CN102227433B

CN102227433B - 烷基化吗啡喃衍生物的仲胺基团的方法

Info

Publication number: CN102227433B
Application number: CN200980147645.5A
Authority: CN
Inventors: 彼得.X.王; 江涛; 戴维.W.伯布里克
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Current assignee: Thought hundred Gex Co., Ltd.
Priority date: 2008-09-30
Filing date: 2009-09-29
Publication date: 2015-01-07
Anticipated expiration: 2029-09-29
Also published as: NZ592006A; CN102227433A; WO2010039209A2; EP2344506B1; EP2344506A2; CA2738246C; ES2566559T3; WO2010039209A3; AU2009300379B2; AU2009300379A1; PL2344506T3; CA2738246A1; US8080661B2; US20100081819A1

Abstract

本发明涉及制备具有叔胺的吗啡喃的方法。特别是，本发明涉及通过直接N-烷基化仲胺生物碱形成叔胺生物碱的方法，该方法通过烷化剂和质子溶剂或质子溶剂和非质子溶剂的混合物共同介导。

Description

烷基化吗啡喃衍生物的仲胺基团的方法

技术领域

本发明广泛涉及合成叔胺的方法。特别是，本发明提供形成包含叔胺的吗啡喃化合物的方法。

背景技术

“纳”阿片(“Nal”opiates)为一类含叔胺的生物碱，其包括纳曲酮，纳洛酮，纳布啡酮(nalbuphone)，(+)-纳曲酮，(+)-纳洛酮，(+)-纳布啡酮，α-或β-纳曲醇(naltrexol)，α-或β-纳洛醇(naloxol)，和α-或β-纳布啡。这些阿片具有基本的吗啡喃化学结构且在C-17位置包括叔胺。它们特别用作阿片化合物的竞争性拮抗剂，且因此广泛用于治疗物质滥用和成瘾。

叔胺可通过直接烷基化仲胺而合成。例如，纳曲酮可使用环丙基甲基溴作为烷化剂，经过直接烷基化去甲羟吗啡酮而合成。根据理论观点，用烷基卤化物直接烷基化仲胺为最直接的合成叔胺的方法。然而，去甲羟吗啡酮相对昂贵且直接N-烷基化通常导致较差的产率，仅约60％-80％。而且，该直接途径经过同时发生的却不希望的叔胺的N-烷基化，以及在C-3位置的酚基的O-烷基化，产生不可接受的高水平的不希望的副产物。为降低成本和改善产率，已寻找和研究了其它合成途径。已描述了间接烷基化方法，如涉及金属-介导的N-烷基化或还原胺化仲胺的那些方法。然而，间接方法因相对一般的产率仍受限，而且还因为难以完全去除必需使用的毒性金属试剂和不易购得所需的烷化剂(例如，环丙基甲醛)而受限。因此，存在对用于制备包含叔胺的吗啡喃化合物的改善的合成方法的需求。

发明内容

本发明提供通过直接N-烷基化具有仲胺的吗啡喃制备具有叔胺的吗啡喃的方法。该方法通过烷化剂和质子溶剂或质子溶剂和非质子溶剂的混合物共同介导。该方法提供合成途径，其极其有利于仲胺的N-烷基化，而非形成通过直接N-烷基化大量产生的不希望的副产物。该新的合成途径可用于制备多种化合物，包括生物活性的含叔胺的生物碱，如一些阿片和阿片拮抗剂。

简言之，在一方面本发明包括制备包括叔胺的吗啡喃的方法。该方法包括将包括仲胺的吗啡喃与质子溶剂和烷化剂接触。所述烷化剂选自包括R¹⁷X的烷基卤化物和包括R¹⁷ ₂SO₄的二烷基硫酸酯，其中R¹⁷选自烃基和取代的烃基，且X选自氯、溴和碘。该方法导致形成包括R¹⁷的含叔胺的吗啡喃。

在另一方面，本发明包括根据以下反应从包括式(I)的化合物制备包括式(II)的化合物的方法：

该烷化剂选自式R¹⁷X表示的烷基卤化物，和式R¹⁷ ₂SO₄表示的二烷基硫酸酯，其中R¹⁷选自烃基和取代的烃基，且X选自Cl、Br和I。对于每个包括式(I)或式(II)的化合物，变量代表以下：

R¹、R²、R³和R⁴独立地选自氢、卤素、羟基、SH、-SR¹⁶¹¹、-OR¹⁶¹¹和-NR¹⁶¹¹R¹⁶¹²；烃基和取代的烃基；

R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^7a、R^7b、R^8a、R^8b、R⁹、R^10a、R^10b、R^15a、R^15b、R^16a、R^16b和R¹⁴独立地选自氢、卤素、羟基、SH、-SR¹⁶¹¹、-OR¹⁶¹¹和-NR¹⁶¹¹R^1613-、烃基和取代的烃基，其中任意对的R^#a和R^#b，其中#为5、6、7、8、9、10、15、16中的任一个，任选一起形成选自以下的基团：＝O、＝S和＝NR¹⁶¹³；

R¹⁶¹¹、R¹⁶¹²和R¹⁶¹³独立地选自烃基和取代的烃基；

条件是R¹、R²、R³、R⁴、R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^7a、R^7b、R^8a、R^8b、R^9a、R^10a、R^10b、R^15a、R^5b、R^16a、R^16b和R¹⁴的一个或多个可一起形成一个或多个碳环或杂环。

