CN101896464A - 青藤碱衍生物和它们的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明大体上提供用于制备青藤碱衍生物的方法和中间体化合物。特别是,该方法可包括制备(+)-青藤碱衍生物和它们的中间体的合成途径。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2007年12月17日提交的临时申请序列号61/014,099的优先权,其以其整体在此引入作为参考。
技术领域
本发明大体上涉及用于制备青藤碱衍生物的方法和中间体化合物。
背景技术
已报道青藤碱-从青风藤(Sinomenium acutum)的根分离的生物碱,具有抗炎、镇痛、降低血压和抗心律失常活性。该分离的分子和青风藤植物都已在中国临床用于治疗类风湿性关节炎。尽管青藤碱缓解类风湿性关节炎症状,其具有一些不希望的副作用。因此,可能具有与青藤碱相关的结构的化合物临床上将会更有效,同时具有更少的不利作用。
发明内容
本发明的一个方面包括包括式(Ⅰ)的化合物:
其中:
R1选自烃基和取代的烃基;
R2和R3独立地选自氢,卤素,OH,NH2,CN,烃基和取代的烃基;
R4选自氢,卤素,NH2,CN,烃基,取代的烃基和OR4a;
R4a选自氢和形成含醚环部分的键;
R5和R6独立地选自氢,OH,NH2,SH,烃基和取代的烃基,其中R5和R6一起可形成选自以下的基团:=O,=NOH,=S,=CHR5a和
-O(CH2)2O-;
R5a选自氢、卤素、烃基和取代的烃基;
R7选自氢和OR7a;
R7a选自烃基和取代的烃基;
R8选自氢、烃基和取代的烃基;
R9和R10独立地选自氢,OH,NH2,SH,烃基和取代的烃基,其中R9和R10一起可形成选自=O和=S的基团;
R11和R12独立地选自氢,OH,卤素,烃基和取代的烃基;
Y选自烷基,取代的烷基,羰基和烷基羰基;
m为0至8的整数;和
-----为单键或双键。
本发明另一方面包括制备包括式3的化合物的方法。该方法包括根据以下反应方案将包括式2的化合物与选自氯甲酸乙烯酯和氯甲酸1-氯乙酯的化合物接触,然后在质子供体或质子受体的存在下水解反应混合物以形成包括式3的化合物:
其中
R1,R2,R3和R4独立地选自氢,卤素,OH,NH2,CN,烃基和取代的烃基;
R5和R6独立地选自氢,OH,NH2,SH,烃基和取代的烃基,其中R5和R6一起可形成选自以下的基团:=O,=NOH,=S,=CHR5a和-O(CH2)2O-;和
R5a选自氢、卤素、烃基和取代的烃基;和
R8和R9独立地选自氢,OH,NH2,SH,烃基和取代的烃基,其中R8和R9一起可形成选自以下的基团:=O和=S。
本发明另一方面提供制备包括式4的化合物的方法。该方法根据以下反应方案包括将具有式3的化合物与选自R7YX和R7Y的化合物接触以形成包括式4的化合物:
其中
R1,R2,R3和R4独立地选自氢,卤素,OH,NH2,CN,烃基和取代的烃基;
R5和R6独立地选自氢,OH,NH2,SH,烃基和取代的烃基,其中R5和R6一起可形成选自以下的基团:=O,=NOH,=S,=CHR5a和-O(CH2)2O-;和
R5a选自氢、卤素、烃基和取代的烃基。
R7选自烃基和取代的烃基;
R8和R9独立地选自氢,OH,NH2,SH,烃基和取代的烃基,其中R8和R9一起可形成选自=O和=S的基团;
X为卤素;和
Y选自烷基、取代的烷基、羰基和烷基羰基。
本发明另一方面提供制备包括式5的化合物的方法。该方法包括根据以下反应方案将具有式4a的化合物与X接触以形成包括式5的化合物:
其中
R1,R2,R3和R4独立地选自氢,卤素,OH,NH2,CN,烃基和取代的烃基;
R7选自烃基和取代的烃基;
R8和R9独立地选自氢,OH,NH2,SH,烃基和取代的烃基,其中R8和R9一起可形成选自=O和=S的基团;
X为卤素;和
Y选自烷基、取代的烷基、羰基和烷基羰基。
本发明另一方面提供制备包括式6的化合物的方法。该方法包括根据以下反应方案将具有式5a的化合物与质子受体接触以形成包括式6的化合物:
其中
R1,R2和R3独立地选自氢,卤素,OH,NH2,CN,烃基和取代的烃基;
R4选自OH和NH2;
R7选自烃基和取代的烃基;
R8和R9独立地选自氢,OH,NH2,SH,烃基和取代的烃基,其中R8和R9一起可形成选自=O和=S的基团;和
X为卤素;
Y选自烷基,取代的烷基,羰基和烷基羰基;和
Z选自{-}O{-}和{-}NH{-}。
本发明另一方面包括制备包括式7的化合物的方法。该方法包括根据以下反应方案将具有式6的化合物与清除剂和质子供体接触以形成包括式7的化合物:
其中
R1,R2和R3独立地选自氢,卤素,OH,NH2,CN,烃基和取代的烃基;
R7选自烃基和取代的烃基;
R8和R9独立地选自氢,OH,NH2,SH,烃基和取代的烃基,其中R8和R9一起可形成选自=O和=S的基团;
Y选自烷基,取代的烷基,羰基和烷基羰基;和
Z选自{-}O{-}和{-}NH{-}。
本发明另一方面包括根据以下反应方案制备化合物7的方法:
其中:
R1选自烃基和取代的烃基;
R2和R3独立地选自氢,卤素,OH,NH2,CN,烃基和取代的烃基;
R4和R5独立地选自氢,OH,NH2,SH,烃基和取代的烃基,其中R4和R5一起可形成选自以下的基团:=O,=NOH,=S,=CHR5a和-O(CH2)2O-;
R5a选自氢、卤素、烃基和取代的烃基;
R6选自氢、烃基和取代的烃基;
R7和R8独立地选自氢,OH,NH2,SH,烃基和取代的烃基,其中R7和R8一起可形成选自=O和=S的基团;
X为卤素;
Y选自烷基,取代的烷基,羰基和烷基羰基;和
Z选自{-}O{-}和{-}NH{-}。
本发明其它方面和叙述在以下更详细描述。
发明详述
本发明提供制备青藤碱衍生物的方法和中间体化合物。这些青藤碱衍生物可比青藤碱更特异、更有效和/或更有力。此外,这些青藤碱衍生物可比青藤碱具有更少的副作用。
(Ⅰ)青藤碱衍生物
青藤碱衍生物和可用于制备青藤碱衍生物的中间体大体上包括式(Ⅰ)、(Ia)、(Ib)和(Ic),如下所述。
(a)具有式(Ⅰ)的化合物
在本发明一个实施方案中,青藤碱衍生物包括式(Ⅰ):
其中:
R1选自烃基和取代的烃基;
R2和R3独立地选自氢,卤素,OH,NH2,CN,烃基和取代的烃基;
R4选自氢,卤素,NH2,CN,烃基,取代的烃基和OR4a;
R4a选自氢和形成含醚环部分的键;
