JP2011506601A - ブプレノルフィンおよびブプレノルフィンの誘導体を調製するためのプロセス - Google Patents

Abstract

本発明は、一般には、ブプレノフィン及びブプレノルフィン誘導体の製造プロセスを提供する。特に、プロセスは、ブプレノルフィン又はブプレノルフィン誘導体をノルヒドロモルホン又はノルヒドロモルホン誘導体から生成する合成経路を包含し得る。本明細書に記載のスキームにおいて、Ｒ^０及びＲ^８は、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より独立に選択され、Ｒ^１、Ｒ^７及びＲ^８ａは、水素、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より独立に選択され、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、水素、ハロゲン、ＯＲ^ｂ、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より独立に選択される。

Description

関連出願の相互参照
この出願は、２００７年１２月１７日に出願された仮出願第６１／０１４，０９０号（これは、その全体が参考として本明細書に援用される）からの優先権を主張する。

発明の分野
本発明は、一般には、ブプレノフィン（ｂｕｐｒｅｎｏｐｈｉｎｅ）及びブプレノルフィン誘導体の製造プロセスに関する。

発明の背景
（−）ナルトレキソン、（−）ナロキソン、（−）ナルブフェン（ｎａｌｂｕｐｈｅｎｅ）、（−）ナルメフェン、（−）ブプレノルフィンなどのオピエート化合物は、耽溺治療に使用されてきた。特に（−）ブプレノルフィンは、ヘロイン中毒の治療にますます使用されている。最近、（＋）オピエート鏡像異性体は、その（−）対応物とは異なる重要な生理活性を有することが示された。（−）ブプレノルフィンの例外的なオピエート薬物活性のために、（＋）ブプレノルフィンの治療効果には大きな興味が持たれている。この化合物の可能性のある利点を探究するために、高純度の生成物を高収率で生成する、効率的で費用効果の高い様式で（＋）ブプレノルフィン又はその誘導体を生成する合成経路が当分野で求められている。

本発明は、一般には、ブプレノフィン及びブプレノルフィン誘導体の製造プロセスを提供する。一つの例示的な繰り返し（ｉｔｅｒａｔｉｏｎ）においては、例えば、プロセスは、ノルヒドロモルホン又はノルヒドロモルホン誘導体から以下の反応スキームに従ってブプレノルフィン又はブプレノルフィン誘導体を生成する合成経路を包含し得る。

式中、
Ｒ^０及びＲ^８は、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より独立に選択され、
Ｒ^１、Ｒ^７及びＲ^８ａは、水素、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より独立に選択され、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、水素、ハロゲン、ＯＲ^ｂ、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より独立に選択されるか、又はＲ^２とＲ^３は一緒に｛−｝＝Ｏを形成することができ、
Ｒ^ａはヒドロキシル保護基であり、
Ｒ^ｂは、水素、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より選択され、
Ｍは、ＩＡ族金属塩及びＩＩＡ族金属塩から選択され、
Ｘ及びＸ^２は、臭化物及び塩化物からなる群より独立に選択され、
Ｘ^１は、Ｒ^４が水素であるときには臭化物又は塩化物であり、Ｒ^４が水素でないときにはＲ^４であり、
Ｙは、酸素、硫黄及び窒素からなる群より選択される。

本発明の他の態様及び繰り返しをより詳細に以下に記述する。

本発明は、ブプレノルフィンを製造するためのプロセス及び中間化合物を提供する。特に、プロセスは、ブプレノルフィン又はブプレノルフィン誘導体をノルヒドロモルホン又はノルヒドロモルホン誘導体から生成する合成経路を包含する。本明細書に記載の合成経路は、（＋／−）ブプレノルフィンの製造に利用できることが予見されるが、本発明の例示的な一態様においては、プロセスは、（＋）ブプレノルフィン又は（＋）ブプレノルフィン誘導体の製造を包含する。

説明のために、反応スキーム１は、本発明の一態様に従う化合物１からの化合物８の生成を示す。

式中、
Ｒ^０及びＲ^８は、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より独立に選択され、
Ｒ^１、Ｒ^７及びＲ^８ａは、水素、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より独立に選択され、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、水素、ハロゲン、ＯＲ^ｂ、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より独立に選択されるか、又はＲ^２とＲ^３は一緒に｛−｝＝Ｏを形成することができ、
Ｒ^ａは酸素保護基であり、
Ｒ^ｂは、水素、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より選択され、
Ｍは、ＩＡ族金属塩及びＩＩＡ族金属塩から選択され、
Ｘ及びＸ^２は、臭化物及び塩化物からなる群より独立に選択され、
Ｘ^１は、Ｒ^４が水素であるときには臭化物又は塩化物であり、Ｒ^４が水素でないときにはＲ^４であり、
Ｙは、酸素、硫黄及び窒素からなる群より選択される。

例示的一実施形態においては、Ｒ^１、Ｒ^７及びＲ^８ａは水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール及び置換アリールからなる群より独立に選択され、ＭはＮａＲ、ＬｉＲ又はＲＭｇＸ^３からなる群より選択され、Ｘ^３は塩化物又は臭化物であり、Ｒはヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり、Ｘ、Ｘ^１及びＸ^２は各々臭化物であり、Ｙは酸素である。Ｒ^１、Ｒ^７及びＲ^８ａのより好ましいヒドロカルビル基の一部としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、メチルフェニル又はベンジルが挙げられる。例示的一実施形態においては、Ｒ^１は｛−｝ＣＨ_２−シクロプロピルであり、Ｒ^７はメチルであり、Ｒ^８は第三級ブチルである。

考察を容易にするために、本明細書で参照するコアのモルフィナン構造の環原子を以下のように付番する。

コアのモルフィナン構造において説明したように、本発明のプロセスに利用される化合物のいずれかを構成する４個の不斉炭素、すなわち炭素５、１３、１４及び９が存在する。したがって、本発明の化合物の配置は、Ｃ１５とＣ１６原子の両方が分子のα面又は分子のβ面上にあるという前提で、Ｃ５、Ｃ１３、Ｃ１４及びＣ９に関してＲＲＲＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＲ、ＲＳＳＳ、ＳＲＲＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＲ、ＳＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＲ、ＲＳＳＳ、ＳＳＲＲ、ＳＳＲＳ、ＳＳＳＲ又はＳＳＳＳであり得る。

