物を調製するためのプロセスを提供する。上記プロセスは、反応スキーム:
R1、R2、およびR3は、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され;
R4は、OHおよびNH2からなる群より選択され;
R7は、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R8およびR9は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR8およびR9は一緒になって、=Oおよび=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;そして
Xは、ハロゲンであり;
Yは、アルキル、置換されたアルキル、カルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択され;そして
Zは、{−}O{−}および{−}NH{−}からなる群より選択される。
本発明の別の局面は、式7を含む化合物を調製するためのプロセスを包含する。上記プロセスは、以下の反応スキーム:
R1、R2、およびR3は、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され;
R7は、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R8およびR9は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR8およびR9は一緒になって、=Oおよび=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
Yは、アルキル、置換されたアルキル、カルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択され;そして
Zは、{−}O{−}および{−}NH{−}からなる群より選択される。
本発明のさらなる局面は、以下の反応スキーム:
R1は、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R2およびR3は、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され;
R4およびR5は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR4およびR5は一緒になって、=O、=NOH、=S、=CHR5a、および−O(CH2)2O−からなる群より選択される基を形成してもよく;
R5aは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R6は、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R7およびR8は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR8およびR9は一緒になって、=Oおよび=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
Xは、ハロゲンであり;
Yは、アルキル、置換されたアルキル、カルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択され;そして
Zは、{−}O{−}および{−}NH{−}からなる群より選択される。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I):
を含む化合物であって、ここで:
R1は、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R2およびR3は、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され;
R4は、水素、ハロゲン、NH2、CN、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、およびOR4aからなる群より選択され;
R4aは、水素、およびエーテル含有環の一部を形成する結合からなる群より選択され;
R5およびR6は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR5およびR6は一緒になって、=O、=NOH、=S、=CHR5a、および−O(CH2)2O−からなる群より選択される基を形成してもよく;
R5aは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R7は、水素およびOR7aからなる群より選択され;
R7aは、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R8は、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R9およびR10は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR9およびR10は一緒になって、=Oおよび=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
R11およびR12は、水素、OH、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され;
Yは、アルキル、置換されたアルキル、カルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択され;
mは、0〜8の整数であり;そして
は、単結合もしくは二重結合である、
化合物。
(項目2)
R1は、1〜8個の炭素原子を有するアルキル基、ビニル基、アリール基、シクロプロピル、シクロブチル、{−}CH(CF3)2、{−}CH(CH3)CF3、{−}CH=CF2、および{−}CH2CF3からなる群より選択され;
R2は、水素およびハロゲンからなる群より選択され;
R4は、OR4aであり;
R4aは、水素、およびエーテル含有環の一部を形成する結合からなる群より選択され;
R5およびR6は、水素、OH、およびNH2からなる群より独立して選択され、ここでR5およびR6は一緒になって、=Oを形成してもよく;
R3およびR8〜R12は、各々水素であり;
Yは、{−}CH2{−}および{−}CO{−}からなる群より選択され;そして
mは0である、
項目1に記載の化合物。
(項目3)
前記化合物は、式(Ia):
を含み、ここで:
R2は、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R5およびR6は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR5およびR6は一緒になって、=O、=NOH、=S、=CHR5a、および−O(CH2)2O−からなる群より選択される基を形成してもよく;
R5aは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R7は、水素およびOR7aからなる群より選択され;
R7aは、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R8は、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R9およびR10は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR9およびR10は一緒になって、=Oおよび=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
Zは、{−}O{−}および{−}NH{−}からなる群より選択され;そして
は、単結合もしくは二重結合である、
項目1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
(項目4)
前記化合物は、式(Ib):
を含み、ここで:
R2は、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R4は、水素、ハロゲン、NH2、CN、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、およびOR4aからなる群より選択され;
R4aは、水素、およびエーテル含有環の一部を形成する結合からなる群より選択され;
R5およびR6は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR5およびR6は一緒になって、=O、=NOH、=S、=CHR5a、および−O(CH2)2O−からなる群より選択される基を形成してもよく;
R5aは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R7は、水素およびOR7aからなる群より選択され;
R7aは、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;そして
は、単結合もしくは二重結合である、
項目1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
前記化合物は、式(Ic):
を含み、ここで:
R2は、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R4は、水素、ハロゲン、NH2、CN、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、およびOR4aからなる群より選択され;
R4aは、水素、およびエーテル含有環の一部を形成する結合からなる群より選択され;
R5およびR6は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR5およびR6は一緒になって、=O、=NOH、=S、=CHR5a、および−O(CH2)2O−からなる群より選択される基を形成してもよく;そして
R5aは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択される、
項目1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
前記化合物は、表Aに表される化合物番号8−1、9−1、10−1、11−1、12−1、および13−1からなる群より選択され、ここでXは、ハロゲンである、項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目7)
前記化合物の光学活性は、(−)もしくは(+)であり、それぞれ、C13、C14、およびC9の配置は、RRS、RSS、SRR、およびSSRからなる群より選択される、項目1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下の反応スキーム:
に従って、式2を含む化合物と、ビニルクロロホルメートおよび1−クロロエチルクロロホルメートからなる群より選択される化合物とを接触させる工程、続いて、プロトン供与体もしくはプロトン受容体の存在下で、反応混合物の加水分解を行って、式3を含む化合物を形成する工程を包含し、ここで
R1、R2、R3、およびR4は、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され;
R5およびR6は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR5およびR6は一緒になって、=O、=NOH、=S、=CHR5a、および−O(CH2)2O−からなる群より選択される基を形成してもよく;
R5aは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R8およびR9は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR8およびR9は一緒になって、=Oおよび=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
ここで該反応は、非プロトン性溶媒の存在下で行われ;非プロトン性溶媒 対 化合物2の重量比は、約3:1〜約6:1であり;該プロトン供与体は、HOAc、HCO2H、H2CO3、MeSO3H、ポリH3PO4、H3PO4、H2SO4、HCl、およびこれらの混合物からなる群より選択され;該プロトン受容体は、NaHCO3、KHCO3、LiCO3、Na2CO3、K2CO3、Li2CO3、およびこれらの混合物からなる群より選択され;化合物2 対 ビニルクロロホルメートもしくは1−クロロエチルクロロホルメート 対 プロトン供与体もしくはプロトン受容体の重量比は、約1:3:3〜約1:12:12であり;該反応は、約50℃〜約120℃の範囲に及ぶ温度で行われ;化合物2および化合物3の光学活性は、(−)もしくは(+)であり、それぞれ、C13、C14、およびC9の配置は、RRS、RSS、SRR、およびSSRからなる群より選択される、プロセス。
(項目9)
化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下の反応スキーム:
に従って、式3を有する化合物と、R7YXおよびR7Yからなる群より選択される化合物とを接触させて、式4を含む化合物を形成する工程を包含し、ここで:
R1、R2、R3、およびR4は、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され;
R5およびR6は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR5およびR6は一緒になって、=O、=NOH、=S、=CHR5a、および−O(CH2)2O−からなる群より選択される基を形成してもよく;そして
R5aは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され、
R7は、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R8およびR9は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR8およびR9は一緒になって、=Oおよび=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
Xはハロゲンであり;
Yは、アルキル、置換されたアルキル、カルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択され;そして
