ES2566559T3 - Procesos para la alquilación de grupos amino secundarios de derivados de morfinano - Google Patents
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Classifications
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Abstract
Un proceso para la preparacion de un morfinano que comprende una amina terciaria en la posicion N-17, comprendiendo el proceso poner en contacto un morfinano que comprende una amina secundaria en la posicion N- 17 con un disolvente protico que se selecciona entre agua, etanol, isopropanol, n-propanol y combinaciones de los mismos; un disolvente aprotico que es N-metil-2-pirrolidinona (NMP); y un agente alquilante, seleccionandose el agente alquilante del grupo que consiste en haluros de alquilo que comprenden R17X, y sulfato de dialquilo que comprende R17 2SO4, donde R17 se selecciona del grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido, y X se selecciona del grupo que consiste en cloruro, bromuro, y yoduro, para formar el morfinano que comprende una amina terciaria en la posicion N-17 que comprende R17 donde el morfinano que comprende una amina secundaria en la posicion N-17 es un compuesto de Formula (la) y el morfinano que comprende una amina terciaria en la posicion N-17 es un compuesto de Formula (lla) de acuerdo con la siguiente reaccion:**Fórmula** donde: A es un heteroatomo seleccionado entre oxigeno y azufre; R1, R2, R3, y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, hidroxilo, SH, -SR1611, -OR1611, y-NR1611R1612; hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido; R5, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a, R8b, R9, R10a, R10b, R15a, R15b, R16a, R16b, y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, hidroxilo, SH, -SR1611, -OR1611, y -NR1611R1613; hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido, donde cualquier par de R a y R b donde es uno cualquiera de 6, 7, 8, 9, 10, 15, 16, forman opcionalmente juntos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en >=O, >=S, y >=NR1613; R1611, R1612 y R1613 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido; y la relacion molar entre el agente alquilante, el disolvente protico y el compuesto de Formula (Ia) es de 1:0,2:1 a 2,5:1, la reaccion se lleva a cabo en presencia de un aceptor de protones, y la reaccion se lleva a cabo a una temperatura que varia de 30 oC a 85 oC.
Description
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DESCRIPCION
Procesos para la alquilacion de grupos amino secundarios de derivados de morfinano Campo de la invencion
La presente invencion se refiere en general a procesos para la smtesis de aminas terciarias. En particular, la presente invencion proporciona procesos para la formacion de compuestos de morfinano que contienen una amina terciaria.
Antecedentes de la invencion
Los opiaceos "Nal" son una clase de alcaloides que contienen aminas terciarias entre los que se incluyen la naltrexona, naloxona, nalbufona, (+)-naltrexona, (+)-naloxona, (+)-nalbufona, a- o p-naltrexol, a- o p-naloxol, y a- o p- nalbufina. Estos opiaceos compartes una estructura qmmica de morfinano basica e incluye una amina terciaria en la posicion C-17. Son particularmente utiles como antagonistas competitivos de compuestos opioides, y como tales se usan ampliamente en el tratamiento del abuso y adiccion de sustancias. Ullrich et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 11, n.° 21, 2001, paginas 2883-2885, describen la smtesis de varios analogos de 17-(2- metilalil)noroximorfindol.
Las aminas terciarias se pueden sintetizar mediante alquilacion la directa de aminas secundarias. Por ejemplo, la naltrexona se puede sintetizar mediante alquilacion directa de la noroximorfona usando bromuro de ciclopropropilmetilo como agente alquilante. Desde un punto de vista teorico, la alquilacion directa de aminas secundarias con haluros de alquilo es el metodo mas directo para la smtesis de aminas terciarias. Sin embargo, la noroximorfona es relativamente costosa y la N-alquilacion directa da como resultado rendimientos relativamente bajos de solo aproximadamente 60 % - 80 %. Ademas, la ruta directa produce niveles inaceptablemente altos de productos secundarios indeseados mediante la N-alquilacion de aminas terciarias simultanea, pero no deseada, y tambien la O-alquilacion del grupo fenol en la posicion C-3. Para reducir el coste y aumentar el rendimiento, se han considerado e investigado otras rutas sinteticas. Se han descrito metodos de alquilacion indirecta, tales como los que implican la N-alquilacion mediada por metales o la aminacion reductora de aminas secundarias. Sin embargo, los metodos indirectos siguen estando limitados por sus rendimientos relativamente modestos, y estan adicionalmente limitados por la dificultad en eliminar completamente los reactivos metalicos toxicos requeridos, y por la mala disponibilidad comercial de los reactivos de alquilacion requeridos (por ejemplo, ciclopropilmetilaldefndo). De acuerdo con ello, existe necesidad de metodos sinteticos mejorados para producir compuestos de morfinano que contengan una amina terciaria.
Sumario de la invencion
La invencion proporciona un proceso para la preparacion de un morfinano que tiene una amina terciaria mediante la N-alquilacion directa de un morfinano que tiene una amina secundaria. El proceso esta mediado simultaneamente por un agente alquilante, un disolvente protico, un disolvente aprotico y un aceptor de protones. El proceso proporciona una ruta sintetica que favorece en gran medida la N-alquilacion de aminas secundarias con respecto a la formacion de productos secundarios no deseados producidos por otra parte en cantidad mediante N-alquilacion directa. Esta novedosa ruta sintetica puede utilizarse para producir una variedad de compuestos que incluyen alcaloides biologicamente activos que contienen aminas terciarias tales como determinados opioides y antagonistas opioides.
En resumen, por tanto, el aspecto de la presente invencion proporciona un proceso para la preparacion de un morfinano que comprende una amina terciaria. El proceso comprende poner en contacto un morfinano que comprende una amina secundaria con un disolvente protico que se selecciona entre agua, etanol, isopropanol, n- propanol y combinaciones de los mismos; un disolvente aprotico que es N-metil-2-pirrolidinona (NMP); y un agente alquilante. El agente alquilante se selecciona del grupo que consiste en haluros de alquilo que comprenden RT7X, y sulfato de dialquilo que comprende R172SO4, donde R17 se selecciona del grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido, y X se selecciona del grupo que consiste en cloruro, bromuro, y yoduro. El proceso da como resultado la formacion del morfinano que comprende una amina terciaria en la posicion N-17 que comprende R17. El morfinano que comprende una amina secundaria en la posicion N-17 es un compuesto de Formula (la) y el morfinano que comprende una amina terciaria en la posicion N-17 es un compuesto de Formula (lla) de acuerdo con la siguiente reaccion:
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donde la relacion molar entre el agente alquilante, el disolvente protico y el compuesto de Formula (la) es de 1:0,2:1 a 2,5:1, la reaccion se lleva a cabo en presencia de un aceptor de protones, y la reaccion se realiza a una temperature que vana de 30 °C a 85 °C.
