JP2016084364A

JP2016084364A - ノルモルフィナンの調製のための方法および化合物

Info

Publication number: JP2016084364A
Application number: JP2016021547A
Authority: JP
Inventors: エックス．ワンピーター; Peter X Wang; ダブリュー．ムーサーフランク; W Moser Frank; エル．カントレルゲイリー; L Cantrell Gary; タオチアン; Tao Jiang; イー．ハルバクスロバート; E Halvachs Robert; ダブリュー．グロートクリストファー; Christopher W Grote
Original assignee: Mallinckrodt LLC
Current assignee: Mallinckrodt LLC
Priority date: 2008-05-27
Filing date: 2016-02-08
Publication date: 2016-05-19
Also published as: EP2285780A1; EP2896614A1; PL2285780T3; WO2009146288A1; CA2726220C; US8148528B2; CA2726220A1; EP2285780B1; PL2896614T3; AU2009251427A1; EP2896614B1; JP6027315B2; ES2549904T3; NZ589496A; JP2014129410A; JP2011521952A; US20090299069A1; AU2009251427B2; ES2641887T3

Abstract

【課題】ノルモルフィナンおよびノルモルフィナン誘導体の製造に有用な方法および中間体化合物を提供すること。【解決手段】本発明は、一般に、ノルモルフィナンおよびノルモルフィナン誘導体の製造に有用な方法および中間体化合物を提供する。ノルモルフィナン化合物、その誘導体および類似体を調製するための方法および化合物が見出された。特に、該化合物および該方法は、ノルオキシモルホン、ノルオキシモルホン類似体およびノルオキシモルホン誘導体の調製に使用しうる。本発明の方法は、現在使用されている合成経路より効率的であり、より高い収率を有し、望ましくない副生成物をより少なく生じる。【選択図】なし

Description

（関連出願への相互参照）
本出願は、２００８年５月２７日に出願された仮特許出願第６１／０５６，０７９号からの優先権を主張し、この出願は本明細書においてその全体を参照として援用される。

（発明の分野）
本発明は、一般に、ノルモルフィナンおよびノルモルフィナン誘導体の製造に有用な方法および中間体化合物に関する。

（発明の背景）
ノルオキシモルホンは、一連の半合成オピエートＮ−置換誘導体（即ち、「ナル」化合物）、例えばナルトレキソンおよびナロキソンを製造するための一般的な出発物質である。ノルオキシモルホンは、現在、ポピー由来オピエートから多段階法で製造されている。これらの半合成オピエート誘導体の需要が増加するのに伴って、ノルオキシモルホンをより効率的に、より高い純度で製造することが必要とされている。

（発明の要旨）
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
式２１ａを有する化合物：

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ＣＦ_３、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキルケタール、アルキルチオールケタールおよびアルキルジチオールケタールから選択され、ここで、Ｒ^１およびＲ^２が異なる場合、それらはエピマー対を形成し、Ｒ^１およびＲ^２が一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、シクロアルキルケタール、シクロアルキルチオールケタールおよびシクロアルキルジチオールケタールから選択される基を形成してもよく；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｒ^８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ^４およびＲ^５は、独立に、−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３およびＣＨ_３から選択され；
Ｒ^８は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｘは、ハロゲンであり；
Ｙは、アリール基、ベンジル基、アシル基、ホルミルエステル、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アルキルアミドカルボニル基、トリアルキルシリル基、アルキルスルホニル基およびアリールスルホニル基から選択され；
ｎは、１〜８の整数である］。
（項目２）
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ水素であり；
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれＣＨ_３であり；
Ｘは、臭素であり；
Ｙは、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、および−ＳＯ_２ＣＨ_３から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記化合物の光学活性が（＋）または（−）であり、該化合物のＣ−５、Ｃ−１３およびＣ−９の配置が、それぞれ、ＲＲＲ、ＲＲＳ、ＲＳＲ、ＲＳＳ、ＳＲＲ、ＳＲＳ、ＳＳＲまたはＳＳＳであってよく、但し、Ｃ−１５およびＣ−１６炭素が両方とも分子のα面またはβ面のいずれかにある、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
式２５を有する化合物：

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ＣＦ_３、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキルケタール、アルキルチオールケタールおよびアルキルジチオールケタールから選択され、ここで、Ｒ^１およびＲ^２が異なる場合、それらはエピマー対を形成し、Ｒ^１およびＲ^２が一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、シクロアルキルケタール、シクロアルキルチオールケタールおよびシクロアルキルジチオールケタールから選択される基を形成してもよく；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｒ^８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ^６は、水素、アルキル基、アリル基、シクロアルキルメチル基、アリール基、ベンジル基およびＣ（Ｏ）_ｎＲ^７から選択され；
Ｒ^７は、アルキル基、アリール基およびベンジル基から選択され；
Ｒ^８は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｘは、ハロゲンであり；
ｎは、１〜２の整数である］。
（項目５）
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ、水素であり；
Ｒ^６は、水素、ＣＨ_３、−ＣＯＣＨ_３および−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３から選択され；
Ｘは、臭素である、項目４に記載の化合物。
（項目６）
前記化合物の光学活性が（＋）または（−）であり、Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４およびＣ−９の配置が、それぞれ、ＲＲＲＲ、ＲＲＳＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＲＲ、ＳＲＳＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＲ、ＳＳＳＲ、ＳＳＲＳおよびＳＳＳＳから選択され、但し、Ｃ−１５およびＣ−１６炭素が両方とも、分子のα面またはβ面のいずれかにある、項目４または５に記載の化合物。
（項目７）
下記の反応式を有する化合物２１の調製方法：

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ＣＦ_３、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキルケタール、アルキルチオールケタールおよびアルキルジチオールケタールから選択され、ここで、Ｒ^１およびＲ^２が異なる場合、それらはエピマー対を形成し、Ｒ^１およびＲ^２が一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、シクロアルキルケタール、シクロアルキルチオールケタールおよびシクロアルキルジチオールケタールから選択される基を形成してもよく；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｒ^８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ^４およびＲ^５は、独立に、−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３およびＣＨ_３から選択され；
Ｒ^８は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｘは、ハロゲンであり；
Ｙは、アリール基、ベンジル基、アシル基、ホルミルエステル、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アルキルアミドカルボニル基、トリアルキルシリル基、アルキルスルホニル基およびアリールスルホニル基から選択され；
ＹＸは、Ｒ_ｍＳｉＸ、ＰＯＸ_３、（ＲＣＯ）_２Ｏ、ＲＣＯＸ、ＲＳＯ_２Ｘおよび（ＲＳＯ_２）_２Ｏから選択され；
ｍは、１〜３の整数であり；
ｎは、１〜８の整数である］。
（項目８）
ＹＸは、（ＣＨ_３）_３ＳｉＣｌ、ＰＯＣｌ_３、（ＣＨ_３ＣＯ）_２Ｏ、ＣＨ_３ＣＯＣｌ、ＣＨ_３ＳＯ_２Ｃｌ、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＯ_２Ｃｌおよび（ＣＨ_３ＳＯ_２）_２Ｏから選択され；
Ｙは、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、および−ＳＯ_２ＣＨ_３から選択され；
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ水素であり；
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれＣＨ_３であり；
Ｘは、臭素であり；
化合物２０／ＹＸのモル／モル比は、約１：１〜約１：５０であり；
反応は、非プロトン性溶媒の存在下に行なわれ；
反応は、約０℃〜約８０℃の温度で行なわれる、項目７に記載の方法。
（項目９）
下記の反応式を有する化合物２４ｓの調製方法：

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ＣＦ_３、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキルケタール、アルキルチオールケタールおよびアルキルジチオールケタールから選択され、ここで、Ｒ^１およびＲ^２が異なる場合、それらはエピマー対を形成し、Ｒ^１およびＲ^２が一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、シクロアルキルケタール、シクロアルキルチオールケタールおよびシクロアルキルジチオールケタールから選択される基を形成してもよく；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｒ^８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ^６は、水素、アルキル基、アリル基、シクロアルキルメチル基、アリール基、ベンジル基およびＣ（Ｏ）_ｎＲ^７から選択され；
Ｒ^７は、アルキル基、アリール基およびベンジル基から選択され；
Ｒ^８は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｘは、ハロゲンであり；
ｎは、１〜２の整数である］。
（項目１０）
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ水素であり；
Ｒ^６は、水素、ＣＨ_３、−ＣＯＣＨ_３および−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３から選択され；
Ｘは、臭素であり；
化合物２３ｓ／脱メチル化剤のモル／モル比は約１：５〜約１：２０であり、該脱メチル化剤は、ＢＢｒ_３、ＢＣｌ_３、ＨＢｒ、メチオニン／ＭｅＳＯ_３Ｈ、臭化アルミニウムおよび塩化アルミニウムエタンチオールから選択され、反応は有機溶媒の存在下に行なわれ、反応は約−２０℃〜約１２０℃の温度で行なわれ；
化合物２５ｓ／プロトン受容体のモル／モル比は約１：５〜約１：１００であり、該プロトン受容体は約８より大きいｐＫａを有し、反応はプロトン性溶媒の存在下に行なわれ、反応は約０℃〜約１１０℃の温度で行なわれる、項目９に記載の方法。
（項目１１）
下記の反応式を有する化合物２４の調製方法：