ここで該反応は、非プロトン性溶媒の存在下で行われ;非プロトン性溶媒 対 化合物3の重量比は、約1:1〜約20:1であり;化合物3 対 R7YXもしくはR7Yの重量比は、約1:1.1〜約1:1.5であり;該反応は、約20℃〜約100℃の範囲に及ぶ温度で行われ;化合物3および化合物4の光学活性は、(−)もしくは(+)であり、それぞれ、C13、C14、およびC9の配置は、RRS、RSS、SRR、およびSSRからなる群より選択される、
プロセス。
(項目10)
化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下の反応スキーム:
に従って、式4aを有する化合物と、Xとを接触させて、式5を含む化合物を形成する工程を包含し、ここで:
R1、R2、R3、およびR4は、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され;
R7は、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R8およびR9は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR8およびR9は一緒になって、=Oおよび=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
Xはハロゲンであり;
Yは、アルキル、置換されたアルキル、カルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択され;そして
ここで該反応は、有機溶媒の存在下で行われ;溶媒 対 化合物4aの重量比は、約5:1〜約50:1であり;化合物4a 対 Xの重量比は、約1:2.1〜約1:2.5であり;上記反応は、約−30℃〜約0℃の範囲に及ぶ温度で行われ;化合物4aの光学活性は、(−)もしくは(+)であり、それぞれ、C13、C14、およびC9の配置は、RRS、RSS、SRR、およびSSRからなる群より選択され;そして化合物5の光学活性は、(−)もしくは(+)であり、それぞれ、C5、C13、C14、およびC9の配置は、RRRS、RRSS、SRRS、SRSS、RSRR、RSSR、SSRR、およびSSSRからなる群より選択される、プロセス。
(項目11)
化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下の反応スキーム:
に従って、式5aを有する化合物と、プロトン受容体とを接触させて、式6を含む化合物を形成する工程を包含し、ここで
R1、R2、およびR3は、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され;
R4は、OHおよびNH2からなる群より選択され;
R7は、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R8およびR9は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR8およびR9は一緒になって、=Oおよび=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
Xは、ハロゲンであり;
Yは、アルキル、置換されたアルキル、カルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択され;そして
Zは、{−}O{−}および{−}NH{−}からなる群より選択され;そして
ここで該反応は、非プロトン性溶媒の存在下で行われ;溶媒 対 化合物5aの重量比は、約5:1〜約50:1であり;該プロトン受容体は、約13より大きいpKaを有し;化合物5a 対 プロトン受容体の重量比は、約1:1.5〜約1:20であり;該反応は、約−30℃〜約0℃の範囲に及ぶ温度で行われ;化合物5aおよび化合物6の光学活性は、(−)もしくは(+)であり、それぞれ、C5、C13、C14、およびC9の配置は、RRRS, RRSS、SRRS、SRSS、RSRR、RSSR、SSRR、およびSSSRからなる群より選択される、プロセス。
(項目12)
化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下の反応スキーム:
に従って、式6を有する化合物と、スカベンジャーおよびプロトン供与体とを接触させて、式7を含む化合物を形成する工程を包含し、ここで
R1、R2、およびR3は、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され;
R7は、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R8およびR9は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR8およびR9は一緒になって、=Oおよび=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
Yは、アルキル、置換されたアルキル、カルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択され;
Zは、{−}O{−}および{−}NH{−}からなる群より選択され;そして
ここで該反応は、非プロトン性溶媒の存在下で行われ;溶媒 対 化合物6の重量比は、約5:1〜約50:1であり;該スカベンジャーは、アルコールスカベンジャーであり;該プロトン供与体は、約0より小さいpKaを有し;化合物6 対 スカベンジャー 対 プロトン供与体の重量比は、約1:0.5:2〜約1:2:20であり;該反応は、約0℃〜約100℃の範囲に及ぶ温度で行われ;そして化合物6および化合物7の光学活性は、(−)もしくは(+)であり、それぞれ、C5、C13、C14、およびC9の配置は、RRRS、RRSS、SRRS、SRSS、RSRR、RSSR、SSRR、およびSSSRからなる群より選択される、プロセス。
(項目13)
以下の反応スキーム:
に従って、化合物7を調製するためのプロセスであって、ここで:
R1は、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R2およびR3は、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され;
R4およびR5は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR4およびR5は一緒になって、=O、=NOH、=S、=CHR5a、および−O(CH2)2O−からなる群より選択される基を形成してもよく;
R5aは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R6は、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R7およびR8は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR8およびR9は一緒になって、=Oおよび=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
Xはハロゲンであり;
Yは、アルキル、置換されたアルキル、カルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択され;そして
Zは、{−}O{−}および{−}NH{−}からなる群より選択される、プロセス。(項目14)
R1は、1〜8個の炭素原子を有するアルキル基、ビニル基、アリール基、シクロプロピル、シクロブチル、{−}CH(CF3)2、{−}CH(CH3)CF3、{−}CH=CF2、および{−}CH2CF3からなる群より選択され;
R2およびR3は、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルコキシル、およびアルキルアミノからなる群より独立して選択され;
R4およびR5は、水素、OH、およびアルコキシルからなる群より独立して選択され、ここでR5およびR6は一緒になって、=O、=NOH、および−O(CH2)2O−からなる群より選択される基を形成してもよく;
R6は、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R7およびR8は、水素、OH およびNH2からなる群より、独立して選択され、ここでR8およびR9は一緒になって、=Oを形成してもよく;
Xは、ブロミドおよびクロリドからなる群より選択され;
Yは、{−}CH2{−}および{−}CO{−}からなる群より選択され;そして
Zは、{−}O{−}である、
項目13に記載のプロセス。
(項目15)
化合物2 対 ビニルクロロホルメートもしくは1−クロロエチルクロロホルメート 対
プロトン受容体もしくはプロトン供与体の重量比は、約1:2:1〜約1:20:20であり、前記工程Aの反応は、非プロトン性溶媒の存在下で、かつ約50℃〜約120℃の範囲に及ぶ温度で行われ;化合物3 対 R1YXもしくはR1Yの重量比は、約1:1〜約1:3であり、前記工程Bの反応は、非プロトン性溶媒の存在下で、かつ約20℃〜約100℃の範囲に及ぶ温度で行われ;化合物4 対 X2の重量比は、約1:2〜約1:2.5であり、前記工程Cの反応は、有機溶媒の存在下で、かつ約−30℃〜約0℃の範囲に及ぶ温度で行われ;化合物5 対 プロトン受容体の重量比は、約1:1.5〜約1:20であり、前記工程Dの反応は、非プロトン性溶媒および/もしくはプロトン性溶媒の存在下で、かつ約−30℃〜約0℃の範囲に及ぶ温度で行われ;化合物6 対 スカベンジャー 対 プロトン供与体の重量比は、約1:0.5:2〜約1:2:20であり、前記工程Eの反応は、非プロトン性溶媒の存在下で、かつ約0℃〜約100℃の範囲に及ぶ温度で行われ;化合物2、化合物3、および化合物4の光学活性は、(−)もしくは(+)であり、それぞれ、C13、C14、およびC9の配置は、RRS、RSS、SRR、およびSSRからなる群より選択され;そして化合物5、化合物6、および化合物7の光学活性は、(−)もしくは(+)であり、それぞれ、C5、C13、C14、およびC9の配置は、RRRS、RRSS、SRRS、SRSS、RSRR、RSSR、SSRR、およびSSSRからなる群より選択される、項目13〜14のいずれか1項に記載のプロセス。
本発明の他の局面および反復は、以下により詳細に記載される。
(項目1)
式(I):
を含む化合物であって、ここで:
R1は、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R2およびR3は、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され;
R4は、水素、ハロゲン、NH2、CN、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、およびOR4aからなる群より選択され;
R4aは、水素、およびエーテル含有環の一部を形成する結合からなる群より選択され;
R5およびR6は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR5およびR6は一緒になって、=O、=NOH、=S、=CHR5a、および−O(CH2)2O−からなる群より選択される基を形成してもよく;
R5aは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R7は、水素およびOR7aからなる群より選択され;
R7aは、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R8は、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R9およびR10は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR9およびR10は一緒になって、=Oおよび=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
R11およびR12は、水素、OH、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され;
Yは、アルキル、置換されたアルキル、カルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択され;
mは、0〜8の整数であり;そして
は、単結合もしくは二重結合である、
化合物。
(項目2)
R1は、1〜8個の炭素原子を有するアルキル基、ビニル基、アリール基、シクロプロピル、シクロブチル、{−}CH(CF3)2、{−}CH(CH3)CF3、{−}CH=CF2、および{−}CH2CF3からなる群より選択され;
R2は、水素およびハロゲンからなる群より選択され;
R4は、OR4aであり;
R4aは、水素、およびエーテル含有環の一部を形成する結合からなる群より選択され;
R5およびR6は、水素、OH、およびNH2からなる群より独立して選択され、ここでR5およびR6は一緒になって、=Oを形成してもよく;
R3およびR8〜R12は、各々水素であり;
Yは、{−}CH2{−}および{−}CO{−}からなる群より選択され;そして
mは0である、
項目1に記載の化合物。
(項目3)
前記化合物は、式(Ia):
を含み、ここで:
R2は、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R5およびR6は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR5およびR6は一緒になって、=O、=NOH、=S、=CHR5a、および−O(CH2)2O−からなる群より選択される基を形成してもよく;
R5aは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R7は、水素およびOR7aからなる群より選択され;
R7aは、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R8は、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R9およびR10は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR9およびR10は一緒になって、=Oおよび=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
Zは、{−}O{−}および{−}NH{−}からなる群より選択され;そして
は、単結合もしくは二重結合である、
