KR20140099525A

KR20140099525A - 7-원 락탐 모르피난의 제조 방법

Info

Publication number: KR20140099525A
Application number: KR1020147018044A
Authority: KR
Inventors: 크리스토퍼 더블유. 그로테; 조셉 피. 맥크루그
Original assignee: 말린크로트 엘엘씨
Priority date: 2011-12-05
Filing date: 2012-12-05
Publication date: 2014-08-12
Also published as: US20130144053A1; RU2014127179A; WO2013085937A1; AU2012348029A1; EP2788360A1; MX2014006268A; BR112014013515A8; BR112014013515A2; CA2856727A1; CN104039795A; JP2015500245A

Abstract

본 발명은 락탐 모르피난의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 일반적으로 히드록시아민 술폰산 시약을 사용하여 케토-모르피난을 7-원 락탐 모르피난으로 전환시키고, 높은 수율로 진행되고 우수한 선택성을 가진다.

Description

7-원 락탐 모르피난의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PRODUCTION OF SEVEN-MEMBERED LACTAM MORPHINANS}

관련 출원의 교차 참조

본 출원은 2011년 12월 5일 출원된 미국 가출원 61/566,763을 우선권 주장하며, 이 가출원은 그 전문이 본원에 포함된다.

본 발명의 분야

본 발명은 락탐 모르피난의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 이 방법은 일반적으로 히드록시아민 술폰산 시약을 사용하여 케토-모르피난을 7-원 락탐 모르피난으로 전환시킨다.

본 발명의 배경

모르피난 화합물은 다양한 활성도를 보이는 중요한 약제이다. 코어 모르피난 구조에 대한 개질은 증가된 또는 가변적 생물학적 활성도를 보일 수 있다. 구체적으로, 코어 고리 구조의 개질은 신규한 치료제를 위한 바람직한 스캐폴드이다. 몇몇 관능기를 사용하여 소분자를 확대시키는데 여러 고리 확장 반응이 공지되어 있으나, 모르피난에의 그의 적용은 제한적으로 성공적이었다. 예를 들어, 슈미트(Schmidt) 반응은 히드라조산을 사용하는 고리 확대 반응이다. 모르피난 화합물에서의 고리 구조 확대 대신에, 슈미트 반응은 모르피난 에테르 고리의 절단을 초래한다. 베크만 전위(Beckmann rearrangement) 또한 모르피난에서 시도되었다. 일반적으로, 베크만 반응은 옥심으로부터 진행되어 산과 접촉하여 아미드 또는 락탐을 제공한다. 모르피난 옥심에 베크만 전위를 이용하는 종래의 시도는 불량한 수율 및 생성물의 혼합물을 초래했다.

따라서, 높은 선택성을 가지고 우수한 수율로 7-원 락탐을 제조하는 방법에 대한 요구가 남아있다.

본 발명의 개요

본 발명은 7-원 락탐 모르피난을 제조하는 방법에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 발명은 7-원 락탐 모르피난을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 케토-모르피난과 히드록시아민 술폰산을 접촉시켜 7-원 락탐 모르피난을 형성하는 것을 포함한다.

한 측면에서, 케토-모르피난은 하기 화학식 I을 포함하는 화합물이고, 7-원 락탐 모르피난은 하기 화학식 III을 포함하는 화합물이다:

상기 식에서,

R¹,R², R³,R⁵,R⁷, R⁸및 R¹⁰은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 할로겐 및 {-}OR¹⁵로부터 선택되고;

R¹⁴는 수소 및 {-}OR¹⁵로부터 선택되고;

R¹⁵는 수소, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로부터 선택되고;

R¹⁷은 수소, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로부터 선택된다.

또 다른 양태에서, 케토-모르피난은 하기 화학식 II를 포함하는 화합물이고, 7-원 락탐 모르피난은 하기 화학식 IV를 포함하는 화합물이다:

상기 식에서,

R¹⁴는 수소 및 {-}OR¹⁵로부터 선택되고;

R¹⁷은 수소, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로부터 선택되고;

R¹⁸은 수소, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로부터 선택되고;

X는 플루오린, 클로린, 브로민 및 아이오딘으로부터 선택된다.

상기 개시내용의 다른 특징부 및 양태는 본원에 보다 상세하게 기재된다.

본 발명의 상세한 설명

따라서, 간단하게, 본 발명은 히드록시아민 술폰산을 사용한 7-원 락탐 모르피난의 합성에 관한 것이다. 상기 방법은 7-원 락탐 모르피난을 높은 수율로, 소량의 바람직하지 않은 부산물과 함께 제조한다. 더욱이, 반응은 케토-모르피난으로부터 옥심 중간체의 단리 없이 진행되어, 케토-모르피난에서 7-원 락탐으로의 보다 손쉬운 전환을 초래한다.

코어 모르피난 구조는 일반적으로 아래 보여지는 융합된 고리 구조로 이루어진다. 아래 구조는 알칼로이드 고리 구조의 개별 원자와 관련된 넘버링을 보인다. 본원에 기재되는 방법은 코어 구조의 개질을 초래한다. 상기 방법은 6-원 고리에서 7-원 고리로의 확대를 초래한다. 코어 구조는 본원에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 이러한 화합물은 입체중심을 가지고, 따라서 각 입체중심은 C-15 및 C-16 둘 다 분자의 같은 측에 오도록 R 또는 S 배열을 가질 수 있다.

(I). 반응 조건

일반적으로, 7-원 락탐 모르피난을 제조하는 방법은 케토-모르피난과 히드록시아민 술폰산을 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 7-원 락탐이 반응 혼합물로부터 단리될 수 있도록 양성자 공여체 또는 유기 용매를 사용하여 후처리하는 단계를 추가로 포함한다.