（ａ）工程Ａ：化合物１から化合物２への転化
一般に、化合物２の調製用基質は、反応スキーム１に示した化合物１に対応する。例示的化合物１は、以下の置換基を含む：Ｒ^１は｛ＣＨ_２｝−シクロプロピルであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は各々水素であり、Ｙは酸素である。この例示的実施形態では、化合物１は、（＋）ノルヒドロモルホンをシクロプロピル−ＣＨ_２Ｂｒと反応させることによって調製することができる。あるいは、化合物１は、シクロプロピル−ＣＨＯを用いた（＋）ノルヒドロモルホンの還元的アミノ化によって調製することができる。

プロセスの工程Ａにおいては、化合物１を保護基と接触させて、Ｃ（３）位のヒドロキシル基を保護する。適切なヒドロキシル保護基としては、エーテル（例えば、アリル、トリフェニルメチル（トリチル又はＴｒ）、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ））、アセタール（例えば、メトキシメチル（ＭＯＭ）、β−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、エトキシエチル（ＥＥ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、２−メトキシ−２−プロピル（ＭＯＰ）、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ））、エステル（例えば、安息香酸エステル（Ｂｚ）、炭酸アリル、２，２，２−トリクロロエチルカルボナート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルボナート）、シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）などが挙げられる。種々のヒドロキシ基保護基及びその合成は、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に見いだすことができる。例示的一実施形態においては、ヒドロキシル保護基はアリール−ＣＨ_２Ｂｒを含む。

化合物１対ヒドロキシル保護基のモル比は、典型的には約１：１から約１：３である。例示的一実施形態においては、化合物１対ヒドロキシル保護基のモル比は、約１：１から約１：１．５である。

プロセスの工程Ａに使用される溶媒系は、有機溶媒、プロトン溶媒、非プロトン溶媒及びこれらの各々の組合せを含み得る。代表的有機溶媒としては、（シクロアルカンを含めた）アルカン及び置換アルカン溶媒、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、ケトン、その組合せなどが挙げられるが、それだけに限定されない。使用することができる具体的有機溶媒としては、例えば、アセトニトリル、ベンゼン、酢酸ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルケトン、クロロベンゼン、クロロホルム、クロロメタン、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、フルオロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、イソブチルメチルケトン、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、メチルテトラヒドロフラン、酢酸ペンチル、酢酸ｎ−プロピル、テトラヒドロフラン、トルエン、その組合せなどが挙げられる。

存在するときには、プロトン溶媒は、水、アルコール、ＲＣＯ_２Ｈ（式中、Ｒは水素又はアルキルである。）、水／アルコール混合物、又は水／水混和性溶媒混合物であり得る。水／アルコール混合物の代表的アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール及びその組合せが挙げられる。水／水混和性溶媒混合物の他の水混和性溶媒としては、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、テトラヒドロフラン及びその組合せが挙げられる。

非プロトン溶媒の非限定的例としては、エーテル溶媒、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、ジエトキシメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、酢酸エチル、ギ酸エチル、エチルメチルケトン、ホルムアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、酢酸メチル、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、塩化メチレン、ニトロベンゼン、ニトロメタン、プロピオニトリル、スルホラン、テトラメチル尿素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、トリクロロメタンが挙げられる。好ましい一実施形態においては、非プロトン溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、ホルムアミド又はＮ−メチルアセトアミドであり得る。

溶媒（単数又は複数）と化合物１の重量比は、約１：１から約２０：１の範囲であり得る。一実施形態においては、溶媒（単数又は複数）と化合物１の重量比は、約１：１から約３：１の範囲であり得る。別の一実施形態においては、溶媒（単数又は複数）と化合物１の重量比は、約６：１から約１２：１の範囲であり得る。更に別の一実施形態においては、溶媒（単数又は複数）と化合物１の重量比は、約１２：１から約２０：１の範囲であり得る。好ましい一実施形態においては、溶媒（単数又は複数）と化合物１の重量比は、約３：１から約６：１の範囲であり得る。

反応混合物を形成するために、典型的には、ヒドロキシル保護基の付加前に化合物１を溶媒（単数又は複数）と混合する。しかしながら、代わりに、溶媒（単数又は複数）とヒドロキシル保護基を混合し、その後、化合物１を含む反応器に添加することができる。

プロセスの工程Ａの反応混合物温度は、典型的には、約０℃から約６５℃の範囲内である。より典型的には、反応は約２５℃から約５０℃の温度で実施される。反応は、好ましくは周囲圧力下で実施され、好ましくは不活性雰囲気（例えば、窒素又はアルゴン）中で実施される。

（ｂ）工程Ｂ：化合物２から化合物３への転化
化合物３の調製用基質は、反応スキーム１に示した化合物２に対応する。例示的化合物２は、以下の置換基を含む：Ｒ^ａはアリール−ＣＨ_２であり、Ｒ^１は｛ＣＨ_２｝−シクロプロピルであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は各々水素であり、Ｙは酸素である。

プロセスの工程Ｂにおいては、化合物２をオルトギ酸トリヒドロカルビルと接触させる。ヒドロカルビルは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール及び置換アリールであり得る。この実施形態の一代替実施形態においては、ヒドロカルビルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、メチルフェニル及びベンジルからなる群より選択される。例示的一実施形態においては、ヒドロカルビルは、オルトギ酸トリメチル又はオルトギ酸トリエチルである。

化合物２とオルトギ酸トリヒドロカルビルの反応を促進するために、反応は、一般にプロトン供与体の存在下で実施される。プロトン供与体は、一般に約０未満のＰＫａを有する。この特性を有する適切なプロトン供与体としては、ＭｅＳＯ_３Ｈ、ポリＨ_３ＰＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＣｌＯ_４、ＨＩ、ＨＮＯ_３、ＣＦ_３ＳＯ_３Ｈ、ｐ−メチルトルエンスルホン酸、ＨＣｌＯ_３、ＨＢｒＯ_４、ＨＩＯ_３及びＨＩＯ_４が挙げられるが、それだけに限定されない。

化合物２ 対 オルトギ酸トリヒドロカルビル 対 プロトン供与体のモル比は、典型的には約１：１：１．５から約１：３：６である。例示的一実施形態においては、化合物２ 対 オルトギ酸トリヒドロカルビル 対 プロトン供与体のモル比は、典型的には約１：１：１．５から約１：２：３である。