在另一方面，本发明包括根据以下反应从包括式(Ia)的化合物制备包括式(IIa)的化合物的方法：

所述烷化剂选自式R¹⁷X表示的烷基卤化物，和式R¹⁷ ₂SO₄表示的二烷基硫酸酯，其中R¹⁷选自烃基和取代的烃基，且X选自Cl、Br和I。对于每个包括式(Ia)或式(IIa)的化合物，变量代表以下：

A为选自氧和硫的杂原子；

R⁵、R^6a、R^6b、R^7a、R^7b、R^8a、R^8b、R⁹、R^10a、R^10b、R^15a、R^15b、R^16a、R^16b和R¹⁴独立地选自氢、卤素、羟基、SH、-SR¹⁶¹¹、-OR¹⁶¹¹和-NR¹⁶¹¹R¹⁶¹³；烃基和取代的烃基，其中任意对的R^#a和R^#b，其中#为6、7、8、9、10、15、16中的任一个，任选一起形成选自以下的基团：＝O、＝S和＝NR¹⁶¹³；

R¹⁶¹¹、R¹⁶¹²和R¹⁶¹³独立地选自烃基和取代的烃基；

条件是R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R^6a、R^6b、R^7a、R^7b、R^8a、R^8b、R^9a、R^10a、R^10b、R^15a、R^15b、R^16a、R^16b和R¹⁴中的一个或多个可一起形成一个或多个碳环或杂环。

在下文更详细地描述其它特征和方案(iterations)。

发明详述

本发明提供一种用于制备具有叔胺的吗啡喃化合物的有效的合成途径，其使用直接N-烷基化方法从具有仲胺的吗啡喃化合物起始。该方法通过烷化剂和质子溶剂共同介导。已发现通过质子溶剂的共同介导烷基化反应，优先促使形成所需的叔胺，而非形成副产物，该副产物由叔胺产物的烷基化和在C-3位置酚基的O-烷基化形成。不被理论所束缚，认为添加质子溶剂如水、醇或酸增加仲胺和其它物质对于烷化剂的反应性差异。预期的仲胺的N-烷基化比新形成的叔胺的不希望的N-烷基化(从而形成季铵盐)，和比在C-3位置的酚基的O-烷基化进行地更快。该结果为更有效的方法，其提供代表实质增加的产率(相对于使用直接烷基化得到的60％至80％的典型产率)。此外该方法不需要难以去除的重金属或其它毒性试剂，且该方法可大量放大(highly scalable)。该方法同样地适用于制备天然存在的和合成的阿片，例如药物上重要的(pharmaceutically significant)“纳”阿片，且可同样良好用于制备(+)和(-)对映异构体。还发现向反应混合物添加质子接受体(proton acceptor)通过进一步限定叔胺和酚基的反应性进一步有利于所需的反应，从而提供至少约90％、约95％、约98％或约99％的产率，如实施例所述。

(I)包括式(II)的化合物的合成

在一方面，本发明的方法包括在质子溶剂的存在下，使用烷化剂直接N-烷基化包括仲胺的吗啡喃化合物，生成包括叔胺的吗啡喃化合物。在一个示例性实施方案中，该方法包括在质子溶剂的存在下，使用烷化剂N-烷基化在C-17位置具有仲胺的吗啡喃化合物，即包括式(I)的化合物，以生成包括式(II)的在C-17位置具有叔胺的吗啡喃化合物。出于例示目的，反应方程式1描述根据本发明的一个方面包括式(II)的化合物的制备：

反应方程式I

其中：

所述烷化剂选自式R¹⁷X表示的烷基卤化物，和式R¹⁷ ₂SO₄表示的二烷基硫酸酯，其中R¹⁷选自烃基和取代的烃基，且X选自Cl、Br和I；

R¹、R²、R³、R⁴独立地选自氢、卤素、羟基、SH、-SR¹⁶¹¹、-OR¹⁶¹¹和-NR¹⁶¹¹R¹⁶¹²；烃基和取代的烃基；

R¹、R²、R³、R⁴、R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^7a、R^7b、R^8a、R^8b、R⁹、R^10a、R^10b、R^15a、R^15b、R^16a、R^16b和R¹⁴独立地选自氢、卤素、羟基、SH、-SR¹⁶¹¹、-OR¹⁶¹¹、和-NR¹⁶¹¹R¹⁶¹³；烃基和取代的烃基，其中任意对的R^#a和R^#b，其中#为5、6、7、8、9、10、15、16中的任一个，任选一起形成选自以下的基团：＝O、＝S和＝NR¹⁶¹³；

R¹⁶¹¹、R¹⁶¹²和R¹⁶¹³独立地选自烃基和取代的烃基；

条件是R¹、R²、R³、R⁴、R^5a、R^5b、R^6a、R^6b、R^7a、R^7b、R^8a、R^8b、R⁹、R^10a、R^10b、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R^15a、R^15b、R^16a、R^16b和R¹⁴的一个或多个可一起形成一个或多个碳环或杂环。

在一个实施方案中，包括式(II)的化合物为以下的包括式(IIa)的化合物，其中R⁴和R^5a一起形成杂环，其中A为选自氧和硫的杂原子：

其中R¹、R²、R³和R⁴如式II的化合物所述；

R⁵、R^6a、R^6b、R^7a、R^7b、R^8a、R^8b、R⁹、R^10a、R^10b、R^15a、R^15b、R^16a、R^16b和R¹⁴独立地选自氢、卤素、羟基、SH、-SR¹⁶¹¹、-OR¹⁶¹¹和-NR¹⁶¹¹R¹⁶¹³；烃基和取代的烃基，其中任意对的R^#a和R^#b，其中#为6、7、8、9、10、15、16中的任一个，任选一起形成选自以下的基团：＝O、＝S和＝NR¹⁶¹³，其中R¹⁶¹¹、R¹⁶¹²和R¹⁶¹³独立地选自烃基和取代的烃基；