R5和R6独立地选自氢,OH,NH2,SH,烃基和取代的烃基,其中R5和R6一起可形成选自以下的基团:=O,=NOH,=S,=CHR5a和-O(CH2)2O-;
R5a选自氢、卤素、烃基和取代的烃基;
R7选自氢和OR7a;
R7a选自烃基和取代的烃基;
R8选自氢、烃基和取代的烃基;
R9和R10独立地选自氢,OH,NH2,SH,烃基和取代的烃基,其中R9和R10一起可形成选自=O和=S的基团;
R11和R12独立地选自氢,OH,卤素,烃基和取代的烃基;
Y选自烷基,取代的烷基,羰基和烷基羰基;
m为0至8的整数;和
-----为单键或双键。
在另一实施方案中,该化合物包括式(I),其中:
R1选自具有1至8个碳原子的烷基,乙烯基,芳基,环丙基,环丁基,{-}CH(CF3)2,{-}CH(CH3)CF3,{-}CH=CF2和{-}CH2CF3;
R2选自氢和卤素;
R3为氢;
R4为OR4a;
R4a选自氢和形成含醚环部分的键;
R5和R6独立地选自氢、OH和NH2,其中R5和R6一起可形成=O;
R7如上定义;
R8,R9,R10,R11和R12各自为氢;
Y选自{-}CH2{-}和{-}CO{-};和
m为0。
在该实施方案的一个优选方面,R7为OR7a和R7a选自具有1至8个碳原子的烷基和取代的烷基。在该方案的示例性方面,R7a为甲基。
在另一实施方案,该化合物包括式(I),其中:
R1为环丙基;
R2为卤素;
R3为氢;
R4为OR4a;R4a选自氢和形成含醚环部分的键;
R5和R6独立地选自氢、OH和NH2,其中R5和R6一起可形成=O;
R7选自氢和OR7a;
R7a选自具有1至8个碳原子的烷基和取代的烷基;
R8,R9,R10,R11和R12各自为氢;
Y选自{-}CH2{-}和{-}CO{-};和
m为0。
对该实施方案,优选地,R2为溴或氯。在该实施方案的示例性方面,R7为OR7a和R7a为甲基。
(b)具有式(Ia)的化合物
在本发明另一实施方案中,该化合物包括式(Ia):
其中:
R2选自氢,卤素,OH,NH2,CN,烃基和取代的烃基;
R5和R6独立地选自氢,OH,NH2,SH,烃基和取代的烃基,其中R5和R6一起可形成选自以下的基团:=O,=NOH,=S,=CHR5a和-O(CH2)2O-;
R5a选自氢、卤素、烃基和取代的烃基;
R7选自氢和OR7a;
R7a选自烃基和取代的烃基;
R8选自氢、烃基和取代的烃基;
R9和R10独立地选自氢,OH,NH2,SH,烃基和取代的烃基,其中R9和R10一起可形成选自=O和=S的基团;
Z选自{-}O{-}、{-}S{-}和{-}NH{-};和
-----为单键或双键。
在另一实施方案中,该化合物包括式(Ia),其中:
R2选自卤素和氢;
R5和R6独立地选自氢、OH和NH2其中R5和R6一起可形成=O;
R7为OR7a和R7a选自具有1至8个碳原子的烷基和取代的烷基;
R8,R9和R10各自为氢;和
Z为氧。
在该实施方案的一个优选方面,R2为卤素且R7a为甲基。优选地,该卤素为溴或氯。
(c)具有式(Ib)的化合物
在另一实施方案中,该化合物包括式(Ib):
其中:
R2选自氢,卤素,OH,NH2,CN,烃基和取代的烃基;
R4选自氢,卤素,NH2,CN,烃基,取代的烃基和OR4a.
R4a选自氢和形成含醚环部分的键;
R5和R6独立地选自氢,OH,NH2,SH,烃基和取代的烃基,其中R5和R6一起可形成选自以下的基团:=O,=NOH,=S,=CHR5a和-O(CH2)2O-;
R5a选自氢、卤素、烃基和取代的烃基;
R7选自氢和OR7a;
R7a选自烃基和取代的烃基;和
-----为单键或双键。
在另一实施方案中,该化合物包括式(Ib),其中:
R2选自氢和卤素;
R4为OR4a;
R4a选自氢和形成含醚环部分的键;
R5和R6独立地选自氢、OH和NH2,其中R5和R6一起可形成=O;和
R7为OR7a且R7a选自具有1至8个碳原子的烷基和取代的烷基。
在该实施方案的示例性方面,R2为卤素且R7a为甲基。优选地,该卤素为溴或氯。
(d)具有式(Ic)的化合物
在另一实施方案中,该化合物包括式(Ic):
其中:
R2选自氢,卤素,OH,NH2,CN,烃基和取代的烃基;
R4选自氢,卤素,NH2,CN,烃基,取代的烃基和OR4a;
R4a选自氢和形成含醚环部分的键;
R5和R6独立地选自氢,OH,NH2,SH,烃基和取代的烃基,其中R5和R6一起可形成选自以下的基团:=O,=NOH,=S,=CHR5a和-O(CH2)2O-;和
R5a选自氢、卤素、烃基和取代的烃基。
在另一实施方案中,该化合物包括式(Ic),其中:
R2选自氢和卤素;
R4为OR4a;
R4a选自氢和形成含醚环部分的键;和
R5和R6独立地选自氢、OH和NH2,其中R5和R6一起可形成=O。
在该实施方案的示例性方面,R2为卤素。优选地,该卤素为溴或氯。
(e)示例性化合物
具有式(Ⅰ)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的示例性化合物的非限制性实例列于表A。
表A
表A
表A
上述化合物关于偏振光的旋转可具有(-)或(+)立体化学构型。更具体地,各手性中心可具有R或S构型。
为易于讨论,本文提及的母核吗啡喃结构的环原子按以下编号:
碳13、14和9为手性中心。因此,具有结构(I)、(Ib)或(Ic)的本发明的化合物的构型对于C13、C14和C9可为RRS,RSS,SRR,或SSR。同样,化合物8-1和9-1的构型对于C13、C14和C9可为RRS,RSS,SRR或SSR。在示例性实施方案中,化合物8-1和9-1的构型可为(-)RSS。
在其中含醚环连接碳4和5的青藤碱衍生物中,存在四个手性碳,即,碳5、13、14和9。因此,具有式(Ia)的本发明的化合物的构型对于C5、C13、C 14和C9可为RRRS,RRSS,SRRS,SRSS,RSRR,RSSR,SSRR,或SSSR。同样,化合物10-1,11-1,12-1和13-1的构型关于C5、C13、C14和C9可为RRRS,RRSS,SRRS,SRSS,RSRR,RSSR,SSRR,或SSSR。在示例性实施方案中,化合物10-1,11-1,12-1和13-1的构型可为(+)SRSS。
本发明还包括上述具有式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的化合物的任一种的盐。示例性盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、富马酸盐、丙酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、甲基氟化物(methyl fluoride)、甲基氯化物(methyl chloride)、甲基溴化物(methyl bromide)、甲基碘化物(methyl iodide),等。