케토-모르피난은 케톤 기를 가지는 모르피난 화합물이다. 케토-모르피난은 천연 발생 모르피난일 수 있고, 또는 합성 제조될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 케토-모르피난은 6-케토-모르피난이고, 이는 케톤 기의 탄소 원자가 코어 모르피난 구조의 6-위치에 있음을 의미한다. 본 발명의 일부 측면에서, 케토-모르피난은 하기 화학식 I을 포함하는 화합물이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹⁴는 수소 및 {-}OR¹⁵로부터 선택되고;

일부 실시양태에서, R¹,R², R⁵,R⁷, R⁸및 R¹⁰은 수소이고; R³ 및 R¹⁴는 수소, {-}OH 및 {-}OCH₃으로부터 선택되고; R¹⁷은 알릴, 시클로프로필메틸 및 메틸로부터 선택된다. 한 실시양태에서, R¹,R², R⁵,R⁷, R⁸, R¹⁰ 및 R¹⁴는 수소이고; R³은 {-}OCH₃이고; R¹⁷은 메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R¹,R², R⁵,R⁷, R⁸및 R¹⁰은 수소이고; R³은 히드록실이고; R¹⁴는 히드록실이고; R¹⁷은 시클로프로필메틸이다. 또 다른 실시양태에서, R¹,R², R⁵,R⁷, R⁸및 R¹⁰은 수소이고; R³은 히드록실이고; R¹⁴는 히드록실이고;R¹⁷은 메틸이다. 추가적 실시양태에서, R¹,R², R⁵,R⁷, R⁸및 R¹⁰은 수소이고; R³은 히드록실이고; R¹⁴는 히드록실이고;R¹⁷은 알릴이다.

본 발명의 다른 측면에서, 케토-모르피난은 하기 화학식 II를 포함하는 화합물이다.

<화학식 II>

상기 식에서,

R¹⁴는 수소 및 {-}OR¹⁵로부터 선택되고;

일부 실시양태에서, R¹,R², R⁵,R⁷, R⁸및 R¹⁰은 수소이고; R³은 히드록실이고; R¹⁴는 히드록실이고; R¹⁷은 시클로프로필메틸이고; R¹⁸은 메틸이고; X는 브로민이다.

일부 실시양태에서, 케토-모르피난은 특정 입체화학적 배열을 가질 수 있다. 일반적으로, 케토-모르피난은 C-5, C-9, C-13 및 C14에서의 4개 이상의 입체중심을 가진다. 케토-모르피난의 C-5, C-9, C-13 및 C-14 탄소는, C-15 및 C-16 둘 다 분자의 같은 측에 있는 한, R 또는 S일 수 있다. 일부 실시양태에서, 케토-모르피난의 C-5, C-9, C-13 및 C-14 입체중심은 각각 RRRR, RRRS, RRSR, RRSS, RSRS, RSRR, RSSR, RSSS, SRRR, SRRS, SRSR, SRSS, SSRS, SSRR, SSSR 및 SSSS로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, 케토-모르피난의 C-5, C-9, C-13 및 C-14 입체중심은 각각 RRSR, SRSR, RSRS 및 SSRS로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 케토-모르피난의 C-5, C-9, C-13 및 C-14 입체중심은 각각 RRSR이다. 또 다른 실시양태에서, 케토-모르피난의 C-5, C-9, C-13 및 C-14 입체중심은 각각 SSRS이다. 본 발명의 일부 측면에서, 케토-모르피난은 (+)-모르피난이다. 본 발명의 다른 측면에서, 케토-모르피난은 (-)-모르피난이다. 예시적 실시양태에서, 케토-모르피난은 (-)-히드로코돈, (+)-히드로코돈, (-)-날록손, (+)-날록손, (-)-날트렉손, (+)-날트렉손, (-)-날트렉손 메틸 브로마이드, (+)-날트렉손 메틸 브로마이드, (-)-옥시코돈 및 (+)-옥시코돈으로부터 선택된다.

방법은 케토-모르피난과 히드록시아민 술폰산을 접촉시키는 것을 추가로 포함한다. 히드록시아민 술폰산은 히드록시아민 기 및 술폰산 기 둘 다를 포함하며, 다양한 그의 염을 포함한다. 염은 당업계에 공지된 임의의 것일 수 있으며, 비제한적으로, 나트륨, 칼륨 및 리튬 염을 포함한다. 한 실시양태에서, 히드록시아민 술폰산은 화합물 HON(SO₃Na)₂를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 히드록시아민 술폰산은 히드록시아민-O-술폰산, H₂NOSO₂OH이다.

일부 실시양태에서, 케토-모르피난 및 히드록시아민 술폰산은 각각 약 1:0.5 내지 약 1:10 범위의 몰 대 몰 비율로 조합된다. 대안적 실시양태에서, 케토-모르피난 및 히드록시아민 술폰산은 각각 약 1:1 내지 약 1:5의 몰 대 몰 비율로 조합된다. 다른 실시양태에서, 케토-모르피난 및 히드록시아민 술폰산은 각각 약 1:1 내지 약 1:2, 약 1:2 내지 약 1:3, 약 1:3 내지 약 1:4, 또는 약 1:4 내지 약 1:5 범위의 몰 대 몰 비율로 조합된다. 예시적 실시양태에서, 케토-모르피난 및 히드록시아민 술폰산은 각각 약 1:2의 몰 대 몰 비율로 조합된다. 또 다른 예시적 실시양태에서, 케토-모르피난 및 히드록시아민 술폰산은 각각 약 1:1.5의 몰 대 몰 비율로 조합된다.

반응 혼합물은 1종 이상의 용매를 추가로 포함할 수 있다. 용매는 방법에 사용되는 기질에 따라 다를 수 있고, 다를 것이다. 용매는 양성자성 용매, 비양성자성 용매, 비-극성 용매, 또는 이의 조합일 수 있다. 양성자성 용매의 적합한 예에는, 비제한적으로, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 이소부탄올, n-부탄올, s-부탄올, t-부탄올, 포름산, 아세트산, 물 및 이의 조합이 포함된다. 적합한 비양성자성 용매의 비제한적 예에는 아세토니트릴, 디에톡시메탄, N,N-디메틸아세트아미드 (DMAC), N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸 술폭시드 (DMSO), N,N-디메틸프로피온아미드, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (DMPU), 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 (DMI), 1,2-디메톡시에탄 (DME), 디메톡시메탄, 비스(2-메톡시에틸)에테르, 1,4-디옥산, N-메틸-2-피롤리디논 (NMP), 에틸 포르메이트, 포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드, N-메틸아세트아미드, N-메틸포름아미드, 메틸렌 클로라이드, 니트로벤젠, 니트로메탄, 프로피오니트릴, 술폴란, 테트라메틸우레아, 테트라히드로푸란 (THF), 2-메틸 테트라히드로푸란, 트리클로로메탄, 및 이의 조합이 포함된다. 비-극성 용매의 적합한 예에는, 비제한적으로, 알칸 및 치환된 알칸 용매 (시클로알칸 포함), 방향족 탄화수소, 에스테르, 에테르, 이의 조합 등이 포함된다. 사용할 수 있는 특정 비-극성 용매에는, 예를 들어, 벤젠, 부틸 아세테이트, t-부틸 메틸에테르, 클로로벤젠, 클로로포름, 클로로메탄, 시클로헥산, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 디에틸렌 글리콜, 플루오로벤젠, 헵탄, 헥산, 이소프로필 아세테이트, 메틸테트라히드로푸란, 펜틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 및 이의 조합이 포함된다. 1종 이상의 유기 용매가 반응 중에 존재할 때, 용매는 비제한적으로 임의의 비율로 존재할 수 있다. 한 바람직한 실시양태에서, 예를 들어 용매는 96%의 물 중 포름산 용액일 수 있다.