条件是R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R^6a、R^6b、R^7a、R^7b、R^8a、R^8b、R^9a、R^10aR^10b、R^15a、R^15b、R^16a、R^16b和R¹⁴中的一个或多个可一起形成一个或多个碳环或杂环，且其中所述烷化剂如反应方程式1所述。

出于例示目的，反应方程式2描述根据本发明另一方面从包括式(Ia)的化合物的式I化合物制备包括式(IIa)的化合物：

反应方程式2

其中A为选自氧和硫的杂原子，

其中所述烷化剂和R¹⁷如反应方程式1所述，

其中R¹、R²、R³、R⁴如反应方程式1所述，

其中R⁵、R^6a、R^6b、R^7a、R^7b、R^8aR^8b、R⁹、R^10a、R^10b、R^15a、R^15b、R^16a、R^16b和R¹⁴独立地选自氢、卤素、羟基、SH、-SR¹⁶¹¹、-OR¹⁶¹¹和-NR¹⁶¹¹R¹⁶¹³；烃基和取代的烃基，其中任意对的R^#a和R^#b，其中#为6、7、8、9、10、15、16中的任一个，任选一起形成选自以下的基团：＝O、＝S和＝NR¹⁶¹³，其中R¹⁶¹¹、R¹⁶¹²和R¹⁶¹³独立地选自烃基和取代的烃基；

在该方法一个示例性实施方案中，具有式(I)的化合物为包括式(Ia-1)的化合物，其中A为氧。出于例示目的，反应方程式3描述根据本发明另一方面从包括式(Ia-1)化合物的式I化合物制备包括式(IIa-2)的化合物：

反应方程式3

其中所述烷化剂和R¹⁷如反应方程式1所述。

在另一示例性实施方案中，式(I)化合物为包括式(Ib-1)的化合物，该烷化剂为环丙基溴甲烷且该方法根据反应方程式4生成包括式(IIb-2)的化合物：

反应方程式4

在另一示例性实施方案中，式(I)化合物为包括式(Ic-1)的化合物，其中所述烷化剂如制备式(II)化合物的反应方程式1所述，且该方法根据反应方程式5生成包括式(IIc-2)的化合物：

反应方程式5

在另一示例性实施方案中，式(I)化合物为包括式(Id-1)的化合物，其中该烷化剂为环丙基溴甲烷且该方法根据反应方程式6生成包括式(IId-2)的化合物：

反应方程式6

(a)反应混合物

该方法首先通过在质子溶剂的存在下将包括式(I)的化合物与烷化剂混合而形成反应混合物。多种具有式(I)的化合物适用于该方法。在该方法一个实施方案中，包括式(I)的化合物为去甲羟吗啡酮(noroxymorphone)的(+)或(-)对映异构体：

如实施例进一步详述，使用环丙基溴甲烷作为烷化剂且去甲羟吗啡酮作为包括式(I)的化合物，该方法用于制备作为包括式(II)的化合物的纳曲酮的(+)或(-)对映异构体：

在另一实施方案中，去甲羟吗啡酮或其衍生物为根据该方法的包括式(I)的化合物，使用烷基卤化物作为烷化剂，以制备作为包括式(II)的化合物的N-R-去甲羟吗啡酮的(+)或(-)对映异构体，其中R选自烃基和取代的烃基：

在该方法另一实施方案中，具有式(I)的化合物为去甲羟考酮(noroxycodone)的(+)或(-)对映异构体：

去甲羟考酮用作根据该方法的包括式(I)的化合物，使用烷基卤化物作为烷化剂，以制备作为包括式(II)的化合物的N-R-去甲羟考酮的(+)或(-)对映异构体：

在该方法另一实施方案中，具有式(I)的化合物为6，7-二氢-去甲蒂巴因(northebaine)的(+)或(-)对映异构体：

如实施例4所述，6，7-二氢-去甲蒂巴因用作根据该方法的包括式(I)的化合物，其使用环丙基溴甲烷作为烷化剂，以制备作为包括式(II)的化合物的N-环丙基甲基-6，7-二氢-去甲蒂巴因的(+)或(-)对映异构体：

其它可根据该方法制备的包括式(II)的化合物包括纳洛酮和纳布啡酮(balbuphone)的(+)和(-)对映异构体：

该反应混合物包括烷化剂。通常该烷化剂为式R¹⁷X表示的烷基卤化物，或式R¹⁷ ₂SO₄表示的二烷基硫酸酯，其中R¹⁷选自烃基和取代的烃基，且X选自Cl、Br和I。在一个实施方案中，该烷化剂为具有1至10个碳原子的烷基卤化物，或具有1至10个碳原子的取代的烷基卤化物。合适的烷基卤化物的非限制性实例为卤代甲基环丙烷、卤代甲基丁烷和卤代{-}CH₂CHCH₂。在一个示例性实施方案中，该烷化剂为环丙基溴甲烷。烷化剂在反应混合物中的量可变化，但通常存在的烷化剂与质子溶剂与包括式(I)的化合物的摩尔比为约1∶0.05∶1至约5∶100∶1，优选约1∶0.2∶1至约2∶5∶1。