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ＣＦ_３、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキルケタール、アルキルチオールケタールおよびアルキルジチオールケタールから選択され、ここで、Ｒ^１およびＲ^２が異なる場合、それらはエピマー対を形成し、Ｒ^１およびＲ^２が一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、シクロアルキルケタール、シクロアルキルチオールケタールおよびシクロアルキルジチオールケタールから選択される基を形成してもよく；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｒ^８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ^４およびＲ^５は、独立に、−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３およびＣＨ_３から選択され；
Ｒ^８は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｘ、Ｘ^１およびＸ^２は、独立に、ハロゲンであり；
ＹＸは、Ｒ_ｍＳｉＸ、ＰＯＸ_３、（ＲＣＯ）_２Ｏ、ＲＣＯＸ、ＲＳＯ_２Ｘおよび（ＲＳＯ_２）_２Ｏから選択され；
ｍは、１〜３の整数であり；
ｎは、１〜８の整数である］。
（項目１２）
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ水素であり；
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれＣＨ_３であり；
Ｘは、臭素であり；
ＹＸは、（ＣＨ_３）_３ＳｉＣｌ、ＰＯＣｌ_３、（ＣＨ_３ＣＯ）_２Ｏ、ＣＨ_３ＣＯＣｌ、ＣＨ_３ＳＯ_２Ｃｌ、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＯ_２Ｃｌおよび（ＣＨ_３ＳＯ_２）_２Ｏから選択される、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
化合物１３／ＨＸのモル／モル比が、約１：２〜約１：２０であり、化合物１３とＨＸとの反応が、プロトン性溶媒の存在下に、約２０℃〜約１００℃の温度で行なわれ；
化合物１４／Ｘ_２／プロトン受容体のモル／モル／モル比が、約１：０．３：２〜約１：３：１００であり、該プロトン受容体が約１２より大きいｐＫａを有し、化合物１４とＸ_２との反応が、有機溶媒の存在下に、約−２０℃〜約４０℃の温度で行なわれ；
化合物１６／Ｘ_２／プロトン供与体のモル／モル／モル比が、約１：０．５：０．５〜約１：２：１０であり、化合物１６とＸ_２との反応が、プロトン性溶媒、またはプロトン性溶媒と有機溶媒との混合物の存在下に、約３０℃〜約１００℃の温度で行なわれ；
化合物１９／プロトン受容体のモル／モル比が、約１：１〜約１：１０であり、該プロトン受容体が約１２より大きいｐＫａを有し、化合物１９とプロトン受容体との反応が、非プロトン性溶媒の存在下に、約２０℃〜約１００℃の温度で行なわれ；
化合物２０／ＹＸのモル／モル比が、約１：１〜約１：５０であり、反応が、非プロトン性溶媒の存在下に、約０℃〜約８０℃の温度で行なわれ、水溶液中における約０℃〜約１００℃の温度での加水分解をさらに含み；
化合物２１／酸化剤のモル／モル比が、約１：０．５〜約１：３であり、反応がプロトン性溶媒の存在下に行なわれ、反応が約−５℃〜約５０℃の温度で行なわれ；
化合物２２／還元剤のモル／モル比が、約１０，０００：１〜約１００：１であり、反応がプロトン性溶媒の存在下に行なわれ、反応が約２０℃〜約１１０℃の温度で行なわれ；化合物２３／脱メチル化剤／プロトン受容体のモル／モル／モル比が、約１：５：５〜約１：２０：１００であり、該脱メチル化剤との接触が、有機溶媒の存在下に、約−２０℃〜約１２０℃の温度で行なわれ、約８より大きいｐＫａを有するプロトン受容体との接触が、プロトン性溶媒の存在下に、約０℃〜約１１０℃の温度で行なわれる、項目１１または１２に記載の方法。
（項目１４）
化合物１３および１４の光学活性が（＋）または（−）であり、Ｃ−１３およびＣ−９の配置が、それぞれ、ＲＲ、ＲＳ、ＳＲおよびＳＳから選択され、但し、Ｃ−１５およびＣ−１６炭素が両方とも、分子のα面またはβ面のいずれかにあり；
化合物１６、１９、２０および２１の光学活性が（＋）または（−）であり、Ｃ−５、Ｃ−１３およびＣ−９の配置が、それぞれ、ＲＲＲ、ＲＲＳ、ＲＳＲ、ＲＳＳ、ＳＲＲ、ＳＲＳ、ＳＳＲおよびＳＳＳから選択され、但し、Ｃ−１５およびＣ−１６炭素が両方とも、分子のα面またはβ面のいずれかにあり；
化合物２２、２３および２４の光学活性が（＋）または（−）であり、Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４およびＣ−９の配置が、それぞれ、ＲＲＲＲ、ＲＲＳＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＲＲ、ＳＲＳＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＲ、ＳＳＳＲ、ＳＳＲＳおよびＳＳＳＳから選択され、但し、Ｃ−１５およびＣ−１６炭素が両方とも、分子のα面またはβ面のいずれかにある、項目１１〜１３のいずれか１つに記載の方法。
本発明は、ノルモルフィナン化合物を調製するための方法および化合物を提供する。本発明の種々の態様の１つは、式２１ａを有する化合物を提供することである：

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ＣＦ_３、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキルケタール、アルキルチオールケタールおよびアルキルジチオールケタールから選択され、ここで、Ｒ^１およびＲ^２が異なる場合、それらはエピマー対を形成し、Ｒ^１およびＲ^２が一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、シクロアルキルケタール、シクロアルキルチオールケタールおよびシクロアルキルジチオールケタールから選択される基を形成してもよく；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｒ^８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ^４およびＲ^５は、独立に、−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３およびＣＨ_３から選択され；
Ｒ^８は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｘは、ハロゲンであり；
Ｙは、アリール基、ベンジル基、アシル基、ホルミルエステル、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アルキルアミドカルボニル基、トリアルキルシリル基、アルキルスルホニル基およびアリールスルホニル基から選択され；
ｎは、１〜８の整数である］。

本発明の別の態様は、式２５を有する化合物を包含する：

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ＣＦ_３、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキルケタール、アルキルチオールケタールおよびアルキルジチオールケタールから選択され、ここで、Ｒ^１およびＲ^２が異なる場合、それらはエピマー対を形成し、Ｒ^１およびＲ^２が一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、シクロアルキルケタール、シクロアルキルチオールケタールおよびシクロアルキルジチオールケタールから選択される基を形成してもよく；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｒ^８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ^６は、水素、アルキル基、アリル基、シクロアルキルメチル基、アリール基、ベンジル基およびＣ（Ｏ）_ｎＲ^７から選択され；
Ｒ^７は、アルキル基、アリール基およびベンジル基から選択され；
Ｒ^８は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｘは、ハロゲンであり；
ｎは、１〜２の整数である］。

さらに別の態様は、化合物２１の調製方法を提供し、該方法は下記の反応式を有する：

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ＣＦ_３、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキルケタール、アルキルチオールケタールおよびアルキルジチオールケタールから選択され、ここで、Ｒ^１およびＲ^２が異なる場合、それらはエピマー対を形成し、Ｒ^１およびＲ^２が一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、シクロアルキルケタール、シクロアルキルチオールケタールおよびシクロアルキルジチオールケタールから選択される基を形成してもよく；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｒ^８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ^４およびＲ^５は、独立に、−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３およびＣＨ_３から選択され；
Ｒ^８は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｘは、ハロゲンであり；
Ｙは、アリール基、ベンジル基、アシル基、ホルミルエステル、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アルキルアミドカルボニル基、トリアルキルシリル基、アルキルスルホニル基およびアリールスルホニル基から選択され；
ＹＸは、Ｒ_ｍＳｉＸ、ＰＯＸ_３、（ＲＣＯ）_２Ｏ、ＲＣＯＸ、ＲＳＯ_２Ｘおよび（ＲＳＯ_２）_２Ｏから選択され；
ｍは、１〜３の整数であり；
ｎは、１〜８の整数である］。

本発明のさらなる態様は、化合物２４ｓの調製方法を包含し、該方法は下記の反応式を有する：

本発明のさらに別の態様は、化合物２４の調製方法を提供し、該方法は下記の反応式を有する：

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ＣＦ_３、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキルケタール、アルキルチオールケタールおよびアルキルジチオールケタールから選択され、ここで、Ｒ^１およびＲ^２が異なる場合、それらはエピマー対を形成し、Ｒ^１およびＲ^２が一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、シクロアルキルケタール、シクロアルキルチオールケタールおよびシクロアルキルジチオールケタールから選択される基を形成してもよく；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｒ^８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ^４およびＲ^５は、独立に、−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３およびＣＨ_３から選択され；
Ｒ^８は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから選択され；
Ｘ、Ｘ^１およびＸ^２は、独立に、ハロゲンであり；
ＹＸは、Ｒ_ｍＳｉＸ、ＰＯＸ_３、（ＲＣＯ）_２Ｏ、ＲＣＯＸ、ＲＳＯ_２Ｘおよび（ＲＳＯ_２）_２Ｏから選択され；
ｍは、１〜３の整数であり；
ｎは、１〜８の整数である］。

本発明の他の態様および特徴は、以下にさらに詳しく記載される。

（詳細な説明）
ノルモルフィナン化合物、その誘導体および類似体を調製するための方法および化合物が見出された。特に、該化合物および該方法は、ノルオキシモルホン、ノルオキシモルホン類似体およびノルオキシモルホン誘導体の調製に使用しうる。本発明の方法は、現在使用されている合成経路より効率的であり、より高い収率を有し、望ましくない副生成物をより少なく生じる。

（Ｉ）ノルモルフィナン化合物
本発明の１つの態様は、ノルモルフィナン関連化合物の調製における中間体として使用しうる化合物を包含する。記述のために、モルフィナン化合物の環原子は、下記のように番号付けされる。コアモルフィナン化合物は４個のキラル炭素、即ち、Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４およびＣ−９を有しうる。

本発明の１つの実施形態において、ノルモルフィナン化合物は式２１ａを有する：

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ＣＦ_３、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキルケタール、アルキルチオールケタールおよびアルキルジチオールケタールから成る群から選択され、ここで、Ｒ^１およびＲ^２が異なる場合、それらはエピマー対を形成し、Ｒ^１およびＲ^２が一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、シクロアルキルケタール、シクロアルキルチオールケタールおよびシクロアルキルジチオールケタールから成る群から選択される基を形成してもよく；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｒ^８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから成る群から選択され；
Ｒ^４およびＲ^５は、独立に、−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３およびＣＨ_３から成る群から選択され；
Ｒ^８は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから成る群から選択され；
Ｘは、ハロゲンであり；
Ｙは、アリール基、ベンジル基、アシル基、ホルミルエステル、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アルキルアミドカルボニル基、トリアルキルシリル基、アルキルスルホニル基およびアリールスルホニル基から成る群から選択され；
ｎは、１〜８の整数である］。

式２１ａを有する化合物の、偏光の回転に関する光学活性は（＋）または（−）であってよい。さらに、化合物のキラル炭素、Ｃ−５、Ｃ−１３およびＣ−９の配置は、それぞれ、ＲＲＲ、ＲＲＳ、ＲＳＲ、ＲＳＳ、ＳＲＲ、ＳＲＳ、ＳＳＲまたはＳＳＳであってよく、但し、Ｃ−１５およびＣ−１６炭素が両方とも、分子のα面またはβ面のいずれかにある。

この実施形態の好ましい反復適用において、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ水素であり；Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれＣＨ_３であり；Ｘは、臭素であり；Ｙは、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、および−ＳＯ_２ＣＨ_３から成る群から選択される。表Ａは、式２１ａを有する例示的化合物を示す。

別の実施形態において、ノルモルフィナン化合物は式２５を有する：

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ＣＦ_３、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキルケタール、アルキルチオールケタールおよびアルキルジチオールケタールから成る群から選択され、ここで、Ｒ^１およびＲ^２が異なる場合、それらはエピマー対を形成し、Ｒ^１およびＲ^２が一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、シクロアルキルケタール、シクロアルキルチオールケタールおよびシクロアルキルジチオールケタールから成る群から選択される基を形成してもよく；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｒ^８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから成る群から選択され；
Ｒ^６は、水素、アルキル基、アリル基、シクロアルキルメチル基、アリール基、ベンジル基およびＣ（Ｏ）_ｎＲ^７から成る群から選択され；
Ｒ^７は、アルキル基、アリール基およびベンジル基から成る群から選択され；
Ｒ^８は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから成る群から選択され；
Ｘは、ハロゲンであり；
ｎは、１〜２の整数である］。