Para cada uno de los compuestos de Formula (la) o Formula (lla), las variables significan lo siguiente:
A es un heteroatomo seleccionado entre oxfgeno y azufre;
R1, R2, R3, y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, hidroxilo, SH, -SR1611, -OR1611, y -NR1611R1612; hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido;
R5, R6a, R6b, R7a, R7b, R8a R8b, R9, R10a R10b, R15a R15b, R16a R16b, y R14 se seleccionan independientemente del
grupo que consiste en hidrogeno, halogeno,
-SR
1611
-OR
1611
-NR1611R1613;
hidroxilo, SH
hidrocarbilo sustituido, donde cualquier par de R#a y R#b donde # es uno cualquiera de 6, 7, 8, 9
hidrocarbilo, e 10, 15, 16,
forman opcionalmente juntos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en =O, =S, y =NR1613; y r1611, r1612 y r1613 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido.
A continuacion se describen con mas detalle otras caractensticas e iteraciones.
Descripcion detallada de la invencion
La invencion proporciona una ruta sintetica eficaz para la produccion de un compuesto de morfinano que tiene una amina terciaria que utiliza un proceso de N-alquilacion directa que comienza con un compuesto de morfinano que tiene una amina secundaria. El proceso esta mediado simultaneamente por un agente alquilante, un disolvente protico y un disolvente aprotico, en presencia de un aceptor de protones. Se ha descubierto que la mediacion simultanea de la reaccion de alquilacion por un disolvente protico impulsa preferentemente la formacion de la amina terciaria deseada sobre la formacion de productos secundarios resultantes de la alquilacion de productos de aminas terciarias y la O-alquilacion del grupo fenol en la posicion C-3. Sin pretender quedar vinculado por teona alguna, se cree que la adicion de un disolvente protico tal como agua, alcohol o acido aumenta la diferencia de reactividad entre la amina secundaria y otras especies con respecto al agente alquilante. La N-alquilacion prevista de las aminas secundarias se produce mucho mas rapidamente que la N-alquilacion no deseada de aminas terciarias recientemente constituidas, formando de esta manera sales de amonio cuaternario, y que la O-alquilacion del grupo fenol en la posicion C-3. El resultado es un proceso mas eficaz que proporciona rendimientos que representan un sustancial aumento sobre el rendimiento tfpico del 60 % al 80 % usando la alquilacion directa. Ademas, el proceso evita la necesidad de metales pesados u otros reactivos toxicos que son diffciles de eliminar, y el proceso es muy escalable. El metodo es igualmente aplicable a la produccion de opiaceos de origen natural y sinteticos, tales como por ejemplo los opiaceos "nal" farmaceuticamente significativos, y se pueden usar igualmente bien para preparar enantiomeros (+) y (-). Se ha descubierto tambien que la adicion de un aceptor de protones a la mezcla de reaccion favorece ademas la reaccion deseada limitando adicionalmente la reactividad de las aminas terciarias y los grupos fenol, proporcionando de esta forma rendimientos de al menos aproximadamente 90 %, aproximadamente 95 %, aproximadamente 98 % o aproximadamente 99 % tal como se define en los Ejemplos.
(l) Sintesis de compuestos de Formula (lla)
En el aspecto de la presente invencion, el proceso de la invencion comprende una N-alquilacion directa de un compuesto de morfinano que comprende una amina secundaria para producir un compuesto de morfinano que comprende una amina terciaria, utilizando un agente alquilante en presencia de un disolvente protico, un disolvente aprotico y un aceptor de protones. El proceso comprende una N-alquilacion de un compuesto de morfinano que tiene una amina secundaria en la posicion N-17, concretamente un compuesto de Formula (la), utilizando un agente alquilante en presencia de un disolvente protico que se selecciona entre agua, etanol, isopropanol, n-propanol y
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combinaciones de los mismos, y un disolvente aprotico que es N-metil-2-pirrolidinona (NMP) para producir un compuesto de morfinano que tiene una amina terciaria en la posicion N-17 de la Formula (lla). La relacion molar entre el agente alquilante, el disolvente protico y el compuesto de Formula (la) es de 1:0,2:1 a 2,5:1, la reaccion se lleva a cabo en presencia de un aceptor de protones, y la reaccion se realiza a una temperatura que vana de 30 °C a 85 °C.
El compuesto de Formula (lla) tiene la siguiente estructura,
donde A es un heteroatomo seleccionado entre oxfgeno y azufre: donde R1, R2, R3, y R4
independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, hidroxilo, SH, hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido;
-SR1
-OR'
se seleccionan
, y -NR1611R1612;
r5 r63 r6U r za r /u Roa Rau r9 R 'oa r iuu r '5a r '5u r '
grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, hidroxilo, SH,
-SR1
R se seleccionan independientemente del
-OR1
-NR1611R1613;
hidrocarbilo, e
hidrocarbilo sustituido, donde cualquier par de R#a y R#b donde # es uno cualquiera de 6, 7, 8, 9, 10, 15, 16, forman opcionalmente juntos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en =O, =S, y =NR1613;
R R y R se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido; y donde el agente alquilante se selecciona del grupo que consiste en haluro de alquilo representado por la formula R17X, y el sulfato de dialquilo representado por la formula R172SO4, donde R17 se selecciona del grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido, y X se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br e l.
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A fines de ilustracion, el Esquema de reaccion 1 representa graficamente la produccion de un compuesto de Formula (lla) a partir de un compuesto de Formula (la) de acuerdo con el aspecto de la invencion:
Esquema de reaccion 1
donde A es un heteroatomo seleccionado entre oxfgeno y azufre,
donde el agente alquilante se selecciona del grupo que consiste en haluro de alquilo representado por la formula R17X, y el sulfato de dialquilo representado por la formula R17SO4, donde R17 se selecciona del grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido, y X se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br e l, donde R1, R2, R3, R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, hidroxilo, SH, -R1611, -OR1611, y -NR1611R1612; hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido, donde R5, R6a, R6b, R7a, R7b, R0a R0b, R9,
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R10a piob, pi5a R15b, R16a R16b, y r14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, hidroxilo, SH, -SR16 , -OR16 , y -NR R 3; hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido, donde cualquier par de R*a y R#b donde# es uno cualquiera de 6, 7 8, 9, 10, 15, 16, forman opcionalmente juntos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en =O, =S, y =NR1613; y
R , R y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido.