反応混合物を形成するために、化合物２及びオルトギ酸トリヒドロカルビルを、典型的には、プロトン供与体の添加前に非プロトン溶媒と混合する。適切な非プロトン溶媒は、工程Ａに記載したとおりである。例示的一実施形態においては、反応は、アルコール含有溶媒の存在下で実施される。適切なアルコール含有溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール及びその組合せが挙げられる。これらの反応物を混合した後、塩化物及び臭化物から選択されるハロゲンを反応混合物に添加する。ハロゲンを化合物２ １当量当たり約２から約２．５当量の量で添加する。

プロセスの工程Ｂの反応混合物の温度は、典型的には、約２０℃から約１２０℃の範囲内である。より典型的には、反応は約４５℃から約８０℃の温度で実施される。反応は、好ましくは周囲圧力下で実施され、好ましくは不活性雰囲気（例えば、窒素又はアルゴン）中で実施される。

反応は、反応混合物をプロトンアクセプターと接触させることによってクエンチすることができる。一般に、プロトンアクセプターは、約７から約１３、好ましくは約８から約１０のｐＫａを有する。使用することができる代表的プロトンアクセプターとしては、（例えば、ＮａＢＯ_３などの）ホウ酸塩、（例えば、Ｎａ_２ＨＰＯ_４及びＮａ_３ＰＯ_４などの）二塩基性及び三塩基性リン酸塩、（例えば、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３、その混合物などの）炭酸水素塩、（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、その混合物などの）水酸化物塩、（例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、その混合物などの）炭酸塩、（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン、その混合物などの）有機塩基、（例えば、Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタンスルホン酸（ＡＣＥＳ）、Ｎ−（２−アセトアミド）−イミノ二酢酸（ＡＤＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン（ＢＩＣＩＮＥ）、３−（シクロヘキシルアミノ）−１−プロパンスルホン酸（ＣＡＰＳ）、２−（シクロヘキシルアミノ）エタンスルホン酸（ＣＨＥＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンプロパンスルホン酸（ＥＰＰＳ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、２−（４−モルホリニル）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、４−モルホリンプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、１，４−ピペラジンジエタンスルホン酸（ＰＩＰＥＳ）、［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］−１−プロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ］エタンスルホン酸（ＴＥＳ）、その塩及び／又は混合物などの）有機緩衝剤、及びその組合せが挙げられるが、それだけに限定されない。プロトンアクセプターが有機緩衝剤である場合、有機緩衝剤は、好ましくはヒドロキシ置換窒素原子を欠く。というのは、この置換基は、ハロホルマート反応物との反応と競合し得るからである。好ましい一実施形態においては、プロトンアクセプターは、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨなどの水酸化物塩から選択される。

（ｃ）工程Ｃ：化合物３から化合物４への転化
化合物４の調製用基質は、反応スキーム１に示した化合物３に対応する。例示的な化合物３は、以下の置換基を含む：Ｒ^０はメチルであり、Ｒ^ａはアリール−ＣＨ_２であり、Ｒ^１は｛ＣＨ_２｝−シクロプロピルであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５及びＲ^６は各々水素であり、Ｘ^１及びＸ^２は各々臭化物であり、Ｙは酸素である。

プロセスの工程Ｃにおいては、化合物３をプロトンアクセプターと接触させる。一般に、プロトンアクセプターは０未満のｐＫｂを有する。使用することができる代表的プロトンアクセプターとしては、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＲ、ＮａＯＲ、ＫＯＲ、ＬｉＮＲ_２、ＮａＮＲ_２及びＫＮＲ_２（式中、Ｒはアルキル基である。）が挙げられるが、それだけに限定されない。

反応を商業的に望ましい速度で進行させるために、化合物３ 対 プロトンアクセプターのモル比は典型的には約１：１から約１：１０である。例示的一実施形態においては、化合物３ 対 プロトンアクセプターのモル比は、典型的には約１：２から約１：６である。

反応混合物を形成するために、典型的には、プロトンアクセプターの添加前に化合物３を非プロトン溶媒と混合する。しかしながら、代わりに、非プロトン溶媒とプロトンアクセプターを混合し、その後、化合物３を含む反応器に添加することができる。適切な非プロトン溶媒は、プロセスの工程Ａで記載したとおりである。

プロセスの工程Ｃの反応混合物の温度は、典型的には、約４０℃から約１２０℃の範囲内である。より典型的には、反応は約６５℃から約８０℃の温度で実施される。反応は、好ましくは周囲圧力下で実施され、好ましくは不活性雰囲気（例えば、窒素又はアルゴン）中で実施される。

（ｄ）工程Ｄ：化合物４から化合物５への転化
化合物５の調製用基質は、反応スキーム１に示した化合物４に対応する。例示的な化合物４は、以下の置換基を含む：Ｒ^０はメチルであり、Ｒ^ａはアリール−ＣＨ_２であり、Ｒ^１は｛ＣＨ_２｝−シクロプロピル、｛ＣＨ_２｝−シクロブチル、｛−｝−アルキルであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５及びＲ^６は各々水素であり、Ｘ^１は臭化物であり、Ｙは酸素である。

プロセスの工程Ｄにおいては、化合物４をアルコール捕捉剤と接触させる。アルコールは、約１から約８個の炭素原子を有するアルコールとすることができる。例示的一実施形態においては、アルコール捕捉剤はメタノール捕捉剤である。適切なメタノール捕捉剤としては、Ｐ_２Ｏ_５、ＰＯＣｌ_３、ＰＯＢｒ_３、ＰＣｌ_３、ＰＢｒ_３、ＳＯＣｌ_２、ＳＯＢｒ_２、ＭｅＳＯ_２Ｃｌ、（ＭｅＳＯ_２）_２Ｏ、ＳＯ_３、（ＣＦ_３ＳＯ_２）_２Ｏ、（ＣＦ_３ＣＯ）_２Ｏ、（ＣＲ_３ＣＯ）_２Ｏ及びＲ_３ＳｉＸ（式中、ＸはＣｌ又はＢｒであり、Ｒはアルキル基である。）が挙げられる。

化合物４ 対 アルコール捕捉剤のモル比は、典型的には約１：０．３から約１：３である。例示的一実施形態においては、化合物４ 対 アルコール捕捉剤のモル比は、典型的には約１：０．５から約１：１．５である。反応は、一般に非プロトン溶媒の存在下で実施される。適切な非プロトン溶媒は、プロセスの工程Ａで上述したとおりである。

プロセスの工程Ｄの反応混合物の温度は、典型的には、約０℃から約１２０℃の範囲内である。より典型的には、反応は約２０℃から約８０℃の温度で実施される。反応は、好ましくは周囲圧力下で実施され、好ましくは不活性雰囲気（例えば、窒素又はアルゴン）中で実施される。