式２５を有する化合物の光学活性は、（＋）または（−）であってよく、化合物のキラル炭素、Ｃ−５、Ｃ−１３、Ｃ−１４およびＣ−９の配置は、それぞれ、ＲＲＲＲ、ＲＲＳＲ、ＲＲＲＳ、ＲＲＳＳ、ＲＳＲＲ、ＲＳＳＲ、ＲＳＲＳ、ＲＳＳＳ、ＳＲＲＲ、ＳＲＳＲ、ＳＲＲＳ、ＳＲＳＳ、ＳＳＲＲ、ＳＳＳＲ、ＳＳＲＳまたはＳＳＳＳであってよく、但し、Ｃ−１５およびＣ−１６炭素が両方とも、分子のα面またはβ面のいずれかにある。

この実施形態の好ましい反復適用において、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ水素であり；Ｒ^６は、水素、メチル、−ＣＯＣＨ_３および−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３から成る群から選択され；Ｘは、臭素である。式２５を有する例示的化合物を、表Ｂに示す。

（ＩＩ）化合物２４の調製方法
本発明の別の態様は、ノルモルフィナン、ノルモルフィナン類似体、およびそれらの誘導体の調製方法を提供する。例示のために、反応式１は、本発明の１つの態様による式２４を有するノルモルフィナン化合物の調製を示す：
反応式１：

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ＣＦ_３、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキルケタール、アルキルチオールケタールおよびアルキルジチオールケタールから成る群から選択され、ここで、Ｒ^１およびＲ^２が異なる場合、それらはエピマー対を形成し、Ｒ^１およびＲ^２が一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、シクロアルキルケタール、シクロアルキルチオールケタールおよびシクロアルキルジチオールケタールから成る群から選択される基を形成してもよく；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｒ^８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから成る群から選択され；
Ｒ^４およびＲ^５は、独立に、−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３およびＣＨ_３から成る群から選択され；
Ｒ^８は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから成る群から選択され；
Ｘ、Ｘ^１およびＸ^２は、独立に、ハロゲンであり；
ＹＸは、Ｒ_ｍＳｉＸ、ＰＯＸ_３、（ＲＣＯ）_２Ｏ、ＲＣＯＸ、ＲＳＯ_２Ｘおよび（ＲＳＯ_２）_２Ｏから成る群から選択され；
ｍは、１〜３の整数であり；
ｎは、１〜８の整数である］。

好ましい反復適用において、反応の成分は下記を含む：
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ水素であり；
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれＣＨ_３であり；
Ｘは、臭素であり；
ＹＸは、（ＣＨ_３）_３ＳｉＣｌ、ＰＯＣｌ_３、（ＣＨ_３ＣＯ）_２Ｏ、ＣＨ_３ＣＯＣｌ、ＣＨ_３ＳＯ_２Ｃｌ、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＯ_２Ｃｌおよび（ＣＨ_３ＳＯ_２）_２Ｏから成る群から選択される。

反応式１は８つの段階（Ａ〜Ｈ）を含み、各段階を以下に詳述する。

（ａ）段階Ａ：化合物１４への化合物１３の変換
反応式１の段階Ａにおいて、化合物１３をＨＸと接触させて、化合物１４を生成する。一般に、ＨＸは酸である。好適な酸は、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸を包含する。例示的実施形態において、ＨＸは臭化水素酸であってよい。化合物１３と接触させるＨＸの量は、変化しうる。一般的には、化合物１３／ＨＸのモル／モル比は、約１：２〜約１：２０であってよい。好ましい実施形態において、化合物１３／ＨＸのモル／モル比は、約１：２．５〜約１：１０であってよい。より好ましい実施形態において、化合物１３／ＨＸのモル／モル比は、約１：３〜約１：５であってよい。化合物１３とＨＸとの接触は、ある時間にわたってゆっくり進みうる。例えば、１つの実施形態において、ＨＸを少なくとも１時間にわたって滴下によって導入しうる。

反応は、一般に、プロトン性溶媒の存在下に行なわれる。好適なプロトン性溶媒の非限定的な例は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、ｎ−ブタノール、蟻酸、酢酸、水およびそれらの組合せである。例示的実施形態において、反応に使用される溶媒はメタノールであってよい。一般に、溶媒／化合物１３の重量／重量比は、約１：１〜約１００：１であってよい。好ましい実施形態において、溶媒／化合物１３の重量／重量比は、約２：１〜約２５：１であってよい。より好ましい実施形態において、溶媒／化合物１３の重量／重量比は、約５：１〜約１０：１であってよい。

一般に、反応は、約２０℃〜約１００℃の温度で行なってよい。好ましい実施形態において、反応の温度は、約５０℃〜約９０℃であってよい。より好ましい実施形態において、反応の温度は、約７０℃〜約８５℃であってよい。反応は、好ましくは周囲圧力下、および好ましくは不活性雰囲気（例えば、窒素またはアルゴン）中で行なわれる。

典型的には、反応は、クロマトグラフィー（例えばＨＰＬＣ）によって反応の終了が決定されるまで、充分な時間にわたって進められる。これに関して、「反応の終了」は、反応の開始時に存在していたそれぞれの量と比較して、有意に減少した量の化合物１３および有意に増加した量の化合物１４を反応混合物が含有することを一般に意味する。典型的には、混合物に残留する化合物１３の量は、約５％未満であってよい。

化合物１４の収率は変化しうる。典型的には、化合物１４の収率は、約６０％〜約９０％であってよい。１つの実施形態において、化合物１４の収率は、約６０％〜約７０％であってよい。別の実施形態において、化合物１４の収率は、約７０％〜約８０％であってよい。さらに別の実施形態において、化合物１４の収率は、約８０％〜約９０％であってよい。

（ｂ）段階Ｂ：化合物１６への化合物１４の変換
反応式１の段階Ｂにおいて、化合物１４をＸ_２と接触させ、次に、プロトン受容体と接触させて、化合物１６を生成する。Ｘ_２は、臭素、塩素またはヨウ素であってよい。好ましい実施形態において、Ｘ_２は臭素（Ｂｒ_２）であってよい。１つの実施形態において、化合物１４／Ｘ_２のモル／モル比は、約１：０．３〜約１：３であってよい。別の実施形態において、化合物１４／Ｘ_２のモル／モル比は、約１：０．５〜約１：２であってよい。好ましい実施形態において、化合物１４／Ｘ_２のモル／モル比は、約１：１〜約１：１．１であってよい。化合物１４とＸ_２との接触は、ある時間にわたってゆっくり進みうる。１つの実施形態において、例えば、Ｘ_２を少なくとも３０分間にわたって滴下によって導入しうる。反応は、一般に、周囲圧力下に行なわれる。

化合物１４を、有機溶媒、またはより好ましくは有機溶媒と酸との混合物の存在下に、Ｘ_２と接触させてよい。好適な有機溶媒の非限定的な例は、ベンゼン、酢酸ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルケトン、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、フルオロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、酢酸イソプロピル、メチルテトラヒドロフラン、酢酸ペンチル、酢酸ｎ−プロピル、テトラヒドロフラン、トルエンおよびそれらの組合せである。好ましい実施形態において、溶媒はクロロホルムであってよい。特に好ましい実施形態において、クロロホルムを、酸、例えば、酢酸またはプロピオン酸と混合しうる。クロロホルム中の酸の濃度は、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％〜約９０％であってよい。例示的実施形態において、クロロホルム中の酸の濃度は、約５０％であってよい。

１つの実施形態において、溶媒／化合物１４の重量／重量比は、約２：１〜約１００：１であってよい。別の実施形態において、溶媒／化合物１４の重量／重量比は、約５：１〜約８０：１であってよい。さらに別の実施形態において、溶媒／化合物１４の重量／重量比は、約１０：１〜約６０：１であってよい。好ましい実施形態において、溶媒／化合物１４の重量／重量比は、約３５：１〜約５０：１であってよい。

反応は、プロトン受容体との接触をさらに含む。典型的には、プロトン受容体は、約１２より大きいｐＫａを有する。この特徴を有する好適なプロトン受容体の非限定的な例は下記の物質である：アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水酸化物（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨおよびＣａ（ＯＨ）_２等）；カルバニオン、アミドおよび水素化物の１族塩（例えば、ブチルリチウム、ナトリウムアミド（ＮａＮＨ_２）、水素化ナトリウム（ＮａＨ）等）；アルカリ金属のアルコキシド（例えば、カリウムブトキシド、ナトリウムメトキシド等）；および、約１０より大きいｐＨを有する緩衝剤（例えば、Ｎａ_３ＰＯ_４またはＫ_３ＰＯ_４）。好ましい実施形態において、プロトン受容体は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）_２またはＮａＨであってよい。例示的実施形態において、プロトン受容体はＮａＯＨであってよい。

化合物１４／プロトン受容体のモル／モル比は、約１：２〜約１：１００であってよい。１つの実施形態において、化合物１４／プロトン受容体のモル／モル比は、約１：２．５〜約１：４０であってよい。別の実施形態において、化合物１４／プロトン受容体のモル／モル比は、約１：３〜約１：１５であってよい。好ましい実施形態において、化合物１４／プロトン受容体のモル／モル比は、約１：３〜約１：５であってよい。換言すれば、反応混合物の最終ｐＨは、約ｐＨ１０より大、好ましくは約ｐＨ１２より大、より好ましくは約ｐＨ１３より大であってよい。反応混合物とプロトン受容体との接触は、ゆっくり起こりうる。１つの実施形態において、プロトン受容体を、ある時間にわたって滴下によって反応混合物に導入しうる。好ましい実施形態において、反応混合物を、少なくとも１時間にわたって、滴下によってプロトン受容体に導入しうる。

反応は、約−２０℃〜約４０℃の温度で行なってよい。好ましい実施形態において、反応は約−１０℃〜約１０℃の温度で起こりうる。反応は、典型的には、周囲圧力下に行なわれる。

反応は、一般に、クロマトグラフィー（例えばＨＰＬＣ）によって反応の終了が決定されるまで、充分な時間にわたって進められる。典型的には、混合物に残留する化合物１４の量は、約５％未満であってよい。