일반적으로, 용매 대 케토-모르피난의 중량비는 약 0.5:1 내지 약 100:1 범위일 수 있다. 다양한 실시양태에서, 용매 대 케토-모르피난의 중량비는 0.5:1 내지 약 5:1, 약 5:1 내지 약 25:1, 또는 약 25:1 내지 약 100:1 범위일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 용매 대 케토-모르피난의 중량비는 약 2:1 내지 약 10:1 범위일 수 있다.

일부 실시양태에서, 반응은 부가적 양성자 공여체를 포함할 수 있다. 양성자 공여체는 일반적으로 약 6 미만의 pKa를 가진다. 이러한 특징을 가지는 적합한 양성자 공여체에는, 비제한적으로, 아세트산, 포름산, 메탄 술폰산, 인산, 황산, 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 트리플루오로메탄 술폰산, 톨루엔술폰산 등이 포함된다.

케토-모르피난 대 양성자 공여체의 몰비는 약 1:0.5 내지 약 1:100 범위일 수 있다. 다양한 실시양태에서, 케토-모르피난 대 양성자 공여체의 몰비는 1:10 내지 약 1:80, 또는 약 1:20 내지 약 1:60 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 케토-모르피난 대 양성자 공여체의 몰비는 약 1:1, 또는 약 1:5, 또는 약 1:10, 또는 약 1:20, 또는 약 1:30, 또는 약 1:40, 또는 약 1:50, 또는 약 1:60, 또는 약 1:80, 또는 약 1:100 범위일 수 있다. 예시적 실시양태에서, 케토-모르피난 대 양성자 공여체의 몰비는 약 1:40 일 수 있다.

케토-모르피난과 히드록시아민 술폰산 사이의 반응은 기질에 따라 약 -5℃ 내지 약 100℃ 범위의 여러 온도에서 수행할 수 있고, 반응의 과정에 걸쳐 온도가 달라질 수 있다. 예를 들어, 반응은 약 20℃, 또는 약 25℃, 또는 약 30℃, 또는 약 35℃, 또는 약 40℃, 또는 약 45℃, 또는 약 50℃, 또는 약 55℃, 또는 약 60℃, 또는 약 65℃, 또는 약 70℃, 또는 약 75℃, 또는 약 80℃, 또는 약 85℃, 또는 약 90℃, 또는 약 95℃, 또는 약 100℃, 또는 약 105℃, 또는 약 110℃, 또는 약 115℃에서 수행할 수 있다. 다양한 실시양태에서, 반응은 약 20℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다. 한 예시적 실시양태에서, 반응은 약 25℃의 온도에서 수행할 수 있다.

일반적으로, 케토-모르피난과 히드록시아민 술폰산 사이의 반응은, 반응이 실질적으로 완결될 때까지 충분한 시간 동안 진행되도록 한다. 반응 완결성은 당업자에게 공지된 임의의 방법, 예컨대 크로마토그래피 (예, TLC, HPLC 또는 LC)로 결정할 수 있다. 반응의 지속기간은 약 2시간 내지 5일 초과의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서, 반응은 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 24시간, 약 36시간, 약 48시간, 약 60시간, 약 72시간, 또는 약 84시간 동안 진행되도록 할 수 있다. 이러한 맥락에서, "완결된 반응"은 일반적으로 반응 혼합물이 유의하게 감소된 양의 케토-모르피난을 함유함을 의미한다. 전형적으로, 반응 혼합물 중에 남은 케토-모르피난의 양은 약 10% 미만, 또는 보다 바람직하게는 약 5% 미만일 수 있다.

본 발명의 일부 측면에서, 케토-모르피난과 히드록시아민 술폰산 시약 사이의 반응은 술폰화 이민 중간체를 초래한다. 본원에서 사용되는 술폰화 이민은 술폰산 기로 N-치환된 이민 기를 지칭한다. 일부 측면에서, 히드록시아민 술폰산이 히드록시아민-O-술폰산이고, 케토-모르피난이 6-케토-모르피난인 경우, 중간체는 하기 화학식 Ia의 화합물을 포함한다.

<화학식 Ia>

상기 식에서,

R¹⁴는 수소 및 {-}OR¹⁵로부터 선택되고;

대안적 실시양태에서, 히드록시아민 술폰산이 히드록시아민-O-술폰산이고, 케토-모르피난이 6-케토-모르피난인 경우, 중간체는 하기 화학식 IIa의 화합물을 포함한다.

<화학식 IIa>

상기 식에서,

R¹⁴는 수소 및 {-}OR¹⁵로부터 선택되고;

R¹⁷은 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌로부터 선택되고;

( II ). 후처리

방법은 7-원 락탐 모르피난을 수득하기 위하여 하나 이상의 후처리 단계를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 중간체 화합물은 양성자 수용체의 첨가에 의해 7-원 락탐 모르피난으로 전환될 수 있다. 일반적으로, 양성자 수용체는 약 9 초과의 pKa를 가질 것이다. 상기 특징을 가지는 적합한 양성자 수용체에는 암모니아, 보레이트 염 (예를 들어, NaBO₃), 바이카르보네이트 염 (예를 들어, NaHCO₃, KHCO₃, LiCO₃ 등), 카르보네이트 염 (예를 들어, Na₂CO₃, K₂CO₃, Li₂CO₃ 등), 히드록시드 염 (예를 들어, NaOH, KOH 등), 유기 염기 (예를 들어, 피리딘, 메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디메틸아미노피리딘), 및 상기 한 것 중 임의의 혼합물이 포함된다. 바람직한 실시양태에서, 양성자 수용체는 암모니아, 수산화암모늄, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨일 수 있다. 예시적 실시양태에서, 양성자 수용체는 암모니아일 수 있다.

