ES2692885T3

ES2692885T3 - Proceso para preparar buprenorfina

Info

Publication number: ES2692885T3
Application number: ES12775287.1T
Authority: ES
Inventors: Nicolas ARCHER; David AUGUST; Michael BEASE; Barbara JAMIESON; Robert S. Marmor
Original assignee: Johnson Matthey PLC
Current assignee: Johnson Matthey PLC
Priority date: 2011-10-03
Filing date: 2012-10-01
Publication date: 2018-12-05
Anticipated expiration: 2032-10-01
Also published as: AU2012320291B2; GB2560284A; WO2013050748A2; EP2763996A2; HUE040284T2; GB201810013D0; EP3321269B1; GB201407259D0; EP2763996B1; US10208054B2; HUE048899T2; GB2560284B; PT3321269T; ES2805655T3; WO2013050748A3; AU2012320291A1; US20140235860A1; CA2849988A1; GB2560284A8; GB2509659B

Abstract

Un proceso para la preparación de buprenorfina que comprende las siguientes etapas:**Fórmula** en donde: a. en las etapas 3 y 4, X es un halógeno; b. el disolvente de la etapa 5A es un alcohol. c. la unidad estructural M1 en la etapa 5A es un metal alcalino; d. R es una cadena alquilo C1 a C12, ramificada o lineal, un cicloalquil-alquilo- o un arilalquil- y sus isómeros, y R1 es Me-, Et-, nPr-, iPr-, n-Bu-, secBu-, amil-, e i-amil-, y en donde la etapa 5A se realiza a una temperatura que varía desde 65°C a 125°C; en donde la etapa 5B se realiza a una temperatura que varía desde 100°C a 125°C; y en la etapa opcional 5C, la norbuprenorfina cruda se purifica para producir norbuprenorfina pura.

Description

DESCRIPCION

Proceso para preparar buprenorfina Campo de la invencion

La presente invencion proporciona un proceso para la produccion de alcaloides opiaceos. En particular, la presente 5 invencion proporciona un procedimiento mejorado para la produccion de buprenorfina o un derivado de buprenorfina que aumenta el rendimiento global y reduce las impurezas.

Antecedentes de la invencion

La buprenorfina es un opiaceo semisintetico utilizado como un potente analgesico medicinal, indicado para el tratamiento del dolor moderado a severo y la dependencia de los opioides. La preparacion de buprenorfina a partir de 10 tebaina es conocida y se ha informado en publicaciones que se llevaran a cabo mediante el siguiente esquema de 6 etapas principales

imagen1

Fig ura 1

Etapa 1 Me

Etapa 2

MVK

Hi.PdJC

Tebaina

-N

Etapa 5

Etapa 4 NC

Etapa 3

Dietilenglicol, KOH

1-BuMgCI

215 C

Etapa 6

O Bromurodecidopropilmetilo

Base de buprenorfina

El metodo actualmente conocido para preparar buprenorfina, sin embargo, tiene varios inconvenientes. El metodo es un esquema de reaccion no especifico, es decir, el metodo produce muchos otros productos no deseados, es decir, 15 impurezas, junto con la buprenorfina. Por lo tanto, la buprenorfina tiene que ser aislada y purificada, lo que consume tiempo y resulta ineficiente.

Se han realizado intentos por parte de otras personas para mejorar el metodo de preparacion de buprenorfina. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos No. 2010/0087647 de Allen, que se centra en la etapa 3 del proceso conocido, es decir, la reaccion de Grignard. Esta mejora conserva las condiciones extraordinariamente duras para la eliminacion 20 de los grupos metilo unidos al nitrogeno y al oxigeno fenolico y, por lo tanto, requiere una etapa de purificacion adicional. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de mejorar el proceso de preparacion de buprenorfina que mejore el rendimiento de buprenorfina, y limita o reduce el numero de impurezas formadas durante el proceso.

Definiciones

A lo largo de esta especificacion, se utilizan las siguientes abreviaturas: cianamida-norbuprenorfina-3-metil-eter (CMB); norbuprenorfina 3-metil eter (NME); norbuprenorfina cruda (NOC); norbuprenorfina pura (NOP).

El punto de union de una unidad estructural o sustituyente se representa por "-". Por ejemplo, -OH esta unido a traves del atomo de oxigeno.

5 "Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado lineal, ramificado o ciclico. En ciertas realizaciones, el grupo

alquilo puede tener de 1 a 20 atomos de carbono, en ciertas realizaciones de 1 a 15 atomos de carbono, en ciertas realizaciones, de 1 a 8 atomos de carbono. El grupo alquilo puede estar no sustituido o sustituido. A menos que se especifique lo contrario, el grupo alquilo puede estar unido a cualquier atomo de carbono adecuado y, si esta sustituido, puede estar sustituido en cualquier atomo adecuado. Los grupos alquilo tipicos incluyen, pero sin limitacion, metilo, 10 etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tert-butilo, ciclobutilo, n-pentilo, ciclopentilo, n- hexilo, ciclohexilo y similares.