该反应混合物还任选包含式MX_n表示的金属卤化物。预期该反应混合物可不包含任何金属卤化物。然而，在金属卤化物的进一步存在下使用烷化剂进行该反应可进一步改善反应速率和产率。在一个实施方案中，M选自Li、Na、K、Cs、Mg、Ca和Ba；X选自Cl、Br和I；且n＝1或2。

该反应混合物还包含质子溶剂。质子溶剂的合适实例包括水、醇、无机酸和有机酸。它们包括，但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、甲酸、乙酸、丙酸及其组合。在一个示例性实施方案中，该质子溶剂为水。质子溶剂在反应混合物中的量可变化，但通常存在的烷化剂与质子溶剂与包括式(I)的化合物的量的摩尔比为约1∶0.05∶1至约5∶100∶1，优选约1∶0.2∶1至约2∶5∶1。

如本文详述的该反应混合物还任选包含非质子溶剂。尽管预期该反应混合物可不包含任何非质子溶剂，但通常包含非质子溶剂。合适的非质子溶剂的非限制性实例包括醚溶剂、丙酮、乙腈、苯、二乙氧基甲烷、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、N，N-二甲基丙酰胺、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)、1，2-二甲氧基乙烷(DME)、二甲氧基甲烷、双(2-甲氧基乙基)醚、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙基甲基酮、甲酰胺、六氯丙酮、六甲基磷酰胺、乙酸甲酯、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、二氯甲烷、硝基苯、硝基甲烷、丙腈、环丁砜、四甲基脲、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、甲苯、三氯甲烷、氯仿、二氯甲烷及其组合。在一个示例性实施方案中，该反应混合物包含NMP作为非质子溶剂。非质子溶剂(如果存在的话)在反应混合物中的量可变化，但通常存在的相对包括式(I)的化合物的重量比为约0.5∶1至约10∶1，在一个实施方案中存在的重量比为约1∶1至约10∶1，且在另一实施方案中存在的重量比为约0.05∶1至约4∶1。

如本文详述的该反应混合物还任选包含质子接受体以相对于在叔胺的N-烷基化和在C-3位置酚的O-烷基化进一步有利于仲胺的N-烷基化。如实施例所示，包含质子接受体提供非常高定量产率的所需叔胺产物。因此，该反应混合物可包含约0∶1至约5∶1，优选约0.5∶1至约4∶1(摩尔比)的质子接受体和包括式I的化合物。尽管预期该反应混合物可不包含任何质子接受体，但通常包含质子接受体。合适的质子接受体包括有机和无机碱及其组合。该质子接受体通常具有的pKa为约6至约11，优选约7至约9。具有该特征的合适的质子接受体包括，但不限于，硼酸盐(例如，NaBO₃)、磷酸氢盐和磷酸盐(例如，Na₂HPO₄和Na₃PO₄等)、碳酸氢盐(例如，NaHCO₃、KHCO₃、LiCO₃等)、碳酸盐(例如，Na₂CO₃、K₂CO₃、Li₂CO₃等)、有机碱(例如，吡啶、三乙胺、三丙基胺、三丁基胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、N，N-二甲基氨基吡啶)和上述任一种的混合物。在一个示例性实施方案中，该反应混合物包括三乙胺作为质子接受体。

(b)反应条件

通常，该反应可在约20℃至约120℃的温度范围，进行足以将相当大部分的包括式(I)的化合物转化为包括式(II)的化合物的时间。在一个示例性实施方案中，反应温度范围可为约30℃至约85℃。在另一示例性实施方案中，反应温度范围可为约50℃至约100℃。在另一示例性实施方案中，反应温度范围可为约65℃至约85℃。该反应优选在环境压力下，且优选在惰性气氛(例如，氮气或氩气)中进行。

通常，使反应进行足够的时间直到反应完成，如通过色谱法(例如，HPLC)测定。在本文中，“完成的反应”通常指与反应开始时各物质的量相比，该反应混合物包含显著减少量的包括式(I)的化合物和显著增加量的包括式(II)的化合物。通常，反应混合物中剩余的包括式(I)的化合物的量可少于约2％，且优选少于约1％。

当反应完成时，将该反应混合物冷却至至少约室温(约20℃)，且添加水以形成包含包括式(II)的化合物的沉淀物。该反应也可任选进一步冷却至约0℃至约5℃。例如，如实施例2详述，将该反应混合物从反应温度(即，约70℃至约85℃)冷却至约室温然后冷却至约5℃。在包括式(II)的化合物沉淀后，该反应混合物包含溶剂和未反应的式(I)化合物。该包含包括式(II)的化合物的沉淀物通过过滤从剩余反应混合物中分离，洗涤且干燥，制备最终产物，即包括式(II)的化合物。通常将该固体滤出物用水洗涤，然后在约65℃的高温和在真空室中，或在约95℃至约105℃的温度和没有真空下干燥1小时或数小时。

包括式(II)的化合物的产率可变化。通常，化合物的产率范围可为约90％至约99％。在一个实施方案中，化合物的产率主要通过不包括式(II)的烷基化的副产物的量确定，该不包括式(II)的烷基化的副产物的量与包括式(II)的化合物的量成比例地产生。具体地，该副产物可包括例如从在C-17位置的N-烷基化和在C-3位置的O-烷基化产生的产物。例如，参考反应方程式4，在其中包括式(Ib-1)和(IIb-2)的化合物为(+)对映异构体的反应混合物的情况下，该方法可制备包括式(IIb-3)的化合物和包括式(IIb-4)的化合物：