En una reaccion ilustrativa del proceso, el compuesto que tiene la Formula (la) es un compuesto de Formula (la-1) donde A es oxfgeno. A fines de ilustracion, el Esquema de reaccion 2 representa graficamente la produccion de un compuesto de Formula (lla-2) a partir de un compuesto de Formula (la-1) de acuerdo con una realizacion de la invencion:
Esquema de reaccion 2
donde el agente alquilante y R17son como se describe en el Esquema de reaccion 2.
En otra realizacion ilustrativa, el compuesto de Formula (la) es un compuesto de Formula (lb-1), el agente alquilante es bromuro de ciclopropilmetilo y el proceso produce un compuesto de Formula (llb-2) de acuerdo con el esquema de reaccion 3:
Esquema de reaccion 3
En otra realizacion ilustrativa, el compuesto de Formula (la) es un compuesto de Formula (lc-1), donde el agente alquilante es como se describe en el Esquema de reaccion 2 para producir compuestos de Formula (lla) y el proceso produce un compuesto de Formula (llc-2) de acuerdo con el Esquema de reaccion 4:
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Esquema de reaccion 4
En otra realizacion ilustrativa, el compuesto de Formula (la) es un compuesto de Formula (ld-1), donde el agente alquilante es bromuro de ciclopropilmetilo y el proceso produce un compuesto de Formula (lld-2) de acuerdo con el Esquema de reaccion 5:
Esquema de reaccion 5
El proceso comienza con la formacion de una mezcla de reaccion mediante la combinacion de un compuesto de Formula (la), con un agente alquilante (como se ha definido anteriormente) en presencia de un disolvente protico que se selecciona entre agua, etanol, isopropanol, n-propanol y combinaciones de los mismos; un disolvente aprotico que es N-metil-2-pirrolidinona (NMP) y un aceptor de protones. Una variedad de compuestos que tienen la Formula (la) son adecuados para su uso en el proceso. En
una realizacion del proceso, el compuesto de Formula (la) es cualquiera del enantiomero (+) o (-) de la noroximorfona:
Como se detalla adicionalmente en los Ejemplos, utilizando bromuro de ciclopropilmetilo como agente alquilante
y noroximorfona como el compuesto de Formula (la), el proceso se usa para preparar el enantiomero (+) o (-) de la naltrexona como el compuesto de Formula (lla):
5 En otra realizacion, la noroximorfona o uno de sus derivados es el compuesto de Formula (la) de acuerdo con el proceso, utilizando un haluro de alquilo como agente alquilante, para preparar el enantiomero (+) o (-) de la N-R- noroximorfona como el compuesto de Formula (lla), donde R se selecciona del grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido:
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En otras realizaciones del proceso, el compuesto que tiene la Formula (la) es cualquiera del enantiomero (+) o (-) de la noroxicodona:
La noroxicodona se usa como el compuesto de Formula (la) de acuerdo con el proceso, utilizando un haluro de alquilo como agente alquilante, para preparar el enantiomero (+) o (-) de la N-R-noroxicodona como el compuesto de Formula (lla):
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otras realizaciones del proceso, el compuesto que tiene la Formula (la) es cualquiera del enantiomero (+) o (-) de la 6,7-dihidro-nortebama:
Tal como se describe en el Ejemplo 4, la 6,7-dihidro-nortebama se usa como el compuesto de Formula (la) de acuerdo con el proceso, utilizando bromuro de ciclopropilmetilo como agente alquilante, para preparar el 10 enantiomero (+) o (-) de la N-ciclopropilmetil-6,7-dihidro-nortebama como el compuesto de Formula (lla):
Otros compuestos de Formula (lla) que se pueden preparar de acuerdo con el proceso incluye los enantiomeros (+) 15 y (-) de la naloxona y la nalbufona:
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La mezcla de reaccion incluye el agente alquilante. El agente alquilante es un haluro de alquilo representado por la formula R17X, o un sulfato de dialquilo representado por la formula R17SO4, donde R17 se selecciona del grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido, y X se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br e l. En una realizacion, el agente alquilante es un haluro de alquilo que tiene de uno a diez atomos de carbono, o un haluro de alquilo sustituido que tiene de uno a diez atomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de haluros de alquilo adecuados son haluro de mecitilciclopropano, haluro de metilbutano, y haluro de HCH2CHCH2. En una realizacion ilustrativa, el agente alquilante es bromuro de ciclopropilmetilo. La relacion molar entre el agente alquilante, el disolvente protico y el compuesto de Formula (la) es de 1:0,2:1 a 2,5:1.
La mezcla de reaccion incluye tambien, opcionalmente un haluro metalico representado por la formula MXn. se considera que la mezcla de reaccion puede no incluir ningun haluro metalico. Sin embargo, llevar a cabo la reaccion con un agente alquilante en la presencia adicional de un haluro metalico puede incluso mejorar adicionalmente la velocidad y el rendimiento de la reaccion. En una realizacion, M se selecciona del grupo que consiste en Li, Na, K, Cs, Mg, Ca, y Ba; X se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br e l; y n=1 o 2.
La mezcla de reaccion incluye tambien un disolvente protico. El disolvente protico se selecciona entre agua, etanol, isopropanol, n-propanol y combinaciones de los mismos. En una realizacion ilustrativa, el disolvente protico es agua. La cantidad de disolvente protico en la mezcla de reaccion esta presente en una relacion molar entre el agente alquilante, el disolvente protico y la cantidad de compuesto de Formula (la) de 1:0,2:1 a 2:5:1.
Se preparo la mezcla de reaccion, tal como se detalla en el presente documento, incluye tambien un disolvente aprotico. El disolvente aprotico es N-metil-2-pirrolidinona (NMP). La cantidad de disolvente aprotico en la mezcla de reaccion puede variar, pero generalmente esta presente en una relacion en peso con respecto al compuesto de Formula (la), de aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente 10:1, en una realizacion esta presente en una relacion en peso de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1, y en otra realizacion esta presente en una relacion en peso a peso de aproximadamente 0,05:1 a aproximadamente 4:1.