양성자 수용체를 용매 중에 첨가할 수 있다. 용매는 양성자 공여체의 첨가 전, 첨가 후 또는 이와 동시에 첨가할 수 있다. 일부 실시양태에서, 양성자 수용체는 수용액 중에 존재할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 물 중 양성자 수용체의 농도는 약 1% v/v 용액 내지 약 99% v/v 용액으로 가변적일 수 있다. 다른 실시양태에서, 물 중 양성자 수용체의 농도는 약 20% v/v 용액 내지 약 60% v/v 용액으로 가변적일 수 있다. 다른 측면에서, 물 중 양성자 수용체의 농도는 약 20% v/v 용액 내지 약 30% v/v 용액으로 가변적일 수 있다. 한 실시양태에서, 물 중 양성자 수용체의 농도는 약 29% v/v 용액이다. 예시적 실시양태에서, 양성자 수용체는 약 29%의 물 중 암모니아의 수용액일 수 있다.

반응을 후처리하기 위해 첨가되는 양성자 수용체의 총량은 다를 수 있고, 다를 것이다. 일부 실시양태에서, 양성자 수용체는 반응 혼합물의 pH가 9를 초과할 때까지 첨가한다. 다른 실시양태에서, 양성자 수용체는 반응 혼합물의 pH가 약 9, 또는 약 9.2, 또는 약 9.4, 또는 약 9.6일 때까지 첨가한다.

또 다른 실시양태에서, 반응은 유기 용매를 첨가하여 후처리한다. 유기 용매는 반응에 임의의 양으로 첨가할 수 있다. 일부 실시양태에서, 유기 용매는 반응 혼합물에 대해 과량으로 첨가한다. 일반적으로, 케토-모르피난 대 유기 용매의 중량비는 약 1:10 내지 약 1:100 범위일 수 있다. 다양한 실시양태에서, 케토-모르피난 대 유기 용매의 중량비는 1:1 내지 약 1:5, 약 1:5, 약 1:25, 또는 약 1:25 내지 약 1:100 범위일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 케토-모르피난 대 유기 용매의 중량비는 약 1:50이다. 유기 용매는 섹션 (I)에 열거된 것으로부터 선택할 수 있다. 예시적 실시양태에서, 유기 용매는 아세톤이다.

다양한 측면에서, 반응의 후처리는 약 -10℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 이루어진다. 일부 측면에서, 7-원 락탐의 형성은 약 -5℃, 또는 약 0℃, 또는 약 5℃, 또는 약 10℃, 또는 약 20℃, 또는 약 30℃에서 이루어진다. 다양한 실시양태에서, 7-원 락탐의 형성은 1시간 내지 약 1일에 걸쳐 이루어진다.

일반적으로, 반응의 후처리는 침전물을 제공하며, 이는 당업계에 공지된 바와 같이 여과, 세척 및 건조시킬 수 있다. 7-원 락탐 모르피난은 조 침전물로서 사용할 수 있고, 또는 추출, 크로마토그래피, 여과, 증발, 결정화 및 건조 (진공, 오븐을 포함하며, 또한 화학 시약을 통해) 등을 이용하는 것을 비롯한 기법으로 추가로 정제할 수 있다.

7-원 락탐 모르피난의 수율은 다를 수 있고, 다를 것이다. 전형적으로, 7-원 락탐 모르피난의 수율은 약 60% 이상일 것이다. 한 실시양태에서, 7-원 락탐 모르피난의 수율은 약 60% 내지 약 80%의 범위일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 7-원 락탐 모르피난의 수율은 약 80% 내지 약 90%의 범위일 수 있다. 추가적 실시양태에서, 7-원 락탐 모르피난의 수율은 약 90% 내지 약 95% 범위일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 7-원 락탐 모르피난의 수율은 약 95% 초과일 수 있다.

7-원 락탐 모르피난을 사용할 수 있고, 또는 당업자에게 익숙한 기법을 이용하여 또 다른 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 7-원 락탐 모르피난을 제약상 허용되는 염으로 전환시킬 수 있고, 또는 추가로 화학적으로 유도체화할 수 있다.

7-원 락탐은 높은 수준의 위치선택성을 가지고 제조할 수 있다. 반응이 1개 초과의 구조 이성질체를 초래할 가능성이 있을 때, 단일 이성질체의 선택적 제조를 위치선택성이라고 지칭한다. 본원에 기재된 바와 같은 케토-모르피난으로부터의 락탐의 형성은 여러 위치에의 질소 삽입을 초래할 수 있다. 예를 들어, 6-케토-모르피난으로부터의 락탐의 형성은 5 위치와 카르보닐 사이, 또는 실시예 1에 보여지는 바와 같이 7-위치와 카르보닐 사이의 질소 원자 삽입을 초래할 수 있다. 본 발명의 일부 측면에서, 반응은 높은 수준의 위치선택성을 가지고 진행된다. 일부 실시양태에서, 반응은 약 70% 초과, 약 75% 초과, 약 80% 초과, 약 85% 초과, 또는 약 90% 초과의 수율로 단일 위치이성질체를 제조한다. 또 다른 실시양태에서, 반응은 약 95% 초과의 수율로 단일 위치이성질체를 제조한다.

한 측면에서, 방법은 하기 반응식 1에 보여지는 바와 같이 화학식 III을 포함하는 화합물을 제조한다.

<반응식 1>

상기 식에서,

R¹⁴는 수소 및 {-}OR¹⁵로부터 선택되고;

또 다른 측면에서, 방법은 하기 반응식 2에 따라 화학식 IV를 포함하는 화합물을 제조한다.

<반응식 2>

상기 식에서,

R¹⁴는 수소 및 {-}OR¹⁵로부터 선택되고;

또 다른 측면에서, 반응은 입체선택성을 가지고 일어날 수 있다. 한 실시양태에서, 반응은 약 50% 초과량, 또는 약 60% 초과량, 또는 약 70% 초과량, 또는 약 80% 초과량, 또는 약 90% 초과량의 단일 거울상이성질체를 포함한다.