在一个示例性实施方案中，该方法导致形成包括式(IIb-3)和(IIb-4)的化合物，其总量小于该反应形成的总化合物的2％重量，且优选小于1％重量。

类似地，当使用(-)对映异构体时，该方法将该副产物的产生最小化。例如，再次参考反应方程式4，在其中包括式(Ib-1)和(IIb-2)的化合物为(-)对映异构体的反应混合物的情况下，该方法可制备包括式(IIb-5)的化合物和包括式(IIb-6)的化合物：

在一个示例性实施方案中，该方法导致形成包括式(IIb-5)和(IIb-6)的化合物，其总量小于该反应形成的总化合物的2％重量，且优选小于1％重量。

类似地，参考例如反应方程式5，该方法可导致形成在C-17位置包含叔胺的化合物和在C-3位置烷基化的化合物。在一个示例性实施方案中，该方法导致形成的副产物的总量少于该反应形成的产物总量的约2％重量，且优选少于1％重量。

(II)立体化学和对映异构体

根据所用的原料为(-)还是(+)的阿片绝对形式(absolute form)，就偏振光旋转而言，包括式(I)或(II)任一个的化合物可具有(-)或(+)取向。更具体地，各手性中心可具有R或S构型。本发明方法形成的化合物包括吗啡喃。出于例示目的，吗啡喃化合物的环原子如下图编号。

认为这些吗啡喃化合物具有α面和β面。本文所述的一些化合物，如包括式(II)的化合物，可具有至少三个手性中心，即碳C9、C13和C14，条件是C15和C16原子都在分子的α面或都在分子的β面。在各手性中心，碳原子处的立体化学独立地为R或S。

本文所述的一些化合物，如包括式(IIa)的化合物，可具有至少四个手性中心，即碳C5、C9、C13和C14，条件是C15和C16原子都在分子的α面或都在分子的β面。在各手性中心，碳原子处的立体化学独立地为R或S。

本发明还包括本文所述的任一化合物的药物可接受的盐的用途。示例性盐包括但不限于盐酸盐、氢溴化物、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、甲酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、异柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、富马酸盐、丙酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、甲基氟化物、甲基氯化物、甲基溴化物、甲基碘化物等。

定义

本文所述的化合物可具有不对称中心。包含不对称取代的原子的本发明的化合物可分离为旋光性或外消旋形式。结构的所有手性、非对映异构体、外消旋形式和所有几何异构体形式都在预期范围内，除非特别指示具体的立体化学或异构体形式。认为所有用于制备本发明的化合物及其中间体的方法是本发明的一部分。

在此单独或作为另一基团的一部分使用的术语“酰基”，表示从有机羧酸的COOH基团去除羟基形成的部分，例如，RC(O)-，其中R为R¹、R¹O-、R¹R²N-、或R¹S-，R¹为烃基、杂取代的烃基、或杂环，且R²为氢、烃基或取代的烃基。

在此单独或作为另一基团的一部分使用的术语“酰基氧基”，表示如上所述的通过氧连接基(O)键合的酰基，例如，RC(O)O-，其中R与术语“酰基”中一样定义。

本文所述的术语“烷基”描述了以下基团，其优选为在主链包含1至8个碳原子的低级烷基，其最高达20个碳原子。它们可为直链或支链或环状的，且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基等。

本文所述的术语“烯基”描述了以下基团，其优选为在主链包含2至8个碳原子的低级烯基，且最高达20个碳原子。它们可为直链或支链或环状的，且包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、己烯基等。

本文所述的术语“炔基”描述了以下基团，其优选为在主链包含2至8个碳原子的低级炔基，其最高达20个碳原子。它们可为直链或支链的，且包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、己炔基等。

在此单独或作为另一基团的一部分使用的术语“芳香”，表示任选取代的同素环(homocyclic)或杂环芳香基团。这些芳香基团优选为在环部分包含6至14个原子的单环、双环或三环基团。术语“芳香”包括以下定义的“芳基”和“杂芳基”。

在此单独或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基”或“Ar”，表示任选取代的同素环芳香基团，优选在环部分包含6至12个碳的单环或双环基团，如苯基、联苯基、萘基、取代的苯基，取代的联苯基或取代的萘基。苯基和取代的苯基为更优选的芳基。

在此单独或作为另一基团的一部分使用的术语“卤素”或“卤”，是指氯、溴、氟和碘。

术语“杂原子”是指碳和氢以外的原子。

在此单独或作为另一基团的一部分使用的术语“杂环”或“杂环的”，表示任选取代的，全饱和或不饱和的，单环或双环，芳香或非芳香基团，其在至少一个环具有至少一个杂原子，且优选在每个环有5或6个原子。该杂环基优选在环中具有1或2个氧原子和/或1至4个氮原子，且通过碳或杂原子连接至分子的剩余部分。示例性杂环基包括以下所述的杂芳香环。示例性取代基包括一个或多个以下基团：烃基、取代的烃基、羟基、保护的羟基、酰基、酰基氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳基氧基、卤素、酰胺基、氨基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。

在此单独或作为另一基团的一部分使用的术语“杂芳基”，表示在至少一个环具有至少一个杂原子的任选取代的芳香基，且优选在每个环具有5或6个原子。该杂芳基优选在环中具有1或2个氧原子和/或1至4个氮原子，且通过碳连接至分子的剩余部分。示例性杂芳基包括呋喃基、苯并呋喃基、唑基、异唑基、二唑基、苯并唑基、苯并二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、咔唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并吡啶基等。示例性取代基包括一个或多个以下基团：烃基、取代的烃基、羟基、保护的羟基、酰基、酰基氧基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳基氧基、卤素、酰胺基、氨基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。