Se preparo la mezcla de reaccion, tal como se detalla en el presente documento, incluye tambien un aceptor de protones para favorecer adicionalmente la N-alquilacion de las aminas secundarias sobre la N-alquilacion de las aminas terciarias y la O-alquilacion del fenol en la posicion C-3. Tal como se muestra en los ejemplos, la inclusion de un aceptor de protones proporciona rendimientos muy cuantitativos del producto de amina terciaria deseado. De este modo, la mezcla de reaccion puede comprender de aproximadamente 0:1 a aproximadamente 5:1, preferentemente, de aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente 4:1, en una relacion en moles del aceptor de protones al compuesto de Formula I. Los aceptores de protones adecuados incluyen bases organicas e inorganicas,
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y combinaciones de los mismos. El aceptor de protones tiene normalmente un pKa entre aproximadamente 6 y aproximadamente 11, preferentemente entre aproximadamente 7 y aproximadamente 9. Los aceptores de protones adecuados que tienen esta caractenstica incluyen, pero no se limitan a, sales de borato (tales como, por ejemplo, NaBOa), sales de fosfato dibasicas y tribasicas (tales como, por ejemplo, Na2HPO4 y Na3PO4), sales de bicarbonato (tales como, por ejemplo, NaHCOa, KHCO3 y LiCOa), sales de carbonato (tales como, por ejemplo, Na2CO3, K2CO3 y U2CO3), bases organicas (tales como, por ejemplo, piridina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, N,N-dimetilaminopiridina), y mezclas de cualquiera de las anteriores. En una realizacion ilustrativa, la mezcla de reaccion incluira trietilamina como aceptor de protones.
(b) condiciones de reaccion
La reaccion se lleva a cabo a una temperatura comprendida en un intervalo de 30 °C a 85 °C durante un periodo de tiempo que es suficiente para convertir una parte sustancial del compuesto de Formula (I) en el compuesto de Formula (IIIa). En otra realizacion ilustrativa, la temperatura de reaccion puede estar comprendida entre 65 °C y 85 °C. La reaccion se realiza preferentemente a presion ambiente y, preferentemente, en una atmosfera inerte (por ejemplo, nitrogeno o argon).
Normalmente, se deja que la reaccion transcurra durante un periodo de tiempo suficiente hasta que la reaccion se completa, lo que se determina mediante cromatograffa (por ejemplo, HPLC). En este contexto, una "reaccion completada" significa de forma general que la mezcla de reaccion contiene una cantidad significativamente disminuida de un compuesto de Formula (Ia) y una cantidad significativamente aumentada de compuestos de Formula (IIa) comparada con las cantidades de cada uno presentes al principio de la reaccion. Normalmente, la cantidad de compuestos de Formula (la) que queda en la mezcla de reaccion puede ser inferior a aproximadamente el 2 %, y preferentemente inferior a aproximadamente 1 %.
Cuando la reaccion esta completa, la mezcla de reaccion se enfna a al menos aproximadamente la temperatura ambiente (aproximadamente 20 °C) y se anade agua para formar un precipitado que comprende el compuesto de Formula (lla). La reaccion puede enfriarse adicionalmente de forma opcional de aproximadamente 0°C a aproximadamente 5 °C. Por ejemplo, tal como se detalla en el Ejemplo 2, la mezcla de reaccion se enfna desde la temperatura de reaccion (es decir, alrededor de 70 °C a 85 °C) a aproximadamente la temperatura ambiente y despues a aproximadamente 5 °C. Tras la precipitacion del compuesto de Formula (lla), la mezcla de reaccion comprende el disolvente, y los compuestos sin reaccionar de Formula (la). El precipitado que comprende el compuesto de Formula (lla) se separo de la mezcla de reaccion restante mediante filtracion, se lavo y se seco para producir el producto final, concretamente un compuesto de Formula (lla). Normalmente, el filtrado solido se lavo con agua y a continuacion se seco durante un periodo de una a varias horas en una camara de vacfo a una temperatura elevada de aproximadamente 65 °C, o a una temperatura de aproximadamente 95 °C a aproximadamente 105 °C sin vado.
El rendimiento del compuesto de Formula (lla) puede variar. Normalmente, el rendimiento del compuesto puede estar comprendido entre aproximadamente 90 % y aproximadamente 99 %. En una realizacion, el rendimiento del compuesto se determina principalmente por la cantidad de productos secundarios alquilados no de Formula (lla) que se producen en proporcion a la cantidad de compuesto de Formula (lla). Espedficamente, dichos productos secundarios pueden comprender los productos resultantes, por ejemplo, de la N-alquilacion en la posicion N-17 y la O-alquilacion en la posicion C-3. Por ejemplo, en referencia al Esquema de reaccion 3, dan lugar a una mezcla de reaccion donde los compuestos de Formula (lb-1) y (llb-2) son enantiomeros (+), el proceso puede producir compuestos de Formula (llb-3) y compuestos de Formula (llb-4):
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En una realizacion ilustrativa, el proceso da como resultado la formacion de compuestos de Formula (llb-3) y (llb-4) que comprenden juntos una cantidad inferior al 2 % en peso, de forma mas preferente menos del 1 % en peso, de los compuestos totales formados por la reaccion.
De manera similar, el proceso minimiza la produccion de dichos productos secundarios cuando se usan enantiomeros (-). Por ejemplo, en referencia de nuevo al Esquema de reaccion 3, dada una mezcla de reaccion donde los compuestos de Formula (lb-1) y (llb-2) son enantiomeros (-), el proceso puede producir compuestos de Formula (llb-5) y compuestos de Formula (llb-6):
En una realizacion ilustrativa, el proceso da como resultado la formacion de compuestos de Formula (llb-5) y (llb-6) que comprenden juntos una cantidad inferior al 2 % en peso, de forma mas preferente menos del 1 % en peso, de los compuestos totales formados por la reaccion.
De manera similar, en referencia al Esquema de reaccion 4, el proceso puede dar como resultado la formacion de compuestos que comprenden aminas terciarias en la posicion N-17 y compuestos que estan alquilados en la posicion C-3. En una realizacion ilustrativa, el proceso da como resultado la formacion de dichos productos secundarios en cantidades que comprenden juntas menos de aproximadamente un 2 % en peso, de forma mas preferente menos del 1 % en peso, de la cantidad total de productos formados por la reaccion.
(II) Estereoquimica y enantiomeros
Cualquiera de los compuestos de cualquiera de las Formulas (la) o (lla) puede tener una orientacion (-) o (+) con respecto a la rotacion de la luz polarizada dependiendo de si el material de partida utilizado esta en la forma absoluta del opiaceo (-) o (+). Mas espedficamente, cada centro quiral puede tener una configuracion R o una configuracion S. Los compuestos formados mediante los procesos de la invencion comprenden morfinanos. A fines de ilustracion, los atomos del anillo de un compuesto morfinano se numeran como se esquematiza a continuacion. Se reconoce que estos compuestos de morfinano tienen una cara alfa y una cara beta.
Se reconoce que estos compuestos de mofinano tienen una cara alfa y una cara beta.
Algunos compuestos descritos en el presente documento, tales como los compuestos de Formula (lla), pueden tener al menos cuatro centros quirales, concretamente los carbonos C5, C9, C13, y C14, siempre que los atomos C15 y C16 se encuentren ambos en la cara alfa de la molecula o ambos en la cara beta de la molecula. En cada centro quiral, la estereoqmmica del atomo de carbono es independientemente R o S.