"Arilo" se refiere a un grupo carbociclico aromatico. El grupo arilo puede tener un solo anillo o multiples anillos condensados. En ciertas realizaciones, el grupo arilo puede tener de 6 a 20 atomos de carbono, en ciertas realizaciones de 6 a 15 atomos de carbono, en ciertas realizaciones, 6 a 12 atomos de carbono. El grupo arilo puede

15 estar no sustituido o sustituido. A menos que se especifique lo contrario, el grupo arilo puede estar unido a cualquier

atomo de carbono adecuado y, si esta sustituido, puede estar sustituido en cualquier atomo adecuado. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero sin limitacion, fenilo, naftilo, antracenilo y similares.

"Arilalquilo" se refiere a un grupo opcionalmente sustituido de la formula arilo-alquilo-, en donde arilo y alquilo son como se definieron anteriormente.

20 "Halo" o "halogeno" se refiere a -F, -Cl, -Br y -I.

"Morfinano" se refiere a un compuesto que comprende la estructura central:

imagen2

"Sustituido" se refiere a un grupo en donde uno o mas (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 o 5) atomos de hidrogeno son reemplazados independientemente con sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes. El sustituyente puede ser 25 cualquier grupo que tolere las condiciones de la reaccion de desmetilacion. Ejemplos de sustituyentes incluyen, pero sin limitacion, -Ra, -O-Ra, -S-Ra, -NRaRb y -NHRa; en donde Ra y Rb se seleccionan independientemente de los grupos que consisten en alquilo, arilo y arilalquilo, y en donde Ra y Rb pueden estar no sustituidos o estar adicionalmente sustituidos como se define en el presente documento.

Resumen de la invencion

30 De acuerdo con un aspecto de la presente invencion, se proporciona un metodo mejorado para la preparacion de buprenorfina que mejora el rendimiento global de buprenorfina y reduce la formacion de impurezas. La reduccion de la formacion de impurezas es significativa, ya que el proceso conocido hasta ahora en la tecnica es propenso a producir una gran cantidad de impurezas que requieren procesos de purificacion y aislamiento. Se cree que la produccion de las impurezas resulta en parte de la descomposicion. Los presentes inventores han descubierto que se produce una 35 formacion significativa de impurezas y grandes perdidas de rendimiento durante la etapa 5 del esquema de reaccion de buprenorfina de la tecnica anterior. Sin sujetarse a ninguna teoria, se cree que las condiciones drasticas en la etapa 5, es decir, la desmetilacion del intermediario a 215°C, conduce tanto a la descomposicion como a la decoloracion de los intermedios del proceso, aumentando asi la formacion de impurezas. En una realizacion de la presente invencion, el metodo mejorado para preparar buprenorfina incluye dos etapas de reaccion separadas despues de la etapa 4 del 40 proceso. Se ha encontrado que esta modificacion del procedimiento de la tecnica anterior para producir buprenorfina puede ocurrir en condiciones relativamente suaves, y mejora tanto el rendimiento global del producto como la formacion de impurezas. En algunas realizaciones, una etapa de purificacion es opcional y no es necesaria.

En una realizacion, el metodo mejorado para preparar buprenorfina incluye las siguientes etapas de reaccion que se muestran a continuacion:

Figura 2

imagen3

H /''Me

■K JL

Figura 2

Elspa 1

htj we

dienofi o

Taana

Formula ill

Formula 11

I-tO ,eQu

EhTh b A

ttapa 4

Eiapfl 3

XCN

Solvente, M !OH

t-ESuMg*

Formula V

ho .ttau

h >*

i:.i3M5n:

E13M50

RSH, R-CM

Purficacton

(optional!

Formula VI

Formula V

I'KJ UBli

tiapa o

Brwwno oe odopropifmerilo

BastSebupteflOffma

Formula VIJ

Esquema de Reaccion 1

Con referencia a un esquema de reaccion de ejemplo como se describe y realiza en el Esquema de Reaccion I, el proceso incluye las etapas 1 a 6. La etapa 1 comprende poner en contacto la tebafna con un dienofilo para formar la 5 Formula II. La etapa 2 comprende hidrogenar la Formula II para formar un compuesto que comprende la Formula III. La etapa 3 comprende poner en contacto el compuesto de Formula III con t-BuMgX, en donde X es un halogeno, para formar el compuesto de Formula IV. La etapa 4 comprende poner en contacto Formula IV con XCN para formar el compuesto que comprende la Formula V. La etapa 5A comprende cargar la cianamida (CMB) con un disolvente y M1OH para formar la Formula VI, es decir, norbuprenorfina 3-Metil Eter (NME). La etapa 5B comprende cargar una 10 base de desprotonizacion adecuada y un disolvente de base adecuado, y compuesto de RSH con Formula VI para