化合物１６の収率は、約６０％〜約９０％で変化しうる。１つの実施形態において、化合物１６の収率は、約６０％〜約７０％であってよい。別の実施形態において、化合物１６の収率は、約７０％〜約８０％であってよい。さらに別の実施形態において、化合物１６の収率は、約８０％〜約９０％であってよい。

（ｃ）段階Ｃ：化合物１９への化合物１６の変換
反応式１の段階Ｃは、化合物１６をＸ_２およびプロトン供与体と接触させて、化合物１９を生成することを含む。Ｘ_２は、（ＩＩ）（ｂ）で先に定義した通りである。一般に、化合物１６／Ｘ_２のモル／モル比は、約１：０．５〜約１：２であってよい。好ましい実施形態において、化合物１６／Ｘ_２のモル／モル比は、約１：０．９〜約１：１．１であってよい。典型的には、化合物１６とＸ_２との接触は、ある時間にわたってゆっくり進む。１つの実施形態において、例えば、Ｘ_２を少なくとも３０分間にわたって滴下によって導入しうる。

好適なプロトン供与体の非限定的な例は、Ｈ_２ＳＯ_４、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ_３ＰＯ_４、ＣＦ_３ＳＯ_３Ｈ、ＭｅＳＯ_３Ｈ、ｐ−トルエンスルホン酸、ＨＣｌＯ_３、ＨＢｒＯ_４、ＨＩＯ_３およびＨＩＯ_４である。好ましい実施形態において、プロトン供与体は、ＭｅＳＯ_３ＨまたはＨ_２ＳＯ_４であってよい。１つの実施形態において、化合物１６／プロトン供与体のモル／モル比は、約１：０．５〜約１：１０であってよい。別の実施形態において、化合物１６／プロトン供与体のモル／モル比は、約１：０．８〜約１：５であってよい。好ましい実施形態において、化合物１６／プロトン供与体のモル／モル比は、約１：１〜約１：２であってよい。

化合物１６を、典型的には、プロトン性溶媒、またはより好ましくはプロトン性溶媒と有機溶媒との混合物の存在下に、Ｘ_２およびプロトン供与体と接触させる。好適なプロトン性溶媒は前記セクション（ＩＩ）（ａ）に示され、好適な有機溶媒は前記（ＩＩ）（ｂ）に示されている。好ましい溶媒系は、メタノールとトリメチルオルトホルメートとの混合物、エタノールとトリエチルオルトホルメートとの混合物、またはｎ−プロパノールとトリプロピルオルトホルメートとの混合物を包含する。例示的実施形態において、溶媒系は、メタノールとトリメチルオルトホルメートとの混合物であってよい。１つの実施形態において、溶媒／化合物１６の重量／重量比は、約２：１〜約１００：１であってよい。別の実施形態において、溶媒／化合物１６の重量／重量比は、約３：１〜約３０：１であってよい。好ましい実施形態において、溶媒／化合物１６の重量／重量比は、約５：１〜約１０：１であってよい。

反応は、約３０℃〜約１００℃の温度で行なってよい。好ましくは、反応は、約４０℃〜約７０℃の温度で行なってよい。反応は、好ましくは、周囲圧力下に行なわれるが、任意に、減圧下に行なってもよい。

典型的には、反応は、クロマトグラフィー（例えばＨＰＬＣ）によって反応の終了が決定されるまで、充分な時間にわたって進められ、混合物に残留する化合物１６の量は約５％未満であってよい。

化合物１９の収率は、約６０％〜約９０％であってよい。１つの実施形態において、化合物１９の収率は、約６０％〜約７０％であってよい。別の実施形態において、化合物１９の収率は、約７０％〜約８０％であってよい。さらに別の実施形態において、化合物１９の収率は、約８０％〜約９０％であってよい。

（ｄ）段階Ｄ：化合物２０への化合物１９の変換
反応式１の段階Ｄにおいて、化合物１９をプロトン受容体と接触させて、化合物２０を生成する。典型的には、プロトン受容体は、約１２より大きいｐＫａを有する。この特徴を有する好適なプロトン受容体の例は（ＩＩ）（ｂ）に示されている。好ましいプロトン供与体は、ブチルリチウム、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムアミドおよび（Ｍｅ_３Ｓｉ）_２ＮＬｉを包含する。例示的実施形態において、プロトン受容体は、カリウムｔ−ブトキシドまたはナトリウムｔ−ブトキシドであってよい。化合物１９／プロトン受容体のモル／モル比は、変化しうる。１つの実施形態において、化合物１９／プロトン受容体のモル／モル比は、約１：１〜約１：１０であってよい。別の実施形態において、化合物１９／プロトン受容体のモル／モル比は、約１：２〜約１：８であってよい。好ましい実施形態において、化合物１９／プロトン受容体のモル／モル比は、約１：４〜約１：６であってよい。

反応は、非プロトン性溶媒の存在下に行なってよい。非プロトン性溶媒の非限定的な例は、下記の物質である：エーテル溶媒、アセトニトリル、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，２−ジメトキシエタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、酢酸エチル、蟻酸エチル、ホルムアミド、ヘキサメチルホスホラミド、酢酸メチル、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、塩化メチレン、ニトロベンゼン、ニトロメタン、プロピオニトリル、スルホラン、テトラメチル尿素、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、トルエン、トリクロロメタンおよびそれらの組合せ。好ましい実施形態において、非プロトン性溶媒はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）であってよい。１つの実施形態において、溶媒／化合物１９の重量／重量比は、約２：１〜約１００：１であってよい。別の実施形態において、溶媒／化合物１９の重量／重量比は、約２．５：１〜約２０：１であってよい。好ましい実施形態において、溶媒／化合物１９の重量／重量比は、約３：１〜約８：１であってよい。

１つの実施形態において、反応は、約２０℃〜約１００℃の温度で行なってよい。別の実施形態において、反応は、約４０℃〜約８０℃の温度で行なってよい。好ましい実施形態において、反応の温度は、約５０℃〜約７０℃であってよい。反応は、好ましくは周囲圧力下、および好ましくは不活性雰囲気（例えば、窒素またはアルゴン）中で行なわれる。

反応は、一般に、クロマトグラフィー（例えばＨＰＬＣ）によって反応の終了が決定されるまで、充分な時間にわたって進められる。典型的には、混合物に残留する化合物１９の量は、約５％未満であってよい。

化合物２０の収率は、約６０％〜約９０％であってよい。１つの実施形態において、化合物２０の収率は、約６０％〜約７０％であってよい。別の実施形態において、化合物２０の収率は、約７０％〜約８０％であってよい。さらに別の実施形態において、化合物２０の収率は、約８０％〜約９０％であってよい。

（ｅ）段階Ｅ：化合物２１への化合物２０の変換
反応式１の段階Ｅは、化合物２０を試薬ＹＸと接触させることを含む。試薬ＹＸは、先に定義した通りである。好ましい実施形態において、ＹＸは、（ＣＨ_３）_３ＳｉＣｌ、ＣＨ_３ＣＯＣｌ、ＣＨ_３ＳＯ_２ＣｌまたはＣＨ_３ＣＨ_２ＣＯ_２Ｃｌであってよい。化合物２０／ＹＸのモル／モル比は変化しうる。１つの実施形態において、化合物２０／ＹＸのモル／モル比は、約１：１〜約１：５０であってよい。別の実施形態において、化合物２０／ＹＸのモル／モル比は、約１：１．２〜約１：１５であってよい。好ましい実施形態において、化合物２０／ＹＸのモル／モル比は、約１：１．５〜約１：５であってよい。

反応は、非プロトン性溶媒の存在下に行なってよい。好適な非プロトン性溶媒の例は、前記（ＩＩ）（ｄ）に示されている。好ましい実施形態において、非プロトン性溶媒は、アセトニトリルであってよい。１つの実施形態において、溶媒／化合物２０の重量／重量比は、約２：１〜約５０：１であってよい。別の実施形態において、溶媒／化合物２０の重量／重量比は、約３：１〜約４０：１であってよい。好ましい実施形態において、溶媒／化合物２０の重量／重量比は、約５：１〜約２０：１であってよい。化合物２０と試薬ＹＸとの接触は、約０℃〜約８０℃の温度で行なってよい。好ましくは、化合物２０と試薬ＹＸとの接触は、約１５℃〜約３５℃の温度で行なってよい。反応は、好ましくは、周囲圧力下に行なわれる。

反応は、化合物２１を生成するために、水溶液の存在下の加水分解をさらに含む。好ましい実施形態において、水溶液は、水または水酸化アンモニウムの溶液であってよい。一般に、水溶液のｐＨは、約ｐＨ７〜約ｐＨ１２、またはより好ましくは約ｐＨ８〜約ｐＨ１０であってよい。化合物２０／水溶液の重量／重量比は、１：１〜約１：５０、またはより好ましくは約１：２〜約１：８であってよい。加水分解は、約０℃〜約１００℃、またはより好ましくは約１０℃〜約５０℃の温度で行なってよい。反応は、好ましくは、周囲圧力下に行なわれる。

反応は、一般に、クロマトグラフィー（例えばＨＰＬＣ）によって反応の終了が決定されるまで、充分な時間にわたって進められる。典型的には、混合物に残留する化合物２０の量は約５％未満であってよい。

化合物２１の収率は、約６０％〜約９０％であってよい。１つの実施形態において、化合物２１の収率は、約６０％〜約７０％であってよい。別の実施形態において、化合物２１の収率は、約７０％〜約８０％であってよい。さらに別の実施形態において、化合物２１の収率は、約８０％〜約９０％であってよい。

（ｆ）段階（Ｆ）：化合物２２への化合物２１の変換
反応式１の段階Ｆにおいて、化合物２１を酸化剤と接触させて、化合物２２を生成する。酸化剤は、Ｒ^ｚＣＯ_３Ｈ、Ｒ^ｚＣＯ_２Ｈ／Ｈ_２Ｏ_２およびＲ^ｚＣＯ_２Ｈ／他の酸化剤から成る群から選択されてよく、ここで、Ｒ^ｚは、アルキル、置換アルキル、アリールおよび置換アリールから成る群から選択される。好ましい実施形態において、酸化剤は、過酸、例えば、過酢酸または３−クロロペルオキシ安息香酸であってよい。１つの実施形態において、化合物２１／酸化剤のモル／モル比は、約１：０．５〜約１：３であってよい。別の実施形態において、化合物２１／酸化剤のモル／モル比は、約１：０．８〜約１：２であってよい。好ましい実施形態において、化合物２１／酸化剤のモル／モル比は、約１：１〜約１：１．２であってよい。