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La invencion abarca tambien el uso de sales farmaceuticamente aceptables de cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento. Las sales ilustrativas incluyen sin limitacion clorhidrato, bromhidrato, fosfato, sulfato, metanosulfonato, acetato, formiato, acido tartarico, maleico, malico, citrato, isocitrato, succinato, lactato, gluconato, glucuronato, piruvato, oxalato, fumarato, propionato, aspartato, glutamato, benzoato, fluoruro de metilo, cloruro de metilo, bromuro de metilo y yoduro de metilo.
Definiciones
Los compuestos descritos en el presente documento pueden tener centros asimetricos. Los compuestos de la presente invencion que contienen un atomo sustituido asimetricamente pueden estar aislados en forma opticamente activa o racemica. Estan previstas todas las formas quirales, diastereomericas, racemicas y todas las formas de isomeros geometricos de una estructura, salvo que la estereoqmmica espedfica o la forma isomera este espedficamente indicada. Se considera que todos los procesos usados para preparar los compuestos de la presente invencion y los intermedios preparados a partir de los anteriores sean parte de la presente invencion.
El termino "acilo", tal como se usa en el presente documento, tanto solo como formando parte de otro grupo, denota el resto formado mediante la eliminacion del grupo hidroxi del grupo COOH de un acido organico carboxflico, por ejemplo, RC(O)-, donde R es R1, R10-, R1R2N-, o R1S-, R1 es hidrocarbilo, hidrocarbilo heterosustituido, o heterociclo, y R2 es hidrogeno, hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido.
El termino "aciloxi", tal como se usa en el presente documento, tanto solo como formando parte de otro grupo, denota un grupo acilo como se ha descrito anteriormente unido mediante un enlace de oxfgeno (O), por ejemplo, RC(O)O- donde R es como se ha definido con respecto al termino "acilo".
El termino "alquilo" tal como se usa en el presente documento describe grupos que son preferentemente de alquilo inferior que contienen de uno a ocho atomos de carbono en la cadena principal y un maximo de 20 atomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada, o dclicos, e incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y hexilo.
El termino "alquenilo" tal como se usa en el presente documento describe grupos que son preferentemente de alquenilo inferior que contienen de dos a ocho atomos de carbono en la cadena principal y un maximo de 20 atomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada, o dclicos, e incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo y hexenilo.
El termino "alquinilo" tal como se usa en el presente documento describe grupos que son preferentemente de alquinilo inferior que contienen de dos a ocho atomos de carbono en la cadena principal y un maximo de 20 atomos de carbono. Pueden ser de cadena lineal o ramificada, o dclicos, e incluyen etinilo, propinilo, butinilo, isobutinilo y hexinilo.
El termino "aromatico" tal como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo denota grupos aromaticos homodclicos o heterodclicos opcionalmente sustituidos. Estos grupos aromaticos son preferentemente grupos monodclicos, bidclicos, o tridclicos que contienen de 6 a 14 atomos en la parte del anillo. El termino "aromatico" abarca los grupos "arilo" y "heteroarilo" definidos a continuacion.
El termino "arilo" o "Ar" tal como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo denota grupos aromaticos homodclicos opcionalmente sustituidos, preferentemente grupos monodclicos o bidclicos que contienen de 6 a 12 atomos en la parte del anillo, tal como fenilo, bifenilo, naftilo, fenilo sustituido, bifenilo sustituido o naftilo sustituido. Fenilo y fenilo sustituido son los arilos mas preferidos.
Los terminos "halogeno" o "halo" tal como se usan en el presente documento en solitario o como parte de otro grupo se refieren a cloro, bromo, fluor, y yodo.
El termino "heteroatomo" debera significar atomos diferentes a carbono e hidrogeno.
Los terminos "heterociclo" o "heterodclico" tal como se usan en el presente documento, solos o como parte de otro grupo denotan grupos aromaticos o no aromaticos opcionalmente sustituidos, completamente saturados o insaturados, monodclicos o bidclicos, que tienen al menos un heteroatomo en al menos un anillo, y preferentemente 5 o 6 atomos en cada anillo. El grupo heterociclo tiene preferentemente 1 o 2 atomos de oxfgeno y de 1 a 4 atomos de nitrogeno en el anillo, y esta unido al resto de la molecula mediante un carbono o un heteroatomo. Los grupos heterociclo ilustrativos incluyen heteroaromaticos como se describen a continuacion. Los sustituyentes ilustrativos incluyen uno o mas de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halogeno, amido, amino, ciano, cetales, acetales, esteres y eteres.
El termino "heteroarilo" tal como se usa en el presente documento solo o como parte de otro grupo denotan grupos aromaticos opcionalmente sustituidos que tienen como mmimo un heteroatomo en al menos un anillo, y preferentemente 5 o 6 atomos en cada anillo. El grupo heteroarilo tiene preferentemente 1 o 2 atomos de oxfgeno y
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de 1 a 4 atomos de nitrogeno en el anillo, y esta unido al resto de la molecula mediante un atomo de carbono. Los heteroarilos ilustrativos incluyen furilo, benzofurilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo, carbazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo e imidazopiridilo. Los sustituyentes ilustrativos incluyen uno o mas de los siguientes grupos: hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, ariloxi, halogeno, amido, amino, ciano, cetales, acetales, esteres y eteres.
Los terminos "hidrocarburo" e "hidrocarbilo" tal como se usa en el presente documento describen compuestos o radicales organicos que consisten exclusivamente de los elementos carbono e hidrogeno. Estos restos incluyen restos alquilo, alquenilo, alquinilo, y restos arilo. Estos restos incluyen tambien restos alquilo, alquenilo, alquinilo, y restos arilo sustituidos con otros grupos hidrocarburo alifaticos o dclicos, tal como alcarilo, alquenarilo y alquinarilo. Salvo que se indique de otra forma, estos restos comprenden preferentemente de 1 a 20 atomos de carbono.
Los restos de "hidrocarbilo sustituido" descritos en el presente documento son restos hidrocarbilo que estan sustituidos por al menos un atomo distinto de un carbono, incluyendo restos donde un atomo de la cadena de carbono se ha sustituido por un heteroatomo tal como nitrogeno, oxfgeno, silicio, fosforo, boro, azufre, o un atomo de halogeno. Estos sustituyentes incluyen halogeno, heterociclo, alcoxi, alquenoxi, ariloxi, hidroxi, hidroxi protegido, acilo, aciloxi, nitro, amino, amido, nitro, ciano, cetales, acetales, esteres y eteres.