（ｅ）工程Ｅ：化合物５から化合物６への転化
化合物６の調製用基質は、反応スキーム１に示した化合物５に対応する。例示的な化合物５は、以下の置換基を含む：Ｒ^０はメチルであり、Ｒ^ａはアリール−ＣＨ_２であり、Ｒ^１は｛ＣＨ_２｝−シクロプロピルであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５及びＲ^６は各々水素であり、Ｘ^１は臭化物であり、Ｙは酸素である。

プロセスの工程Ｅにおいては、化合物５をビニルケトンと接触させる。例示的一実施形態においては、ビニルケトンは以下の式に対応する。

式中、Ｒ^７はヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルである。適切なヒドロカルビル基としては、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール及び置換アリールが挙げられる。より好ましいヒドロカルビルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、メチルフェニル又はベンジルが挙げられる。例示的一実施形態においては、ヒドロカルビルはメチルである。

化合物５ 対 ビニルケトンのモル比は、典型的には約１：１から約１：１０である。例示的一実施形態においては、化合物４ 対 ビニルケトンのモル比は、典型的には約１：１から約１：３である。反応は、一般に有機溶媒の存在下で実施される。適切な有機溶媒は、プロセスの工程Ａで上述したとおりである。

プロセスの工程Ｅの反応混合物の温度は、典型的には、約２０℃から約１２０℃の範囲内である。より典型的には、反応は約８０℃から約１２０℃の温度で実施される。反応は、周囲圧力下又は（反応温度を上昇させるために）より高い圧力下で実施することができ、好ましくは不活性雰囲気（例えば、窒素又はアルゴン）中で実施することができる。

（ｆ）工程Ｆ：化合物６から化合物７への転化
化合物７の調製用基質は、反応スキーム１に示した化合物６に対応する。例示的な化合物６は、以下の置換基を含む：Ｒ^０はメチルであり、Ｒ^ａはアリール−ＣＨ_２であり、Ｒ^１は｛ＣＨ_２｝−シクロプロピル、｛ＣＨ_２｝−シクロブチル、｛−｝−アルキルであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５及びＲ^６は各々水素であり、Ｒ^７はメチルであり、Ｘ^１は臭化物であり、Ｙは酸素である。

プロセスの工程Ｆにおいては、化合物６を還元して化合物７を形成する。一般に、還元は、ビニル炭素基間の不飽和を還元するために実施される。加水分解剤を用いた化合物６の追加の処理を実施して、ヒドロキシ保護基Ｒ^ａを除去することができる。

例えば、化学的還元、接触還元などを含めて、多種多様な還元手法を工程Ｆにおいて使用することができる。水素を用いた接触還元法に使用される代表的還元剤としては、例えば、白金触媒（例えば、白金黒、コロイド状白金、酸化白金、白金板、白金スポンジ、白金線など）、パラジウム触媒（例えば、パラジウム黒、炭酸バリウム担持パラジウム、硫酸バリウム担持パラジウム、コロイド状パラジウム、炭素担持パラジウム、炭素担持水酸化パラジウム、酸化パラジウム、パラジウムスポンジなど）、ニッケル触媒（例えば、酸化ニッケル、ラネーニッケル、還元ニッケルなど）、コバルト触媒（例えば、ラネーコバルト、還元コバルトなど）、鉄触媒（例えば、ラネー鉄、還元鉄、ウルマン鉄など）などの一般に使用される触媒が挙げられる。例示的一実施形態においては、化合物６を接触還元（例えば、Ｐｄ／Ｃ触媒水素移動反応）によって還元する。好ましい触媒としては、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｕ／Ｃ及びＲｈ／Ｃからなる群より選択される遷移金属触媒が挙げられる。

化合物６ 対 遷移金属触媒のモル比は、典型的には約１：０．０００５から約１：０．０５である。例示的一実施形態においては、化合物６ 対 遷移金属触媒のモル比は、典型的には約１：０．００８から約１：０．００１である。反応は、一般に非プロトン溶媒の存在下で実施される。適切な非プロトン溶媒は、プロセスの工程Ａで上述したとおりである。

プロセスの工程Ｆの反応混合物の温度は、典型的には、約６０℃から約１２０℃の範囲内である。より典型的には、反応は約８０℃から約１１０℃の温度で実施される。反応は、好ましくは加圧水素下で実施される。一般に、水素圧は約０から約５００ｐｓｉ、より好ましくは約３０から約１２０ｐｓｉである。

ｇ）工程Ｇ：化合物７から化合物８への転化
化合物８の調製用基質は、反応スキーム１に示された化合物７に対応する。例示的な化合物７は、以下の置換基を含む：Ｒ^０はメチルであり、Ｒ^１は｛ＣＨ_２｝−シクロプロピルであり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５及びＲ^６は各々水素であり、Ｒ^７はメチルであり、Ｙは酸素である。

プロセスの工程Ｇにおいては、化合物７をＲ^８Ｍと接触させる。ここで、Ｒ^８はヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルから選択され、ＭはＩＡ族金属塩及びＩＩＡ族金属塩から選択される。Ｒ^８を形成するヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルは、好ましくは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール及び置換アリールである。例示的一実施形態においては、Ｒ^８は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、メチルフェニル又はベンジルである。例示的なＭはＮａＲ、ＬｉＲ又はＲＭｇＸ^３からなる群より選択され、Ｘ^３は塩化物又は臭化物であり、Ｒはヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルである。別の例示的一実施形態においては、Ｒ^８Ｍは、第三級ブチルＭｇＣｌを含む。

化合物７ 対 Ｒ^８Ｍのモル比は、典型的には約１：２から約１：１０である。例示的一実施形態においては、化合物７ 対 Ｒ^８Ｍのモル比は、典型的には約１：３から約１：８である。反応は、一般に非プロトン溶媒の存在下で実施される。適切な非プロトン溶媒は、プロセスの工程Ａで上述したとおりである。

プロセスの工程Ｇの反応混合物の温度は、典型的には、約６０℃から約１２０℃の範囲内である。より典型的には、反応は約８０℃から約１１０℃の温度で実施される。反応は、好ましくは周囲圧力下で実施され、好ましくは不活性雰囲気（例えば、窒素又はアルゴン）中で実施される。