反応は、プロトン性溶媒の存在下に行なってよい。好適なプロトン性溶媒は、前記（ＩＩ）（ａ）に示されている。好ましい実施形態において、プロトン性溶媒は、水と酢酸との組合せであってよい。溶媒系は、代替的または付加的に、他のプロトン性溶媒、例えば、アルコールまたは他の水混和性溶媒を含んで成ってよく、従って、例えば、プロトン性溶媒は、水、水／アルコール混合物、または水／水混和性溶媒混合物であってよい。水／アルコール混合物用の代表的アルコールは、例えば、メタノール、エタノール、ｔ−ブチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコールおよびそれらの組合せである。水／水混和性溶媒混合物用の他の水混和性溶媒は、例えば、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドおよびそれらの混合物である。溶媒／化合物２１の重量／重量比は、約２：１〜約５０：１であってよい。好ましくは、溶媒／化合物２１の重量／重量比は、約２：１〜約５：１であってよい。

反応は、約−５℃〜約５０℃の温度で行なってよい。好ましい実施形態において、反応の温度は、約５℃〜約３５℃であってよい。反応は、好ましくは、周囲圧力下に行なわれる。

反応は、一般に、クロマトグラフィー（例えばＨＰＬＣ）によって反応の終了が決定されるまで、充分な時間にわたって進められる。典型的には、混合物に残留する化合物２１の量は約５％未満であってよい。

化合物２２の収率は、約６０％〜約９０％であってよい。１つの実施形態において、化合物２２の収率は、約６０％〜約７０％であってよい。別の実施形態において、化合物２２の収率は、約７０％〜約８０％であってよい。さらに別の実施形態において、化合物２２の収率は、約８０％〜約９０％であってよい。

（ｇ）段階（Ｇ）：化合物２３への化合物２２の変換
反応式１の段階Ｇは、化合物２３を生成するために、化合物２２の還元を含む。このために、化合物２２を還元剤と接触させる。種々の還元法、例えば、化学還元、接触還元などを使用しうる。水素を用いる接触還元法に使用される代表的な還元剤は、一般的に使用される触媒、例えば、下記の触媒である：白金触媒（例えば、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金板、白金海綿、白金線など）、パラジウム触媒（例えば、パラジウム黒、炭酸バリウム上パラジウム、硫酸バリウム上パラジウム、コロイドパラジウム、炭素上パラジウム、炭素上水酸化パラジウム、酸化パラジウム、パラジウム海綿など）、ニッケル触媒（例えば、酸化ニッケル、ラネーニッケル、還元ニッケルなど）、コバルト触媒（例えば、ラネーコバルト、還元コバルトなど）、鉄触媒（例えば、ラネー鉄、還元鉄、ウルマン鉄など）など。好ましい実施形態において、化合物２２を、加圧水素下に、炭素上パラジウム（Ｐｄ−Ｃ）によって触媒的に還元する。化合物２２／還元剤のモル／モル比は、約１０，０００：１〜約１００：１、またはより好ましくは約５０００：１〜約１０００：１であってよい。

反応は、プロトン性溶媒、例えば、水と酢酸との組合せの存在下に行なってよい。他の好適なプロトン性または水混和性溶媒は、前記（ＩＩ）（ｆ）に示されている。１つの実施形態において、溶媒／化合物２２の重量／重量比は、約２：１〜約５０：１であってよい。好ましい実施形態において、溶媒／化合物２２の重量／重量比は、約２：１〜約５：１であってよい。

反応は、約２０℃〜約１１０℃の温度で行なってよい。好ましい実施形態において、反応の温度は、約３５℃〜約８５℃であってよい。反応は水素下に行なってよい。水素圧力は、約１ｐｓｉ〜約２００ｐｓｉ、より好ましくは約２０ｐｓｉ〜約８０ｐｓｉであってよい。

反応は、一般に、クロマトグラフィー（例えばＨＰＬＣ）によって反応の終了が決定されるまで、充分な時間にわたって進められる。典型的には、混合物に残留する化合物２２の量は、約５％未満であってよい。

化合物２３の収率は、約６０％〜約９０％であってよい。１つの実施形態において、化合物２３の収率は、約６０％〜約７０％であってよい。別の実施形態において、化合物２３の収率は、約７０％〜約８０％であってよい。さらに別の実施形態において、化合物２３の収率は、約８０％〜約９０％であってよい。

（ｈ）段階Ｈ：化合物２４への化合物２３の変換
反応式１の段階Ｈにおいて、化合物２３を、先ず、脱メチル化剤と接触させ、次に、プロトン受容体と接触させて、化合物２４を生成する。好適な脱メチル化剤の非限定的な例は、ＢＢｒ_３、ＢＣｌ_３、ＨＢｒ、メチオニン／ＭｅＳＯ_３Ｈ、臭化アルミニウムおよび塩化アルミニウムエタンチオールである。好ましい実施形態において、脱メチル化剤は、ＢＢｒ_３またはＨＢｒであってよい。化合物２３と接触させる脱メチル化剤の量は、変化しうる。１つの実施形態において、化合物２３／脱メチル化剤のモル／モル比は、約１：５〜約１：２０であってよい。別の実施形態において、化合物２３／脱メチル化剤のモル／モル比は、約１：３〜約１：１２であってよい。好ましい実施形態において、化合物２３／脱メチル化剤のモル／モル比は、約１：２〜約１：４であってよい。

脱メチル化剤との接触は、有機溶媒の存在下に行なってよい。好適な有機溶媒の例は、前記（ＩＩ）（ｂ）に示されている。好ましい実施形態において、有機溶媒はクロロホルムであってよい。一般に、溶媒／化合物２３の重量／重量比は、約２：１〜約５０：１であってよい。好ましくは、溶媒／化合物２３の重量／重量比は、約５：１〜約１５：１であってよい。反応は、約−２０℃〜約１２０℃の温度で行なってよい。脱メチル化剤がＢＢｒ_３である実施形態において、反応の温度は、約０℃〜約３０℃であってよい。脱メチル化剤がＨＢｒである実施形態において、反応の温度は、約９０℃〜約１０５℃であってよい。反応は、好ましくは、周囲圧力下に行なわれる。

反応は、プロトン受容体との接触をさらに含む。このために、プロトン性溶媒を反応混合物に添加してよく、それによって有機相および水相が形成される。好適なプロトン性溶媒は、前記（ＩＩ）（ａ）に示されている。好ましい実施形態において、プロトン性溶媒は水であってよい。一般に、プロトン性溶媒／化合物２３の重量／重量比は、約３：１〜約５０：１、またはより好ましくは約５：１〜約２０：１であってよい。混合物のｐＨが約ｐＨ７〜約ｐＨ１２、またはより好ましくは約ｐＨ８〜約ｐＨ１０になるように、プロトン受容体を反応混合物の水相に添加しうる。一般に、プロトン受容体は、一般に約８より大きいｐＫａを有する。好適なプロトン受容体の例は、弱塩基、例えば、ＮＨ_４ＯＨ、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３およびＮａ_２ＣＯ_３、ならびに前記（ＩＩ）（ｂ）に示されているプロトン受容体である。好ましい実施形態において、プロトン受容体は、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）であってよい。化合物２３／プロトン受容体のモル／モル比は、約１：５〜約１：１００、またはより好ましくは約１：１５〜約１：３０であってよい。プロトン受容体との接触は、約０℃〜約１１０℃、またはより好ましくは約２０℃〜約８０℃の温度で行なってよい。反応は、好ましくは、周囲圧力下に行なわれる。典型的には、反応は、クロマトグラフィー（例えばＨＰＬＣ）によって反応の終了が決定されるまで、充分な時間にわたって進められる。

化合物２４の収率は、約６０％〜約９０％であってよい。１つの実施形態において、化合物２４の収率は、約６０％〜約７０％であってよい。別の実施形態において、化合物２４の収率は、約７０％〜約８０％であってよい。さらに別の実施形態において、化合物２４の収率は、約８０％〜約９０％であってよい。

（ＩＩＩ）化合物２１ａおよび化合物２１の調製方法
本発明のさらなる態様は、化合物２１の調製方法を提供し、該方法において、式２１ａを有する中間体化合物を生成する。該方法は、化合物２０をＹＸと接触させて化合物２１ａを生成し、次に、それを加水分解して化合物２１を生成することを含む。例示のために、反応式２は、化合物２１ａおよび化合物２１の調製を示す：
反応式２：

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ＣＦ_３、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキルケタール、アルキルチオールケタールおよびアルキルジチオールケタールから成る群から選択され、ここで、Ｒ^１およびＲ^２が異なる場合、それらはエピマー対を形成し、Ｒ^１およびＲ^２が一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、シクロアルキルケタール、シクロアルキルチオールケタールおよびシクロアルキルジチオールケタールから成る群から選択される基を形成してもよく；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｒ^８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから成る群から選択され；
Ｒ^４およびＲ^５は、独立に、−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３およびＣＨ_３から成る群から選択され；
Ｒ^８は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから成る群から選択され；
Ｘは、ハロゲンであり；
Ｙは、アリール基、ベンジル基、アシル基、ホルミルエステル、アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アルキルアミドカルボニル基、トリアルキルシリル基、アルキルスルホニル基およびアリールスルホニル基から成る群から選択され；
ＹＸは、Ｒ_ｍＳｉＸ、ＰＯＸ_３、（ＲＣＯ）_２Ｏ、ＲＣＯＸ、ＲＳＯ_２Ｘおよび（ＲＳＯ_２）_２Ｏから成る群から選択され；
ｍは、１〜３の整数であり；
ｎは、１〜８の整数である］。

この実施形態の好ましい反復適用において、反応の成分は下記を含む：
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ水素であり；
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれＣＨ_３であり；
ＹＸは、（ＣＨ_３）_３ＳｉＣｌ、ＰＯＣｌ_３、（ＣＨ_３ＣＯ）_２Ｏ、ＣＨ_３ＣＯＣｌ、ＣＨ_３ＳＯ_２Ｃｌ、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＯ_２Ｃｌおよび（ＣＨ_３ＳＯ_２）_２Ｏから成る群から選択され；
Ｘは、臭素であり；
Ｙは、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、−ＣＯＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、および−ＳＯ_２ＣＨ_３から成る群から選択される。