Cuando se introducen elementos de la presente divulgacion o la(s) realizacion(es) preferida(s) de la misma, los artfculos "un", "uno", "el" y "dicho" se entienden como se significan que hay uno o mas de los elementos. Los terminos "que comprende", "que incluye" y "que tiene" estan previstos para ser inclusivos y significa que puede haber elementos adicionales a los elementos relacionados.
Habiendo descrito la invencion en detalle, sera evidente que son posibles modificaciones y variaciones sin apartarse del alcance de la invencion definido en las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran diversas iteraciones de la presente invencion.
Ejemplo 1: Sintesis de naltrexona mediante N-alquilacion directa de noroximorfona con un haluro de alquilo
La naltrexona se preparo con rendimiento elevado mediante N-alquilacion directa de la noroximorfona con haluro de alquilo en presencia de un disolvente protico. De acuerdo con ello, 5,5 g de noroximorfona, 16,5 ml de N-metil-2- pirrolidinona (NMP), y 1,65 ml de agua se anadieron a un matraz (100 ml, 3 bocas). El matraz se purgo con nitrogeno, y la mezcla de reaccion se mantuvo bajo atmosfera de nitrogeno durante la totalidad de la reaccion. Luego, se anadieron 2,4 ml de bromometilciclopropano y 2,5 ml de trietilamina (NEt3) al matraz, que despues se calento a 70 °C durante 2 h. Se anadio una cantidad adicional de 2,5 ml de NEt3 al matraz, y la mezcla se calento a 70 °C durante 7,5 h. El analisis mediante HPLC revelo que la reaccion se habfa completado con la noroximorfona en menos de un dos por ciento o uno por ciento y los productos secundarios indeseables como la sal de amonio cuaternario y la O-alquilacion del grupo fenol estuvieron presentes en menos de un dos por ciento o fueron indetectables. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y se anadio agua (82,5 g) para dar un precipitado. La mezcla se agito durante 1 h y despues se filtro. El solido se lavo con agua (2 x 5,5 ml) y se seco al vacfo a 65 °C durante 18 h para dar 5,68 g de naltrexona en forma solida.
Ejemplo 2: Sintesis de (+)-naltrexona
Se uso un metodo de sintesis similar para preparar (+)-naltrexona en alto rendimiento. Para ello, un matraz (100 ml, 3 bocas) se lleno con 5,5 g de (+)-noroximorfona, 16,5 ml de NMP, y 1,65 ml de agua. El matraz se purgo con nitrogeno, y la mezcla de reaccion se mantuvo bajo atmosfera de nitrogeno durante la totalidad de la reaccion. Luego, se anadieron 1,86 ml de bromometilciclopropano y 2,5 ml de NEt3 al matraz, que se calento a 70 °C durante 2,5 h. Se anadio una cantidad adicional de 2,5 ml de NEt3 al matraz, y la mezcla se calento a 70 °C durante 2,5 h. Se anadio una cantidad adicional de 0,56 ml de bromometilciclopropano al matraz, y la mezcla se calento a 70 °C durante 2,5 h. El analisis mediante HPLC confirmo que la reaccion se habfa completado con la noroximorfona en menos de un dos por ciento o uno por ciento y los productos secundarios indeseables estuvieron presentes en menos de un dos por ciento o fueron indetectables. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente, y se anadio agua (82,5 g) para dar un precipitado. El pH de la mezcla se ajusto a pH 6 con HCl 4 N. La mezcla se agito durante 30 min y despues se filtro para obtener 0,3 g de solido. El pH del filtrado se ajusto a pH 7-7,5 con c-NH4OH para dar un precipitado, y la mezcla se agito durante 30 min. El pH del filtrado se ajusto a pH 8,5-9.5 con c-NH4OH solido para obtener mas precipitado. La mezcla se enfrio a 0 °C durante 1 h, despues de lo cual, la mezcla se filtro. El solido se lavo con agua (2 x 5,5 ml) y se seco al vacfo a 65 °C durante 18 h para dar 5,38 g de (+)-naltrexona en forma solida.
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Ejemplo 3: S/ntesis de (+)-naltrexona en presencia de un exceso importante de haluro de alquilo
El siguiente ejemplo se diseno para determinar la eficacia de este proceso cuando se lleva a cabo en presencia de un exceso importante de haluro de alquilo. Una mezcla de (+)-noroximorfona (5,00 g), acetonitrilo (ACN) (20 ml), agua (1,50 ml), NMP (15 ml), bromometilciclopropano (2,4 ml), y NEt3 (2,4 ml) se calento a 70-85 °C durante 28 h. El analisis mediante HPLC mostro que ambos productos secundarios indeseables como la sal de amonio cuaternario y la O-alquilacion del grupo fenol fueron menores del dos por ciento. Se anadio mas cantidad de bromometilciclopropano (1,74 ml) y la mezcla de reaccion se calento a 70-85 °C durante 6 h mas. El analisis mediante HPLC mostro que ambos productos secundarios indeseables, la sal de amonio cuaternario y la O- alquilacion del grupo fenol, segrnan siendo menores del dos por ciento.
Ejemplo 4: Sintesis de (+)-N-ddopropilmetil-6,7-dihidro-nortebama
Una mezcla de (+)-6,7-dihidro-nortebama (5,00 g), NMP (10,0 ml), NaHCO3 (5.00 g) e isopropanol (IPA; 2,50 ml) se agito durante 10 min. El reactor se purgo con nitrogeno, y la reaccion se mantuvo bajo atmosfera de nitrogeno durante todo el procedimiento. Se anadio bromuro de ciclopropilmetilo (2,20 ml) a la mezcla de reaccion, y la mezcla se calento gradualmente a 68 °C durante un periodo de 60 minutos y despues se mantuvo a 68 °C durante 120 minutos mas. El analisis mediante HPLC confirmo que los productos secundarios indeseables estaban presentes en menos del uno por ciento, y que la cantidad de material de partida era menos del 1 % en peso. Se anadio agua (15 ml), despues se anadio c-NH4OH (2 ml), y la mezcla resultante se agito durante 30 minutos y se enfrio a 35 °C. Se volvio a anadir agua (15 ml), y se anadio mas c-NH4OH (3 ml). La mezcla se agito a 20 °C durante un periodo de 1 h y a continuacion se filtro y se lavo con agua (6 x 5 ml). El solido resultante se seco en el horno al vado a 65 °C durante 18 horas para dar 5,58 g de (+)-N-ciclopropilmetill-6,7-dihidro-nortebama como un solido blanco (rendimiento aislado del 95 %).