工程Ｇによって形成される生成物である化合物８は、以下の置換基を有し得る。

Ｒ^０はメチルであり、
Ｒ^１、Ｒ^７及びＲ^８ａは、水素、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より独立に選択され、
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５及びＲ^６は、水素、ハロゲン、｛−｝＝Ｏ、ＯＲ^ｂ、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より独立に選択され、
Ｒ^ｂは、水素、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より選択され、
Ｙは、酸素及び窒素からなる群より選択される。

例示的一実施形態においては、Ｒ^１、Ｒ^７及びＲ^８ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール及び置換アリールからなる群より独立に選択され、Ｙは酸素である。Ｒ^１、Ｒ^７及びＲ^８ａのより好ましいヒドロカルビル基の一部としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、メチルフェニル又はベンジルが挙げられる。例示的一実施形態においては、化合物８は、（＋）ブプレノルフィン又は塩又は以下の式を有する（＋）ブプレノルフィン誘導体を含む。

当業者には認識されるように、このプロセスによって製造される化合物８の収率及び純度は、選択される特定の反応物及び反応パラメータに応じて変動し得るものであり、変動する。収率は、一般に、工程Ｇで約５０％から約９０％を超える範囲である。より典型的には、収率は、約６０％から約８０％を超える範囲である。反応全体、すなわち化合物１から化合物８では、収率は、一般に、約８％から約２０％を超える範囲である。純度は、一般に、クロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ）によって測定して、約９０％から約９９％を超える範囲であり、より典型的には、純度は約９８％を超える。

Ｒ^８ａが水素であるある実施形態においては、反応は、Ｍ^１ＢＨ_{（４−ａ）}Ｒ_ａ、Ｍ^１ＡｌＲ_ａＨ_{（４−ａ）}、ＢＨ_ｂＲ_{（３−ｂ）}又はＡｌＲ_ｂＲ_{（３−ｂ）}の存在下でのケトン還元を介して進行し得る。ここで、Ｍ^１はＫ、Ｎａ又はＬｉであり、Ｒはアルキル、アリール、アルコキシ又はＲ’Ｃ（Ｏ）Ｏであり、ａは１、２又は３であり、ｂは１又は２である。

定義
単独で又は別の基の一部として、本明細書では「アシル」という用語は、有機カルボン酸のＣＯＯＨ基からヒドロキシ基を除去して形成される部分、例えばＲＣ（Ｏ）−を意味する。式中、ＲはＲ_１、Ｒ_１Ｏ−、Ｒ_１Ｒ_２Ｎ−又はＲ_１Ｓ−であり、Ｒ_１はヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビル又はヘテロシクロであり、Ｒ_２は水素、ヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルである。

単独で又は別の基の一部として、本明細書では「アシルオキシ」という用語は、酸素結合（Ｏ）を介して結合した上述のアシル基、例えば、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−を意味する。式中、Ｒは、「アシル」という用語に関連して定義したとおりである。

本明細書では「アルコール捕捉剤」という用語は、アルコールと反応し、同時に酸を放出することができる試薬である。

本明細書では「アルキル」という用語は、好ましくは１から８個の炭素原子を主鎖中に含み最高２０個の炭素原子を含む低級アルキルである、基を表す。それらは、直鎖でも分枝鎖でも環式でもよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシルなどが挙げられる。

本明細書では「アルカリール」又は「アルキルアリール」という用語は、好ましくはトルイル、エチルフェニル、メチルナフチルなどの低級アルキル置換基を有するアリール基である、基を表す。

本明細書では「アルケニル」という用語は、好ましくは２から８個の炭素原子を主鎖中に含み最高２０個の炭素原子を含む低級アルケニルである、基を表す。それらは、直鎖でも分枝鎖でも環式でもよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。

本明細書では「アルキニル」という用語は、好ましくは２から８個の炭素原子を主鎖中に含み最高２０個の炭素原子を含む低級アルキニルである、基を表す。それらは、直鎖でも分枝鎖でもよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。

本明細書では「アラルキル」という用語は、ベンジル、フェニルエチル、２−ナフチルメチルなど、好ましくは１から８個の炭素原子を含みアリール置換基を有する低級アルキルである、基を表す。

単独で又は別の基の一部として、本明細書では「芳香族」という用語は、場合によっては置換されている単素又は複素環式芳香族基を意味する。これらの芳香族基は、好ましくは、６から１４個の原子を環部分に含む単環式、二環式又は三環式基である。「芳香族」という用語は、以下に定義する「アリール」及び「ヘテロアリール」基を包含する。

単独で又は別の基の一部として、本明細書では「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニル、置換ナフチルなど、場合によっては置換されている単素環式芳香族基、好ましくは６から１２個の炭素を環部分に含む単環式又は二環式基を意味する。フェニル及び置換フェニルは、より好ましいアリールである。

単独で又は別の基の一部として、本明細書では「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素及びヨウ素を指す。

「ヘテロ原子」という用語は、炭素及び水素以外の原子を意味するものとする。

単独で又は別の基の一部として、本明細書では「ヘテロシクロ」又は「複素環式」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を少なくとも１個の環中に有し、好ましくは５又は６個の原子を各環中に有する、場合によっては置換されている完全飽和又は不飽和の単環式又は二環式芳香族又は非芳香族基を意味する。ヘテロシクロ基は、好ましくは、１若しくは２個の酸素原子及び／又は１から４個の窒素原子を環中に有し、分子の残部に炭素又はヘテロ原子を介して結合する。例示的なヘテロシクロ基としては、以下に示す複素環式芳香族が挙げられる。例示的な置換基としては、以下の基の１種類以上が挙げられる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステル及びエーテル。

単独で又は別の基の一部として、本明細書では「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を少なくとも１個の環中に有し、好ましくは５又は６個の原子を各環中に有する、場合によっては置換されている芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は、好ましくは、１若しくは２個の酸素原子及び／又は１から４個の窒素原子を環中に有し、分子の残部に炭素を介して結合する。例示的なヘテロアリールとしては、フリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジルなどが挙げられる。例示的な置換基としては、以下の基の１種類以上が挙げられる：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステル及びエーテル。

本明細書では「炭化水素」及び「ヒドロカルビル」という用語は、専ら元素炭素及び水素からなる有機化合物又は基を表す。これらの部分としては、アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール部分が挙げられる。これらの部分としては、アルカリール、アルケンアリール及びアルキンアリールなど、別の脂肪族又は環状炭化水素基で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール部分も挙げられる。別段の記載がない限り、これらの部分は、好ましくは、１から２０個の炭素原子を含む。