(Ⅱ)制备青藤碱衍生物的方法
本发明另一方面提供制备具有式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的青藤碱衍生物或可用于制备青藤碱衍生物的中间体的方法。认为本文所述的合成途径可用于制备(+/-)-青藤碱衍生物,在本发明的示例性方面,该方法包括制备(+)-青藤碱衍生物。出于解释性目的,反应方案1描述根据本发明的一个方面制备化合物7。
反应方案1:
其中:
R1选自烃基和取代的烃基;
R2和R3独立地选自氢,卤素,OH,NH2,CN,烃基和取代的烃基;
R4和R5独立地选自氢,OH,NH2,CN,烃基和取代的烃基;其中R4和R5一起可形成选自以下的基团:=O,=NOH,=S,=CHR5a和-O(CH2)2O-;
R5a选自氢、卤素、烃基和取代的烃基;
R6选自氢、烃基和取代的烃基;
R7和R8独立地选自氢,OH,NH2,SH,烃基和取代的烃基,其中R7和R8一起可形成选自=O和=S的基团;
X为卤素;
Y选自烷基,取代的烷基,羰基和烷基羰基;和
Z选自氧、氮和硫。
在该实施方案的一个备选方面,该反应的组成包括:
R1选自具有1至8个碳原子的烷基,乙烯基,芳基,环丙基,环丁基,{-}CH(CF3)2,{-}CH(CH3)CF3,{-}CH=CF2和{-}CH2CF3,
R2和R3独立地选自氢,卤素,OH,NH2,CN,酰基,烷基,烯基,芳基,烷氧基和烷基氨基;
R4和R5独立地选自氢、OH和烷氧基,其中R4和R5一起可形成选自以下的基团:=O,=NOH和-O(CH2)2O-;
R6选自氢和烷基;
R7和R8独立地选自氢、OH和NH2,其中R7和R8一起可形成=O;
X选自溴和氯;
Y选自{-}CH2{-}和{-}CO{-};和
Z为氧。
在该方案的另一方面,R1为环丙基;R2为氢;R3为{-}O(CH2)mCH3;R4和R5一起形成=O;R6,R7和R8各自为氢;且m为0至8。在示例性方面,X为溴且m为0。
(a)步骤A:化合物2向化合物3的转化
在该方法步骤A中,底物化合物2与氯甲酸乙烯酯或氯甲酸1-氯乙酯接触,然后在质子供体或质子受体的稀溶液的存在下水解反应混合物以形成化合物3。
该反应可在溶剂的存在下进行。该溶剂可为非质子溶剂。非质子溶剂的非限制性实例包括醚溶剂,丙酮,乙腈,苯,二乙氧基甲烷,N,N-二甲基甲酰胺(DMF),二甲基亚砜(DMSO),N,N-二甲基丙酰胺,1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU),1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI),1,2-二甲氧基乙烷(DME),二甲基乙酰胺(DMAC),N-甲基吡咯烷酮(NMP),乙酸乙酯,甲酸乙酯,乙基甲基酮,甲酰胺,异丁基甲基酮,六甲基磷酰胺,乙酸甲酯,N-甲基乙酰胺,N-甲基甲酰胺,二氯甲烷,硝基苯,硝基甲烷,丙腈,环丁砜,四甲基脲,四氢呋喃(THF),甲苯,三氯甲烷。在一个实施方案中,非质子溶剂可为二甲基甲酰胺,二甲基亚砜,二噁烷,甲酰胺,或N-甲基乙酰胺。
非质子溶剂与化合物2的重量比可为约1∶1至约20∶1。在一个实施方案中,溶剂与化合物2的重量比可为约1∶1至约3∶1。在另一实施方案中,溶剂与化合物2的重量比可为约6∶1至约12∶1。在另一实施方案中,溶剂与化合物2的重量比可为约12∶1至约20∶1。在一个实施方案中,溶剂与化合物2的重量比可为约3∶1至约6∶1。
通常然后将反应混合物用质子供体或质子受体的稀溶液处理以形成化合物3。通常,该质子供体具有的pKa小于约6。合适的质子供体包括,但不限于,HOAc,HCO2H,H2CO3,MeSO3H,多聚H3PO4,H3PO4,H2SO4,HCl,HBr,HI,CF3SO3H和对甲基甲苯磺酸。该质子受体通常具有的pKa为约7至约13。具有该特征的合适的质子受体包括硼酸盐(如,例如,NaBO3),二元和三元磷酸盐(如,例如,Na2HPO4和Na3PO4,等),碳酸氢盐(如,例如,NaHCO3,KHCO3,LiCO3,等),碳酸盐(如,例如,Na2CO3,K2CO3,Li2CO3,等),有机碱(如,例如,吡啶,三乙胺,二异丙基乙基胺,N-甲基吗啉,N,N-二甲基氨基吡啶),和上述任一种的混合物。在优选实施方案中,该质子受体可为NaHCO3,KHCO3,LiCO3,Na2CO3,K2CO3,Li2CO3,或其混合物。在一个示例性实施方案中,该质子受体可为NaHCO3。
与化合物2接触的反应物的量可改变且将会改变。通常,化合物2与氯甲酸乙烯酯或氯甲酸1-氯乙酯和质子供体或质子受体的重量比可为约1∶2∶1至约1∶20∶20。在一个实施方案中,化合物2与氯甲酸乙烯酯或氯甲酸1-氯乙酯和质子供体或质子受体的重量比可为约1∶2∶1至约1∶4∶4。在另一实施方案中,化合物2与氯甲酸乙烯酯或氯甲酸1-氯乙酯和质子供体或质子受体的重量比可为约1∶4∶4至约1∶10∶10。在另一实施方案中,化合物2与氯甲酸乙烯酯或氯甲酸1-氯乙酯和质子供体或质子受体的重量比可为约1∶10∶10至约1∶20∶20。在一个实施方案中,化合物2与氯甲酸乙烯酯或氯甲酸1-氯乙酯和质子供体或质子受体的重量比可为约1∶3∶3至约1∶12∶12。
该反应可在约50℃至约120℃的温度范围进行。在一个实施方案中,该反应的温度可为约100℃至约120℃。在另一实施方案中,该反应的温度可为约80℃至约100℃。在一个实施方案中,该反应的温度可为约50℃至约80℃。该反应优选在环境压力下进行,且优选在惰性气氛(例如,氮气或氩气)中进行。
通常,使该反应进行足够的时间直到反应完全,其通过色谱法(例如,HPLC)确定。在本文中,“完全的反应”通常是指相比于反应开始时各物质的量,反应混合物包含显著减少量的化合物1,和显著增加量的化合物2。
化合物3的产率可改变。通常,化合物3的产率可为约40%至约70%。在一个实施方案中,化合物3的产率可为约40%至约50%。在另一实施方案中,化合物3的产率可为约50%至约60%。在另一实施方案中,化合物3的产率可为约60%至约70%。
(b)步骤B:化合物3向化合物4的转化