Ejemplo 5: Sintesis de (-)-naltrexona - Ensayo 1
Una mezcla de 11,0 g de (-)-noroximorfona, 3,8 ml de bromometilciclopropano, 33 ml de NMP, 3,3 ml de agua, y 5 ml de NEt3 se calento a 70 °C durante 2 h. Despues se anadieron 5 ml mas de NEt3, y 0,5 h despues se anadieron 1,2 ml de bromometilciclopropano. El calentamiento continuo durante 2 h. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y se anadieron gota a gota 165 ml de agua. Como el pH era superior a 9,5 (papel pH), no se ajusto. La filtracion, el lavado con agua, y el secado in vacuo proporcionaron 11,65 g (89 % de rendimiento) de (-)-naltrexona. El analisis mediante HPLC revelo naltrexona (96,65 % de area) y 3-ciclopropilmetil naltrexona (0,85 % de area).
Ejemplo de referenda 1: Sintesis de (-)-naltrexona - Ensayo 2
Una mezcla de 8,20 g de (-)-noroximorfona, 5,0 g de bromometilciclopropano, 45 ml de NMP, y 5,3 g de bicarbonato de sodio se calento durante 6 h a 70-80 °C. Una mezcla de 15 g de NaCl en 150 ml de agua se calento a 50 °C en un matraz separado. La mezcla de reaccion se anadio gota a gota en la solucion de NaCl durante un periodo de 50 minutos. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se filtro, y se seco para dar 7,15 g de (-)- naltrexona. El analisis mediante HPLC revelo naltrexona (88,44 % de area) y 3-ciclopropilmetil naltrexona (10,64 % de area).
Ejemplo de referenda 2: Sintesis de (-)-naltrexona - Ensayo 3
Una mezcla de 8,29 g de (-)-noroximorfona, 5,0 g de bromometilciclopropano, 45 ml de NMP, 4,5 ml de agua, y 5,3 g de bicarbonato de sodio se calento durante 4 h a 80 °C. Una mezcla de 15 g de NaCl en 150 ml de agua se calento a 50 °C en un matraz separado. La mezcla de reaccion se anadio gota a gota en la solucion de NaCl durante 20 minutos. Se anadio hidroxido de amonio concentrado, 3 ml, para dar un pH superior a 9. El enfriamiento, filtracion, el lavado con agua, y el secado proporcionaron 7,15 g de (-)-naltrexona. El analisis mediante HPLC revelo naltrexona (91,94 % de area) y 3-ciclopropilmetil naltrexona (1,08 % de area).
Ejemplo de referenda 3: Sintesis de (-)-naltrexona - Ensayo 4
Una mezcla de 8,24 g de (-)-noroximorfona, 5,1 g de bromometilciclopropano, 45 ml de NMP, 8,0 ml de agua, y 5,3 g de bicarbonato de sodio se calento durante 4 h a 80 °C. Una mezcla de 15 g de NaCl en 150 ml de agua se calento a 50 °C en un matraz separado. La mezcla de reaccion se anadio gota a gota en la solucion de NaCl durante 20 minutos. Se anadio hidroxido de amonio concentrado, 3 ml, para dar un pH superior a 9. El enfriamiento, filtracion, el lavado con agua, y el secado proporcionaron 7,89 g de (-)-naltrexona. El analisis mediante HPLC revelo naltrexona (97,41 % de area) y 3-ciclopropilmetil naltrexona (0,97 % de area).
Ejemplo 6: Sintesis de (-)-naltrexona - Ensayo 5
Una mezcla de 8,23 g de (-)-noroximorfona, 5,2 g de bromometilciclopropano, 45 ml de NMP, 4,5 ml de etanol, y 5,3 g de bicarbonato de sodio se calento durante 3,5 h a 80 °C. Una mezcla de 15 g de NaCl en 150 ml de agua se calento a 50 °C en un matraz separado. La mezcla de reaccion se anadio gota a gota en la solucion de NaCl durante
5
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20
25
30
20 minutes. Se anadio hidroxido de amonio concentrado, 3 ml, para dar un pH superior a 9. El enfriamiento, filtracion, el lavado con agua, y el secado proporcionaron 7,49 g de (-)-naltrexona. El analisis mediante HPLC revelo naltrexona (93,86 % de area) y 3-ciclopropilmetil naltrexona (4,83 % de area).
Ejemplo de referenda 4: Sintesis de (-)-naltrexona - Ensayo 6
Una mezcla de 8,22 g de (-)-noroximorfona, 5,2 g de bromometilciclopropano, 45 ml de dimetilformamida (DMF), 4,5 ml de agua, y 5,3 g de bicarbonato de sodio se calento durante 3 h a 80 °C. Una mezcla de 15 g de NaCl en 150 ml de agua se calento a 50 °C en un matraz separado. La mezcla de reaccion se anadio gota a gota en la solucion de NaCl durante 20 minutos. Se anadio hidroxido de amonio concentrado, 3 ml, para dar un pH superior a 9. El enfriamiento, filtracion, el lavado con agua, y el secado proporcionaron 8,44 g de (-)-naltrexona. El analisis mediante HPLC revelo naltrexona (98,45 % de area) y 3-ciclopropilmetil naltrexona (0,57 % de area).
Ejemplo de referenda 5: Sintesis de (-)-naltrexona - Ensayo 7
Una mezcla de 8,26 g de (-)-noroximorfona, 5,2 g de bromometilciclopropano, 45 ml de DMF, 4,5 ml de etanol, y 5,5 g de bicarbonato de sodio se calento durante 3 h a 80 °C. Una mezcla de 15 g de NaCl en 150 ml de agua se calento a 50 °C en un matraz separado. La mezcla de reaccion se anadio gota a gota en la solucion de NaCl durante 20 minutos. Se anadio hidroxido de amonio concentrado, 3 ml, para dar un pH superior a 9. El enfriamiento, filtracion, el lavado con agua, y el secado proporcionaron 7,50 g de (-)-naltrexona. El analisis mediante HPLC revelo naltrexona (98,06 % de area) y 3-ciclopropilmetil naltrexona (0,70 % de area).
Ejemplo de referenda 6: Sintesis de (-)-naltrexona - Ensayo B
Una mezcla de 8,26 g de (-)-noroximorfona, 5,2 g de bromometilciclopropano, 45 ml de N,N-dimetilacetamida, 4,5 ml de agua, y 5,3 g de bicarbonato de sodio se calento durante 4,5 h a 80 °C. Una mezcla de 15 g de NaCl en 150 ml de agua se calento a 50 °C en un matraz separado. La mezcla de reaccion se anadio gota a gota en la solucion de NaCl durante 20 minutos. Se anadio hidroxido de amonio concentrado, 3 ml, para dar un pH superior a 9. El enfriamiento, filtracion, el lavado con agua, y el secado proporcionaron 9,10 g de (-)-naltrexona. El analisis mediante HPLC revelo naltrexona (98,82 % de area) y 3-ciclopropilmetil naltrexona (0,88 % de area).