項目1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
(項目4)
前記化合物は、式(Ib):
を含み、ここで:
R2は、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R4は、水素、ハロゲン、NH2、CN、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、およびOR4aからなる群より選択され;
R4aは、水素、およびエーテル含有環の一部を形成する結合からなる群より選択され;
R5およびR6は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR5およびR6は一緒になって、=O、=NOH、=S、=CHR5a、および−O(CH2)2O−からなる群より選択される基を形成してもよく;
R5aは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R7は、水素およびOR7aからなる群より選択され;
R7aは、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;そして
は、単結合もしくは二重結合である、
項目1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
前記化合物は、式(Ic):
を含み、ここで:
R2は、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R4は、水素、ハロゲン、NH2、CN、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、およびOR4aからなる群より選択され;
R4aは、水素、およびエーテル含有環の一部を形成する結合からなる群より選択され;
R5およびR6は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR5およびR6は一緒になって、=O、=NOH、=S、=CHR5a、および−O(CH2)2O−からなる群より選択される基を形成してもよく;そして
R5aは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択される、
項目1〜2のいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
前記化合物は、表Aに表される化合物番号8−1、9−1、10−1、11−1、12−1、および13−1からなる群より選択され、ここでXは、ハロゲンである、項目1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
(項目7)
前記化合物の光学活性は、(−)もしくは(+)であり、それぞれ、C13、C14、およびC9の配置は、RRS、RSS、SRR、およびSSRからなる群より選択される、項目1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下の反応スキーム:
に従って、式2を含む化合物と、ビニルクロロホルメートおよび1−クロロエチルクロロホルメートからなる群より選択される化合物とを接触させる工程、続いて、プロトン供与体もしくはプロトン受容体の存在下で、反応混合物の加水分解を行って、式3を含む化合物を形成する工程を包含し、ここで
R1、R2、R3、およびR4は、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され;
R5およびR6は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR5およびR6は一緒になって、=O、=NOH、=S、=CHR5a、および−O(CH2)2O−からなる群より選択される基を形成してもよく;
R5aは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R8およびR9は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR8およびR9は一緒になって、=Oおよび=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
ここで該反応は、非プロトン性溶媒の存在下で行われ;非プロトン性溶媒 対 化合物2の重量比は、約3:1〜約6:1であり;該プロトン供与体は、HOAc、HCO2H、H2CO3、MeSO3H、ポリH3PO4、H3PO4、H2SO4、HCl、およびこれらの混合物からなる群より選択され;該プロトン受容体は、NaHCO3、KHCO3、LiCO3、Na2CO3、K2CO3、Li2CO3、およびこれらの混合物からなる群より選択され;化合物2 対 ビニルクロロホルメートもしくは1−クロロエチルクロロホルメート 対 プロトン供与体もしくはプロトン受容体の重量比は、約1:3:3〜約1:12:12であり;該反応は、約50℃〜約120℃の範囲に及ぶ温度で行われ;化合物2および化合物3の光学活性は、(−)もしくは(+)であり、それぞれ、C13、C14、およびC9の配置は、RRS、RSS、SRR、およびSSRからなる群より選択される、プロセス。
(項目9)
化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下の反応スキーム:
に従って、式3を有する化合物と、R7YXおよびR7Yからなる群より選択される化合物とを接触させて、式4を含む化合物を形成する工程を包含し、ここで:
R1、R2、R3、およびR4は、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され;
R5およびR6は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR5およびR6は一緒になって、=O、=NOH、=S、=CHR5a、および−O(CH2)2O−からなる群より選択される基を形成してもよく;そして
R5aは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され、
R7は、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R8およびR9は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR8およびR9は一緒になって、=Oおよび=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
Xはハロゲンであり;
Yは、アルキル、置換されたアルキル、カルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択され;そして
ここで該反応は、非プロトン性溶媒の存在下で行われ;非プロトン性溶媒 対 化合物3の重量比は、約1:1〜約20:1であり;化合物3 対 R7YXもしくはR7Yの重量比は、約1:1.1〜約1:1.5であり;該反応は、約20℃〜約100℃の範囲に及ぶ温度で行われ;化合物3および化合物4の光学活性は、(−)もしくは(+)であり、それぞれ、C13、C14、およびC9の配置は、RRS、RSS、SRR、およびSSRからなる群より選択される、
プロセス。
(項目10)
化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下の反応スキーム:
に従って、式4aを有する化合物と、Xとを接触させて、式5を含む化合物を形成する工程を包含し、ここで:
R1、R2、R3、およびR4は、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され;
R7は、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R8およびR9は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR8およびR9は一緒になって、=Oおよび=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
Xはハロゲンであり;
Yは、アルキル、置換されたアルキル、カルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択され;そして
ここで該反応は、有機溶媒の存在下で行われ;溶媒 対 化合物4aの重量比は、約5:1〜約50:1であり;化合物4a 対 Xの重量比は、約1:2.1〜約1:2.5であり;上記反応は、約−30℃〜約0℃の範囲に及ぶ温度で行われ;化合物4aの光学活性は、(−)もしくは(+)であり、それぞれ、C13、C14、およびC9の配置は、RRS、RSS、SRR、およびSSRからなる群より選択され;そして化合物5の光学活性は、(−)もしくは(+)であり、それぞれ、C5、C13、C14、およびC9の配置は、RRRS、RRSS、SRRS、SRSS、RSRR、RSSR、SSRR、およびSSSRからなる群より選択される、プロセス。
(項目11)
化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下の反応スキーム:
に従って、式5aを有する化合物と、プロトン受容体とを接触させて、式6を含む化合物を形成する工程を包含し、ここで
R1、R2、およびR3は、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され;
R4は、OHおよびNH2からなる群より選択され;
R7は、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R8およびR9は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR8およびR9は一緒になって、=Oおよび=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
Xは、ハロゲンであり;
Yは、アルキル、置換されたアルキル、カルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択され;そして
Zは、{−}O{−}および{−}NH{−}からなる群より選択され;そして
ここで該反応は、非プロトン性溶媒の存在下で行われ;溶媒 対 化合物5aの重量比は、約5:1〜約50:1であり;該プロトン受容体は、約13より大きいpKaを有し;化合物5a 対 プロトン受容体の重量比は、約1:1.5〜約1:20であり;該反応は、約−30℃〜約0℃の範囲に及ぶ温度で行われ;化合物5aおよび化合物6の光学活性は、(−)もしくは(+)であり、それぞれ、C5、C13、C14、およびC9の配置は、RRRS, RRSS、SRRS、SRSS、RSRR、RSSR、SSRR、およびSSSRからなる群より選択される、プロセス。
(項目12)
化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、以下の反応スキーム:
に従って、式6を有する化合物と、スカベンジャーおよびプロトン供与体とを接触させて、式7を含む化合物を形成する工程を包含し、ここで
R1、R2、およびR3は、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され;
R7は、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R8およびR9は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR8およびR9は一緒になって、=Oおよび=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
Yは、アルキル、置換されたアルキル、カルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択され;
Zは、{−}O{−}および{−}NH{−}からなる群より選択され;そして
ここで該反応は、非プロトン性溶媒の存在下で行われ;溶媒 対 化合物6の重量比は、約5:1〜約50:1であり;該スカベンジャーは、アルコールスカベンジャーであり;該プロトン供与体は、約0より小さいpKaを有し;化合物6 対 スカベンジャー 対 プロトン供与体の重量比は、約1:0.5:2〜約1:2:20であり;該反応は、約0℃〜約100℃の範囲に及ぶ温度で行われ;そして化合物6および化合物7の光学活性は、(−)もしくは(+)であり、それぞれ、C5、C13、C14、およびC9の配置は、RRRS、RRSS、SRRS、SRSS、RSRR、RSSR、SSRR、およびSSSRからなる群より選択される、プロセス。
(項目13)
以下の反応スキーム:
に従って、化合物7を調製するためのプロセスであって、ここで:
R1は、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R2およびR3は、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され;
R4およびR5は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR4およびR5は一緒になって、=O、=NOH、=S、=CHR5a、および−O(CH2)2O−からなる群より選択される基を形成してもよく;
R5aは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R6は、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R7およびR8は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR8およびR9は一緒になって、=Oおよび=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
Xはハロゲンであり;
Yは、アルキル、置換されたアルキル、カルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択され;そして
Zは、{−}O{−}および{−}NH{−}からなる群より選択される、プロセス。(項目14)
R1は、1〜8個の炭素原子を有するアルキル基、ビニル基、アリール基、シクロプロピル、シクロブチル、{−}CH(CF3)2、{−}CH(CH3)CF3、{−}CH=CF2、および{−}CH2CF3からなる群より選択され;
R2およびR3は、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルコキシル、およびアルキルアミノからなる群より独立して選択され;