7-원 락탐 모르피난은 편광의 회전에 대해 (-) 또는 (+) 배향을 가질 수 있다. 보다 구체적으로, 모르피난의 각 키랄 중심은 R 또는 S 배열을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 7-원 락탐 모르피난은 4개 이상의 키랄 중심 C-5, C-9, C-13 및 C-14를 가진다. 따라서 각각의 배열 C-5, C-9, C-13 및 C-14는 락탐 모르피난의 입체중심일 수 있고, 이는 각각 RRRR, RRRS, RRSR, RRSS, RSRS, RSRR, RSSR, RSSS, SRRR, SRRS, SRSR, SRSS, SSRS, SSRR, SSSR 및 SSSS로부터 선택된다. 또 다른 측면에서, 7-원 락탐-모르피난의 C-5, C-9, C-13 및 C-14 입체중심은 각각 RRSR, SRSR, RSRS 및 SSRS로부터 선택된다. 또 다른 실시양태에서, 7-원 락탐 모르피난의 C-5, C-9, C-13 및 C-14 입체중심은 각각 RRSR이다. 또 다른 실시양태에서, 7-원 락탐 모르피난의 C-5, C-9, C-13 및 C-14 입체중심은 각각 SSRS이다. 본 발명의 일부 측면에서, 케토-모르피난은 (+)-모르피난이다. 본 발명의 다른 측면에서, 케토-모르피난은 (-)-모르피난이다.

정의

본원에 기재된 실시양태의 요소를 소개할 때, 관사 "하나의(a)", "하나의(an)", "그(the)" 및 "상기(said)"는 하나 이상의 요소가 존재한다는 것을 의미하는 것을 의도한다. 용어 "포함하는", "포함한" 및 "가지는"은 포함적 의미를 의도하는 것이며, 열거된 요소 이외에 부가적 요소가 존재할 수 있음을 의미하는 것을 의도한다.

본원에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 가진다. 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 지시되지 않는다면, 한 구조의 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미 형태 및 모든 기하 이성질체 형태가 의도된다.

본원에서 단독 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "아실"은 유기 카르복실산의 기 COOH로부터 히드록실 기를 제거함으로써 형성된 모이어티, 예를 들어 RC(O)- (여기서, R은 R¹, R¹O-, R¹R²N- 또는 R¹S-이고, R¹은 히드로카르빌, 헤테로치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클로이고, R²는 수소, 히드로카르빌 또는 치환된 히드로카르빌임)를 나타낸다.

본원에서 단독 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "아실옥시"는 상기 기재된 아실 기가 산소 연결 (O)을 통해 결합된 것, 예를 들어 RC(O)O- (여기서, R은 상기 용어 "아실"과 관련하여 정의된 바와 같음)를 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "알릴"은 단순한 알릴 기 (CH₂=CH-CH₂-)를 함유하는 화합물을 지칭할 뿐만 아니라, 또한 치환된 알릴 기 또는 고리 계의 일부를 형성하는 알릴 기를 함유하는 화합물도 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "알킬"은, 바람직하게는 주쇄 내에 1 내지 8개의 탄소 원자 내지 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 저급 알킬인 기를 기재한다. 이들은 직쇄 또는 분지쇄 또는 시클릭일 수 있고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 헥실 등을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은, 바람직하게는 주쇄 내에 2 내지 8개의 탄소 원자 내지 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 저급 알케닐인 기를 기재한다. 이들은 직쇄 또는 분지쇄 또는 시클릭일 수 있고, 에테닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 헥세닐 등을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "알콕시드" 또는 "알콕시"는 알콜의 공액 염기이다. 알콜은 직쇄, 분지형, 시클릭일 수 있고, 아릴옥시 화합물을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은, 바람직하게는 주쇄 내에 2 내지 8개의 탄소 원자 내지 20개 이하의 탄소 원자를 함유하는 저급 알키닐인 기를 기재한다. 이들은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 이소부티닐, 헥시닐 등을 포함한다.

본원에서 단독 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "방향족"은 비국소화 전자를 포함하는, 임의로 치환된 호모- 또는 헤테로시클릭 공액 평면 고리 또는 고리 계를 나타낸다. 이들 방향족 기는, 바람직하게는 고리 부분 내에 5 내지 14개의 원자를 함유하는 모노시클릭 (예, 푸란 또는 벤젠), 바이시클릭 또는 트리시클릭 기이다. 용어 "방향족"은 하기 정의된 "아릴" 기를 포함한다.

본원에서 단독 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "아릴" 또는 "Ar"은 임의로 치환된 호모시클릭 방향족 기, 바람직하게는 고리 부분 내에 6 내지 10개의 탄소를 함유하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 기, 예컨대 페닐, 바이페닐, 나프틸, 치환된 페닐, 치환된 바이페닐 또는 치환된 나프틸을 나타낸다.

용어 "풍부하게 존재함(enrichment)"은 모든 키랄 중심이 알파 또는 베타일 동일한 확률을 갖는 경우에 통계학적 분포를 초과하는 양을 의미한다.

본원에서 단독 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "카르보시클로" 또는 "카르보시클릭"은, 고리 내의 모든 원자가 탄소인, 임의로 치환된 방향족 또는 비-방향족, 호모시클릭 고리 또는 고리 계를 나타내며, 바람직하게는 각 고리는 5 또는 6개의 탄소 원자를 가진다. 예시적 치환체에는 하기 기 중 하나 이상이 포함된다: 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 알킬, 알콕시, 아실, 아실옥시, 알케닐, 알케녹시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아세탈, 카르바밀, 카르보시클로, 시아노, 에스테르, 에테르, 할로겐, 헤테로시클로, 히드록실, 케토, 케탈, 포스포, 니트로 및 티오.

본원에서 사용되는 용어 "에폭시" 또는 "에폭시드"는 시클릭 에테르를 의미한다. 고리 구조는 일반적으로 고리 내에 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다.

본원에서 단독 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 클로린, 브로민, 플루오린 및 아이오딘을 지칭한다.

용어 "헤테로원자"는 탄소 및 수소 이외의 원자를 지칭한다.