本文所述的术语“烃”和“烃基”描述了仅由元素碳和氢组成的有机化合物或基团。这些部分包括烷基、烯基、炔基和芳基部分。这些部分还包括被其它脂肪族或环状烃基取代的烷基、烯基、炔基和芳基部分，如烷基芳基，烯基芳基和炔基芳基。除非另有所述，这些部分优选包括1至20个碳原子。

本文所述的“取代的烃基”部分为被至少一个非碳原子取代的烃基部分，包括以下部分，其中碳链原子被杂原子如氮、氧、硅、磷、硼、硫、或卤素原子取代。这些取代基包括卤素、杂环基、烷氧基、烯氧基、芳基氧基、羟基、保护的羟基、酰基、酰基氧基、硝基、氨基、酰胺基、硝基、氰基、缩酮、缩醛、酯和醚。

当介绍本发明或其优选实施方案的成分(elements)时，冠词“一个”，“一种”，“该”和“所述”是指存在一个或多个成分。术语“包含”，“包括”和“具有”理解为包含其在内的，且是指可以存在所列成分之外的其它成分。

已对本发明进行了详细描述，应理解可进行修饰和修改而不偏离所附权利要求限定的本发明的范围。

实施例

以下实施例阐述本发明的各种叙述(iterations)。

实施例1：通过用烷基卤化物直接N-烷基化去甲羟吗啡酮而合成纳曲酮

通过在质子溶剂的存在下用烷基卤化物直接N-烷基化去甲羟吗啡酮以高产率制备纳曲酮。因此，将5.5g去甲羟吗啡酮，16.5mL N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，和1.65mL水添加至烧瓶(100mL，3颈)中。该烧瓶用氮气吹洗，且反应混合物在整个反应过程中保持在氮气下。之后，将2.4mL溴甲基环丙烷和2.5mL三乙胺(NEt₃)添加至烧瓶中，然后将其在70℃加热2小时。将另外2.5mL NEt₃添加至烧瓶中，且将混合物在70℃加热7.5小时。HPLC分析显示反应完成，即去甲羟吗啡酮少于2％或1％且不需要的副产物如季铵盐和酚基的O-烷基化少于2％或检测不到。将混合物冷却至室温，添加水(82.5g)以得到沉淀。将混合物搅拌1小时然后过滤。将固体用水(2x5.5mL)洗涤且在65℃真空干燥18小时，得到5.68g纳曲酮，其为固体。

实施例2：合成(+)-纳曲酮

使用类似合成方法以高产率制备(+)-纳曲酮。对此，在烧瓶(100mL，3颈)中添加5.5g(+)-去甲羟吗啡酮，16.5mL NMP，和1.65mL水。该烧瓶用氮气吹洗，且反应混合物在整个反应过程中保持在氮气下。之后，将1.86mL溴甲基环丙烷和2.5mL NEt₃添加至烧瓶中，将其在70℃加热2.5小时。将另外2.5mL NEt₃添加至烧瓶中，且将混合物在70℃加热2.5小时。添加另外0.56mL溴甲基环丙烷，且将混合物在70℃加热2.5小时。HPLC分析证实反应完成，即去甲羟吗啡酮少于2％或1％且不需要的副产物少于2％或检测不到。将混合物冷却至室温，且添加水(82.5g)得到沉淀。将混合物的pH使用4N HCl调节至pH 6。将混合物搅拌30分钟然后过滤，得到0.3g固体。滤液的pH使用c-NH₄OH调节至pH 7-7.5，得到沉淀物并将混合物搅拌30分钟。滤液的pH使用c-NH₄OH调节至pH 8.5-9.5，得到更多沉淀。将混合物冷却至0℃保持1小时，之后过滤混合物。固体用水(2x5.5mL)洗涤且在65℃真空干燥18小时，得到5.38g(+)-纳曲酮，其为固体。

实施例3：在大量过量的烷基卤化物存在下合成(+)-纳曲酮

当该方法在大量过量的烷基卤化物存在下进行时，以下实施例设计用于测定该方法的功效。将(+)-去甲羟吗啡酮(5.00g)、乙腈(ACN)(20mL)、水(1.50mL)、NMP(15mL)、溴甲基环丙烷(2.4mL)和NEt₃(2.4mL)的混合物在70-85℃加热28小时。HPLC分析显示不需要的副产物如季铵盐和酚基的O-烷基化都少于2％。添加另外的溴甲基环丙烷(1.74mL)且反应混合物再加热6小时。HPLC分析显示不需要的副产物季铵盐和酚基的O-烷基化仍然都少于2％。

实施例4：合成(+)-N-环丙基甲基-6，7-二氢-去甲蒂巴因

将(+)-6，7-二氢-去甲蒂巴因(5.00g)，NMP(10.0mL)，NaHCO₃(5.00g)和异丙醇(IPA；2.50mL)的混合物搅拌10分钟。反应器用氮气吹洗且反应在整个过程保持在氮气下。将环丙基溴甲烷(2.20mL)添加至反应混合物中，且将混合物经60分钟逐渐加热至68℃，然后在68℃再保持120分钟。HPLC分析证实存在的不需要的副产物少于1％且原料少于1％重量/重量。添加水(15mL)，然后添加c-NH₄OH(2mL)，且将所得混合物搅拌30分钟并冷却至35℃。再次添加水(15mL)，且再添加c-NH₄OH(3mL)。该混合物在20℃搅拌1小时，然后过滤且用水洗涤(6x5mL)。所得固体在65℃真空烘干18小时，得到5.58g(+)-N-环丙基甲基-6，7-二氢-去甲蒂巴因，其为白色固体(95％分离产率)。