R4およびR5は、水素、OH、およびアルコキシルからなる群より独立して選択され、ここでR5およびR6は一緒になって、=O、=NOH、および−O(CH2)2O−からなる群より選択される基を形成してもよく;
R6は、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R7およびR8は、水素、OH およびNH2からなる群より、独立して選択され、ここでR8およびR9は一緒になって、=Oを形成してもよく;
Xは、ブロミドおよびクロリドからなる群より選択され;
Yは、{−}CH2{−}および{−}CO{−}からなる群より選択され;そして
Zは、{−}O{−}である、
項目13に記載のプロセス。
(項目15)
化合物2 対 ビニルクロロホルメートもしくは1−クロロエチルクロロホルメート 対
プロトン受容体もしくはプロトン供与体の重量比は、約1:2:1〜約1:20:20であり、前記工程Aの反応は、非プロトン性溶媒の存在下で、かつ約50℃〜約120℃の範囲に及ぶ温度で行われ;化合物3 対 R1YXもしくはR1Yの重量比は、約1:1〜約1:3であり、前記工程Bの反応は、非プロトン性溶媒の存在下で、かつ約20℃〜約100℃の範囲に及ぶ温度で行われ;化合物4 対 X2の重量比は、約1:2〜約1:2.5であり、前記工程Cの反応は、有機溶媒の存在下で、かつ約−30℃〜約0℃の範囲に及ぶ温度で行われ;化合物5 対 プロトン受容体の重量比は、約1:1.5〜約1:20であり、前記工程Dの反応は、非プロトン性溶媒および/もしくはプロトン性溶媒の存在下で、かつ約−30℃〜約0℃の範囲に及ぶ温度で行われ;化合物6 対 スカベンジャー 対 プロトン供与体の重量比は、約1:0.5:2〜約1:2:20であり、前記工程Eの反応は、非プロトン性溶媒の存在下で、かつ約0℃〜約100℃の範囲に及ぶ温度で行われ;化合物2、化合物3、および化合物4の光学活性は、(−)もしくは(+)であり、それぞれ、C13、C14、およびC9の配置は、RRS、RSS、SRR、およびSSRからなる群より選択され;そして化合物5、化合物6、および化合物7の光学活性は、(−)もしくは(+)であり、それぞれ、C5、C13、C14、およびC9の配置は、RRRS、RRSS、SRRS、SRSS、RSRR、RSSR、SSRR、およびSSSRからなる群より選択される、項目13〜14のいずれか1項に記載のプロセス。
本発明の他の局面および反復は、以下により詳細に記載される。
(発明の詳細な説明)
本発明は、シノメニン誘導体を生成するためのプロセスおよび中間体化合物を提供する。これらシノメニン誘導体は、シノメニンより特異的であり、効率的であり、そして/または強力であり得る。さらに、これらシノメニン誘導体は、シノメニンより少ない副作用を有し得る。
本発明は、シノメニン誘導体を生成するためのプロセスおよび中間体化合物を提供する。これらシノメニン誘導体は、シノメニンより特異的であり、効率的であり、そして/または強力であり得る。さらに、これらシノメニン誘導体は、シノメニンより少ない副作用を有し得る。
(i)シノメニン誘導体
シノメニン誘導体を作製するために使用され得る上記シノメニン誘導体および中間体は、一般に、以下に記載されるように、式(I)、(Ia)、(Ib)、および(Ic)を含む。
シノメニン誘導体を作製するために使用され得る上記シノメニン誘導体および中間体は、一般に、以下に記載されるように、式(I)、(Ia)、(Ib)、および(Ic)を含む。
(a)式(I)を有する化合物
本発明の一実施形態において、上記シノメニン誘導体は、式(I):
本発明の一実施形態において、上記シノメニン誘導体は、式(I):
R1は、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R2およびR3は、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され;
R4は、水素、ハロゲン、NH2、CN、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、およびOR4aからなる群より選択され;
R4aは、水素、およびエーテル含有環の一部を形成する結合からなる群より選択され;
R5およびR6は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR5およびR6は一緒になって、=O、=NOH、=S、=CHR5a、および−O(CH2)2O−からなる群より選択される基を形成してもよく;
R5aは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R7は、水素およびOR7aからなる群より選択され;
R7aは、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R8は、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R9およびR10は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR9およびR10は一緒になって、=Oおよび=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
R11およびR12は、水素、OH、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され;
Yは、アルキル、置換されたアルキル、カルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択され;
mは、0〜8の整数であり;そして
別の実施形態において、上記化合物は、式(I)を含み、ここで:
R1は、1〜8個の炭素原子を有するアルキル基、ビニル基、アリール基、シクロプロピル、シクロブチル、{−}CH(CF3)2、{−}CH(CH3)CF3、{−}CH=CF2および{−}CH2CF3からなる群より選択され;
R2は、水素およびハロゲンからなる群より選択され;
R3は水素であり;
R4はOR4aであり;
R4aは、水素、およびエーテル含有環の一部を形成する結合からなる群より選択され;
R5およびR6は、水素、OH、およびNH2からなる群より独立して選択され、ここでR5およびR6は一緒になって、=Oを形成してもよく;
R7は、上記で定義されたとおりであり;
R8、R9、R10、R11およびR12は、各々水素であり;
Yは、{−}CH2{−}および{−}CO{−}からなる群より選択され;そして
mは0である。
R1は、1〜8個の炭素原子を有するアルキル基、ビニル基、アリール基、シクロプロピル、シクロブチル、{−}CH(CF3)2、{−}CH(CH3)CF3、{−}CH=CF2および{−}CH2CF3からなる群より選択され;
R2は、水素およびハロゲンからなる群より選択され;
R3は水素であり;
R4はOR4aであり;
R4aは、水素、およびエーテル含有環の一部を形成する結合からなる群より選択され;
R5およびR6は、水素、OH、およびNH2からなる群より独立して選択され、ここでR5およびR6は一緒になって、=Oを形成してもよく;
R7は、上記で定義されたとおりであり;
R8、R9、R10、R11およびR12は、各々水素であり;
Yは、{−}CH2{−}および{−}CO{−}からなる群より選択され;そして
mは0である。
この実施形態の好ましい代替において、R7は、OR7aであり、R7aは、1〜8個の炭素原子を有するアルキルおよび置換されたアルキルからなる群より選択される。この代替の例示的な反復において、R7aは、メチルである。
さらなる実施形態において、上記化合物は、式(I)を含み、ここで:
R1は、シクロプロピルであり;
R2は、ハロゲンであり;
R3は、水素であり;
R4は、OR4aであり;R4aは、水素、およびエーテル含有環の一部を形成する結合からなる群より選択され;
R5およびR6は、水素、OH、およびNH2からなる群より独立して選択され、ここでR5およびR6は一緒になって、=Oを形成してもよく;
R7は、水素およびOR7aからなる群より選択され;
R7aは、1〜8個の炭素原子を有する置換されたアルキルおよびアルキルからなる群より選択され;
R8、R9、R10、R11、およびR12は、各々水素であり;
Yは、{−}CH2{−}および{−}CO{−}からなる群より選択され;そして
mは、0である。
R1は、シクロプロピルであり;
R2は、ハロゲンであり;
R3は、水素であり;
R4は、OR4aであり;R4aは、水素、およびエーテル含有環の一部を形成する結合からなる群より選択され;
R5およびR6は、水素、OH、およびNH2からなる群より独立して選択され、ここでR5およびR6は一緒になって、=Oを形成してもよく;
R7は、水素およびOR7aからなる群より選択され;
R7aは、1〜8個の炭素原子を有する置換されたアルキルおよびアルキルからなる群より選択され;
R8、R9、R10、R11、およびR12は、各々水素であり;
Yは、{−}CH2{−}および{−}CO{−}からなる群より選択され;そして
mは、0である。
この実施形態に関して、好ましくは、R2は、ブロミドもしくはクロリドである。この実施形態の例示的な代替において、R7はOR7aであり、R7aはメチルである。
(b)式(Ia)を有する化合物
本発明のさらなる実施形態において、上記化合物は、式(Ia):
本発明のさらなる実施形態において、上記化合物は、式(Ia):
R2は、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R5およびR6は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR5およびR6は一緒になって、=O、=NOH、=S、=CHR5a、および−O(CH2)2O−からなる群より選択される基を形成してもよく;
R5aは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R7は、水素およびOR7aからなる群より選択され;
R7aは、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R8は、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R8およびR10は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR9およびR10は一緒になって、=Oおよび=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
Zは、{−}O{−}、{−}S{−}、および{−}NH{−}からなる群より選択され;そして
代替の実施形態において、上記化合物は、式(Ia)を含み、ここで:
R2は、ハロゲンおよび水素からなる群より選択され;
R5およびR6は、水素、OH、およびNH2からなる群より独立して選択され、ここでR5およびR6は一緒になって、=Oを形成してもよく;
R7はOR7aであり、R7aは、1〜8個の炭素原子を有するアルキルおよび置換されたアルキルからなる群より選択され;
R8、R9、およびR10は、各々水素であり;そして
Zは酸素である。
R2は、ハロゲンおよび水素からなる群より選択され;
R5およびR6は、水素、OH、およびNH2からなる群より独立して選択され、ここでR5およびR6は一緒になって、=Oを形成してもよく;
R7はOR7aであり、R7aは、1〜8個の炭素原子を有するアルキルおよび置換されたアルキルからなる群より選択され;
R8、R9、およびR10は、各々水素であり;そして
Zは酸素である。
この実施形態の好ましい代替において、R2はハロゲンであり、R7aはメチルである。好ましくは、上記ハロゲンは、ブロミドもしくはクロリドである。
(c)式(Ib)を有する化合物
さらに別の実施形態において、上記化合物は、式(Ib):
さらに別の実施形態において、上記化合物は、式(Ib):
R2は、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R4は、水素、ハロゲン、NH2、CN、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、およびOR4aからなる群より選択され;
R4aは、水素、およびエーテル含有環の一部を形成する結合からなる群より選択され;
R5およびR6は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR5およびR6は一緒になって、=O、=NOH、=S、=CHR5a、および−O(CH2)2O−からなる群より選択される基を形成してもよく;
R5aは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R7は、水素およびOR7aからなる群より選択され;
R7aは、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;そして
別の実施形態において、上記化合物は、式(Ib)を含み、ここで:
R2は、水素およびハロゲンからなる群より選択され;
R4は、OR4aであり;
R4aは、水素、およびエーテル含有環の一部を形成する結合からなる群より選択され;
R5およびR6は、水素、OH、およびNH2 からなる群より独立して選択され、ここでR5およびR6は一緒になって、=Oを形成してもよく;そして
R7はOR7aであり、R7aは、1〜8個の炭素原子を有するアルキルおよび置換されたアルキルからなる群より選択される。
R2は、水素およびハロゲンからなる群より選択され;
R4は、OR4aであり;
R4aは、水素、およびエーテル含有環の一部を形成する結合からなる群より選択され;
R5およびR6は、水素、OH、およびNH2 からなる群より独立して選択され、ここでR5およびR6は一緒になって、=Oを形成してもよく;そして
R7はOR7aであり、R7aは、1〜8個の炭素原子を有するアルキルおよび置換されたアルキルからなる群より選択される。
この実施形態の例示的代替において、R2はハロゲンであり、R7aはメチルである。好ましくは、上記ハロゲンは、ブロミドもしくはクロリドである。
(d)式(Ic)を有する化合物
なお別の実施形態において、上記化合物は、式(Ic):
なお別の実施形態において、上記化合物は、式(Ic):
R2は、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R4は、水素、ハロゲン、NH2、CN、ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、およびOR4aからなる群より選択され;