在该方法的步骤B中,化合物3用R1YX烷基化或用R1Y进行还原胺化以形成化合物4。R1、Y和X如上定义。优选地,Y为-CH2-或-CHO。该方法包括将化合物3与R7YX或R7Y接触以形成化合物4。
该反应可在溶剂的存在下进行。该溶剂可为非质子溶剂。合适的非质子溶剂如在该方法步骤A中所述。通常,溶剂与化合物3的重量比可为约1∶1至约20∶1。在一个实施方案中,溶剂与化合物3的重量比可为约1∶1至约4∶1。在另一实施方案中,溶剂与化合物3的重量比可为约4∶1至约20∶1。
与化合物3接触的R1YX或R1Y的量可改变。通常,化合物3与R1YX或R1Y的重量比可为约1∶1至约1∶3。在一个实施方案中,化合物3与R1YX或R1Y的重量比可为约1∶1至约1∶2。在另一实施方案中,化合物3与R1YX或R1Y的重量比可为约1∶2至约1∶3。在一个实施方案中,化合物3与R1YX或R1Y的重量比可为约1∶1.1至约1∶1.5。
该反应的温度可为约20℃至约100℃。在一个实施方案中,该反应的温度可为约20℃至约40℃。在另一实施方案中,该反应的温度可为约40℃至约70℃。在另一实施方案中,该反应的温度可为约70℃至约100℃。该反应优选在环境压力下进行,且优选在惰性气氛(例如,氮气或氩气)中进行。
通常,使该反应进行足够的时间直到反应完全,其通过本领域已知的技术,如色谱法确定。通常,化合物4的产率可为约60%至约80%。在一个实施方案中,化合物4的产率可为约60%至约70%。在另一实施方案中,化合物4的产率可为约70%至约80%。
(c)步骤C:化合物4向化合物5的转化
在该方法的步骤C中,化合物4与X2接触以形成化合物5。X2如上定义。
该反应可在溶剂的存在下进行。该溶剂可为有机溶剂。合适的有机溶剂包括,但不限于,烷烃和取代的烷烃溶剂(包括环烷烃),芳香烃,酯,醚,酮,其组合,等。可使用的具体有机溶剂包括,例如,乙腈,苯,乙酸丁酯,叔丁基甲基醚,叔丁基甲基酮,氯苯,氯仿,氯甲烷,环己烷,二氯甲烷,二氯乙烷,乙醚,乙酸乙酯,氟苯,庚烷,己烷,异丁基甲基酮,乙酸异丙酯,甲基乙基酮,甲基四氢呋喃,乙酸戊酯,乙酸正丙酯,四氢呋喃,甲苯,其组合,等。在优选实施方案中,该有机溶剂可为苯,氯仿,乙醚,乙酸乙酯,庚烷,己烷,或甲苯。
通常,有机溶剂与化合物4的重量比可为约5∶1至约50∶1。在一个实施方案中,有机溶剂与化合物4的重量比可为约5∶1至约20∶1。在另一实施方案中,有机溶剂与化合物4的重量比可为约20∶1至约50∶1.
一般而言,约2摩尔当量的X2与化合物4接触。在一个实施方案中,化合物4与X2的重量比可为约1∶2至约1∶2.5。在一个实施方案中,化合物4与X2的重量比可为约1∶2.1。
任选地,在一个实施方案中,可将碱添加至步骤C的反应。通常,所述碱在反应进行的温度下为液体。例如,三乙胺为一种该合适的碱。不与理论相结合,通常认为向步骤C添加碱可中和形成的酸(例如,当X为溴时的溴化氢),以防止酸与反应物或产物反应。在另一任选实施方案中,可添加卤素清除剂。例如,当卤素为溴时,可添加溴清除剂如2,3-二甲基-1,3-丁二烯。
该反应的温度可为约-30℃至约0℃,且更优选约-20℃至约-5℃。在一个实施方案中,该反应的温度可为约-20℃至约-10℃。在另一实施方案中,该反应的温度可为约-10℃至约-5℃。该反应优选在环境压力下进行,且优选在惰性气氛(例如,氮气或氩气)中进行。
通常,使该反应进行足够的时间直到反应完全,其使用标准技术确定。化合物5的产率可根据反应条件改变。通常,化合物5的产率可为约20%至约70%。在一个实施方案中,化合物5的产率可为约20%至约40%。在另一实施方案中,化合物5的产率可为约40%至约60%。在另一实施方案中,化合物5的产率可为约60%至约70%。
(d)步骤D:化合物5向化合物6的转化
该方法步骤D包括闭环反应。该方法包括将化合物5与质子受体接触以形成化合物6。
该反应可在溶剂的存在下进行。该溶剂可为非质子溶剂,质子溶剂,或其混合物。合适的非质子溶剂如在该方法步骤A中所述。合适的质子溶剂的非限制性实例包括甲醇,乙醇,异丙醇,正丙醇,异丁醇,叔丁醇,正丁醇,甲酸,乙酸和水。在一个实施方案中,该溶剂可为非质子溶剂或其组合。在另一实施方案中,该溶剂可为质子溶剂或其组合。在另一实施方案中,该溶剂可为溶剂体系,其中其包含非质子溶剂和质子溶剂的组合。
通常,溶剂或溶剂体系与化合物5的重量比可为约5∶1至约50∶1。在一个实施方案中,溶剂或溶剂体系与化合物5的重量比可为约5∶1至约20∶1。在另一实施方案中,溶剂或溶剂体系与化合物5的重量比可为约20∶1至约50∶1。
通常,用于该步骤的质子受体具有的pKa大于约12。具有该特征的合适的质子受体的非限制性实例包括碱金属和碱土金属的氢氧化物(如,例如,NaOH和Ca(OH)2等),以及碳负离子、酰胺和氢化物的1族盐(如,例如,丁基锂,氨基钠(NaNH2),氢化钠(NaH),等)。在一个优选实施方案中,该质子受体可为NaOH,KOH,LiOH,Ca(OH)2或NaH。在一个示例性实施方案中,该质子受体可为NaOH。
添加至该反应的质子受体的量通常足以保持反应混合物的pH为约13或更高。通常,化合物5与质子受体的重量比可为约1∶1.5至约1∶20。在一个实施方案中,化合物5与质子受体的重量比可为约1∶1.5至约1∶5。在另一实施方案中,化合物5与质子受体的重量比可为约1∶5至约1∶20。
该反应的温度可为约-30℃至约0℃,且更优选约-20℃至约-5℃。在一个实施方案中,该反应的温度可为约-20℃至约-10℃。在另一实施方案中,该反应的温度可为约-10℃至约-5℃。该反应优选在环境压力下进行,且优选在惰性气氛(例如,氮气或氩气)中进行。
通常,使该反应进行足够的时间直到反应完全,其使用本领域技术人员已知的技术确定。从化合物5制备的化合物6的产率可根据反应条件改变。通常,化合物6的产率可为约70%至约95%。在一个实施方案中,化合物6的产率可为约70%至约80%。在另一实施方案中,化合物6的产率可为约80%至约90%。在另一实施方案中,化合物6的产率可为约90%至约95%。
(e)步骤E:化合物6向化合物7的转化
在该方法步骤E中,化合物6与清除剂和质子供体接触以形成化合物7。
该反应可在溶剂的存在下进行。该溶剂可为非质子溶剂,如在以上该方法步骤A中详述的。通常,溶剂或溶剂体系与化合物6的重量比可为约5∶1至约50∶1。在一个实施方案中,溶剂或溶剂体系与化合物6的重量比可为约5∶1至约20∶1。在另一实施方案中,溶剂或溶剂体系与化合物6的重量比可为约20∶1至约50∶1。