实施例5：合成(-)-纳曲酮-试验1

将11.0g(-)-去甲羟吗啡酮，3.8mL溴甲基环丙烷，33mL NMP，3.3mL水和5mL NEt₃的混合物在70℃加热2小时。然后再添加5mL NEt₃，且0.5小时后添加1.2mL溴甲基环丙烷。持续加热2小时。将混合物冷却至室温且滴加165ml水。因为pH高于9.5(pH试纸)，所以不进行调节。过滤，用水洗涤，且真空干燥得到11.65g(89％产率)(-)-纳曲酮。HPLC分析显示纳曲酮(96.65面积％)和3-环丙基甲基纳曲酮(0.85面积％)。

实施例6：合成(-)-纳曲酮-试验2

将8.20g(-)-去甲羟吗啡酮，5.0g溴甲基环丙烷，45mL NMP，和5.3g碳酸氢钠的混合物在70-80℃加热6小时。将15g NaCl在150mL水中的混合物在另外的烧瓶中加热至50℃。将反应混合物经50分钟滴加至NaCl溶液中。将反应混合物冷却至室温，过滤，且干燥，得到7.15g(-)-纳曲酮。HPLC分析显示纳曲酮(88.44面积％)和3-环丙基甲基纳曲酮(10.64面积％)。

实施例7：合成(-)-纳曲酮-试验3

将8.29g(-)-去甲羟吗啡酮，5.0g溴甲基环丙烷，45mL NMP，4.5mL水，和5.3g碳酸氢钠的混合物在80℃加热4小时。将15g NaCl在150mL水中的混合物在另外的烧瓶中加热至50℃。将反应混合物经20分钟滴加至NaCl溶液中。添加浓氢氧化铵3mL，使pH高于9。冷却，过滤，用水洗涤，且干燥，得到9.1g(-)-纳曲酮。HPLC分析显示纳曲酮(91.94面积％)和3-环丙基甲基纳曲酮(1.08面积％)。

实施例8：合成(-)-纳曲酮-试验4

将8.24g(-)-去甲羟吗啡酮，5.1g溴甲基环丙烷，45mL NMP，8.0mL水，和5.3g碳酸氢钠的混合物在80℃加热4小时。将15g NaCl在150mL水中的混合物在另外的烧瓶中加热至50℃。将反应混合物经20分钟滴加至NaCl溶液。添加浓氢氧化铵3mL以使pH高于9。冷却，过滤，用水洗涤，且干燥以得到7.89g(-)-纳曲酮。HPLC分析显示纳曲酮(97.41面积％)和3-环丙基甲基纳曲酮(0.97面积％)。

实施例9：合成(-)-纳曲酮-试验5

将8.23g(-)-去甲羟吗啡酮，5.2g溴甲基环丙烷，45mL NMP，4.5mL乙醇，和5.3g碳酸氢钠的混合物在80℃加热3.5小时。将15g NaCl在150mL水中的混合物在另外的烧瓶中加热至50℃。将反应混合物经20分钟滴加至NaCl溶液中。添加浓氢氧化铵3mL，使pH高于9。冷却，过滤，用水洗涤，且干燥，得到7.47g(-)-纳曲酮。HPLC分析显示纳曲酮(93.86面积％)和3-环丙基甲基纳曲酮(4.83面积％)。

实施例10：合成(-)-纳曲酮-试验6

将8.22g(-)-去甲羟吗啡酮，5.2g溴甲基环丙烷，45mL二甲基甲酰胺(DMF)，4.5mL水，和5.3g碳酸氢钠的混合物在80℃加热3小时。将15gNaCl在150mL水中的混合物在另外的烧瓶中加热至50℃。将反应混合物经20分钟滴加至NaCl溶液中。添加浓氢氧化铵3mL，使pH高于9。冷却，过滤，用水洗涤，且干燥，得到8.44g(-)-纳曲酮。HPLC分析显示纳曲酮(98.45面积％)和3-环丙基甲基纳曲酮(0.57面积％)。

实施例11：合成(-)-纳曲酮-试验7

将8.26g(-)-去甲羟吗啡酮，5.2g溴甲基环丙烷，45mL DMF，4.5mL乙醇，和5.5g碳酸氢钠的混合物在80℃加热3小时。将15g NaCl在150mL水中的混合物在另外的烧瓶中加热至50℃。将反应混合物经20分钟滴加至NaCl溶液中。添加浓氢氧化铵3mL，使pH高于9。冷却，过滤，用水洗涤，且干燥，得到7.50g(-)-纳曲酮。HPLC分析显示纳曲酮(98.06面积％)和3-环丙基甲基纳曲酮(0.70面积％)。

实施例12：合成(-)-纳曲酮-试验8

将8.26g(-)-去甲羟吗啡酮，5.2g溴甲基环丙烷，45mL N，N-二甲基乙酰胺，4.5mL水，和5.3g碳酸氢钠的混合物在80℃加热4.5小时。将15gNaCl在150mL水中的混合物在另外的烧瓶中加热至50℃。将反应混合物经20分钟滴加至NaCl溶液中。添加浓氢氧化铵3mL，使pH高于9。冷却，过滤，用水洗涤，且干燥，得到9.10g(-)-纳曲酮。HPLC分析显示纳曲酮(98.82面积％)和3-环丙基甲基纳曲酮(0.88面积％)。