Claims (14)
- 510152025303540REIVINDICACIONES1. Un proceso para la preparacion de un morfinano que comprende una amina terciaria en la posicion N-17, comprendiendo el proceso poner en contacto un morfinano que comprende una amina secundaria en la posicion N- 17 con un disolvente protico que se selecciona entre agua, etanol, isopropanol, n-propanol y combinaciones de los mismos; un disolvente aprotico que es N-metil-2-pirrolidinona (NMP); y un agente alquilante, seleccionandose el agente alquilante del grupo que consiste en haluros de alquilo que comprenden R17X, y sulfato de dialquilo que comprende R172SO4, donde R17 se selecciona del grupo que consiste en hidrocarbilo e hidrocarbilo sustituido, y X se selecciona del grupo que consiste en cloruro, bromuro, y yoduro, para formar el morfinano que comprende una amina terciaria en la posicion N-17 que comprende R17 donde el morfinano que comprende una amina secundaria en la posicion N-17 es un compuesto de Formula (la) y el morfinano que comprende una amina terciaria en la posicion N-17 es un compuesto de Formula (lla) de acuerdo con la siguiente reaccion:
imagen1 donde:A es un heteroatomo seleccionado entre oxfgeno y azufre;R1, R2, R3, y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, hidroxilo, SH, -SR.........................................1611 -OR1611, y'NR1611R1612; hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido;r5 r6s R6b r7® R7b r8s R8b r9 R10a R10b R15a R15b R16a R16b w n 14grupo que consiste en hidrogeno, halogeno, hidroxilo, SH, -SRy R se seleccionan independientemente del1611, -OR1611, y -NR1611R1613;hidrocarbilo, e hidrocarbilo sustituido, donde cualquier par de R#a y R#b donde # es uno cualquiera de 6, 7, 8, 9, 10, 15, 16, forman opcionalmente juntos un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en =O, =S, y=NR1613;1611 1612 1613R , R y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrocarbilo, e hidrocarbilosustituido;y la relacion molar entre el agente alquilante, el disolvente protico y el compuesto de Formula (la) es de 1:0,2:1 a 2,5:1, la reaccion se lleva a cabo en presencia de un aceptor de protones, y la reaccion se lleva a cabo a una temperatura que vana de 30 °C a 85 °C. - 2. El proceso de la reivindicacion 1, donde los compuestos de Formula (la) y (lla) son los enantiomeros (+); enantiomeros (-); y las combinaciones de ambos; y la configuracion de C-5, C-9, C-13, y C-14, respectivamente, de los compuestos de Formula (la) y (lla) se selecciona del grupo que consiste en RRRR, RRSR, RRRS, RRSS, RSRR, RSSR, RSRS, RSSS, SRRR, SRSR, SRRS, SRSS, SSRR, SSSR, SSRS, y SSSS, con la condicion, sin embargo, de que los atomos C-15 y C-16 se encuentren bien ambos en la cara alfa del compuesto o bien en la cara beta del compuesto.
- 3. El proceso de la reivindicacion 1, donde el proceso comprende la preparacion de un compuesto de Formula (lla-2)a partir de un compuesto de Formula (la-1) de acuerdo con la siguiente reaccion:
imagen2 - 4. El proceso de la reivindicacion 1, donde el proceso comprende la preparacion de un compuesto de Formula (llb-2) a partir de un compuesto de Formula (lb-1) de acuerdo con la siguiente reaccion:5
imagen3 - 5. El proceso de la reivindicacion 4, donde los compuestos de Formula (lb-1) y (llb-2) son los enantiomeros (+); y la 10 formacion de compuestos de Formula (llb-3) y (llb-4) juntos comprenden menos de un 2% en peso de los compuestos totales formados por la reaccion:
imagen4 - 6. El proceso de la reivindicacion 4, donde los compuestos de Formula (lb-1) y (llb-2) son enantiomeros (-); y la formacion de compuestos de Formula (llb-5) y (llb-6) juntos comprenden menos de un 2 % en peso de los compuestos totales formados por la reaccion:
imagen5 - 7. El proceso de la reivindicacion 1, donde el proceso comprende la preparacion de un compuesto de Formula (llc-2) a partir de un compuesto de Formula (lc-1) de acuerdo con la siguiente reaccion:5
imagen6 - 8. El proceso de la reivindicacion 1, donde el proceso comprende la preparacion de un compuesto de Formula (lld-2) a partir de un compuesto de Formula (lld-1) de acuerdo con la siguiente reaccion:10
imagen7 - 9. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o 7, donde el agente alquilante se selecciona del grupo que consiste en un haluro de alquilo que tiene de uno a diez atomos de carbono, y un haluro de alquilo sustituido que15 tiene de uno a diez atomos de carbono.
- 10. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende ademas llevar a cabo la reaccion en presencia de un agente seleccionado entre un haluro metalico representado por la formula MXn, donde M se selecciona del grupo que consiste en Li, Na, K, Cs, Mg, Ca, y Ba, X se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br e20 l, y n=1 o 2; y combinaciones de los mismos.
- 11. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde la formacion de los compuestos que comprenden aminas cuaternarias en la posicion N-17 y los compuestos alquilados R3 cuando comprenden ox^geno comprenden juntos menos de un 2 % en peso de los compuestos totales formados por la reaccion.5 12. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde el rendimiento del compuesto de Formula (lla),(lla-2), (llb-2), (llc-2) o (lld-2) es mayor del 90 %.
- 13. El proceso de la reivindicacion 1, donde el agente alquilante se selecciona del grupo que consiste en un haluro de alquilo que tiene de uno a diez atomos de carbono, y un haluro de alquilo sustituido que tiene de uno a diez10 atomos de carbono.
- 14. El proceso de la reivindicacion 1 o la reivindicacion 13, que comprende ademas llevar a cabo la reaccion en presencia de un haluro metalico representado por la formula MXn, donde M se selecciona del grupo que consiste en Li, Na, K, Cs, Mg, Ca, y Ba, X se selecciona del grupo que consiste en Cl, Br e l, y n=1 o 2.15
- 15. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1, 13 o 14, donde la formacion de los compuestos que comprenden aminas cuaternarias en la posicion N-17 y los compuestos alquilados R3 cuando comprenden oxfgeno comprenden juntos menos de un 2 % en peso de los compuestos totales formados por la reaccion.20 16. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1, 13, 14 o 15, donde el rendimiento del compuesto de Formula(lla) es mayor del 90 %.
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