R4aは、水素、およびエーテル含有環の一部を形成する結合からなる群より選択され;
R5およびR6は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR5およびR6は一緒になって、=O、=NOH、=S、=CHR5a、および−O(CH2)2O−からなる群より選択される基を形成してもよく;そして
R5aは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択される。
別の代替の実施形態において、上記化合物は、式(Ic)を含み、ここで:
R2は、水素およびハロゲンからなる群より選択され;
R4は、OR4aであり;
R4aは、水素、およびエーテル含有環の一部を形成する結合からなる群より選択され;そして
R5およびR6は、水素、OH、およびNH2からなる群より独立して選択され、ここでR5およびR6は一緒になって、=Oを形成してもよい。
R2は、水素およびハロゲンからなる群より選択され;
R4は、OR4aであり;
R4aは、水素、およびエーテル含有環の一部を形成する結合からなる群より選択され;そして
R5およびR6は、水素、OH、およびNH2からなる群より独立して選択され、ここでR5およびR6は一緒になって、=Oを形成してもよい。
この実施形態の例示的な反復において、R2はハロゲンである。好ましくは、上記ハロゲンは、ブロミドもしくはクロリドである。
(e)例示的化合物
式(I)、(Ia)、(Ib)、もしくは(Ic)を有する例示的化合物の非限定的例は、表Aに示される。
式(I)、(Ia)、(Ib)、もしくは(Ic)を有する例示的化合物の非限定的例は、表Aに示される。
議論を容易にするために、本明細書で言及される上記コアモルフィナン構造の環原子を、以下のように番号付けする:
エーテル含有環が炭素4および炭素5を連結するシノメニン誘導体において、4個のキラル炭素(すなわち、炭素5、炭素13、炭素14、および炭素9)が存在する。従って、式(Ia)を有する本発明の化合物の配置は、C5、C13、C14、およびC9に関して、RRRS、RRSS、SRRS、SRSS、RSRR、RSSR、SSRR、もしくはSSSRであり得る。同様に、化合物10−1、化合物11−1、化合物12−1、および化合物13−1の配置は、C5、C13、C14、およびC9に関して、RRRS、RRSS、SRRS、SRSS、RSRR、RSSR、SSRR、もしくはSSSRであり得る。例示的実施形態において、化合物10−1、化合物11−1、化合物12−1、および化合物13−1の配置は、(+)SRSSであり得る。
本発明はまた、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、および式(Ic)を有する上記の化合物のうちのいずれかの塩を包含する。例示的な塩としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、イソクエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、フッ化メチル塩、塩化メチル塩、臭化メチル塩、ヨウ化メチル塩など。
(II)シノメニン誘導体を調製するためのプロセス
本発明の別の局面は、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、および式(Ic)を有するシノメニン誘導体またはシノメニン誘導体の生成において使用され得る中間体を調製するためのプロセスを提供する。本明細書に記載される合成経路が、(+/−)−シノメニン誘導体を生成するために利用され得ることは想定される一方で、本発明の例示的局面において、上記プロセスは、(+)−シノメニン誘導体の生成を包含する。例示目的で、反応スキーム1は、本発明の一局面に従って、化合物7の生成を示し、
本発明の別の局面は、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、および式(Ic)を有するシノメニン誘導体またはシノメニン誘導体の生成において使用され得る中間体を調製するためのプロセスを提供する。本明細書に記載される合成経路が、(+/−)−シノメニン誘導体を生成するために利用され得ることは想定される一方で、本発明の例示的局面において、上記プロセスは、(+)−シノメニン誘導体の生成を包含する。例示目的で、反応スキーム1は、本発明の一局面に従って、化合物7の生成を示し、
R1は、ヒドロカルビルおよび置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R2およびR3は、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され;
R4およびR5は、水素、OH、NH2、CN、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され;ここでR4およびR5は一緒になって、=O、=NOH、=S、=CHR5a、および−O(CH2)2O−からなる群より選択される基を形成してもよく;
R5aは、水素、ハロゲン、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R6は、水素、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より選択され;
R7およびR8は、水素、OH、NH2、SH、ヒドロカルビル、および置換されたヒドロカルビルからなる群より独立して選択され、ここでR7およびR8は一緒になって、=Oおよび=Sからなる群より選択される基を形成してもよく;
Xは、ハロゲンであり;
Yは、アルキル、置換されたアルキル、カルボニル、およびアルキルカルボニルからなる群より選択され;そして
Zは、酸素、窒素および硫黄からなる群より選択される。
この実施形態の代替において、上記反応の構成要素は、以下を含む:
R1は、1〜8個の炭素原子を有するアルキル基、ビニル基、アリール基、シクロプロピル、シクロブチル、{−}CH(CF3)2、{−}CH(CH3)CF3、{−}CH=CF2、および{−}CH2CF3からなる群より選択され;
R2およびR3は、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルコキシル、およびアルキルアミノからなる群より独立して選択され;
R4およびR5は、水素、OH、およびアルコキシルからなる群より独立して選択され、ここでR4およびR5は一緒になって、=O、=NOH、および−O(CH2)2O−からなる群より選択される基を形成してもよく;
R6は、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R7およびR8は、水素、OHおよびNH2、からなる群より独立して選択され、ここでR7およびR8は一緒になって、=Oを形成してもよく;
Xは、ブロミドおよびクロリドからなる群より選択され;
Yは、{−}CH2{−}および{−}CO{−}からなる群より選択され;そして
Zは酸素である。
R1は、1〜8個の炭素原子を有するアルキル基、ビニル基、アリール基、シクロプロピル、シクロブチル、{−}CH(CF3)2、{−}CH(CH3)CF3、{−}CH=CF2、および{−}CH2CF3からなる群より選択され;
R2およびR3は、水素、ハロゲン、OH、NH2、CN、アシル、アルキル、アルケニル、アリール、アルコキシル、およびアルキルアミノからなる群より独立して選択され;
R4およびR5は、水素、OH、およびアルコキシルからなる群より独立して選択され、ここでR4およびR5は一緒になって、=O、=NOH、および−O(CH2)2O−からなる群より選択される基を形成してもよく;
R6は、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R7およびR8は、水素、OHおよびNH2、からなる群より独立して選択され、ここでR7およびR8は一緒になって、=Oを形成してもよく;
Xは、ブロミドおよびクロリドからなる群より選択され;
Yは、{−}CH2{−}および{−}CO{−}からなる群より選択され;そして
Zは酸素である。
この代替のさらなる反復において、R1は、シクロプロピルであり;R2は水素であり;R3は{−}O(CH2)mCH3であり;R4およびR5は一緒になって、=Oを形成し;R6、R7、およびR8は、各々水素であり;そしてmは、0〜8である。例示的な反復において、Xはブロミドであり、mは0である。
(a)工程A:化合物2の、化合物3への変換
上記プロセスの工程Aにおいて、上記基質である化合物2は、ビニルクロロホルメートもしくは1−クロロエチルクロロホルメートのいずれかと接触させられて、続いて、プロトン供与体もしくはプロトン受容体のいずれかの希釈溶液の存在下で上記反応混合物を加水分解して、化合物3を形成する。
上記プロセスの工程Aにおいて、上記基質である化合物2は、ビニルクロロホルメートもしくは1−クロロエチルクロロホルメートのいずれかと接触させられて、続いて、プロトン供与体もしくはプロトン受容体のいずれかの希釈溶液の存在下で上記反応混合物を加水分解して、化合物3を形成する。
上記反応は、溶媒の存在下で行われ得る。上記溶媒は、非プロトン性溶媒であり得る。非プロトン性溶媒の非限定的な例としては、以下が挙げられる:エーテル溶媒、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、ジエトキシメタン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N,N−ジメチルプロピオンアミド、1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(DMPU)、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(DMI)、1,2−ジメトキシエタン(DME)、ジメチルアセトアミド(DMAC)、N−メチルピロリジノン(NMP)、酢酸エチル、ギ酸エチル、エチルメチルケトン、ホルムアミド、イソブチルメチルケトン、ヘキサメチルホスホルアミド、酢酸メチル、N−メチルアセトアミド、N−メチルホルムアミド、塩化メチレン、ニトロベンゼン、ニトロメタン、プロピオニトリル、スルホラン、テトラメチルウレア、テトラヒドロフラン(THF)、トルエン、トリクロロメタン。好ましい実施形態において、上記非プロトン性溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ホルムアミド、もしくはN−メチルアセトアミドであり得る。
非プロトン性溶媒 対 化合物2の重量比は、約1:1〜約20:1の範囲に及び得る。一実施形態において、溶媒 対 化合物2の重量比は、約1:1〜約3:1の範囲であり得る。別の実施形態において、溶媒 対 化合物2の重量比は、約6:1〜約12:1の範囲に及び得る。さらに別の実施形態において、溶媒 対 化合物2の重量比は、約12:1〜約20:1の範囲に及び得る。好ましい実施形態において、溶媒 対 化合物2の重量比は、約3:1〜約6:1の範囲に及び得る。
次いで、上記反応混合物は、代表的には、プロトン供与体もしくはプロトン受容体の希釈溶液で処理されて、化合物3を形成する。一般に、上記プロトン供与体は、約6より小さいpKaを有する。適切なプロトン供与体としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:HOAc、HCO2H、H2CO3、MeSO3H、ポリH3PO4、H3PO4、H2SO4、HCI、HBr、HI、CF3SO3H、およびp−メチルトルエンスルホン酸。上記プロトン受容体は、代表的には、約7〜約13の間のpKaを有する。この特徴を有する適切なプロトン受容体としては、以下が挙げられる:ホウ酸塩(例えば、NaBO3)、二塩基および三塩基のリン酸塩(例えば、Na2HPO4およびNa3PO4など)、炭酸水素酸塩(例えば、NaHCO3、KHCO3、LiCO3など)、炭酸塩(例えば、Na2CO3、K2CO3、Li2CO3など)、有機塩基(例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N,N−ジメチルアミノピリジン)、および上記のうちのいずれかの混合物。好ましい実施形態において、上記プロトン受容体は、NaHCO3、KHCO3、LiCO3、Na2CO3、K2CO3、Li2CO3、もしくはこれらの混合物であり得る。例示的実施形態において、上記プロトン受容体は、NaHCO3であり得る。
化合物2と接触させられる上記反応物の量は、変動し得るし、変動する。代表的には、化合物2 対 ビニルクロロホルメートもしくは1−クロロエチルクロロホルメート 対
プロトン供与体もしくはプロトン受容体の重量比は、約1:2:1〜約1:20:20の範囲に及び得る。一実施形態において、化合物2 対 ビニルクロロホルメートもしくは1−クロロエチルクロロホルメート 対 プロトン供与体もしくはプロトン受容体の重量比は、約1:2:1〜約1:4:4の範囲に及び得る。別の実施形態において、化合物2 対 ビニルクロロホルメートもしくは1−クロロエチルクロロホルメート 対 プロトン供与体もしくはプロトン受容体の重量比は、約1:4:4〜約1:10:10の範囲に及び得る。さらに別の実施形態において、化合物2 対 ビニルクロロホルメートもしくは1−クロロエチルクロロホルメート 対 プロトン供与体もしくはプロトン受容体の重量比は、約1:10:10〜約1:20:20の範囲に及び得る。好ましい実施形態において、化合物2 対 ビニルクロロホルメートもしくは1−クロロエチルクロロホルメート 対 プロトン供与体もしくはプロトン受容体の重量比は、約1:3:3〜約1:12:12の範囲に及び得る。
プロトン供与体もしくはプロトン受容体の重量比は、約1:2:1〜約1:20:20の範囲に及び得る。一実施形態において、化合物2 対 ビニルクロロホルメートもしくは1−クロロエチルクロロホルメート 対 プロトン供与体もしくはプロトン受容体の重量比は、約1:2:1〜約1:4:4の範囲に及び得る。別の実施形態において、化合物2 対 ビニルクロロホルメートもしくは1−クロロエチルクロロホルメート 対 プロトン供与体もしくはプロトン受容体の重量比は、約1:4:4〜約1:10:10の範囲に及び得る。さらに別の実施形態において、化合物2 対 ビニルクロロホルメートもしくは1−クロロエチルクロロホルメート 対 プロトン供与体もしくはプロトン受容体の重量比は、約1:10:10〜約1:20:20の範囲に及び得る。好ましい実施形態において、化合物2 対 ビニルクロロホルメートもしくは1−クロロエチルクロロホルメート 対 プロトン供与体もしくはプロトン受容体の重量比は、約1:3:3〜約1:12:12の範囲に及び得る。