本明細書に記載の「置換ヒドロカルビル」部分は、炭素鎖原子が窒素、酸素、ケイ素、リン（ＩＩＩ）（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ）、ホウ素、硫黄、ハロゲン原子などのヘテロ原子で置換された部分を含めて、炭素以外の少なくとも１個の原子で置換されたヒドロカルビル部分である。これらの置換基としては、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、ケタール、アセタール、エステル及びエーテルが挙げられる。

本明細書では「ヒドロキシ保護基」という用語は、遊離ヒドロキシ基を保護することができ（「保護されたヒドロキシ」）、保護を使用する反応に続いて、分子の残部を乱さずに、除去することができる、基を意味する。

本発明又はその好ましい実施形態（単数又は複数）の要素を持ち出すときに、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」及び「ｓａｉｄ」は、１個以上の要素が存在することを意味するものとする。「含む」、「含めて」及び「有する」という用語は、包括的であることを意図し、列挙した要素以外の追加の要素が存在し得ることを意味するものとする。

本発明の範囲から逸脱することなく、上記化合物、生成物及び方法に種々の変更を行うことができるので、上記記述及び下記実施例に含まれるすべての事柄は、説明のためのものであって、限定的なものではないと解釈すべきであることが意図される。

以下の実施例は、本発明の種々の繰り返しを記述するものである。

（実施例１）
（＋）ノルヒドロモルホンからの（＋）ブプレノルフィンの生成
反応スキーム２に、本発明の一態様に従う（＋）ノルヒドロモルホンからの（＋）ブプレノルフィンの生成を示す。

（＋）ノルヒドロモルホンは、それをシクロプロピル−ＣＨ_２Ｂｒと反応させることによって化合物１に転化することができる。あるいは、化合物１は、シクロプロピル−ＣＨＯを用いた（＋）ノルヒドロモルホンの還元的アミノ化によって形成することができる。化合物１をベンジルＣＨ_２Ｂｒと接触させて、化合物２を形成することができる。メタノール中で還流下でプロトン供与体及びオルトギ酸トリメチル及び臭素２当量の存在下で化合物２を加熱して、化合物３を形成することができる。ＫＯＨなどのプロトンアクセプターの存在下でＤＭＳＯ中で化合物３を加熱して、化合物４を生成させることができる。化合物４をメタノール捕捉剤と混合して、化合物５を生成させることができる。化合物５をメチルビニルケトンと接触させて、化合物６を形成することができる。加圧水素下で炭素担持Ｐｄの存在下で化合物６を化合物７に転化することができる。化合物７と第三級ブチルＭｇＣｌの反応によって、化合物８の（＋）ブプレノルフィンが生成する。

（実施例２）
（＋）ノルヒドロモルホンからの（＋）ブプレノルフィンの生成
反応スキーム２ａに、本発明の別の一態様に従う（＋）ノルヒドロモルホンからの（＋）ブプレノルフィンの生成を示す。

化合物１からの化合物７の合成−プロセス１：
反応スキーム２ａに従う一繰り返しにおいては、化合物７を以下のように調製した。

（ａ）化合物２の合成
（水５％を含む）含水ＤＭＦ１２５ｍＬ中の化合物１（３−ヒドロキシル−Ｎ−シクロプロパンメチル−ノルヒドロモルホン、５．１ｇ、０．０１５７ｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸カリウム粉末（８．０３ｇ、０．０５８１ｍｏｌ、３．７当量）に臭化ベンジル（２．２ｍＬ、０．０１８５ｍｏｌ、１．１８当量）を窒素下で添加し、生成した混合物を室温で撹拌した。反応をＨＰＬＣによってモニターした。３時間後、反応物に酢酸エチル５００ｍＬを添加し、混合物を塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで有機相を無水硫酸ナトリウムを用いて脱水した。ろ過後、ろ液の揮発性物質を除去した。粘着性褐色オイルを得た。４：１ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＋１％ＭｅＯＨ＋１％Ｅｔ_３Ｎを用いたシリカゲルカラムによって残留物を更に精製して、粘着性オイル７．６ｇを純度＝８６％で得た。収率は１００％であった。

（ｂ）化合物２ａの合成
中間体２（５．７ｇ、０．０１２４ｍｏｌ、１当量）と無水ＤＭＦ（６６ｍＬ）の溶液に６０％鉱油中の水素化ナトリウム（０．７４ｇ、０．０１８６ｍｏｌ、１．５当量）を添加した。生成した淡黄色混合物を窒素下で１５分間撹拌し、次いで氷浴中で０℃に１０分間冷却し、次いで冷却した淡黄色混合物に硫酸ジメチル（２．０７ｍＬ、０．０１７４ｍｏｌ、１．４当量）を添加し、３０分間撹拌した。反応物を氷／水混合物（２５０ｍＬ）に注ぎ、生成物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出し、有機相を分離し、１％水酸化アンモニウム塩性溶液（５０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水した。揮発性物質除去後、オイル残留物が残った。３：１：１ＥｔＯＡｃ／ヘプタン／ＤＣＭ＋１％Ｅｔ_３Ｎ＋１％ＭｅＯＨを用いたシリカゲルによって粗製材料を精製した。最終生成物をガラス状液体（ｇｌａｓｓ ｌｉｑｕｉｄ）２．８ｇとして純度＝９０％、収率＝５３％で得た。ＨＮＭＲによって所期の構造を確認した。

（ｃ）化合物３の合成
（あらかじめ１０分間冷却した）氷浴中のメタノール２０ｍｌ中の中間体２ａ（１．３ｇ、０．００２８ｍｏｌ、１．０当量）の冷却溶液に、ＭｅＳＯ_３Ｈ（１．３ｍＬ、０．０１４２ｍｏｌ、５当量）のＭｅＯＨ（１３ｍＬ、０℃）冷溶液を添加した。生成した溶液を０℃で１５分間撹拌した。Ｎ−ブロモアセトアミド（０．９５ｇ、０．００６８ｍｏｌ、２．４当量）を添加した。反応物を氷浴中で１．５時間撹拌し、次いで濃ＮＨ_４ＯＨ（６ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）で処理した。それを１５分間撹拌した。反応混合物をろ過した。収集した固体を室温で終夜減圧乾燥させた。生成物を白色固体１．７５ｇとして収率＝１００％及び純度＝８９％で得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝６２０．４。