（ａ）段階Ａ：化合物２１ａへの化合物２０の変換
反応式２の段階Ａにおいて、化合物２０をＹＸと接触させて、化合物２１ａを生成する。試薬ＹＸは先に定義した通りである。好ましい実施形態において、ＹＸは、（ＣＨ_３）_３ＳｉＣｌ、ＣＨ_３ＣＯＣｌ、ＣＨ_３ＳＯ_２ＣｌまたはＣＨ_３ＣＨ_２ＣＯ_２Ｃｌであってよい。１つの例示的実施形態において、ＹＸは（ＣＨ_３）_３ＳｉＣｌであってよく、Ｙは−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３であってよい。別の例示的実施形態において、ＹＸはＣＨ_３ＣＯＣｌであってよく、Ｙは−ＣＯＣＨ_３であってよい。さらなる例示的実施形態において、ＹＸはＣＨ_３ＳＯ_２Ｃｌであってよく、Ｙは−ＳＯ_２ＣＨ_３であってよい。さらに別の例示的実施形態において、ＹＸはＣＨ_３ＣＨ_２ＣＯ_２Ｃｌであってよく、Ｙは−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３であってよい。化合物２０／ＹＸのモル／モル比は、変化しうる。１つの実施形態において、化合物２０／ＹＸのモル／モル比は、約１：１〜約１：５０であってよい。別の実施形態において、化合物２０／ＹＸのモル／モル比は、約１：１．２〜約１：１５であってよい。好ましい実施形態において、化合物２０／ＹＸのモル／モル比は、約１：１．５〜約１：５であってよい。

反応は、非プロトン性溶媒の存在下に行なってよい。好適な非プロトン性溶媒の例は、前記（ＩＩ）（ｄ）に示されている。好ましい実施形態において、非プロトン性溶媒はアセトニトリルである。１つの実施形態において、溶媒／化合物２０の重量／重量比は、約２：１〜約５０：１であってよい。別の実施形態において、溶媒／化合物２０の重量／重量比は、約３：１〜約４０：１であってよい。好ましい実施形態において、溶媒／化合物２０の重量／重量比は、約５：１〜約２０：１であってよい。

反応の温度は、約０℃〜約８０℃であってよい。好ましい実施形態において、反応の温度は、約１５℃〜約３５℃であってよい。反応は、好ましくは、周囲圧力下に行なわれる。

典型的には、反応は、クロマトグラフィー（例えばＨＰＬＣ）によって反応の終了が決定されるまで、充分な時間にわたって進められ、混合物に残留する化合物２０の量は、約５％未満であってよい。

化合物２１ａの収率は、約６０％〜約９０％であってよい。１つの実施形態において、化合物２１ａの収率は、約６０％〜約７０％であってよい。別の実施形態において、化合物２１ａの収率は、約７０％〜約８０％であってよい。さらに別の実施形態において、化合物２１ａの収率は、約８０％〜約９０％であってよい。

（ｂ）段階Ｂ：化合物２１への化合物２１ａの変換
反応式２の段階Ｂは、化合物２１を生成するために、化合物２１ａの加水分解を含む。具体的には、化合物２１ａを、水溶液との反応によって脱保護して、化合物２１を生成する。好ましい実施形態において、水溶液は、水、または水酸化アンモニウムの溶液であってよい。一般に、水溶液のｐＨは、約ｐＨ７〜約ｐＨ１２、またはより好ましくは約ｐＨ８〜約ｐＨ１０であってよい。化合物２１ａ／水溶液の重量／重量比は、約１：１〜約１：５０、好ましくは約１：１．５〜約１：２０、またはより好ましくは約１：２〜約１：８であってよい。

反応は、約０℃〜約１００℃の温度で行なってよい。好ましい実施形態において、反応の温度は、約１０℃〜約５０℃であってよい。反応は、好ましくは、周囲圧力下に行なわれる。反応は、一般に、クロマトグラフィー（例えばＨＰＬＣ）によって反応の終了が決定されるまで、充分な時間にわたって進められる。典型的には、混合物に残留する化合物２１ａの量は、約５％未満であってよい。

（ＩＶ）化合物２５ｓおよび化合物２４ｓの調製方法
本発明のさらに別の態様は、化合物２４ｓの調製方法を包含し、該方法において、式２５ｓを有する中間体化合物を生成する。該方法は、反応式３に示されるように、化合物２３ｓと脱メチル化剤とを接触させて化合物２５ｓを生成し、次に、それをプロトン受容体と接触させて化合物２４ｓを生成することを含む：
反応式３：

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ＣＦ_３、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキルケタール、アルキルチオールケタールおよびアルキルジチオールケタールから成る群から選択され、ここで、Ｒ^１およびＲ^２が異なる場合、それらはエピマー対を形成し、Ｒ^１およびＲ^２が一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、シクロアルキルケタール、シクロアルキルチオールケタールおよびシクロアルキルジチオールケタールから成る群から選択される基を形成してもよく；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＮ、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｒ^８、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから成る群から選択され；
Ｒ^６は、水素、アルキル基、シクロアルキルメチル基、アリール基、ベンジル基およびＣ（Ｏ）_ｎＲ^７から成る群から選択され；
Ｒ^７は、アルキル基、アリール基およびベンジル基から成る群から選択され；
Ｒ^８は、ヒドロカルビルおよび置換ヒドロカルビルから成る群から選択され；
Ｘは、ハロゲンであり；
ｎは、１〜２の整数である］。

好ましい反復適用において、反応の成分は下記を含む：
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれ水素であり；
Ｒ^６は、水素、ＣＨ_３、−ＣＯＣＨ_３および−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３から成る群から選択され；
Ｘは、臭素である。

（ａ）段階Ａ：化合物２５ｓへの化合物２３ｓの変換
反応式３の段階Ａにおいて、化合物２３ｓを、脱メチル化剤と接触させて、化合物２５ｓを生成する。好適な脱メチル化剤の非限定的な例は、ＢＢｒ_３、ＢＣｌ_３、ＨＢｒ、メチオニン／ＭｅＳＯ_３Ｈ、臭化アルミニウムおよび塩化アルミニウムエタンチオールである。好ましい実施形態において、脱メチル化剤はＢＢｒ_３またはＨＢｒであってよい。一般に、化合物２３／脱メチル化剤のモル／モル比は、約１：５〜約１：２０であってよい。好ましい実施形態において、化合物２３／脱メチル化剤のモル／モル比は、約１：３〜約１：１２であってよい。例示的実施形態において、化合物２３／脱メチル化剤のモル／モル比は、約１：２〜約１：４であってよい。

脱メチル化剤との接触は、有機溶媒の存在下に行なってよい。好適な有機溶媒の例は、前記（ＩＩ）（ｂ）に示されている。好ましい実施形態において、有機溶媒はクロロホルムであってよい。典型的には、溶媒／化合物２３の重量／重量比は、約２：１〜約５０：１である。好ましい実施形態において、溶媒／化合物２３の重量／重量比は、約５：１〜約１５：１である。

一般に、反応は、約−２０℃〜約１２０℃の温度で行なってよい。脱メチル化剤がＢＢｒ_３である実施形態において、反応の温度は、約０℃〜約３０℃であってよい。脱メチル化剤がＨＢｒである実施形態において、反応の温度は、約９０℃〜約１０５℃であってよい。反応は、好ましくは、周囲圧力下に行なわれる。

反応は、一般に、クロマトグラフィー（例えばＨＰＬＣ）によって反応の終了が決定されるまで、充分な時間にわたって進められる。典型的には、混合物に残留する化合物２３ｓの量は、約５％未満であってよい。

化合物２５ｓの収率は、約６０％〜約９０％であってよい。１つの実施形態において、化合物２５ｓの収率は、約６０％〜約７０％であってよい。別の実施形態において、化合物２５ｓの収率は、約７０％〜約８０％であってよい。さらに別の実施形態において、化合物２５ｓの収率は、約８０％〜約９０％であってよい。

（ｂ）段階Ｂ順方向：化合物２４ｓへの化合物２５ｓの変換
反応式３の段階Ｂは、化合物２５ｓをプロトン受容体と接触させて、化合物２４ｓを生成することを含む。典型的には、プロトン受容体は、一般に約８より大きいｐＫａを有する。好適なプロトン受容体の例は、弱塩基、例えば、ＮＨ_４ＯＨ、ＮａＨＣＯ_３、ＫＨＣＯ_３およびＮａ_２ＣＯ_３、ならびに前記（ＩＩ）（ｂ）に示されているプロトン受容体である。好ましい実施形態において、プロトン受容体は、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）であってよい。言い換えれば、プロトン受容体の添加時に、反応混合物のｐＨは、約ｐＨ７〜約ｐＨ１２、またはより好ましくは、約ｐＨ８〜約ｐＨ１０であってよい。１つの実施形態において、化合物２５ｓ／プロトン受容体のモル／モル比は、約１：５〜約１：１００であってよい。別の実施形態において、化合物２５ｓ／プロトン受容体のモル／モル比は、約１：１０〜約１：５０であってよい。好ましい実施形態において、化合物２５ｓ／プロトン受容体のモル／モル比は、約１：１５〜約１：３０であってよい。

反応は、プロトン性溶媒の存在下に行なってよい。好適なプロトン性溶媒は、前記（ＩＩ）（ａ）に示されている。好ましい実施形態において、プロトン性溶媒は水であってよい。プロトン性溶媒／化合物２５ｓの重量／重量比は、約３：１〜約５０：１、またはより好ましくは約５：１〜約２０：１であってよい。

反応の温度は、約０℃〜約１１０℃であってよい。好ましい実施形態において、反応の温度は、約２０℃〜約８０℃であってよい。反応は、好ましくは、周囲圧力下に行なわれる。

反応は、一般に、クロマトグラフィー（例えばＨＰＬＣ）によって反応の終了が決定されるまで、充分な時間にわたって進められる。典型的には、混合物に残留する化合物２５ｓの量は、約５％未満であってよい。

化合物２４ｓの収率は、約６０％〜約９０％であってよい。１つの実施形態において、化合物２４ｓの収率は、約６０％〜約７０％であってよい。別の実施形態において、化合物２４ｓの収率は、約７０％〜約８０％であってよい。さらに別の実施形態において、化合物２４ｓの収率は、約８０％〜約９０％であってよい。

（ｃ）段階Ｂ逆方向：化合物２５ｓへの化合物２４ｓの変換
反応式３の段階Ｂは、化合物２５ｓへの化合物２４ｓの変換も含む。このために、化合物２４ｓを脱メチル化剤と接触させて、化合物２５ｓを生成する。好適な脱メチル化剤の例は、前記（ＩＶ）（ａ）に示されている。化合物２４ｓ／脱メチル化剤のモル／モル比は、約１：５〜約１：２０、好ましくは約１：３〜約１：１２、またはより好ましくは約１：２〜約１：４であってよい。脱メチル化剤との接触は、有機溶媒の存在下に行なってよい。好適な有機溶媒の例は、前記（ＩＩ）（ｂ）に示されている。好ましい実施形態において、有機溶媒はクロロホルムであってよい。溶媒／化合物２４ｓの重量／重量比は、約２：１〜約５０：１、またはより好ましくは約５：１〜約１５：１である。

反応は、約−２０℃〜約１２０℃の温度で行なってよい。反応は、好ましくは、周囲圧力下に行なわれる。反応は、一般に、クロマトグラフィー（例えばＨＰＬＣ）によって反応の終了が決定されるまで、充分な時間にわたって進められる。典型的には、混合物に残留する化合物２４ｓの量は、約５％未満であってよい。