上記反応は、約50℃〜約120℃の範囲に及ぶ温度で行われ得る。一実施形態において、上記反応の温度は、約100℃〜約120℃の範囲に及び得る。代替の実施形態において、上記反応の温度は、約80℃〜約100℃の範囲に及び得る。好ましい実施形態において、上記反応の温度は、約50℃〜約80℃の範囲に及び得る。上記反応は、好ましくは、周囲圧下で、および好ましくは、不活性雰囲気(例えば、窒素もしくはアルゴン)中で行われる。
代表的には、上記反応は、クロマトグラフィー(例えば、HPLC)によって決定される場合、上記反応が完了するまで十分な期間にわたって進行させられる。この文脈において、「反応が完了」とは、一般に、上記反応の最初に存在する各々の量と比較して、上記反応混合物が、化合物1の顕著に減少した量および化合物2の顕著に増加した量を含むことを意味する。
化合物3の収率は、変動し得る。代表的には、化合物3の収率は、約40%〜約70%の範囲に及び得る。一実施形態において、化合物3の収率は、約40%〜約50%の範囲に及び得る。別の実施形態において、化合物3の収率は、約50%〜約60%の範囲に及び得る。さらに別の実施形態において、化合物3の収率は、約60%〜約70%の範囲に及び得る。
(b)工程B:化合物3の、化合物4への変換
上記プロセスの工程Bにおいて、化合物3は、R1YXでアルキル化されるか、またはR1Yでの還元的アミノ化を受けて、化合物4を形成する。R1、Y、およびXは、上記のとおりである。好ましくは、Yは、−CH2−もしくは−CHOである。上記プロセスは、化合物3と、R7YXもしくはR7Yのいずれかと接触させて、化合物4を形成する工程を包含する。
上記プロセスの工程Bにおいて、化合物3は、R1YXでアルキル化されるか、またはR1Yでの還元的アミノ化を受けて、化合物4を形成する。R1、Y、およびXは、上記のとおりである。好ましくは、Yは、−CH2−もしくは−CHOである。上記プロセスは、化合物3と、R7YXもしくはR7Yのいずれかと接触させて、化合物4を形成する工程を包含する。
上記反応は、溶媒の存在下で行われ得る。上記溶媒は、非プロトン性溶媒であり得る。適切な非プロトン性溶媒は、上記プロセスの工程Aにおいて記載されるとおりである。一般に、溶媒 対 化合物3の重量比は、約1:1〜約20:1の範囲に及び得る。一実施形態において、溶媒 対 化合物3の重量比は、約1:1〜約4:1の範囲に及び得る。代替の実施形態において、溶媒 対 化合物3の重量比は、約4:1〜約20:1の範囲に及び得る。
化合物3と接触させられるR1YXもしくはR1Yの量は、変動し得る。一般に、化合物3 対 R1YXもしくはR1Yの重量比は、約1:1〜約1:3の範囲に及び得る。一実施形態において、化合物3 対 R1YXもしくはR1Yの重量比は、約1:1〜約1:2の範囲に及び得る。別の実施形態において、化合物3 対 R1YXもしくはR1Yの重量比は、約1:2〜約1:3の範囲に及び得る。好ましい実施形態において、化合物3 対 R1YXもしくはR1Yの重量比は、約1:1.1〜約1:1.5の範囲に及び得る。
上記反応の温度は、約20℃〜約100℃の範囲に及び得る。一実施形態において、上記反応の温度は、約20℃〜約40℃の範囲に及び得る。別の実施形態において、上記反応の温度は、約40℃〜約70℃の範囲に及び得る。さらに別の実施形態において、上記反応の温度は、約70℃〜約100℃の範囲に及び得る。上記反応は、好ましくは、周囲圧下で、および好ましくは、不活性雰囲気(例えば、窒素もしくはアルゴン)中で行われる。
上記反応は、代表的には、当該分野で周知の技術(例えば、クロマトグラフィー)によって決定される場合、上記反応が完了するまで十分な期間にわたって進行させられる。一般に、化合物4の収率は、約60%〜約80%の範囲に及び得る。一実施形態において、化合物4の収率は、約60%〜約70%の範囲に及び得る。別の実施形態において、化合物4の収率は、約70%〜約80%の範囲に及び得る。
(c)工程C:化合物4の、化合物5への変換
上記プロセスの工程Cにおいて、化合物4は、X2と接触させられて、化合物5を形成する。X2は、上記で定義されるとおりである。
上記プロセスの工程Cにおいて、化合物4は、X2と接触させられて、化合物5を形成する。X2は、上記で定義されるとおりである。
上記反応は、溶媒の存在下で行われ得る。上記溶媒は、有機溶媒であり得る。適切な有機溶媒としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:アルカンおよび置換されたアルカン溶媒(シクロアルカンを含む)、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、ケトン、これらの組み合わせなど。使用され得る特定の有機溶媒としては、以下が挙げられる:例えば、アセトニトリル、ベンゼン、酢酸ブチル、t−ブチルメチルエーテル、t−ブチルメチルケトン、クロロベンゼン、クロロホルム、クロロメタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、フルオロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、イソブチルメチルケトン、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、メチルテトラヒドロフラン、酢酸ペンチル、酢酸n−プロピル、テトラヒドロフラン、トルエン、これらの組み合わせなど。好ましい実施形態において、上記有機溶媒は、ベンゼン、クロロホルム、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、もしくはトルエンであり得る。
一般に、有機溶媒 対 化合物4の重量比は、約5:1〜約50:1の範囲に及び得る。一実施形態において、有機溶媒 対 化合物4の重量比は、約5:1〜約20:1の範囲に及び得る。別の実施形態において、有機溶媒 対 化合物4の重量比は、約20:1〜約50:1の範囲に及び得る。
いわゆる,約2モル当量のX2は、化合物4と接触させられる。一実施形態において、化合物4 対 X2の重量比は、約1:2〜約1:2.5の範囲に及び得る。好ましい実施形態において、化合物4 対 X2の重量比は、約1:2.1であり得る。
必要に応じて、一実施形態において、塩基は、工程Cの反応系に添加され得る。一般に、上記塩基は、上記反応が行われる温度で液体である。例えば、トリエチルアミンは、1つのこのような適切な塩基である。一般に、理論に束縛されることなく、工程Cへの塩基の添加は、形成される酸(例えば、Xがブロミドである場合には臭化水素)を中和し得、その結果、上記酸は、反応物もしくは生成物と反応しないようにされると考えられる。さらなる選択肢的実施形態において、ハロゲンスカベンジャーは、添加され得る。例えば、上記ハロゲンがブロミドである場合、臭素スカベンジャー(例えば、2,3−ジメチル−1,3−ブタジエン)が添加され得る。
上記反応の温度は、約−30℃〜約0℃、より好ましくは、約−20℃〜約−5℃の範囲に及び得る。一実施形態において、上記反応の温度は、約−20℃〜約−10℃の範囲に及び得る。別の実施形態において、上記反応の温度は、約−10℃〜約−5℃の範囲に及び得る。上記反応は、好ましくは、周囲圧下で、および好ましくは、不活性雰囲気(例えば、窒素もしくはアルゴン)中で行われる。
上記反応は、代表的には、標準的な技術を使用して決定される場合、上記反応が完了するまで、十分な期間に亘って進行させられる。化合物5の収率は、その反応条件に依存して変動し得る。一般に、化合物5の収率は、約20%〜約70%の範囲に及び得る。一実施形態において、化合物5の収率は、約20%〜約40%の範囲に及び得る。代替の実施形態において、化合物5の収率は、約40%〜約60%の範囲に及び得る。別の代替の実施形態において、化合物5の収率は、約60%〜約70%の範囲に及び得る。
(d)工程D:化合物5の、化合物6への変換
上記プロセスの工程Dは、閉環反応に関連する。上記プロセスは、化合物5と、プロトン受容体とを接触させて、化合物6を形成する工程を包含する。
上記プロセスの工程Dは、閉環反応に関連する。上記プロセスは、化合物5と、プロトン受容体とを接触させて、化合物6を形成する工程を包含する。
上記反応は、溶媒の存在下で行われ得る。上記溶媒は、非プロトン性溶媒、プロトン性溶媒、もしくはそれらの混合物であり得る。適切な非プロトン性溶媒は、上記プロセスの工程Aにおいて記載されるとおりである。適切なプロトン性溶媒の非限定的な例としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、イソブタノール、t−ブタノール、n−ブタノール、ギ酸、酢酸、および水があげられる。一実施形態において、上記溶媒は、非プロトン性溶媒もしくはこれらの組み合わせであり得る。別の実施形態において、上記溶媒は、プロトン性溶媒もしくはこれらの組み合わせであり得る。さらに別の実施形態において、上記溶媒は、非プロトン性溶媒およびプロトン性溶媒の組み合わせを含むという点で、溶媒系であり得る。
代表的には、溶媒もしくは溶媒系 対 化合物5の重量比は、約5:1〜約50:1の範囲に及び得る。一実施形態において、溶媒もしくは溶媒系 対 化合物5の重量比は、約5:1〜約20:1の範囲に及び得る。別の実施形態において、溶媒もしくは溶媒系 対 化合物5の重量比は、約20:1〜約50:1の範囲に及び得る。
一般に、この工程において使用される上記プロトン受容体は、約12より高いpKaを有する。この特徴を有する適切なプロトン受容体の非限定的な例としては、アルカリ金属およびアルカリ土類金属(例えば、NaOHおよびCa(OH)2など)の水酸化物、ならびにカルボアニオン、アミド、およびハライド(例えば、ブチルリチウム、ナトリウムアミド(NaNH2)、水素化ナトリウム(NaH)など)の1族塩が挙げられる。好ましい実施形態において、上記プロトン受容体は、NaOH、KOH、LiOH、Ca(OH)2もしくはNaHであり得る。例示的実施形態において、上記プロトン受容体は、NaOHであり得る。
上記反応系に添加されるプロトン受容体の量は、一般に、約13以上の上記反応混合物のpHを維持するに十分である。代表的には、化合物5 対 プロトン受容体の重量比は、約1:1.5〜約1:20の範囲に及び得る。一実施形態において、化合物5 対 プロトン受容体の重量比は、約1:1.5〜約1:5の範囲に及び得る。別の実施形態において、化合物5 対 プロトン受容体の重量比は、約1:5〜約1:20の範囲に及び得る。
上記反応の温度は、約−30℃〜約0℃、およびより好ましくは、約−20℃〜約−5℃の範囲に及び得る。一実施形態において、上記反応の温度は、約−20℃〜約−10℃の範囲に及び得る。別の実施形態において、上記反応の温度は、約−10℃〜約−5℃の範囲に及び得る。上記反応は、好ましくは、周囲圧下で、および好ましくは、不活性雰囲気(例えば、窒素もしくはアルゴン)中で行われる。
上記反応は、代表的には、当業者に公知の技術を使用して決定される場合、上記反応が完了するまで、十分な期間にわたって進行させられる。化合物5から作製される化合物6の収率は、上記反応条件に依存して変動し得る。一般に、化合物6の収率は、約70%〜約95%の範囲に及び得る。一実施形態において、化合物6の収率は、約70%〜約80%の範囲に及び得る。別の実施形態において、化合物6の収率は、約80%〜約90%の範囲に及び得る。なお別の実施形態において、化合物6の収率は、約90%〜約95%の範囲に及び得る。
(e)工程E:化合物6の、化合物7への変換
上記プロセスの工程Eにおいて、化合物6は、スカベンジャーおよびプロトン供与体と接触させられて、化合物7を形成する。
上記プロセスの工程Eにおいて、化合物6は、スカベンジャーおよびプロトン供与体と接触させられて、化合物7を形成する。
上記反応は、溶媒の存在下で行われ得る。上記溶媒は、上記プロセスの工程Aにおいて上記で詳述されるように、非プロトン性溶媒であり得る。代表的には、溶媒もしくは溶媒系 対 化合物6の重量比は、約5:1〜約50:1の範囲に及び得る。一実施形態において、溶媒もしくは溶媒系 対 化合物6の重量比は、約5:1〜約20:1の範囲に及び得る。別の実施形態において、溶媒もしくは溶媒系 対 化合物6の重量比は、約20:1〜約50:1の範囲に及び得る。
代表的には、上記スカベンジャーは、アルコールスカベンジャーである。上記アルコールは、約1〜約8個の炭素原子を有し得る。例示的実施形態において、上記アルコールスカベンジャーは、メタノールスカベンジャーである。適切なアルコールスカベンジャーの非限定的な例としては、P2O5、POCI3、POBr3、PCI3、SOCI2、SOBr2、MeSO2CI、(MeSO2)2O、SO3、(CF3SO2)2O、および(CF3CO)2Oが挙げられる。好ましい実施形態において、上記アルコールスカベンジャーは、POCI3であり得る。
上記プロトン供与体は、一般に、約0より小さいpKaを有する。この特徴を有する適切なプロトン供与体としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:MeSO3H、ポリH3PO4、H3PO4、H2SO4、HCI、HBr、HCIO4、HI、HNO3、CF3SO3H、p−メチルトルエンスルホン酸、HCIO3、HBrO4、HIO3、およびHIO4。好ましい実施形態において、上記プロトン供与体は、MeSO3H、ポリH3PO4、H3PO4、H2SO4、HCI、HBr、CF3SO3H、およびp−メチルトルエンスルホン酸であり得る。好ましい実施形態において、上記プロトン供与体は、MeSO3Hであり得る。
一般に、化合物6 対 スカベンジャー 対 プロトン供与体の重量比は、約1:0.5:2〜約1:2:20である。一実施形態において、化合物6 対 スカベンジャー 対 プロトン供与体の重量比は、約1:0.5:2〜約1:1:5である。代替の実施形態において、化合物6 対 スカベンジャー 対 プロトン供与体の重量比は、約1:1:5〜約1:2:20である。
上記反応の温度は、約0℃〜約100℃、より好ましくは、約20℃〜約45℃の範囲に及び得る。一実施形態において、上記反応の温度は、約20℃〜約35℃の範囲に及び得る。別の実施形態において、上記反応の温度は、約35℃〜約45℃の範囲に及び得る。上記反応は、好ましくは、周囲圧下で、および好ましくは、不活性雰囲気(例えば、窒素もしくはアルゴン)中で行われる。
上記反応は、代表的には、標準的な技術を使用して決定される場合、上記反応が完了するまで、十分な期間にわたって進行させられる。化合物7の収率は、一般に、約20%〜約60%の範囲に及び得る。一実施形態において、化合物7の収率は、約20%〜約40%の範囲に及び得る。別の実施形態において、化合物7の収率は、約40%〜約50%の範囲に及び得る。なお別の実施形態において、化合物7の収率は、約50%〜約60%の範囲に及び得る。