formar la Formula VII, es decir, norbuprenorfina cruda (NOC). La etapa 5C, una etapa opcional, comprende la purificacion de Formula VII, NOC, para formar norbuprenorfina pura (NOP). La etapa 6 incluye poner en contacto la Formula VII con bromuro de ciclopropilmetilo para formar una base de buprenorfina. En algunas realizaciones, el rendimiento de base de buprenorfina es de aproximadamente 50 a 80% al pasar de CMB a NOP. La pureza se mejoro 5 suficientemente mediante el proceso de la invencion, de modo que la etapa 5C, la etapa de purificacion, es opcional. Se ha encontrado que separar la etapa 5 en dos etapas separadas aumenta el rendimiento total de la base de buprenorfina. Por ejemplo, pero sin limitacion, se ha encontrado que la realizacion de la etapa 5 en tres partes, 5A, 5B y 5C, con diferentes reactivos en condiciones mas suaves, mejora en gran medida los rendimientos globales y limita las impurezas.

10 Descripcion detallada de la invencion Preparacion de buprenorfina

La presente invencion proporciona una ruta eficiente para sintetizar buprenorfina o sus derivados con alto rendimiento y alta pureza. En particular, se han descubierto procesos que de manera eficiente y con menos reacciones secundarias productoras de impurezas convierten tebaina o un derivado de tebaina en buprenorfina o un derivado de buprenorfina. 15 En particular, el rendimiento global de buprenorfina o un derivado de buprenorfina puede aumentarse a mas de aproximadamente 50 a 80% al pasar de cMb a NOP.

De acuerdo con una realizacion de la invencion, el metodo para preparar buprenorfina o un derivado de la misma incluye el siguiente Esquema de Reaccion I.

imagen4

Tebaina

Etapa 5 A

Purification

(optional)

Bromuro de ciclopropilmetilo

Basede buprenorfina

Esquema de Reaccion I

HfcPd/C

dienofio

Formula

XCN

Solvente, h/POH

t-BuMgX

Formu a V

Formula IV

HO «• t

Etapa 5B

RSH, R^OM3

Formula VI

Formula VII

Etapa 6

Formu a V

En donde en las etapas 3 y 4, X es un halogeno. El disolvente es un alcohol, una solucion acuosa o una combinacion de los mismos. Por ejemplo y sin limitacion, el alcohol puede ser un diol, tal como dietilenglicol, etilenglicol o trietilenglicol. M1 es un metal, que incluye pero no se limita a Na, K, Li. R es un alquilo C1 a C12, una cadena ramificada 5 o lineal, un cicloalquil-alquil- o un arilalquil- y sus isomeros, y R1 es Me-, Et-, nPr-, iPr-, n-Bu-, secBu-, amil- e i-amil-. Ademas, en la etapa 5B, la RSH y R1oM1 preferiblemente estan en un disolvente, tal como dimetilformamida.

Por ejemplo, y sin limitacion, el proceso mejorado incluye una realizacion de ejemplo como se ilustra en el Esquema de Reaccion II a continuacion.

imagen5

‘OCH

Tebaina

Purificacion a traves de sal de bitartrato

Esquema de Reaccion II

Etapa 1

Etapa 2

VTv'K

H?, Pd.'C

Etapa 4 NC

Etapa 5<\

Etapa 3

BrC\

- BuMgCI

Dietilenglicol, NaOH

HjD 120 C

Etapa 5B

Etapa 5C

n-PrSH tBuONa

DM F 120C

step 6

Bromuro de ciclopropilmetilo

Basede buprenorfina

Con referencia al Esquema de Reaccion II de la presente realizacion, la etapa 5 se separa en las etapas 5A, 5B y 5C. En la etapa 5A, el producto de la etapa 4 se somete a hidrolisis del grupo N-ciano. En la etapa 5B, el 3-metil-eter de norbuprenorfina se somete a hidrolisis del grupo 3-O-Me para producir norbuprenorfina cruda. Finalmente, en la etapa 5 5C, la norbuprenorfina cruda se purifica a traves de su sal de bitartrato a norbuprenorfina pura. Las etapas se describen

con mas detalle a continuacion.

Etapa 5A: Preparacion de Norbuprenorfina 3-Metil Eter (NME)

En la etapa 5A, el grupo N-ciano se elimina por hidrolisis. La etapa 5A comprende poner en contacto CMB con un agente de hidrolisis (veanse los Ejemplos 1-3).