通常,该清除剂为醇清除剂。该醇可具有约1至约8个碳原子。在一个示例性实施方案中,醇清除剂为甲醇清除剂。合适的醇清除剂的非限制性实例包括P2O5,POCl3,POBr3,PCl3,SOCl2,SOBr2,MeSO2Cl,(MeSO2)2O,SO3,(CF3SO2)2O和(CF3CO)2O。在一个优选实施方案中,该醇清除剂可为POCl3。
该质子供体通常具有的PKa小于约0。具有该特征的合适的质子供体包括,但不限于,MeSO3H,多聚H3PO4,H3PO4,H2SO4,HCl,HBr,HClO4,HI,HNO3,CF3SO3H,对甲基甲苯磺酸,HClO3,HBrO4,HIO3和HIO4。在一个实施方案中,该质子供体可为MeSO3H,多聚H3PO4,H3PO4,H2SO4,HCl,HBr,CF3SO3H和对甲基甲苯磺酸。在一个优选实施方案中,该质子供体可为MeSO3H。
通常,化合物6与清除剂和质子供体的重量比为约1∶0.5∶2至约1∶2∶20。在一个实施方案中,化合物6与清除剂和质子供体的重量比为约1∶0.5∶2至约1∶1∶5。在一备选实施方案中,化合物6与清除剂和质子供体的重量比为约1∶1∶5至约1∶2∶20。
该反应的温度可为约0℃至约100℃,且更优选约20℃至约45℃。在一个实施方案中,该反应的温度可为约20℃至约35℃。在另一实施方案中,该反应的温度可为约35℃至约45℃。该反应优选在环境压力下进行,且优选在惰性气氛(例如,氮气或氩气)中进行。
通常,使该反应进行足够的时间直到反应完全,其使用标准技术确定。化合物7的产率通常为约20%至约60%。在一个实施方案中,化合物7的产率可为约20%至约40%。在另一实施方案中,化合物7的产率可为约40%至约50%。在另一实施方案中,化合物7的产率可为约50%至约60%。
(f)制备示例性化合物
反应方案1所述的化合物7和某些中间体化合物,如化合物4和6,可用于制备一种或多种具有式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的青藤碱衍生物化合物。作为非限制性实例,可还原化合物4、6和7以分别形成化合物8-1,10-1和13-1。可使用多种还原方法,包括,例如,化学还原,催化还原,等。用于化学还原的代表性还原剂包括氢化物(例如,碘化氢,硫化氢,氢化铝锂,硼氢化钠,氰基硼氢化钠,等),或金属(例如,锡,锌,或铁)或金属化合物(例如,氯化铬,乙酸铬,等)与有机或无机酸(例如,甲酸,乙酸,丙酸,三氟乙酸,对甲苯磺酸,盐酸,等)的组合,碘化钐,和其它。在一个示例性实施方案中,该还原剂可为硼氢化钠(NaBH4)。用于催化还原方法的与氢一起使用的代表性还原剂包括常用的催化剂,例如,铂催化剂(例如,铂黑,胶体铂,氧化铂,铂板,铂绵(platinum sponge),铂丝,等),钯催化剂(例如,钯黑,钯/碳酸钡,钯/硫酸钡,胶体钯,钯/碳,氢氧化钯/碳,氧化钯,钯绵(palladium sponge),等),镍催化剂(例如,氧化镍,阮内镍,还原镍,等),钴催化剂(例如,阮内钴,还原钴,等),铁催化剂(例如,阮内铁,还原铁,Ullmann铁,等),和其它。为制备化合物8-1和10-1,可能需要化学还原和催化还原的组合。
而且,化合物4-1和6-1(参见实施例中的反应方案2)可经历还原胺化以分别形成化合物9-1和11-1。合适的反应物和条件通常是本领域已知的。作为实例,还原胺化可在氢气的存在下与如上定义的钯、铂或镍催化剂一起进行。或者该还原胺化可包括氢和Noyori催化剂、甲酸、和叔胺。
此外,化合物7-1(参见实施例中的反应方案2)可经历氢化以形成化合物12-1。该氢化可为催化的,即在氢和如上详述的金属催化剂的存在下。合适的金属催化剂包括铂、钯、铑、钌,等。本领域技术人员将熟悉反应条件和其它变量。
定义
术语“酰基”如在此单独使用或作为其它基团的一部分,表示从有机羧酸的COOH基去除羟基形成的部分,例如,RC(O)-,其中R为R1、R1O-、R1R2N-或R1S-,R1为烃基、杂取代的烃基或杂环基,且R2为氢、烃基或取代的烃基。
术语″酰基氧基″,如在此单独使用或作为其它基团的一部分,表示如上所述的通过氧连接(O)键合的酰基,例如,RC(O)O-,其中R与术语“酰基”中一样定义。
本文使用的术语″醇清除剂″为可与醇反应且同时释放酸的试剂。
本文所述的术语“烷基”描述了以下基团,其优选为在主链包含1至8个碳原子的低级烷基,且最高达20个碳原子。它们可为直链或支链的或环状的,且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基等。
本文所述的术语″烷芳基″或″烷基芳基″描述了以下基团,其优选为具有低级烷基取代基的芳基,如甲苯基、乙基苯基或甲基萘基。
本文所述的术语“烯基”描述了以下基团,其优选为在主链包含2至8个碳原子的低级烯基,且最高达20个碳原子。它们可为直链或支链的或环状的,且包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基,等。
本文所述的术语“炔基”描述了以下基团,其优选为在主链包含2至8个碳原子的低级炔基,且最高达20个碳原子。它们可为直链或支链的,且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、己炔基,等。
本文所述的术语″芳烷基″描述了以下基团,其优选为具有芳基取代基的包含1至8个碳原子的低级烷基,如苄基、苯基乙基、或2-萘基甲基。
术语“芳族”,如在此单独使用或作为其它基团的一部分,表示任选取代的同素环或杂环芳族基团。这些芳族基团优选为在环部分包含6至14个原子的单环、双环或三环基团。术语“芳族”包括以下定义的“芳基”和“杂芳基”。
术语″芳基″,如在此单独使用或作为其它基团的一部分,表示任选取代的同素环芳族基团,优选在环部分包含6至12个碳的单环或双环基团,如苯基、联苯基、萘基、取代的苯基,取代的联苯基或取代的萘基。苯基和取代的苯基为更优选的芳基。
术语″卤素″或″卤″,如在此单独使用或作为其它基团的一部分,是指氯、溴、氟和碘。
术语“杂原子”是指除了碳和氢的原子。
术语″杂环基″或″杂环″,如在此单独使用或作为其它基团的一部分,表示任选取代的,全饱和或不饱和的,单环或双环,芳族或非芳族基团,其在至少一个环具有至少一个杂原子,且优选在每个环有5或6个原子。该杂环基优选在环中具有1或2个氧原子和/或1至4个氮原子,且通过碳或杂原子连接至分子的剩余部分。示例性杂环基包括以下所述的杂芳族。示例性取代基包括一个或多个以下基团:烃基、取代的烃基、羟基、保护的羟基、酰基、酰基氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳基氧基、卤素、酰胺基、氨基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。