본원에서 단독 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로방향족"은 적어도 하나의 고리 중 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 방향족 기를 나타내며, 바람직하게는 각 고리는 5 또는 6개의 원자를 가진다. 헤테로방향족 기는, 바람직하게는 고리 내에 1 또는 2개의 산소 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 가지며, 탄소를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다. 예시적 기에는, 푸릴, 벤조푸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐, 카르바졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 이미다조피리딜 등이 포함된다. 예시적 치환체에는 하기 기 중 하나 이상이 포함된다: 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 알킬, 알콕시, 아실, 아실옥시, 알케닐, 알케녹시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아세탈, 카르바밀, 카르보시클로, 시아노, 에스테르, 에테르, 할로겐, 헤테로시클로, 히드록실, 케토, 케탈, 포스포, 니트로 및 티오.

본원에서 단독 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로시클로" 또는 "헤테로시클릭"은, 적어도 하나의 고리 내에 적어도 하나의 헤테로원자를 가지는 임의로 치환되고, 완전히 포화되거나 불포화된, 모노시클릭 또는 바이시클릭, 방향족 또는 비-방향족 기를 나타내며, 바람직하게는 각 고리는 5 또는 6개의 원자를 가진다. 헤테로시클로 기는 바람직하게는 고리 내에 1 또는 2개의 산소 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자를 가지며, 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다. 예시적 헤테로시클로 기에는 상기한 바와 같은 헤테로방향족이 포함된다. 예시적 치환체에는 하기 기 중 하나 이상이 포함된다: 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 알킬, 알콕시, 아실, 아실옥시, 알케닐, 알케녹시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아세탈, 카르바밀, 카르보시클로, 시아노, 에스테르, 에테르, 할로겐, 헤테로시클로, 히드록실, 케토, 케탈, 포스포, 니트로 및 티오.

본원에서 사용되는 용어 "탄화수소" 및 "히드로카르빌"은 오로지 원소 탄소 및 수소만으로 구성된 유기 화합물 또는 라디칼을 기재한다. 이들 모이어티에는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 모이어티가 포함된다. 이들 모이어티에는 또한 다른 지방족 또는 시클릭 탄화수소 기, 예를 들어 알카릴, 알켄아릴 및 알킨아릴로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 모이어티가 포함된다. 달리 지시되지 않는 한, 이들 모이어티는 바람직하게는 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "보호기"는 특정 모이어티를 보호할 수 있는 기를 나타내고, 보호를 적용한 반응 이후에 분자의 나머지 부분을 방해하지 않으면서 보호기를 제거할 수 있다. 각종 보호기 및 이의 합성법은 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, 1999]에서 찾을 수 있다.

본원에 기재되는 "치환된 히드로카르빌" 모이어티는, 탄소 쇄 원자가 질소, 산소, 규소, 인, 붕소 또는 할로겐 원자와 같은 헤테로원자로 치환된 모이어티, 및 탄소 쇄가 부가적 치환체를 포함하는 모이어티를 비롯한, 탄소이외의 하나 이상의 원자로 치환된 히드로카르빌 모이어티이다. 이들 치환체에는 알킬, 알콕시, 아실, 아실옥시, 알케닐, 알케녹시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미도, 아세탈, 카르바밀, 카르보시클로, 시아노, 에스테르, 에테르, 할로겐, 헤테로시클로, 히드록실, 케토, 케탈, 포스포, 니트로 및 티오가 포함된다.

본원에 기재되는 술폰화 이민은 황 포함 기가 부착된 이민 기이다.

본 발명을 상세히 설명한 바, 첨부된 특허청구범위에서 정의된 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않는 한 개질 및 변형이 가능하다는 것이 명백할 것이다.

실시예

실시예 1. 티오닐 클로라이드를 사용한 락탐 모르피난으로부터의 7-원 락탐 모르피난의 제조

날트렉손의 옥심 유도체를 1,4-디옥산과 티오닐 클로라이드의 용액에 실온하에서 첨가했다. 제조된 생성물은 LC/MS에 의해 아래 보여지는 바와 같은 위치이성질체의 혼합물로서 확인되었다.

실시예 2. 토실 클로라이드를 사용한 7-원 락탐 모르피난의 제조

날트렉손의 옥심 유도체를 아세톤 중 토실 클로라이드의 용액에 첨가했다. 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 반응시켰다. LC/MS로 하기 생성물의 혼합물을 확인했다.

실시예 3. (-)- 날트렉손으로부터의 7-원 락탐의 제조

(-)-날트렉손 (2.36g, 6.91mmol)을 98% 포름산 (10mL) 중에 실온에서 용해했다. 반응을 15분 동안 교반하여 완전한 용해를 보장했다. 히드록시아민 O-술폰산 (1.95g, 17.3mmol, 2.5eq)을 모두 한 번에 첨가했다. 반응을 실온에서 24시간 동안 교반했고, LC로 반응이 완결되었음을 확인했다. 반응 혼합물을 5℃에서 29% NH₃/H₂O 중에 적가했다. 이 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반했다. 침전물을 여과해내고, 침전물을 증류수 (25mL)로 세척했다. 실온에서 밤새 정치시킨 후, 부가적 생성물이 형성되었다. 제2 침전물을 여과하고, 증류수 (5.0mL)로 세척하고, 이어서 2시간 동안 깔때기 상에서 건조시켰다. 두 침전물을 조합하고, 진공 하에서 48시간 동안 50℃에서 고체를 건조시켜 생성물을 수득했다 (2.02g, 5.7mmol, 82% 수율).

실시예 4. (-)-히드로코돈으로부터의 7-원 락탐의 제조

(-)-히드로코돈 (2.15g, 7.18mmol)을 실온에서 98% 포름산 (10mL) 중에 용해시켰다. 히드록시아민 O-술폰산 (1.22g, 10.8mmol, 1.5eq)을 모두 한 번에 첨가했다. 반응을 실온에서 24시간 동안 교반했고, LC로 반응이 완결되었음을 확인했다. 용액에 증류수 (50mL)를 첨가한 후, 용액을 0℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. 적가한 29% NH₃/H₂O를 사용하여 pH를 9.4로 조정했다. 침전물이 형성되었다. 0℃ 내지 5℃에서 1시간 동안 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고, 증류수 (20mL)로 세척하고, 1시간 동안 깔때기 상에서 건조시켰다. 고체를 건조 접시로 옮긴 후, 진공하 48시간 동안 40℃에서 건조시켜 생성물을 수득했다 (2.05g, 6.5mmol, 91% 수율).