(f)例示的な化合物の調製
化合物7および特定の中間体化合物(例えば、化合物4および化合物6)は、反応スキーム1に示され、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、もしくは式(Ic)を有する1種以上のシノメニン誘導体化合物を調製するために利用され得る。非限定的な例によれば、化合物4、化合物6、および化合物7は、それぞれ、化合物8−1、化合物10−1、および化合物13−1を形成するために還元され得る。種々の還元アプローチが使用され得、例えば、化学的還元、触媒的還元などが挙げられる。化学的還元において使用するための代表的な還元剤としては、水素化物(例えば、ヨウ化水素、硫化水素、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなど)、または有機酸もしくは無機酸(例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸、塩酸など)との金属(例えば、スズ、亜鉛、もしくは鉄)の組み合わせもしくは金属化合物(例えば、塩化クロム、酢酸クロムなど)、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。例示的実施形態において、上記還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)であり得る。水素での触媒的還元法において使用するための代表的な還元剤としては、一般的に使用される触媒(例えば、白金触媒(例えば、白金黒、コロイド性白金、酸化白金、白金板、白金スポンジ(platinum sponge)、白金ワイヤなど)、パラジウム触媒(例えば、パラジウム黒、炭酸バリウム担持パラジウム、硫酸バリウム担持パラジウム、コロイド性パラジウム、炭素担持パラジウム、炭素担持水酸化パラジウム、酸化パラジウム、パラジウムスポンジ(palladium sponge)など)、ニッケル触媒(例えば、酸化ニッケル、ラネーニッケル、還元型ニッケルなど)、コバルト触媒(例えば、ラネーコバルト、還元型コバルトなど)、鉄触媒(例えば、ラネー鉄、還元型鉄、Ullmann鉄など)および他が挙げられる。化合物8−1および化合物10−1の調製について、化学的還元および触媒的還元の組み合わせは、必要とされ得る。
化合物7および特定の中間体化合物(例えば、化合物4および化合物6)は、反応スキーム1に示され、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、もしくは式(Ic)を有する1種以上のシノメニン誘導体化合物を調製するために利用され得る。非限定的な例によれば、化合物4、化合物6、および化合物7は、それぞれ、化合物8−1、化合物10−1、および化合物13−1を形成するために還元され得る。種々の還元アプローチが使用され得、例えば、化学的還元、触媒的還元などが挙げられる。化学的還元において使用するための代表的な還元剤としては、水素化物(例えば、ヨウ化水素、硫化水素、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなど)、または有機酸もしくは無機酸(例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸、塩酸など)との金属(例えば、スズ、亜鉛、もしくは鉄)の組み合わせもしくは金属化合物(例えば、塩化クロム、酢酸クロムなど)、ヨウ化サマリウムなどが挙げられる。例示的実施形態において、上記還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)であり得る。水素での触媒的還元法において使用するための代表的な還元剤としては、一般的に使用される触媒(例えば、白金触媒(例えば、白金黒、コロイド性白金、酸化白金、白金板、白金スポンジ(platinum sponge)、白金ワイヤなど)、パラジウム触媒(例えば、パラジウム黒、炭酸バリウム担持パラジウム、硫酸バリウム担持パラジウム、コロイド性パラジウム、炭素担持パラジウム、炭素担持水酸化パラジウム、酸化パラジウム、パラジウムスポンジ(palladium sponge)など)、ニッケル触媒(例えば、酸化ニッケル、ラネーニッケル、還元型ニッケルなど)、コバルト触媒(例えば、ラネーコバルト、還元型コバルトなど)、鉄触媒(例えば、ラネー鉄、還元型鉄、Ullmann鉄など)および他が挙げられる。化合物8−1および化合物10−1の調製について、化学的還元および触媒的還元の組み合わせは、必要とされ得る。
さらに、化合物4−1および化合物6−1(実施例2における反応スキーム2を参照のこと)は、還元的アミノ化を受けて、それぞれ、化合物9−1および化合物11−1を形成し得る。適切な試薬および条件は、一般に、当該分野で公知である。例として、還元的アミノ化は、上記で定義されるように、水素ガスの存在下で、パラジウム、白金、もしくはニッケル触媒とともに、行われ得る。あるいは、上記還元的アミノ化は、水素および野依触媒、ギ酸、および三級アミンを含み得る。
さらに、化合物7−1(実施例における反応スキーム2を参照のこと)は、水素化を受けて、化合物12−1を形成し得る。上記水素化は触媒的であり得、これは、上記で詳述されるように、水素および金属触媒の存在下である。適切な金属触媒としては、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウムなどが挙げられる。当業者は、反応条件および他の変数に精通している。
(定義)
用語「アシル」とは、単独で、もしくは別の基の一部として、本明細書において使用される場合、有機カルボン酸(例えば、RC(O)−、ここでRは、R1、R1O−、R1R2N−、もしくはR1S−であり、R1は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換されたヒドロカルビル、もしくはヘテロシクロであり、そしてR2は、水素、ヒドロカルビルもしくは置換されたヒドロカルビルである)の基COOHからヒドロキシル基を除去することによって形成される部分を示す。
用語「アシル」とは、単独で、もしくは別の基の一部として、本明細書において使用される場合、有機カルボン酸(例えば、RC(O)−、ここでRは、R1、R1O−、R1R2N−、もしくはR1S−であり、R1は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換されたヒドロカルビル、もしくはヘテロシクロであり、そしてR2は、水素、ヒドロカルビルもしくは置換されたヒドロカルビルである)の基COOHからヒドロキシル基を除去することによって形成される部分を示す。
用語「アシルオキシ」とは、単独で、もしくは別の基の一部として、本明細書において使用される場合、酸素結合(O)を介して結合される上記のようなアシル基(例えば、RC(O)O−、ここでRは、用語「アシル」と関連して上記で定義されるとおりである)を示す。
用語「アルコールスカベンジャー」とは、本明細書において使用される場合、アルコールと反応し得、そして同時に酸を放出し得る試薬である。
用語「アルキル」とは、本明細書において使用される場合、好ましくは、主鎖において1〜8個の炭素原子を含み、最大20個までの炭素原子を含む低級アルキルである基を記載する。それらは、直鎖であっても、分枝鎖であって、環式であってもよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルなどが挙げられる。
用語「アルカリール」もしくは「アルキルアリール」とは、本明細書において使用される場合、好ましくは、低級アルキル置換基を有するアリール基(例えば、トルイル、エチルフェニル、もしくはメチルナフチル)である基を記載する。
用語「アルケニル」とは、本明細書において使用される場合、好ましくは、主鎖において2〜8個の炭素原子を含み、最大20個までの炭素原子を含む低級アルケニルである基を記載する。それらは、直鎖であっても、分枝鎖であっても、環式であってもよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。
用語「アルキニル」とは、本明細書において使用される場合、好ましくは、主鎖において2〜8個の炭素原子を含み、最大20個までの炭素原子を含む低級アルキニルである基を記載する。それらは、直鎖であっても、分枝鎖であってもよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。
用語「アラルキル」とは、本明細書において使用される場合、好ましくは、1〜8個の炭素原子を含み、アリール置換基(例えば、ベンジル、フェニルエチル、もしくは2−ナフチルメチル)を有する低級アルキルである基を記載する。
用語「芳香族」とは、単独で、もしくは別の基の一部として、本明細書において使用される場合、必要に応じて置換された、同素環式芳香族基もしくは複素環式芳香族基を示す。これら芳香族基は、環部分に6〜14個の原子を含む、好ましくは、単環式、二環式、もしくは三環式の基である。用語「芳香族」とは、本明細書中以下で定義される「アリール」および「ヘテロアリール」を包含する。
用語「アリール」とは、単独で、もしくは別の基の一部として、本明細書において使用される場合、6〜12個の炭素を環部分(例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換されたフェニル、置換されたビフェニルもしくは置換されたナフチル)に含む、必要に応じて置換された、同素環式芳香族基、好ましくは、単環式もしくは二環式の基を示す。フェニルおよび置換されたフェニルは、より好ましいアリールである。
用語「ハロゲン」もしくは「ハロ」とは、単独で、もしくは別の基の一部として、本明細書において使用される場合、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素をいう。
用語「ヘテロ原子」とは、炭素および水素以外の原子を意味するものとする。
用語「ヘテロシクロ」もしくは「複素環式」とは、単独で、もしくは別の基の一部として、本明細書において使用される場合、少なくとも1個の環中に少なくとも1個のヘテロ原子を、および好ましくは、各環中に5個もしくは6個の原子を有する、必要に応じて置換された、完全に飽和の、もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式の、芳香族もしくは非芳香族の基を示す。上記ヘテロシクロ基とは、好ましくは、上記環中に、1個もしくは2個の酸素原子および/または1〜4個の窒素原子を有し、炭素もしくはヘテロ原子を介して、上記分子の残りに結合されている。例示的なヘテロシクロ基としては、以下に記載されるように、ヘテロ芳香族が挙げられる。例示的な置換基は、以下の群のうちの1個以上を含む:ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケンオキシ(alkenoxy)、アルキンオキシ(alkynoxy)、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。
用語「ヘテロアリール」とは、単独で、もしくは別の基の一部として、本明細書において使用される場合、少なくとも1個の環中に少なくとも1個のヘテロ原子を、および好ましくは、各環中に5個もしくは6個の原子を有する、必要に応じて置換された芳香族基を示す。上記ヘテロアリール基は、好ましくは、上記環中に、1個もしくは2個の酸素原子および/または1〜4個の窒素原子を有し、炭素を介して上記分子の残りに結合されている。例示的なヘテロアリールとしては、以下が挙げられる:フリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジルなど。例示的な置換基は、以下の群のうちの1個以上を含む:ヒドロカルビル、置換されたヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。
用語「炭化水素」および「ヒドロカルビル」とは、本明細書において使用される場合、元素である炭素および水素からもっぱらなる、有機化合物もしくはラジカルを記載する。これら部分は、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分を含む。これら部分はまた、他の脂肪族もしくは環式の炭化水素基(例えば、アルカリール、アルケンアリール(alkenaryl)およびアルキンアリール(alkynaryl)で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール部分を含む。別段示されなければ、これら部分は、好ましくは、1〜20個の炭素原子を含む。
本明細書に記載される上記「置換されたヒドロカルビル」部分は、炭素鎖の原子がヘテロ原子(例えば、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄、もしくはハロゲン原子)で置換された部分を含む、炭素以外の少なくとも1個の原子で置換されたヒドロカルビル部分である。これら置換基としては、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケンオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテルが挙げられる。
用語「ヒドロキシ保護基」とは、本明細書で使用される場合、保護が使用される反応の後に、上記分子の残りを破壊することなく除去され得る、遊離ヒドロキシ基を保護することができる基(「保護されたヒドロキシ」)を示す。
本発明の要素もしくはその好ましい実施形態を持ち出す場合、冠詞「1つの(a)」、「1つの(an)」、「この、その、上記(the)」および「上記(said)」とは、上記要素のうちの1つ以上が存在することを意味することが意図される。用語「含む」、「含む」、および「有する」とは、包括的であり、列挙された要素以外のさらなる要素が存在し得ることが意図される。
種々の変化は、本発明の範囲から逸脱することなく、上記化合物、生成物および方法においてなされ得るので、上記説明および以下の実施例に含まれるすべての事項は、例示であって、限定する意味ではないとして解釈されるものとすることが意図される。
以下の実施例は、本発明の種々の反復を例示する。
(実施例1−シノメニン誘導体の調製)
シノメニンの誘導体を調製するための合成経路は、以下の反応スキーム2に示される。
シノメニンの誘導体を調製するための合成経路は、以下の反応スキーム2に示される。
(実施例2−TEA添加での臭素付加)