术语″杂芳基″,如在此单独使用或作为其它基团的一部分,表示在至少一个环具有至少一个杂原子的任选取代的芳族基,且优选在每个环具有5或6个原子。该杂芳基优选在环中具有1或2个氧原子和/或1至4个氮原子,且通过碳连接至分子的剩余部分。示例性杂芳基包括呋喃基,苯并呋喃基,噁唑基,异噁唑基,噁二唑基,苯并噁唑基,苯并噁二唑基,吡咯基,吡唑基,咪唑基,三唑基,四唑基,吡啶基,嘧啶基,吡嗪基,哒嗪基,吲哚基,异吲哚基,中氮茚基,苯并咪唑基,吲唑基,苯并三唑基,四唑并哒嗪基,咔唑基,嘌呤基,喹啉基,异喹啉基,咪唑并吡啶基等。示例性取代基包括一个或多个以下基团:烃基,取代的烃基,羟基,保护的羟基,酰基,酰基氧基,烷氧基,烯氧基,炔氧基,芳基氧基,卤素,酰胺基,氨基,氰基,缩酮,缩醛,酯和醚。
本文所述的术语″烃″和“烃基”描述了仅由元素碳和氢组成的有机化合物或基团。这些部分包括烷基、烯基、炔基和芳基部分。这些部分还包括被其它脂肪族或环状烃基取代的烷基、烯基、炔基和芳基部分,如烷芳基,烯芳基和炔芳基。除非另有所述,这些部分优选包括1至20个碳原子。
本文所述的“取代的烃基”部分为被至少一个非碳原子取代的烃基部分,包括以下部分,其中碳链原子被杂原子如氮,氧,硅,磷,硼,硫,或卤素原子取代。这些取代基包括卤素,杂环基,烷氧基,烯氧基,芳基氧基,羟基,保护的羟基,酰基,酰基氧基,硝基,氨基,酰胺基,硝基,氰基,缩酮,缩醛,酯和醚。
本文使用的术语″羟基保护基″表示能保护游离羟基(″保护的羟基″)的基团,且其在反应(对该反应进行保护)之后,可被去除而不影响分子的剩余部分。
当介绍本发明或其优选实施方案的元素时,冠词″一个″,″一种″,″该″和″所述″是指存在一个或多个元素。术语″包含″,″包括″和″具有″理解为包含在内的,且是指可以存在所列元素之外的其它元素。
因为可对上述化合物、产物和方法进行各种改变而不偏离本发明的范围,应理解所有上述说明书和以下实施例中包含的物质应解释为说明性的且不是限制的意思。
实施例
以下实施例描述本发明的不同方面。
实施例1-制备青藤碱衍生物
制备青藤碱衍生物的合成途径示于以下反应方案2。
可将青藤碱通过催化氢化转化为化合物2-1。也就是说,可将青藤碱与H2、Pd/C在高温接触。化合物2-1可在非质子溶剂的存在下与氯甲酸乙烯酯或氯甲酸1-氯乙酯接触,然后在弱酸或弱碱,如NaHCO3的稀溶液中水解,以形成化合物3-1。化合物3-1可用环丙基CH2X(其中X为卤素)烷基化或可用环丙基CHO进行还原胺化以形成化合物4-1。化合物4-1可与2当量的X反应以形成化合物5-1。可将强碱(即,具有的pKa>13),如NaOH,添加至之前的反应性混合物以形成化合物6-1。化合物6-1可与醇清除剂,如POCl3,和强酸(即,具有的pKa<0)反应以形成化合物7-1。
实施例2-添加TEA进行溴化
在低温向溴化反应添加在低温为液体的碱如三乙胺,然后氢氧化钠水溶液淬灭,中和反应中产生的HBr。这防止该酸与产物反应,因为该反应溶液温热至其可与氢氧化钠水溶液混合的温度。在一个实例中,可将TEA添加至以下溴化反应3:
反应方案3
将3.0g二氢青藤碱在500mL 3-颈烧瓶中溶于150mL二氯甲烷。添加0.12mL甲磺酸(meslic acid)。将溶液冷却至-30℃。缓慢添加1.02mL Br2在10mL二氯甲烷中的溶液。对于前半部分添加的溴,溴颜色快速消失。将溶液温热至-20℃且反应通过HPLC监测。当单-溴代中间体的峰下降结束时,添加3.79mL三乙胺。该溶液变为亮紫色。然后将溶液温热至0℃。添加54.3mL 1N NaOH水溶液。将反应混合物转移至分离漏斗。分离两相且水相用二氯甲烷再萃取两次。合并有机层,用硫酸镁干燥,且分离出含14面积%化合物2和44面积%化合物3的黄色固体(3.55g)。化合物2和化合物3的结构得到质谱分析和NMR数据支持。
实施例3-添加TEA和添加2,3-二甲基-1,3-丁二烯进行溴化
向反应方案3所述的反应添加溴清除剂,如2,3-二甲基-1,3-丁二烯,然后氢氧化钠水溶液淬灭去除过量的溴。这防止过量的溴氧化添加氢氧化钠水溶液时形成的酚盐化合物,从而防止高度有色杂质的形成。
将3.0g二氢青藤碱在500mL 3-颈烧瓶中溶于150mL二氯甲烷。添加0.12mL甲磺酸。将溶液冷却至-30℃。缓慢添加1.02mL Br2在10mL二氯甲烷中的溶液。对于前半部分添加的溴,溴颜色快速消失。将溶液温热至-20℃且反应通过HPLC监测。当单-溴代中间体的峰下降结束时,添加2.78mL三乙胺。该溶液变为亮紫色。然后添加0.31mL 2,3-二甲基-1,3-丁二烯。溶液的颜色变淡为带褐色的深绿。然后将溶液温热至0℃。添加54.3mL 1NNaOH水溶液。将反应混合物转移至分液漏斗。分离两相且水相用二氯甲烷再萃取两次。合并有机层,用硫酸镁干燥,且分离为黄色固体(3.39g)。
实施例4-通过萃取化合物3富集化合物2
化合物2和化合物3可通过用碱性水溶液萃取在有机溶剂,如甲苯或甲苯和己烷的混合物中的溶液而分离。例如,将1.00g“添加TEA和添加2,3-二甲基-1,3-丁二烯进行溴化”实施例所得的产物溶于150mL甲苯。然后将该溶液用50mL浓氢氧化铵和50mL水的溶液萃取。然后将甲苯层用25mL浓氢氧化铵和75mL水的溶液萃取。然后将甲苯层用15mL浓氢氧化铵和85mL水的溶液萃取。合并三层水性萃取层。HPLC分析显示化合物3优先萃取进入水层。再次将甲苯层如上进行三次萃取。HPLC分析显示仅有可忽略量的化合物3在水层中。在真空下从甲苯层分离20mL甲苯。添加50mL己烷。该有机溶液按以上进行萃取。HPLC分析显示化合物3优先萃取进入水层。有机层用硫酸镁干燥且分离为0.35g含23面积%化合物2和15面积%化合物3的棕色油状物。合并获自第一和第三系列萃取的水层。真空下除去过量的氨。然后将水溶液用二氯甲烷萃取三次。合并二氯甲烷层,用硫酸镁干燥,且分离为主要含化合物3的0.23g胶粘固体。
实施例5-制备1-溴-二氢青藤碱
二氢青藤碱可根据反应方案4单溴化成1-溴-二氢青藤碱(化合物4):
反应方案4:
将3.0g二氢青藤碱在500mL 3-颈烧瓶中溶于150mL二氯甲烷。添加0.12mL甲磺酸。将溶液冷却至-30℃。缓慢添加0.44mL Br2在10mL二氯甲烷中的溶液。溴颜色快速消失。将溶液温热至-20℃且将反应搅拌15分钟。然后将溶液温热至0℃。添加10.4mL 1N NaOH水溶液。将反应混合物转移至分液漏斗。分离两相且水相用二氯甲烷再萃取两次。合并有机层,用硫酸镁干燥,且分离成含90面积%化合物4的黄色固体(3.29g)。化合物4的结构得到质谱分析和NMR数据支持。
实施例6-制备1-溴-7-甲氧基可待因酮(methoxylcodone)
该化合物可根据反应方案5制备:
反应方案5
将二氢青藤碱(1.0g,3.02mmol,1.0当量)在30mL乙腈中的溶液冷却至大约-20℃,保持10分钟。向该冷却的溶液添加甲磺酸(1.1mL,17mmol,5.6当量)。该反应混合物变为澄清溶液。将反应在-20℃搅拌5分钟后,滴加溴(0.65mL,12.7mmol,4.2当量)在6mL乙腈中的溶液。该反应变为浅棕色溶液。当浴温逐渐增加至0℃时,将该浴换成冰浴并将反应在冰浴中保持搅拌1小时;然后反应通过添加1.2g粉末KOH淬灭;将该反应逐渐温热至室温过夜。过滤反应混合物,固体用乙腈(3 x 20mL)洗涤;将滤液和洗出物合并且蒸发;将残余物溶于30mL 1.0N NaOH和150ml 1∶9DCM/EtOAc的混合物,有机相用1.0N NaOH(5 x 40mL)洗涤,然后用偏硫酸钠(sodiummetasulfate)溶液洗涤一次,用无水硫酸镁干燥。去除挥发物后,其得到灰白色固体,0.55g,纯度=84%,产率=45%。LC-MS:M+1=406.10。
实施例7-合成1-溴-7-甲氧基可待因酮2
关于反应方案5,将二氢青藤碱(5.0g,15mmol,1.0当量)在150mL乙腈中的溶液冷却至大约-20℃,保持10分钟。向该冷却的溶液添加甲磺酸(5.5mL,84.8mmol,5.7当量)。该反应混合物变为澄清溶液。将反应在-20℃搅拌5分钟后,滴加溴(2.5mL,48.6mmol,3.2当量)在30mL乙腈中的溶液。该反应变为浅棕色溶液。当浴温逐渐增加至0℃,将该浴换成冰浴并将反应在冰浴中保持搅拌1小时;然后反应通过添加6g粉末KOH淬灭;该反应固化,成为白色大块固体;向该反应添加200mL乙腈。过滤所得混合物且固体用乙腈(3x30mL)洗涤;将滤液和洗出物合并且蒸发成油状物。将该油状残余物溶于120mL乙酸乙酯;所得溶液用1N NaOH溶液(5x80mL)洗涤且用无水硫酸镁干燥。去除挥发物后,其得到2.3g白色固体,产率=38%且纯度=85%。
实施例8-合成1-溴-7-甲氧基氢可酮3
关于反应方案5,将200mg 1-溴-7-甲氧基可待因酮溶解于pH=7的10mL KH2PO4/K2HPO4缓冲液中。所得溶液在60psi氢气下在Wilkinson催化剂的存在下于35℃氢化过夜。冷却至室温后,去除挥发物。其得到含所需产物的棕色混合物。LC-MS:M+1=408.14。
Claims (15)
1.包括式(I)的化合物:
其中:
R1选自烃基和取代的烃基;
R2和R3独立地选自氢、卤素、OH、NH2、CN、烃基和取代的烃基;
R4选自氢、卤素、NH2、CN、烃基、取代的烃基和OR4a;
R4a选自氢和形成含醚环部分的键;
R5和R6独立地选自氢、OH、NH2、SH、烃基和取代的烃基,其中R5和R6一起可形成选自以下的基团:=O、=NOH、=S、=CHR5a和-O(CH2)2O-;
R5a选自氢、卤素、烃基和取代的烃基;
R7选自氢和OR7a;
R7a选自烃基和取代的烃基;
R8选自氢、烃基和取代的烃基;
R9和R10独立地选自氢、OH、NH2、SH、烃基和取代的烃基,其中R9和R10一起可形成选自=O和=S的基团;
R11和R12独立地选自氢、OH、卤素、烃基和取代的烃基;
Y选自烷基、取代的烷基、羰基和烷基羰基;
m为0至8的整数;和
-----为单键或双键。
2.权利要求1所述的化合物,其中:
R1选自具有1至8个碳原子的烷基、乙烯基、芳基、环丙基、环丁基、{-}CH(CF3)2、{-}CH(CH3)CF3、{-}CH=CF2和{-}CH2CF3;
R2选自氢和卤素;
R4为OR4a;
R4a选自氢和形成含醚环部分的键;
R5和R6独立地选自氢、OH和NH2,其中R5和R6一起可形成=O;
R3和R8-R12各自为氢;
Y选自{-}CH2{-}和{-}CO{-};和
m为0。
3.权利要求1至2中任一项所述的化合物,其中所述化合物包括式(Ia):
其中:
R2选自氢、卤素、OH、NH2、CN、烃基和取代的烃基;
R5和R6独立地选自氢、OH、NH2、SH、烃基和取代的烃基,其中R5和R6一起可形成选自以下的基团:=O、=NOH、=S、=CHR5a和-O(CH2)2O-;
R5a选自氢、卤素、烃基和取代的烃基;
R7选自氢和OR7a;
R7a选自烃基和取代的烃基;
R8选自氢、烃基和取代的烃基;
R9和R10独立地选自氢、OH、NH2、SH、烃基和取代的烃基,其中R9和R10一起可形成选自=O和=S的基团;
Z选自{-}O{-}和{-}NH{-};和
-----为单键或双键。
6.权利要求1至5中任一项所述的化合物,其中所述化合物选自表A所述的化合物号8-1、9-1、10-1、11-1、12-1和13-1,其中X为卤素。
7.权利要求1至6中任一项所述的化合物,其中化合物的光学活性为(-)或(+),且C13、C14和C9的构型分别选自RRS、RSS、SRR和SSR。
8.制备化合物的方法,该方法包括根据以下反应方案将包括式2的化合物与选自氯甲酸乙烯酯和氯甲酸1-氯乙酯的化合物接触,然后在质子供体或质子受体的存在下水解该反应混合物以形成包括式3的化合物:
其中
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、OH、NH2、CN、烃基和取代的烃基;
R5和R6独立地选自氢、OH、NH2、SH、烃基和取代的烃基,其中R5和R6一起可形成选自以下的基团:=O、=NOH、=S、=CHR5a和-O(CH2)2O-;
R5a选自氢、卤素、烃基和取代的烃基;
R8和R9独立地选自氢、OH、NH2、SH、烃基和取代的烃基,其中R8和R9一起可形成选自=O和=S的基团;和