（Ｖ）化合物２４から調製される化合物
化合物２４に対応する化合物は、最終生成物自体、またはさらなるモルフィナン中間体または最終生成物を得るために１つまたはそれ以上の段階でさらに誘導体化しうる中間体であってよい。非限定的な例として、化合物２４に対応する１つまたはそれ以上の化合物を、下記から成る群から選択される化合物を製造する工程に使用しうる：ナルブフィン、ナルメフェン、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルトレキソンメトブロミド、３−Ｏ−メチルナルトレキソン、α−またはβ−ナルトレキソール、α−またはβ−ナロキソール、α−またはβ−ナルトレキサミン、ならびにそれらの塩、中間体および類似体。そのような商業的に価値のあるモルフィナンを調製するための一般的反応式は、特に、Ｒｉｃｅの米国特許第４３６８３２６号に開示されており、その全開示は参照により本明細書に組み入れられる。さらに、いくつかの実施形態において、化合物２４の６−ケトンを、６−α−ＯＨ、６−β−ＯＨ、６−α−ＮＨ_２または６−β−ＮＨ_２に還元しうる。

定義
本発明の理解を助けるために、いくつかの用語を以下に定義する。

本明細書において、単独で、または他の基の一部として使用される「アシル」という用語は、有機カルボン酸のＣＯＯＨ基からヒドロキシ基を除去することによって形成される成分、例えばＲＣ（Ｏ）を意味し、ここで、Ｒは、Ｒ^１、Ｒ^１Ｏ−、Ｒ^１Ｒ^２Ｎ−またはＲ^１Ｓ−であり、Ｒ^１は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビルまたはヘテロシクロであり、Ｒ^２は、水素、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルである。

本明細書において使用される「アルキル」という用語は、主鎖に１〜８個の炭素原子を有し、２０個までの炭素原子を有する好ましくは低級アルキルである基を表わす。それらは、直鎖または分枝鎖または環状であってよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ヘキシル等を包含する。

本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、主鎖に２〜８個の炭素原子を有し、２０個までの炭素原子を有する好ましくは低級アルケニルである基を表わす。それらは、直鎖または分枝鎖または環状であってよく、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニル等を包含する。「アリル」は、メチレン基に結合したビニル基を有するアルケニル基を意味する。

本明細書において使用される「アルキニル」という用語は、主鎖に２〜８個の炭素原子を有し、２０個までの炭素原子を有する好ましくは低級アルキニルである基を表わす。それらは、直鎖または分枝鎖であってよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニル等を包含する。

本明細書において、単独で、または別の基の一部として使用される「芳香族」という用語は、任意に置換された単素−または複素環式芳香族基を意味する。これらの芳香族基は、好ましくは、環部分に６〜１４個の原子を有する単環式、二環式または三環式基である。「芳香族」という用語は、下記に定義される「アリール」および「ヘテロアリール」基を包含する。

本明細書において、単独で、または別の基の一部として使用される「アリール」という用語は、任意に置換された単素環式芳香族基、好ましくは、環部分に６〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式基、例えば、フェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニルまたは置換ナフチルを意味する。フェニルおよび置換フェニル（例えばベンジル基）は、より好ましいアリール基である。

本明細書において、単独で、または別の基の一部として使用される「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。

「ヘテロ原子」は、炭素および水素以外の原子を意味する。

本明細書において、単独で、または別の基の一部として使用される「ヘテロシクロ」または「複素環式」という用語は、任意に置換された、完全飽和または不飽和の、単環式または二環式の、芳香族または非芳香族基であって、少なくとも１個の環に少なくとも１個のヘテロ原子を有し、好ましくは、各環に５または６個の原子を有する基を意味する。ヘテロシクロ基は、好ましくは、環に１または２個の酸素原子および／または１〜４個の窒素原子を有し、炭素原子またはヘテロ原子を介して分子の残り部分に結合している。例示的ヘテロシクロ基は、下記の複素環式芳香族基である。例示的置換基は、下記の基の１個またはそれ以上である：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、ハロゲン、アミド、アミノ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテル。

本明細書において使用される「炭化水素」および「ヒドロカルビル」という用語は、炭素および水素元素のみから成る有機化合物または基を表わす。これらの成分は、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール成分を包含する。これらの成分は、他の脂肪族または環式炭化水素基で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリール成分、例えば、アルカリール、アルケナリールおよびアルキナリールも包含する。他に指示しない限り、これらの成分は、好ましくは、１〜２０個の炭素原子を有する。

本明細書において記載されている「置換ヒドロカルビル」成分は、炭素以外の少なくとも１個の原子で置換されたヒドロカルビル成分であって、炭素鎖原子が、ヘテロ元素、例えば、窒素、酸素、ケイ素、リン、ホウ素、硫黄またはハロゲン原子で置換された成分を包含する。これらの置換基は、ハロゲン、ヘテロシクロ、アルコキシ、アルケノキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミド、ニトロ、シアノ、ケタール、アセタール、エステルおよびエーテルを包含する。

本発明またはその好ましい実施形態の要素を導入する場合、冠詞「ある、１つの（ａ）」、「ある、１つの（ａｎ）」、「１つの、前記（ｔｈｅ）」および「前記、該（ｓａｉｄ）」は、１つまたはそれ以上の要素が存在することを意味するものである。「含む」、「包含する」および「有する」という用語は、包括的であり、記載されている要素以外の付加的要素も存在しうることを意味する。

本発明の範囲を逸脱せずに、種々の変更を前記の化合物および方法に加えることができるので、前記の説明および下記の実施例に含まれる全ての事柄は、例示的であって限定的な意味ではないと理解される。

以下の実施例は、下記の反応式に示されているノルオキシモルホンの合成を示す：

実施例１：化合物１３からの化合物１４の合成
化合物１３（１０７ｇ；定量分析８２％；実際量８８ｇ；０．２２４ｍｏｌ）およびメタノール（ＭｅＯＨ）（８５０ｍＬ）を合わし、約１５分間撹拌した。不溶物質を除去するために濾過した後、固形物をメタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。合わした濾液および洗浄液を、窒素雰囲気下に２Ｌのフラスコに入れ、４８％臭化水素酸（ＨＢｒ）（８８ｍＬ）を、４０℃未満の温度に維持しながらゆっくり添加した。反応混合物を、ポット温度７５℃に達するまで蒸留した。混合物を３〜５時間還流させた。ＨＰＬＣ分析により２％未満の化合物１３が残留していることが示された際に、反応が終了したと決定した。水（８５０ｍＬ）を添加し、全ての固形物が溶解するまで混合物を約６０〜７０℃に加熱した。混合物を５５〜６０℃に冷却し、クロロホルムを添加した（１５０ｍＬ）。相を撹拌し、静置させ、次に、分離した。水相にクロロホルム（５０ｍＬ）を添加し、相を撹拌し、静置させ、次に、分離した。水（８２ｍＬ）、メタノール（１８ｍＬ）および５滴の４８％ＨＢｒを、合わしたクロロホルム抽出物に添加した。相を撹拌し、静置させ、次に、分離した。クロロホルム相は、約８ｇｍ／Ｌの化合物１４を含有していた。最後の２回の抽出からの水相を合わし、１〜２時間にわたって撹拌しながら０〜１０℃に冷却した。固形物を濾過によって分離し、ケークを水（１００ｍＬ）で洗浄した。固形物を、６０℃において部分真空下に窒素スイープで乾燥させた。乾燥時間は約７２時間であった。合わした液体は、約８ｇ／Ｌの化合物１４を含有していた。表１は、２つの反応の結果を示す。

実施例１ａ：化合物１３からの化合物１４の別の合成
化合物１３（７３．２ｇ；０．１９ｍｏｌ；９６ｗ／ｗ％）および無水メタノール（２５０ｍＬ）を、機械撹拌器を取り付けた三口丸底フラスコに入れた。混合物を５℃に冷却し、４８％臭化水素酸（１５０．２ｇ；１．８６ｍｏｌ）を１時間にわたって滴下した。添加漏斗を除去し、ショートプレース蒸留装置（ａｓｈｏｒｔｐｌａｃｅｄｉｓｔｉｌｌａｔｉｏｎｓｅｔ−ｕｐ）と取り替えた。反応物をゆっくり加温して還流させた（設定値８５℃、ポット温度７５℃）。反応物を４時間還流させ、溶媒１２５ｍＬを蒸留によって除去した。液体クロマトグラフィーにより、約１％の化合物１３が残留していることが示された。

反応物を５０℃に冷却し、蒸留水１２５ｍＬを添加した。５分間撹拌した後、水相を４０℃〜５０℃の温度においてクロロホルム（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を捨て、３ｍＬの４８％ＨＢｒを水相に添加した。混合物を、室温に達するまで撹拌し、次に、０℃に冷却した。０℃で２時間静置した後、結晶が形成された。結晶を濾過によって取り、冷水２５ｍＬで洗浄し、乾燥させた。濾液を再び０℃に冷却し、結晶を濾過し、水で洗浄した。この工程をさらに２回繰り返し、合計４回結晶を収集した。化合物１４の重さ、５５．６ｇ；収率、８１．８％；定量分析、９７ｗ／ｗ％。

実施例２：化合物１４からの化合物１６の合成
化合物１４ＨＢｒ塩（５０ｇ；定量分析約９５％；実際量４７．５ｇ；０．１６ｍｏｌ）、クロロホルム（ＣＨＣｌ_３）（１Ｌ）および４８％ＨＢｒ（３．５ｍＬ）を、ガラス反応器に入れた。混合物を撹拌し、−４５〜−５５℃に冷却した。臭素（２０．２ｇ；０．１２６ｍｏｌ）をクロロホルムで５００ｍＬに希釈し、その溶液を添加漏斗に入れた。臭素溶液（４５０ｍＬ）を、−５０℃で３０分間にわたって反応混合物に添加した。ＨＰＬＣにより、９．８％の未反応化合物１４が残留していることが示された。追加の臭素溶液（３０ｍＬ）を反応混合物に添加した。ＨＰＬＣにより、２．９％の未反応化合物１４が残留しているが、過剰臭素化生成物が生じていることが示された。反応物を約１０℃に温め、４Ｎ水酸化ナトリウム（１Ｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、相を静置させ、次に、分離した。１Ｎ水酸化ナトリウム（１Ｌ）を添加し、相を撹拌し、静置させ、次に、分離した。水（１Ｌ）を添加し、相を撹拌し、静置させ、次に、分離した。３つの水性抽出物をＨＰＬＣによって試験し、１６は検出されなかったが、溶液は望ましくない不純物を含有していなかった。次に、有機溶液を蒸発させて、乾燥１６塩基を得た。結果を表２に示す。