실시예 5. (-)-옥시코돈으로부터의 7-원 락탐의 제조

(-)-옥시코돈 (2.46g, 7.8mmol)을 실온에서 96% 포름산 (10mL) 중에서 용해시켰다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반하여 완전한 용해를 보장했다. 히드록시아민 O-술폰산 (2.21g, 19.5mmol, 2.5eq)을 모두 한 번에 첨가했다. 반응을 실온에서 72시간 동안 교반했고, LC로 반응이 완결되었음을 확인했다. 용액에 증류수 (50mL)를 첨가한 후, 용액을 0℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. 적가한 29% NH₃/H₂O를 사용하여 pH를 9.4로 조정했다. 침전물이 형성되었다. 0℃ 내지 5℃에서 1시간 동안 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고, 증류수 (10mL)로 세척하고, 1시간 동안 깔때기 상에서 건조시켰다. 고체를 건조 접시로 옮긴 후, 진공하 24시간 동안 45℃에서 건조시켜 생성물을 수득했다 (1.91g, 5.8mmol, 74% 수율).

실시예 6. (-)-날트렉손 메틸 브로마이드로부터의 7-원 락탐의 제조

(-)-날트렉손 메틸 브로마이드 (1.06g, 2.43mmol)를 실온에서 96% 포름산 (5.0mL) 중에 용해시켰다. 히드록시아민 O-술폰산 (0.69g, 6.07mmol, 2.5eq)을 모두 한 번에 첨가했다. 반응을 실온에서 5일 동안 교반했고, LC로 반응이 완결되었음을 확인했다. 용액에 아세톤 (5.0mL)을 첨가한 후, 용액을 0℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. 침전이 일어나지 않았다. 용매를 회전증발기 상에서 감압하 제거했다. 아세톤 (50mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과하고, 아세톤 (25mL)으로 세척하고, 1시간 동안 깔때기 상에서 건조시켰다. 고체를 건조 접시로 옮긴 후, 진공하 48시간 동안 50℃에서 건조시켜 생성물을 수득했다 (0.86g, 1.8mmol, 76% 수율).

실시예 7. (-)- 날록손으로부터의 7-원 락탐의 제조

(-)-날록손 (2.86g, 8.7mmol)을 실온에서 96% 포름산 (10mL) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반하여 완전한 용해를 보장했다. 히드록시아민 O-술폰산 (1.48g, 13.1mmol, 1.5eq)을 모두 한 번에 첨가했다. 반응을 실온에서 24시간 동안 교반했고, LC로 반응이 완결되었음을 확인했다. 반응 혼합물을 5℃에서 유지시킨 29% NH₃/H₂O (6.0mL)에 적가했다. 침전물이 형성되었다. 0℃ 내지 5℃에서 4시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과하고, 증류수 (20mL)로 세척하고, 깔때기 상에서 건조시켰다. 고체를 건조 접시로 옮긴 후, 진공하 24시간 동안 45℃에서 건조시켜 생성물을 수득했다 (2.45g, 7.2mmol, 82% 수율).

실시예 8. (+)-날록손으로부터의 7-원 락탐의 제조

(+)-날록손 (0.46g, 1.41mmol)을 실온에서 96% 포름산 (4.0mL) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반하여 완전한 용해를 보장했다. 히드록시아민 O-술폰산 (0.278g, 2.46mmol, 1.75eq)을 모두 한 번에 첨가했다. 반응을 실온에서 24시간 동안 교반했고, LC로 반응이 완결되었음을 확인했다. 반응 혼합물을 29% NH₃/H₂O의 저온 용액에 적가했다. 침전물이 형성되었고, 5℃에서 3시간 동안 교반했다. 침전물을 여과하여 단리하고, 증류수 (2 x 25mL)로 세척한 후, 깔때기 상에서 건조시켰다. 여과물을 CHCl₃ (3 x 20mL)으로 추출했다. 추출물을 조합하고, 무수 MgSO₄ (~1.0g) 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성물을 50% EtOAc/헵탄에서 100% EtOAc의 구배로 용리하는 중력 SiO₂ 크로마토그래피 (G60, 70-230 메쉬)로 단리했다. 목적하는 분획을 조합하고, 증발시킨 후, 48시간 동안 40℃ 진공 오븐 내에서 건조시켜 생성물을 발포체로서 수득했다 (400mg, 1.16mmol, 83% 수율).

실시예 9. (+)-옥시코돈으로부터의 7-원 락탐의 제조

(+)-옥시코돈 (1.88g, 7.8mmol)을 실온에서 96% 포름산 (10mL) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반하여 완전한 용해를 보장했다. 히드록시아민 O-술폰산 (1.34g, 11.9mmol, 2.0eq)을 모두 한 번에 첨가했다. 반응을 실온에서 24시간 동안 교반했고, LC로 반응이 완결되었음을 확인했다. 용액에 증류수 (50mL)를 첨가한 후, 용액을 25℃로 냉각시켰다. 적가한 29% NH₃/H₂O를 사용하여 pH를 9.2로 조정했다. 점착성(gummy) 침전물이 형성되었다. CHCl₃ (2 x 50mL)을 사용하여 용액을 추출했다. 추출물을 조합하고, 무수 MgSO₄ (~2.0g) 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성물을 0% MeOH/CHCl₃에서 5% MeOH/CHCl₃의 구배로 용리하는 중력 SiO₂ 크로마토그래피 (G60, 70-230 메쉬)로 단리했다. 목적하는 분획을 조합하고, 증발시킨 후, 48시간 동안 40℃ 진공 오븐 내에서 건조시켜 생성물을 회백색 발포체로서 수득했다 (1.67mg, 5.1mmol, 85% 수율).