Claims

1.制备在N-17位置包含叔胺的吗啡喃的方法，该方法包括将在N-17位置包含仲胺的吗啡喃与质子溶剂和作为烷化剂的环丙基甲基溴接触，其中所述质子溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁醇，且其中该方法包括根据以下反应从包括式(Id-1)的化合物制备包括式(IId-2)的化合物:

其中所述烷化剂与质子溶剂和包含式(Id-1)的化合物的摩尔比为1:0.2:1至2:5:1，该反应在质子接受体存在下进行，且该反应在温度范围65℃至85℃进行。

2.制备在N-17位置包含叔胺的吗啡喃的方法，该方法包括将在N-17位置包含仲胺的吗啡喃与质子溶剂和烷化剂接触，该烷化剂选自包括R¹⁷X的烷基卤化物和包括R¹⁷ ₂SO₄的二烷基硫酸酯，其中R¹⁷选自具有1至10个碳原子的烷基和烯丙基，且X选自氯、溴和碘，且其中所述质子溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁醇，以形成包括R¹⁷的在N-17位置包含叔胺的吗啡喃，其中所述方法包括由包含式(Ia-1)的化合物制备包含式(IIa-2)的化合物，根据以下反应：

其中所述烷化剂与质子溶剂和式(Ia-1)的摩尔比为1:0.2:1至2:5:1，

其中该反应任选地在非质子溶剂存在下进行，其中所述非质子溶剂，如果存在，选自醚溶剂、丙酮、乙腈、苯、二乙氧基甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N,N-二甲基丙酰胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、1,2-二甲氧基乙烷、二甲氧基甲烷、双(2-甲氧基乙基)醚、N-甲基-2-吡咯烷酮、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙基甲基酮、甲酰胺、六氯丙酮、六甲基磷酰胺、乙酸甲酯、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、二氯甲烷、硝基苯、硝基甲烷、丙腈、环丁砜、四甲基脲、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、三氯甲烷、氯仿、二氯甲烷及其组合。

3.权利要求2所述的方法，其中包括式(Ia-1)和(IIa-2)的化合物选自(+)对映异构体；(-)对映异构体；以及两者的组合；且包括式(Ia-1)和(IIa-2)的化合物中的C-5、C-9、C-13和C-14的构型分别选自RRRR、RRSR、RRRS、RRSS、RSRR、RSSR、RSRS、RSSS、SRRR、SRSR、SRRS、SRSS、SSRR、SSSR、SSRS和SSSS，然而，条件是C-15和C-16原子都在化合物的α面或都在化合物的β面。

4.权利要求2所述的方法，其中该方法包括根据以下反应从包括式(Ib-1)的化合物制备包括式(IIb-2)的化合物：

5.权利要求4所述的方法，其中包括式(Ib-1)和(IIb-2)的化合物为(+)对映异构体；且包括式(IIb-3)和(IIb-4)的化合物形成的总量占该反应形成的总化合物的量小于2％重量：

6.权利要求4所述的方法，其中包括式(Ib-1)和(IIb-2)的化合物为(-)对映异构体；且包括式(IIb-5)和(IIb-6)的化合物形成的总量占该反应形成的总化合物的量小于2％重量：

7.权利要求2的方法，其中R¹⁷选自环丙基甲基、环丁基甲基和-CH₂CHCH₂。

8.权利要求2的方法，其中所述烷化剂为环丙基甲基溴。

9.权利要求2的方法，其中所述烷化剂为烷基卤化物。

10.权利要求1至9任一项的方法，其进一步包括在选自以下的试剂的存在下进行该反应：质子接受体；式MXn表示的金属卤化物，其中M选自Li、Na、K、Cs、Mg、Ca和Ba，X选自Cl、Br和I，且n＝1或2；及其组合。

11.权利要求2至9任一项的方法，其中该反应在质子接受体存在下进行；且该反应在温度范围65℃至85℃进行。

12.权利要求10的方法，其中该反应在质子接受体存在下进行；且该反应在温度范围65℃至85℃进行。

13.权利要求1至9任一项的方法，其中在N-17位置包含季胺的化合物和在C-3位置烷基化的化合物的形成的总量占该反应形成的总化合物的量小于2％重量。

14.权利要求10的方法，其中在N-17位置包含季胺的化合物和在C-3位置烷基化的化合物的形成的总量占该反应形成的总化合物的量小于2％重量。

15.权利要求11的方法，其中在N-17位置包含季胺的化合物和在C-3位置烷基化的化合物的形成的总量占该反应形成的总化合物的量小于2％重量。

16.权利要求12的方法，其中在N-17位置包含季胺的化合物和在C-3位置烷基化的化合物的形成的总量占该反应形成的总化合物的量小于2％重量。

17.权利要求1至9任一项的方法，其中包含式(IIa-2)或(IId-2)的化合物的产率大于90％。

18.权利要求10的方法，其中包含式(IIa-2)或(IId-2)的化合物的产率大于90％。

19.权利要求11的方法，其中包含式(IIa-2)或(IId-2)的化合物的产率大于90％。

20.权利要求12的方法，其中包含式(IIa-2)或(IId-2)的化合物的产率大于90％。

21.权利要求13的方法，其中包含式(IIa-2)或(IId-2)的化合物的产率大于90％。

22.权利要求14的方法，其中包含式(IIa-2)或(IId-2)的化合物的产率大于90％。

23.权利要求15的方法，其中包含式(IIa-2)或(IId-2)的化合物的产率大于90％。

24.权利要求16的方法，其中包含式(IIa-2)或(IId-2)的化合物的产率大于90％。