１６の３つの試料を合わした。無水エタノール（１．２５Ｌ）、水（０．２５Ｌ）および４８％ＨＢｒ（５５ｍＬ）を、試料に添加した。混合物を加熱して沸騰させ（７８〜８０℃）、１時間撹拌した。全固形物が溶解し、溶媒４００ｍＬを蒸留した。溶液を冷却して、結晶化を開始させた。スラリーを０〜１０℃に冷却し、２時間撹拌した。固形物を濾過によって分離し、無水エタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、次に、部分真空下に６０℃で乾燥させた。１６ＨＢｒ塩の収量は６２．７ｇであった。ＨＰＬＣ分析により、純度が既存標準より高いことが示された。濾液（即ち、母液および洗浄液）は、約１２ｇの化合物１６を含有していた。

１６のＨＢｒ塩を調製するために、１６の４つの追加試料（８４．８ｇを含有）を２Ｌのフラスコ中で合わした。無水エタノール（１．２５Ｌ）、水（１００ｍＬ）および４８％ＨＢｒ（５５ｍＬ）を添加した。混合物を加熱還流し、約４００ｍＬの溶媒を蒸留によって除去した。混合物を０〜５℃に冷却し、１時間撹拌した。スラリーを濾過し、ケークを無水エタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、固形物を真空炉において６０℃で乾燥させた。収量６２．７ｇの１６．ＨＢｒを、９９．４％面積のＨＰＬＣ純度で得た。第二収集の７．５ｇの１６．ＨＢｒを、濾液のワークアップから得た。９９．３％面積のＨＰＬＣプロフィールが得られた。

実施例２ａ：化合物１６の付加的合成
酢酸とクロロホルムとの混合物の存在下に、化合物１４をＨＢｒと接触させる付加的反応を行なった。これらの実験は、有機溶媒への酢酸の添加時に、反応の温度を０℃〜５℃に上昇させうることを示した。さらに、化合物１６のスループットも増加した。例えば、酢酸／クロロホルムの５０：５０混合物を使用した場合に、スループットが約４〜５倍増加した（表３参照）。１００％酢酸は最高のスループットであったが、分離生成物は低収率であった（６０％）。

化合物１４．ＨＢｒ（２．０９ｇ；４．７ｍｍｏｌ）、クロロホルム中５０％氷酢酸（２１ｍＬ）、および２滴の４８％ＨＢｒを、三口丸底フラスコに入れた。混合物を０〜５℃に冷却し、臭素（０．３７６ｇ；２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で５０分間撹拌した。次に、臭素（０．３７６ｇ；２．３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を５℃で１５分間撹拌した。水酸化ナトリウム（１２．０ｇ、０．３０ｍｏｌ）を、分離フラスコ中の蒸留水１００ｍＬに添加し、混合物を５℃に冷却した。反応混合物をＮａＯＨ溶液に１時間にわたって滴下し、温度を１０℃未満に維持した。反応混合物を室温に温めた。混合物を分液漏斗に移し、クロロホルム（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わし、無水ＭｇＳＯ_４（２ｇ）で乾燥し、濾過し、蒸発させた。精製化合物１６（ＨＢｒ塩、２．０ｇ；収率８１％、定量分析９９ｗ／ｗ％）を、メタノール（５ｍＬ）、蒸留水（５ｍＬ）および１滴の４８％ＨＢｒからの結晶化によって得た。結晶を濾過によって分離し、６０℃で４８時間乾燥させた。

実施例３：化合物１６からの化合物１９の合成
１２５ｍＬの三口フラスコに、温度計、臭素（Ｂｒ_２）添加用の滴下漏斗を取り付けた。冷却器の頂部につないだもう１つの滴下漏斗を使用して、蒸留溶媒を収集した。化合物１６．ＨＢｒ（５．５０ｇ）を、ＭｅＯＨ／ＣＨ（ＯＭｅ）_３（２０ｍＬ／２０ｍＬ）に室温で懸濁させた。硫酸（Ｈ_２ＳＯ_４、１．０ｍＬ）を添加した（ｐＨ＝０〜０．５）。懸濁液を２分間にわたって加熱還流し、５５℃で溶液を形成した。溶媒（約２０ｍＬ）を、油浴において８８℃で１５分間の蒸留によって除去した。ジクロロエタン（沸点：８３℃、２０ｍＬ）を添加した。混合物を８８℃の油浴で加熱して、１０分間にわたって約１０ｍＬの溶媒を蒸留によって除去した。Ｈ_２ＳＯ_４（０．２５ｍＬ）を添加した（ｐＨ＝０〜１）。ＣＨＣｌ_３中のＢｒ_２の溶液（０．７０ｍｍｏｌ／ｍＬ、１９．６ｍＬ、１．１当量、ＣＨＣｌ_３で４０ｍＬに希釈）を２５分間にわたって滴下した。Ｈ_２ＳＯ_４（０．２５ｍＬ）を添加した。５０ｇの溶液を得、そのうち５ｇをもう１つの実験用に取り、反応混合物の残り（４５ｇ）を、次の１９酸塩の分離のために室温に冷却した。

反応混合物を、Ｂｕｃｈｉロータリーエバポレーターによって４０℃で最大真空下に蒸発させた。クロロホルム（エタノール不含；５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を残渣に添加した。この混合物を撹拌し、静置させ、相を分離した。水相をクロロホルム（エタノール不含；５ｍＬ）でさらに２回抽出した。全てのクロロホルム抽出物を合わし、前記Ｂｕｃｈｉで蒸発させた。アセトン（８０ｍＬ）を蒸発残渣に添加し、撹拌混合物を４５℃に加温した。白色沈殿物が約４５秒間の撹拌後に形成した。混合物を０〜５℃に冷却し、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、固形物をアセトン（約５ｍＬ）で洗浄した。固形物を空気乾燥し、３．９ｇの１９．Ｈ_２ＳＯ_４を、ＨＰＬＣプロフィール９５．３％面積で回収した。

実施例４：化合物１９からの化合物２０の合成
化合物１９．Ｈ_２ＳＯ_４（４．９ｇ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）に懸濁させた。窒素でのフラッシング後に、ｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ）（７．０ｇ）を添加した。混合物を撹拌し、６５℃で１．５時間加熱し、次に、室温に冷却した。水（２００ｍＬ）を、窒素下に撹拌しながら３時間にわたって添加した。その後、沈殿物を濾過によって分離し、水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。湿った固形物を空気流で２時間乾燥させた。固形物をアセトニトリル（ＡＣＮ）に懸濁させ、真空下に６０℃で２時間にわたって濃縮乾固して、２．８５ｇの化合物２０を黄色固形物として得た（収率８２％）。

実施例５：化合物２０からの化合物２１の合成
化合物２０（２．８５ｇ）を、Ｍｅ_３ＳｉＣｌ／ＡＣＮ（８．５ｍＬ／２０ｍＬ）に１時間懸濁させた。この懸濁液を、ＡＣＮ（４０ｍＬ）中のＭｅ_３ＳｉＣｌ（８．５ｍＬ）の溶液に添加して（各回１ｍＬ）、新しい溶液を形成した。懸濁液の各アリコートが、溶液への添加後２〜５分で溶解した。溶液を、さらに３０分間、懸濁液の完全添加後に、撹拌した。次に、溶液を１０％ＮＨ_４ＯＨ（２４０ｍＬ）に添加し、ＣＨＣｌ_３（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ポンプダウン乾固して、生成物２１を２．９３ｇの固形物として得た。

実施例６：化合物２１からの化合物２３の合成
化合物２１（約２．９０ｇ）を、２９ｍＬのＨＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（１：１）に溶解させて、溶液を形成した。溶液を５〜１０℃に冷却し、３２％過酢酸（ＣＨ_３ＣＯ_３Ｈ）（希ＨＯＡｃ中）を３回で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｐｄ−Ｃ（炭素上５％Ｐｄ、０．３ｇ）を添加し、２０分間撹拌して、反応混合物を得た。混合物のＨＰＬＣ分析により、化合物２２が主生成物（＞９０％面積／面積）であることが示された。追加のＰｄ−Ｃ（炭素上５％Ｐｄ、０．３ｇ）を反応混合物に添加し、それを水素（６０ＰＳＩ）下に６０℃で加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、約１０ｇのシリカゲルで濾過した。固形物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の１％ＨＯＡｃで洗浄した。濾液を真空濃縮して、油状物を得、それをＣＨＣｌ_３（３０ｍＬ）に溶解させた。水（６０ｍＬ）を添加し、相を分離し、水相をＣＨＣｌ_３（３０ｍＬ）で抽出した。合わした有機層を水（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、蒸発させて、１．２９ｇの生成物２３を固形物として得た。

実施例７：化合物２３からの化合物２４の合成
化合物２３（１．２９ｇ固形物）をＣＨＣｌ_３に溶解させて、溶液１３．０ｍＬを形成した。前記溶液の一部（９．７ｍＬ、約０．９８ｇの２３を含有）をＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）中のＢＢｒ_３（２．８２ｍＬ）の溶液に０〜５℃で添加して、懸濁液を形成した。懸濁液を室温で３時間撹拌し、混合物１ｍＬを、ワークアップ前のＨＰＬＣ試料用に取った。反応混合物を合計５時間撹拌し、次に、水（４０ｍＬ）に添加した。大部分のＣＨＣｌ_３が蒸発によって除去されるまで、窒素をＣＨＣｌ_３層に泡立たせた。残留混合物をエーテル（３ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、次に、４ＮＮａＯＨ（１０ｍＬ）を抽出後の水層に添加した。形成された溶液をエーテル（３ｘ４０ｍＬ）で洗浄した。水層に、ＨＯＡｃをｐＨ＝９になるまで添加した（最後に、ｃ−ＮＨ_４ＯＨを添加することによって調節）。溶液を真空下に濃縮乾固して、粘着性固形物を得た。固形物を５％ＮＨ_４ＯＨ溶液（２０ｍＬ）に懸濁させ、３０分間撹拌し、濾過した。固形物をＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（９ｍＬ／６ｍＬ）に再懸濁させた。ＨＯＡｃ（０．４ｍＬ）を添加して、溶液を形成した。ｐＨ＝９へのｃ−ＮＨ_４ＯＨの添加時に、沈殿物が形成された。混合物を５℃で１時間撹拌し、固形物を濾過によって分離した。水で洗浄し、空気流で一晩乾燥した後に、灰色がかった白色の固形物０．６１ｇが残った。固形物を高真空下に６０℃で３時間乾燥させて、０．５６ｇの生成物２４を灰色がかった白色の固形物として得た。

Claims

明細書に記載の発明。