실시예 10. (+)-날트렉손으로부터의 7-원 락탐의 제조

(+)-날트렉손 (1.53g, 4.48mmol)을 실온에서 96% 포름산 (10mL) 중에 용해시켰다. 상기 혼합물을 15분 동안 교반하여 완전한 용해를 보장했다. 히드록시아민 O-술폰산 (1.01g, 8.96mmol, 2.0eq)을 모두 한 번에 첨가했다. 반응을 실온에서 48시간 동안 교반했고, LC로 반응이 완결되었음을 확인했다. 용액에 증류수 (50mL)를 첨가한 후, 용액을 25℃로 냉각시켰다. 적가한 29% NH₃/H₂O를 사용하여 pH를 9.2로 조정했다. 점착성 침전물이 형성되었다. CHCl₃ (3 x 50mL)을 사용하여 용액을 추출했다. 추출물을 조합하고, 무수 MgSO₄ (~2.0g) 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 생성물을 0% MeOH/CHCl₃에서 3% MeOH/CHCl₃의 구배로 용리하는 중력 SiO₂ 크로마토그래피 (G60, 70-230 메쉬)로 단리했다. 목적하는 분획을 조합하고, 증발시킨 후, 48시간 동안 40℃ 진공 오븐 내에서 건조시켜 생성물을 회백색 발포체로서 수득했다 (1.42g, 4.0mmol, 89% 수율).

Claims

케토-모르피난과 히드록시아민 술폰산을 접촉시켜 7-원 락탐 모르피난을 형성하는 것을 포함하는, 7-원 락탐 모르피난의 제조 방법.
제1항에 있어서, 케토-모르피난이 하기 화학식 I을 포함하는 6-케토-모르피난이고, 7-원 락탐 모르피난이 하기 화학식 III을 포함하는 것인 방법:

상기 식에서,
R¹,R², R³,R⁵,R⁷, R⁸및 R¹⁰은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 할로겐 및 {-}OR¹⁵로부터 선택되고;
R¹⁴는 수소 및 {-}OR¹⁵로부터 선택되고;
R¹⁵는 수소, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로부터 선택되고;
R¹⁷은 수소, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로부터 선택된다.
제2항에 있어서, R¹,R², R⁵,R⁷, R⁸, R¹⁰및 R¹⁴는 수소이고; R³은 {-}OCH₃이고; R¹⁷은 메틸인 방법.
제2항에 있어서, R¹,R², R⁵,R⁷, R⁸및 R¹⁰은 수소이고; R³은 히드록실이고; R¹⁴는 히드록실이고; R¹⁷은 메틸, 시클로프로필메틸 또는 알릴인 방법.
제1항에 있어서, 케토-모르피난이 하기 화학식 II를 포함하는 6-케토-모르피난이고, 7-원 락탐 모르피난이 하기 화학식 IV를 포함하는 것인 방법:

상기 식에서,
R¹,R², R³,R⁵,R⁷, R⁸및 R¹⁰은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 할로겐 및 {-}OR¹⁵로부터 선택되고;
R¹⁴는 수소 및 {-}OR¹⁵로부터 선택되고;
R¹⁵는 수소, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로부터 선택되고;
R¹⁷은 수소, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로부터 선택되고;
R¹⁸은 수소, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로부터 선택되고;
X는 플루오린, 클로린, 브로민 및 아이오딘으로부터 선택된다.
제5항에 있어서, R¹,R², R⁵,R⁷, R⁸및 R¹⁰은 수소이고; R³은 히드록실이고; R¹⁴는 히드록실이고; R¹⁷은 시클로프로필메틸이고; R¹⁸은 메틸이고; X는 브로민인 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 히드록시아민 술폰산이 히드록시아민-O-술폰산이고; 케토-모르피난 및 히드록시아민 술폰산이 약 1:1 내지 약 1:5의 몰 대 몰 비율로 존재하는 것인 방법.
제7항에 있어서, 중간체 화합물이 형성되며, 케토-모르피난이 화학식 I을 포함하는 화합물일 경우 중간체 화합물은 하기 화학식 Ia를 포함하는 화합물이고, 또는 케토-모르피난이 화학식 II를 포함하는 화합물일 경우 중간체 화합물은 하기 화학식 IIa를 포함하는 화합물인 방법:
<화학식 Ia>

<화학식 IIa>

상기 식에서,
R¹,R², R³,R⁵,R⁷, R⁸및 R¹⁰은 독립적으로 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌, 할로겐 및 {-}OR¹⁵로부터 선택되고;
R¹⁴는 수소 및 {-}OR¹⁵로부터 선택되고;
R¹⁵는 수소, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로부터 선택되고;
R¹⁷은 수소, 히드로카르빌, 치환된 히드로카르빌로부터 선택되고,
R¹⁸은, 존재할 경우, 수소, 히드로카르빌 및 치환된 히드로카르빌로부터 선택되고;
X는, 존재할 경우, 플루오린, 클로린, 브로민 및 아이오딘으로부터 선택된다.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 접촉을 양성자 공여체의 존재하에 수행하고; 케토-모르피난 및 양성자 공여체가 약 1:10 내지 약 1:80의 몰 대 몰 비율로 존재하는 것인 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 약 0℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도에서 수행하는 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 양성자 수용체의 첨가를 추가로 포함하고; 양성자 수용체가 수용액 중에 존재하고; 수용액이 약 20% 내지 약 60% v/v의 양성자 수용체를 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 7-원 락탐 모르피난의 단일 위치이성질체가 약 75% 초과의 수율을 가지는 것인 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 히드록시아민 술폰산이 히드록시아민-O-술폰산이고; 케토-모르피난 및 히드록시아민 술폰산이 약 1:1.5의 몰 대 몰 비율로 존재하고; 양성자 공여체가 포름산이고; 케토-모르피난 대 양성자 공여체의 몰 대 몰 비율이 약 1:40이고; 반응이 약 25℃의 온도에서 수행되고; 양성자 수용체가 약 29% v/v의 물 중 암모니아의 수용액인 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 7-원 락탐 모르피난이 (+)-모르피난 또는 (-)-모르피난인 방법.
제2항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III 또는 화학식 IV를 포함하는 화합물의 C-5, C-9, C-13 및 C-14가 각각 RRRR, RRRS, RRSR, RRSS, RSRS, RSRR, RSSR, RSSS, SRRR, SRRS, SRSR, SRSS, SSRS, SSRR, SSSR 및 SSSS로부터 선택되는 배열을 가지되, 단 C-15 및 C-16 둘 다는 분자의 같은 측에 있는 것인 방법.