其中该反应在非质子溶剂的存在下进行;非质子溶剂与化合物2的重量比为约3∶1至约6∶1;质子供体选自HOAc、HCO2H、H2CO3、MeSO3H、多聚H3PO4、H3PO4、H2SO4、HCl、及其混合物;该质子受体选自NaHCO3、KHCO3、LiCO3、Na2CO3、K2CO3、Li2CO3、及其混合物;化合物2与氯甲酸乙烯酯或氯甲酸1-氯乙酯和质子供体或质子受体的重量比为约1∶3∶3至约1∶12∶12;进行该反应的温度范围为约50℃至约120℃;化合物2和3的光学活性为(-)或(+),且C13、C14和C9的构型分别选自RRS、RSS、SRR和SSR。
9.制备化合物的方法,该方法包括根据以下反应方案将具有式3的化合物与选自R7YX和R7Y的化合物接触以形成包括式4的化合物:
其中
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、OH、NH2、CN、烃基和取代的烃基;
R5和R6独立地选自氢、OH、NH2、SH、烃基和取代的烃基,其中R5和R6一起可形成选自以下的基团:=O、=NOH、=S、=CHR5a和-O(CH2)2O-;和
R5a选自氢、卤素、烃基和取代的烃基;
R7选自烃基和取代的烃基;
R8和R9独立地选自氢、OH、NH2、SH、烃基和取代的烃基,其中R8和R9一起可形成选自=O和=S的基团;
X为卤素;
Y选自烷基、取代的烷基、羰基和烷基羰基;和
其中该反应在非质子溶剂的存在下进行;非质子溶剂与化合物3的重量比为约1∶1至约20∶1;化合物3与R7YX或R7Y的重量比为约1∶1.1至约1∶1.5;进行该反应的温度范围为约20℃至约100℃;化合物3和4的光学活性为(-)或(+),且C13、C14和C9的构型分别选自RRS、RSS、SRR和SSR。
10.制备化合物的方法,该方法包括根据以下反应方案将具有式4a的化合物与X接触以形成包括式5的化合物:
其中
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、OH、NH2、CN、烃基和取代的烃基;
R7选自烃基和取代的烃基;
R8和R9独立地选自氢、OH、NH2、SH、烃基和取代的烃基,其中R8和R9一起可形成选自=O和=S的基团;
X为卤素;
Y选自烷基、取代的烷基、羰基和烷基羰基;和
其中所述反应在有机溶剂的存在下进行;溶剂与化合物4a的重量比为约5∶1至约50∶1;化合物4a与X的重量比为约1∶2.1至约1∶2.5;进行该反应的温度范围为约-30℃至约0℃;化合物4a的光学活性为(-)或(+),C13、C14和C9的构型分别选自RRS、RSS、SRR和SSR;且化合物5的光学活性为(-)或(+),且C5、C13、C14和C9的构型分别选自RRRS、RRSS、SRRS、SRSS、RSRR、RSSR、SSRR和SSSR。
11.制备化合物的方法,该方法包括根据以下反应方案将具有式5a的化合物与质子受体接触以形成包括式6的化合物:
其中
R1、R2和R3独立地选自氢、卤素、OH、NH2、CN、烃基和取代的烃基;
R4选自OH和NH2;
R7选自烃基和取代的烃基;
R8和R9独立地选自氢、OH、NH2、SH、烃基和取代的烃基,其中R8和R9一起可形成选自=O和=S的基团;
X为卤素;
Y选自烷基、取代的烷基、羰基和烷基羰基;和
Z选自{-}O{-}和{-}NH{-};和
其中该反应在质子溶剂的存在下进行;溶剂与化合物5a的重量比为约5∶1至约50∶1;该质子受体具有的pKa大于约13;化合物5a与质子受体的重量比为约1∶1.5至约1∶20;进行该反应的温度范围为约-30℃至约0℃;且化合物5a和6的光学活性为(-)或(+),且C5、C13、C14和C9的构型分别选自RRRS、RRSS、SRRS、SRSS、RSRR、RSSR、SSRR和SSSR。
12.制备化合物的方法,该方法包括根据以下反应方案将具有式6的化合物与清除剂和质子供体接触以形成包括式7的化合物:
其中
R1、R2和R3独立地选自氢、卤素、OH、NH2、CN、烃基和取代的烃基;
R7选自烃基和取代的烃基;
R8和R9独立地选自氢、OH、NH2、SH、烃基和取代的烃基,其中R8和R9一起可形成选自=O和=S的基团;
Y选自烷基、取代的烷基、羰基和烷基羰基;
Z选自{-}O{-}和{-}NH{-};和
其中该反应在非质子溶剂的存在下进行;溶剂与化合物6的重量比为约5∶1至约50∶1;清除剂为醇清除剂;质子供体具有的pKa小于约0;化合物6与清除剂和质子供体的重量比为约1∶0.5∶2至约1∶2∶20;进行该反应的温度范围为约0℃至约100℃;且化合物6和7的光学活性为(-)或(+),且C5、C13、C14和C9的构型分别选自RRRS、RRSS、SRRS、SRSS、RSRR、RSSR、SSRR和SSSR。
14.权利要求13所述的方法,其中:
R1选自具有1至8个碳原子的烷基、乙烯基、芳基、环丙基、环丁基、{-}CH(CF3)2、{-}CH(CH3)CF3、{-}CH=CF2和{-}CH2CF3;
R2和R3独立地选自氢、卤素、OH、NH2、CN、酰基、烷基、烯基、芳基、烷氧基和烷基氨基;
R4和R5独立地选自氢、OH和烷氧基,其中R5和R6一起可形成选自以下的基团:=O、=NOH和-O(CH2)2O-;
R6选自氢和烷基;
R7和R8独立地选自氢、OH和NH2,其中R7和R8一起可形成=O;
X选自溴和氯;
Y选自{-}CH2{-}和{-}CO{-};和
Z为{-}O{-}。
15.权利要求13至14中任一项所述的方法,其中化合物2与氯甲酸乙烯酯或氯甲酸1-氯乙酯和质子受体或质子供体的重量比为约1∶2∶1至约1∶20∶20,步骤A的反应在非质子溶剂的存在下进行,且温度范围为约50℃至约120℃;化合物3与R1YX或R1Y的重量比为约1∶1至约1∶3,步骤B的反应在非质子溶剂的存在下进行,且温度范围为约20℃至约100℃;化合物4与X2的重量比为约1∶2至约1∶2.5,步骤C的反应在有机溶剂的存在下进行,且温度范围为约-30℃至约0℃;化合物5与质子受体的重量比为约1∶1.5至 约1∶20,步骤D的反应在非质子溶剂和/或质子溶剂的存在下进行,且温度范围为约-30℃至约0℃;且化合物6与清除剂和质子供体的重量比为约1∶0.5∶2至约1∶2∶20,步骤E的反应在非质子溶剂的存在下进行,且温度范围为约0℃至约100℃;化合物2、3和4的光学活性为(-)或(+),且C13、C14和C9的构型分别选自RRS、RSS、SRR和SSR;且化合物5、6和7的光学活性为(-)或(+),且C5、C13、C14和C9的构型分别选自RRRS、RRSS、SRRS、SRSS、RSRR、RSSR、SSRR和SSSR。
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