（ｄ）化合物４の合成
（あらかじめ１０分間冷却した）氷浴中のＮＭＰ１８ｍｌ中の中間体３（１．５ｇ、０．０２４４ｍｏｌ、１．０当量）の冷却溶液にＫＯＨ粉末（１．５１ｇ、０．０２７ｍｏｌ、１１当量）を添加した。次いで、氷浴を除去し、反応温度を３５℃（油浴温）に徐々に加熱し、３０℃で３時間撹拌し、ＨＰＬＣ検査によって反応の終了を確認した。反応物を氷浴で冷却し、脱気水７０ｍＬを添加し、生成物をトルエン（３×４０ｍＬ）で抽出し、混合有機相を水（２×６０ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水した。

揮発性物質除去後、淡黄色オイル１．３ｇを収率＝９９％、純度＝９５％で得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝５３８．４ 。

（ｅ）化合物５の合成
（あらかじめ１０分間冷却した）氷浴中のクロロホルム１０ｍｌ中の出発材料４（１．３ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷却溶液にクロロトリメチルシラン（１．３ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ、４．２当量）を添加した。室温で１５分間撹拌後、ＭｅＳＯ_３Ｈ０．３ｍＬ（３．２８ｍｍｏｌ、１．３４当量）を滴下した。次いで、反応物を室温で１５分間撹拌し、次いで３５℃（油浴）に４５分間加温し、次いで更にＭｅＳＯ_３Ｈ０．１８ｍＬを添加した。反応物を３５℃で更に２時間撹拌し続けた。室温に冷却後、反応物を氷冷５％水酸化アンモニウム溶液６０ｍＬに注いだ。有機相を分離した。水相をジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水した。揮発性物質除去後、粘着性オイル１．０ｇを純度＝６９％で得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝５０６．４。

（ｆ）化合物６の合成
出発材料５（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（６ｍＬ）溶液にメチルビニルケトン（２．２ｍＬ、２７ｍｍｏｌ、２７当量）を添加した。生成した反応溶液を７５℃（油浴温）で３０時間、次いで週末を通じて室温で加熱した。揮発性物質除去後、所望の生成物を含む淡褐色粘着性オイル０．６２ｇが残った。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝５７６．１７。

（ｇ）化合物７の合成
中間体６（０．３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のメタノール１５ｍＬ溶液を、６０ｓｐｉ Ｈ_２下でＰｄ／Ｃ触媒の存在下で６０℃（油浴）で２時間水素化した。室温に冷却後、固体をろ過した。ろ液を所望の生成物を含む淡褐色固体に蒸発濃縮させた。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１＝４１０．４。

化合物１からの化合物７の合成−プロセス２：
反応スキーム２ａに従う別の一繰り返しにおいては、化合物７を以下のように調製した。

（ａ）化合物２から直接の化合物３の合成
中間体２（２．５ｇ）、メタノール（５ｍＬ）、ＣＨ（ＯＭｅ）_３（１ｍＬ）、ＣＨＣｌ_３（１３ｍＬ）及びＭｅＳＯ_３Ｈ（１ｇ）を５０℃で１時間加熱した。Ｂｒ_２（１．９ｇ）のＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）溶液を５０℃で１５分間滴下した。それを３０分間撹拌し、次いでｃ−ＮＨ_４ＯＨ（３ｍＬ）の水（２０ｍＬ）溶液に添加した。それをＣＨＣｌ_３−水中で混合した。有機層をポンプ吸引して乾燥させ、トルエンに再溶解させ、再度ポンプ吸引して乾燥させて、生成物を粘着性固体として得た。

（ｂ）化合物３ａの合成
出発材料（２．３ｇ）をＭｅＯＨ（１３ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＭｅＳＯ_３Ｈ（０．５ｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ、０℃）冷溶液を添加した。それを０℃で１５分間撹拌した。ＮＢＡ（０．７３ｇ）を添加した。それを０℃で３０分間撹拌し、ｃ−ＮＨ_４ＯＨ（５ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で処理した。水層を分離し、クロロホルム（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、ポンプ吸引して乾燥させて、生成物２．１ｇを粘着性固体として得た。

（ｃ）化合物４ａ及び化合物５ａの合成
３ａの化合物（０．７ｇ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解させた。ＫＯＢｕ−ｔ（１ｇ）を添加した。それを室温で１時間撹拌して、３−ベンジル−６，６−ジメトキシル−７−ブロモ−Ｎ−シクロプロパンメチル−ノルモルフィノン（ｎｏｒｍｏｒｐｈｉｎｏｎｅ）４ａを形成した。次いで、それを５０℃で４時間加熱し、室温に冷却した。水（５０ｍＬ）及びトルエン２０ｍＬを添加した。水層を分離し、トルエン（２０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、ポンプ吸引して乾燥させて、３−ベンジル−Ｎ−シクロプロパンメチル−ノルオリパビン（ｎｏｒｏｒｉｐａｖｉｎｅ）５ａ ０．６ｇを粘着性固体（０．５ｇ）として得た。

（ｄ）化合物６ａの合成
化合物５ａ（０．５ｇ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解させた。メチルビニルケトン（１．５）を添加した。それを６０℃で２０時間加熱した。それを室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をポンプ吸引して乾燥させ、ＩＰＡに再溶解させ、再度ポンプ吸引して、生成物を粘着性材料（０．５ｇ）として得た。

（ｅ）化合物７の合成
化合物６ａ（０．５ｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させた。炭素担持５％Ｐｄ（０．１ｇ）を添加した。フラスコを３回減圧／水素充填した。それを加熱し、水素圧（５０ＰＳＩ）下で４５°Ｆで１８時間撹拌した。反応はＨＰＬＣによって示されるとおりに完結した。それをろ過した。炭素ケーキをＭｅＯＨ（２×５）で洗浄した。それをポンプ吸引して乾燥させた。得られた固体をＴＨＦに再溶解させ、ポンプ吸引して乾燥させて、生成物を固体０．３５ｇとして得た。

化合物８の合成
化合物７を調製する経路に無関係に、化合物８を化合物７から以下の手順に従って合成した。溶液ｔ−ＢｕＬｉｌ（１．７Ｍペンタン溶液、２ｍＬ）をフラスコに窒素下で添加し、室温で維持した。化合物７（０．１４ｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を添加した。それを室温で２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。ｐＨをＨＯＡｃ及びｃ−ＮＨ_４ＯＨでｐＨ＝９に調節した。混合物をクロロホルム（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）で逆洗し、ポンプ吸引して乾燥させ、ＩＰＡに再溶解させ、再度ポンプ吸引して、生成物を固体０．１ｇとして得た。