水酸化ナトリウム水溶液でクエンチする前に、低温での臭素付加反応系への、低温で液体である塩基(例えば、トリエチルアミン)の添加は、上記反応において生成されるHBrを中和する。このことは、上記反応溶液を、水酸化ナトリウム溶液と混合され得る温度へと加温するときに、この酸が上記生成物と反応しないようにする。一例において、TEAは、以下の臭素付加反応3:
水酸化ナトリウム水溶液でクエンチする前に、低温での臭素付加反応系への、低温で液体である塩基(例えば、トリエチルアミン)の添加は、上記反応において生成されるHBrを中和する。このことは、上記反応溶液を、水酸化ナトリウム溶液と混合され得る温度へと加温するときに、この酸が上記生成物と反応しないようにする。一例において、TEAは、以下の臭素付加反応3:
3.0gのジヒドロシノメニンを、500mL 三つ口フラスコにおいて150mL ジクロロメタン中に溶解した。0.12mL メシル酸(meslic acid)を添加した。上記溶液を、−30℃へと冷却した。10mL ジクロロメタン中の1.02mL Br2の溶液を、ゆっくりと添加した。上記臭素添加の最初の半分の間に、上記臭素の色は急速に消失した。上記溶液を、−20℃へと加温し、上記反応を、HPLCによってモニターした。上記モノ−ブロモ中間体のピークが低下し終わったときに、3.79mLのトリエチルアミンを添加した。上記溶液は、明るい紫色に変化した。次いで、上記溶液を0℃へと加温した。54.3mLの1N NaOH水溶液を添加した。上記反応混合物を、分離漏斗に移した。その2相を分離し、その水相を、ジクロロメタンで2回以上抽出した。その油層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、14面積% 化合物2および44面積% 化合物3を含む黄色固体(3.55g)へとストリップした。化合物2および化合物3の構造は、質量分析データおよびNMRデータによって裏付けられる。
(実施例3−TEA添加および2,3−ジメチル−1,3−ブタジエン添加での臭素付加)
水酸化ナトリウム水溶液でクエンチする前に、臭素スカベンジャー(例えば、2,3−ジメチル−1,3−ブタジエン)の、反応スキーム3に図示される反応系への添加は、過剰な臭素を除去する。このことは、上記過剰な臭素が、上記フェノキシド化合物が酸化しないようにし、上記水酸化ナトリウム水溶液が添加されるときに形成しされ、従って、非常に着色した不純物の形成を妨げる。
水酸化ナトリウム水溶液でクエンチする前に、臭素スカベンジャー(例えば、2,3−ジメチル−1,3−ブタジエン)の、反応スキーム3に図示される反応系への添加は、過剰な臭素を除去する。このことは、上記過剰な臭素が、上記フェノキシド化合物が酸化しないようにし、上記水酸化ナトリウム水溶液が添加されるときに形成しされ、従って、非常に着色した不純物の形成を妨げる。
3.0gのジヒドロシノメニンを、500mL 三つ口フラスコにおいて150mL ジクロロメタン中に溶解した。0.12mL メシル酸を添加した。上記溶液を、−30℃へと冷却した。10mL ジクロロメタン中の1.02mL Br2の溶液をゆっくりと添加した。上記臭素添加の最初の半分の間に、上記臭素の色は、急速に消失した。上記溶液を、−20℃へと加温し、上記反応を、HPLCによってモニターした。上記モノ−ブロモ中間体のピークが低下し終わったときに、2.78mLのトリエチルアミンを添加した。上記溶液は、明るい紫色に変化した。次いで、0.31mLの2,3−ジメチル−1,3−ブタジエンを添加した。上記溶液の色は、褐色がかった暗緑色へと明るくなった。次いで、上記溶液は、0℃へと加温した。54.3mLの1N NaOH水溶液を添加した。上記反応混合物を、分離漏斗へと移した。その2相を分離し、その水相を、ジクロロメタンで2回以上抽出した。その油層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、黄色固体へとストリップした(3.39g)。
(実施例4−化合物3の抽出による化合物2の富化)
化合物2および化合物3は、塩基性水溶液とともに、有機溶媒(例えば、トルエンもしくはトルエンとヘキサンとの混合物)中で溶液を抽出することによって分離し得る。例えば、「TEA添加および2,3−ジメチル−1,3−ブタジエン添加での臭素付加」実施例からの1.00gの上記生成物を、150mL トルエン中に溶解した。次いで、この溶液を、50mL 濃水酸化アンモニウムおよび50mL 水の溶液で抽出した。次いで、上記トルエン層を、25mL 濃水酸化アンモニウムと75mL 水の溶液で抽出した。次いで、上記トルエン層を、15mL 濃水酸化アンモニウムと85mL 水との溶液で抽出した。上記3つの水性抽出層を合わせた。HPLC分析は、化合物3の上記水層への優先的な抽出を示した。上記トルエン層を、再度、上記のように3回抽出した。HPLC分析は、上記水層中にごくわずかな量の化合物3を示した。20mLのトルエンを、上記トルエン層から、真空下でストリップした。50mLのヘキサンを添加した。この有機溶液を、上記のように抽出した。HPLC分析は、化合物3の上記水層への優先的抽出を示した。上記有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、23面積% 化合物2および15面積% 化合物3を含む0.35gの褐色油状物へとストリップした。1回目のシリーズの抽出物および3回目のシリーズの抽出物からの水層を合わせた。過剰量のアンモニアを、真空下でストリップした。次いで、上記水層を、ジクロロメタンで3回抽出した。上記ジクロロメタン層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、主に化合物3を含む0.23gのガム状固体へとストリップした。
化合物2および化合物3は、塩基性水溶液とともに、有機溶媒(例えば、トルエンもしくはトルエンとヘキサンとの混合物)中で溶液を抽出することによって分離し得る。例えば、「TEA添加および2,3−ジメチル−1,3−ブタジエン添加での臭素付加」実施例からの1.00gの上記生成物を、150mL トルエン中に溶解した。次いで、この溶液を、50mL 濃水酸化アンモニウムおよび50mL 水の溶液で抽出した。次いで、上記トルエン層を、25mL 濃水酸化アンモニウムと75mL 水の溶液で抽出した。次いで、上記トルエン層を、15mL 濃水酸化アンモニウムと85mL 水との溶液で抽出した。上記3つの水性抽出層を合わせた。HPLC分析は、化合物3の上記水層への優先的な抽出を示した。上記トルエン層を、再度、上記のように3回抽出した。HPLC分析は、上記水層中にごくわずかな量の化合物3を示した。20mLのトルエンを、上記トルエン層から、真空下でストリップした。50mLのヘキサンを添加した。この有機溶液を、上記のように抽出した。HPLC分析は、化合物3の上記水層への優先的抽出を示した。上記有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、23面積% 化合物2および15面積% 化合物3を含む0.35gの褐色油状物へとストリップした。1回目のシリーズの抽出物および3回目のシリーズの抽出物からの水層を合わせた。過剰量のアンモニアを、真空下でストリップした。次いで、上記水層を、ジクロロメタンで3回抽出した。上記ジクロロメタン層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、主に化合物3を含む0.23gのガム状固体へとストリップした。
(実施例5−1−ブロモ−ジヒドロシノメニンの調製)
ジヒドロシノメニンを、反応スキーム4:
ジヒドロシノメニンを、反応スキーム4:
3.0gのジヒドロシノメニンを、500mL 三つ口フラスコにおいて、150mL ジクロロメタン中に溶解した。0.12mL メシル酸を添加した。上記溶液を−30℃へと冷却した。10mL ジクロロメタン中の0.44mL Br2の溶液をゆっくりと添加した。上記臭素の色は、急速に消失した。上記溶液を、−20℃へと加温し、上記反応系を、15分間にわたって攪拌した。次いで、上記溶液を、0℃へと加温した。10.4mLの1N NaOH水溶液を添加した。上記反応混合物を、分離漏斗に移した。その2相を分離し、その水相を、ジクロロメタンで2回以上抽出した。上記有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、90面積% 化合物4を含む黄色固体(3.29g)へとストリップした。化合物4の構造を、質量分析データおよびNMRデータによって裏付ける。
(実施例6−1−ブロモ−7−メトキシコドンの調製)
上記化合物を、反応スキーム5:
上記化合物を、反応スキーム5:
30mL アセトニトリル中のジヒドロシノメニン(sinominene)(1.0g,3.02mmol,1.0当量)の溶液を、約−20℃へと10分間にわたって冷却した。上記冷却溶液に、メタンスルホン酸(1.1mL,17mmol,5.6当量)を添加した。上記反応混合物は、透明溶液に変化した。上記反応系を、−20℃において5分間にわたって攪拌した後、6mL アセトニトリル中の臭素(0.65mL,12.7mmol,4.2当量)の溶液を、滴下した。上記反応系は、淡褐色溶液に変化した。上記バス温度を、徐々に0℃へと上昇させたときに、上記バスを、アイスバスに切り替え、上記反応系を、アイスバス中で1時間にわたって攪拌し続けた;次いで、上記反応を、1.2g 粉末KOHを添加することによってクエンチした;上記反応を、一晩、室温へと徐々に加温した。上記反応混合物を濾過し、その固体を、アセトニトリルで洗浄し(3×20mL);上記濾液および洗浄物を合わせ、エバポレートした;その残渣を、30mL
1.0N NaOHおよび150mLの1:9 DCM/EtOAcの混合物中に溶解し、その有機相を、1.0N NaOHで洗浄し(5×40mL)、続いて、メタ硫酸ナトリウム(sodium metasulfate)溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その揮発性物質を除去した後、灰白色固体を得た(0.55g,純度=84%,収率=45%)。LC−MS: M+1=406.10。
1.0N NaOHおよび150mLの1:9 DCM/EtOAcの混合物中に溶解し、その有機相を、1.0N NaOHで洗浄し(5×40mL)、続いて、メタ硫酸ナトリウム(sodium metasulfate)溶液で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。その揮発性物質を除去した後、灰白色固体を得た(0.55g,純度=84%,収率=45%)。LC−MS: M+1=406.10。
(実施例7−1−ブロモ−7−メトキシコドンの合成2)
反応スキーム5を参照して、150mL アセトニトリル中のジヒドロシノメニン(sinominene)(5.0g,15mmol,1.0当量)の溶液を、約−20℃へと10分間にわたって冷却した。上記冷却溶液に、メタンスルホン酸(5.5mL,84.8mmol,5.7当量)を添加した。上記反応混合物は、透明溶液に変化した。上記反応系を、−20℃において5分間にわたって攪拌した後30mL アセトニトリル中の臭素(2.5mL,48.6mmol,3.2当量)の溶液を、滴下した。上記反応系は、淡褐色溶液に変化した。上記バス温度を、0℃へと徐々に上昇させたとき、上記バスを、アイスバスに切り替え、上記反応系を、アイスバス中で1時間にわたって攪拌し続けた;次いで、上記反応を、6g 粉末KOHを添加することによってクエンチした;上記反応系を、白色の塊になった固体として固化した;上記反応系に、200mL アセトニトリルを添加した。上記得られた混合物を濾過し、上記固体を、アセトニトリルで洗浄した(3×30mL);その濾液および洗浄物を合わせ、油状物へとエバポレートした。上記油状物残渣を、120mLの酢酸エチル中に溶解した;その得られた溶液を、1N NaOH溶液で洗浄し(5×80mL)、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。上記揮発性物質を除去した後、それから、2.3gの白色固体を得た(収率=38%、純度=85%)
(実施例8−1−ブロモ−7−メトキシルヒドロコドンの合成3)
反応スキーム5を参照して、10mLのKH2PO4/K2HPO4緩衝液(pH=7)中に、200mg 1−ブロモ−7−メトキシコドンを溶解した。上記得られた溶液を、ウィルキンソン触媒の存在下で、35℃において一晩、60psi 水素下で水素付加した。室温へと冷却した後、上記揮発性物質を除去した。それから、所望の生成物を含む褐色混合物を得た。LC−MS: M+1=408.14。
反応スキーム5を参照して、150mL アセトニトリル中のジヒドロシノメニン(sinominene)(5.0g,15mmol,1.0当量)の溶液を、約−20℃へと10分間にわたって冷却した。上記冷却溶液に、メタンスルホン酸(5.5mL,84.8mmol,5.7当量)を添加した。上記反応混合物は、透明溶液に変化した。上記反応系を、−20℃において5分間にわたって攪拌した後30mL アセトニトリル中の臭素(2.5mL,48.6mmol,3.2当量)の溶液を、滴下した。上記反応系は、淡褐色溶液に変化した。上記バス温度を、0℃へと徐々に上昇させたとき、上記バスを、アイスバスに切り替え、上記反応系を、アイスバス中で1時間にわたって攪拌し続けた;次いで、上記反応を、6g 粉末KOHを添加することによってクエンチした;上記反応系を、白色の塊になった固体として固化した;上記反応系に、200mL アセトニトリルを添加した。上記得られた混合物を濾過し、上記固体を、アセトニトリルで洗浄した(3×30mL);その濾液および洗浄物を合わせ、油状物へとエバポレートした。上記油状物残渣を、120mLの酢酸エチル中に溶解した;その得られた溶液を、1N NaOH溶液で洗浄し(5×80mL)、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。上記揮発性物質を除去した後、それから、2.3gの白色固体を得た(収率=38%、純度=85%)
(実施例8−1−ブロモ−7−メトキシルヒドロコドンの合成3)
反応スキーム5を参照して、10mLのKH2PO4/K2HPO4緩衝液(pH=7)中に、200mg 1−ブロモ−7−メトキシコドンを溶解した。上記得られた溶液を、ウィルキンソン触媒の存在下で、35℃において一晩、60psi 水素下で水素付加した。室温へと冷却した後、上記揮発性物質を除去した。それから、所望の生成物を含む褐色混合物を得た。LC−MS: M+1=408.14。
Claims (1)
- 明細書中に記載の発明。
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