Claims (15)

1. 以下の反応スキーム：
   

   

   に従う化合物８を調製するためのプロセスであって、式中、
   Ｒ^０及びＲ^８は、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より独立に選択され、
   Ｒ^１、Ｒ^７及びＲ^８ａは、水素、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より独立に選択され、
   Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、水素、ハロゲン、ＯＲ^ｂ、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より独立に選択されるか、又はＲ^２とＲ^３は一緒に｛−｝＝Ｏを形成することができ、
   Ｒ^ａはヒドロキシル保護基であり、
   Ｒ^ｂは、水素、ヒドロカルビル及び置換ヒドロカルビルからなる群より選択され、
   Ｍは、ＩＡ族金属塩及びＩＩＡ族金属塩から選択され、
   Ｘ及びＸ^２は、臭化物及び塩化物からなる群より独立に選択され、
   Ｘ^１は、Ｒ^４が水素であるときには臭化物又は塩化物であり、Ｒ^４が水素でないときにはＲ^４であり、
   Ｙは、酸素、硫黄及び窒素からなる群より選択される、
   プロセス。
2. Ｒ^１、Ｒ^７及びＲ^８ａが水素 アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール及び置換アリールからなる群より独立に選択され、
   ＭがＮａＲ、ＬｉＲ又はＲＭｇＸ^３からなる群より選択され、Ｘ^３が塩化物又は臭化物であり、Ｒがヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり、
   Ｘ、Ｘ^１及びＸ^２が各々臭化物であり、
   Ｙが酸素である、
   請求項１に記載のプロセス。
3. Ｒ^１が｛−｝ＣＨ_２−シクロプロピルであり、
   Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５及びＲ^６が各々水素であり、
   Ｒ^７がメチルであり、
   Ｒ^８が第三級ブチルであり、
   Ｙが酸素である、
   請求項１又は２のいずれかに記載のプロセス。
4. 化合物１ 対 酸素保護基のモル比が約１：１から約１：３であり、前記反応が有機溶媒、プロトン溶媒、非プロトン溶媒及びその組合せからなる群より選択される溶媒の存在下で実施され、該反応が約２０℃から約５０℃の範囲の温度で実施される、請求項１から３のいずれかに記載のプロセス。
5. 化合物２ 対 オルトギ酸トリヒドロカルビル 対 プロトン供与体のモル比が約１：１：１．５から約１：２：３であり、前記反応が非プロトン溶媒の存在下で実施され、該反応が約２０℃から約１２０℃の範囲の温度で実施される、請求項１から４のいずれかに記載のプロセス。
6. 前記オルトギ酸ヒドロカルビルが、オルトギ酸トリメチル及びオルトギ酸トリエチルからなる群より選択され、前記プロトン供与体が、ＭｅＳＯ_３Ｈ、ポリＨ_３ＰＯ_４、Ｈ_３ＰＯ_４、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＣｌＯ_４、ＨＩ、ＨＮＯ_３、ＣＦ_３ＳＯ_３Ｈ、ｐ−メチルトルエンスルホン酸、ＨＣｌＯ_３、ＨＢｒＯ_４、ＨＩＯ_３及びＨＩＯ_４からなる群より選択され、前記反応がアルコール含有溶媒の存在下で実施され、Ｘが、化合物２の各当量に対して約２から約２．５当量の範囲の量で添加される臭素である、請求項１から５のいずれかに記載のプロセス。
7. 化合物３ 対 プロトンアクセプターのモル比が約１：１から約１：１０であり、前記反応が非プロトン溶媒の存在下で実施され、該反応が約４０℃から約１２０℃の範囲の温度で実施される、請求項１から６のいずれかに記載のプロセス。
8. 請求項１から７のいずれかに記載のプロセスであって、化合物４ 対 アルコール捕捉剤のモル比が約１：０．３から約１：３であり、前記反応が非プロトン溶媒の存在下で実施され、該反応が約０℃から約８０℃の範囲の温度で実施される、プロセス。
9. 前記アルコール捕捉剤が、Ｐ_２Ｏ_５、ＰＯＣｌ_３、ＰＯＢｒ_３、ＰＣｌ_３、ＰＢｒ_３、ＳＯＣｌ_２、ＳＯＢｒ_２、ＭｅＳＯ_２Ｃｌ、（ＭｅＳＯ_２）_２Ｏ、ＳＯ_３、（ＣＦ_３ＳＯ_２）_２Ｏ、（ＣＦ_３ＣＯ）_２Ｏ及び（ＣＲ_３ＣＯ）_２Ｏ（からなる群より選択されるメタノール捕捉剤であり、ここで、Ｒはアルキル基である、請求項１から８のいずれかに記載のプロセス。
10. 化合物５ 対
    

    

    のモル比が約１：１から約１：１０であり、前記反応が有機溶媒の存在下で実施され、該反応が約２０℃から約１２０°の範囲の温度で実施される、請求項１から９のいずれかに記載のプロセス。
11. 前記還元が接触還元であり、化合物６ 対 触媒のモル比が約１：０．０００５から約１：０．０５であり、該触媒がＰｄ／Ｃ、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｕ／Ｃ及びＲｈ／Ｃからなる群より選択される遷移金属触媒であり、水素圧が約０から約５００ＰＳＩであり、前記反応が有機溶媒の存在下で実施され、該反応が加圧水素下で実施され、該反応が約２０℃から約１２０℃の範囲の温度で実施される、請求項１から１０のいずれかに記載のプロセス。
12. 化合物７ 対 Ｒ^８Ｍのモル比が約１：２から約１：１０であり、前記反応が非プロトン溶媒の存在下で実施され、該反応が約６０℃から約１２０℃の範囲の温度で実施される、請求項１から１１のいずれかに記載のプロセス。
13. Ｒ^８が第三級ブチルであり、ＭがＭｇＣｌである、請求項１から１２のいずれかに記載のプロセス。
14. 化合物８の収率が約８％から約２０％であり、化合物８の純度がクロマトグラフィーによって測定して少なくとも９８％である、請求項１から１３のいずれかに記載のプロセス。
15. 化合物１から８のいずれかの炭素５、１３、１４及び９それぞれの配置が、Ｃ１５とＣ１６原子の両方が分子のα面又は該分子のβ面上にあるという前提で、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＳ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＳＳＲＲ及びＳＳＳＲからなる群より選択される、請求項１から１４のいずれかに記載のプロセス。