10 Tipicamente, el agente de hidrolisis es un compuesto que tiene un pKa mayor que aproximadamente 12.0. Los compuestos adecuados incluyen sales de hidroxido del grupo 1 y del grupo 2 (tales como, por ejemplo, KOH y Ca (OH)2); y oxidos metalicos (tales como, por ejemplo, oxido de litio, oxido de magnesio, oxido de calcio y similares). En una realizacion preferida, el agente de hidrolisis puede ser un hidroxido de un metal del grupo 1 o del grupo 2. En una realizacion de ejemplo, el agente de hidrolisis puede ser hidroxido de sodio. La relacion molar entre CMB y el agente

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de hidrolisis puede variar y variara. Tipicamente, la relacion molar puede variar de aproximadamente 4 a aproximadamente 8. En algunas realizaciones a modo de ejemplo, la relacion fue 1:6.

El agente de hidrolisis se puede agregar a la mezcla de reaccion como una solucion del agente de hidrolisis en agua. La concentracion del agente de hidrolisis puede variar de aproximadamente 10% a aproximadamente 100%. En una realizacion de ejemplo, el agente de hidrolisis puede ser una solucion al 50% de hidroxido de sodio en agua.

El CMB puede agregarse a la mezcla de reaccion en forma solida o como una solucion en un disolvente organico apropiado. En una realizacion de ejemplo, se anadio CMB a la mezcla de reaccion como una solucion de CMB en diclorometano. La solucion se extrajo de la mezcla de reaccion de la etapa anterior en el esquema general para la preparacion de buprenorfina.

La mezcla de reaccion de hidrolisis tambien incluye un disolvente organico. Una variedad de disolventes organicos es adecuada para usar en el proceso de la invencion. Los disolventes organicos adecuados incluyen, pero sin limitacion, etilenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol, 2-metoxietanol, 1 -metoxi-2-propanol y combinaciones de los mismos. Tambien son adecuados los disolventes de bajo punto de ebullicion tales como metanol, etanol, n-propanol, i-propanol. Sin embargo, los tiempos de reaccion pueden ser mas largos y excesivos. En una realizacion de ejemplo, el disolvente puede ser dietilenglicol. La relacion en peso del solvente al CMB puede variar. En general, la relacion en peso del disolvente al CMB puede variar de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 20:1.

En general, la reaccion de hidrolisis se realiza a una temperatura que varia desde aproximadamente 65°C a aproximadamente 125°C. En una realizacion de ejemplo, la reaccion se realiza a aproximadamente 116°C.

La reaccion se realiza preferiblemente a presion ambiente, y preferiblemente en una atmosfera inerte (tal como, por ejemplo, nitrogeno, helio o argon).

En general, el pH de la mezcla de reaccion sera al menos aproximadamente pH 14. En una realizacion de ejemplo, existe un exceso de base fuerte desde el principio hasta el final, y el pH es siempre mayor que 14. Dependiendo del agente de hidrolisis, el pH de la mezcla puede ajustarse con un agente modificador de pH apropiado para alcanzar el valor de pH deseado. Los expertos en la materia estan familiarizados con los reactivos modificadores de pH adecuados.

Tipicamente, la reaccion se deja avanzar durante un periodo de tiempo suficiente hasta que se completa la reaccion. Mas especificamente, la reaccion generalmente se permite continuar hasta que el nivel de NME ya no aumenta. Los expertos en la tecnica estan familiarizados con tecnicas adecuadas para medir la cantidad de NME en la mezcla de reaccion. Una tecnica adecuada es la cromatografia liquida. Tipicamente, se deja que la reaccion transcurra durante un periodo de tiempo que varia desde aproximadamente una hora a aproximadamente 48 horas. En una realizacion de ejemplo, la reaccion se deja avanzar durante 20 horas.

Una vez completada la reaccion, se agrega agua a la mezcla de reaccion y la mezcla de reaccion se enfria. En una realizacion de ejemplo, el agua se agrega gota a gota. La temperatura de la mezcla de reaccion se deja caer hasta dentro del rango de aproximadamente 95°C a aproximadamente 105°C. En una realizacion de ejemplo, la temperatura se deja caer hasta dentro del rango de aproximadamente 95°C a aproximadamente 100°C. La cantidad de agua anadida a la mezcla puede variar. Tipicamente, la relacion en peso de agua a CMB varia de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 50:1. En una realizacion de ejemplo, la relacion en peso de agua a CMB es 7.7:1.

Despues de la adicion del agua, la mezcla de reaccion se enfria durante un periodo de tiempo para provocar la precipitacion de NME desde la mezcla de reaccion. La temperatura de la mezcla de reaccion se reduce uniformemente hasta que la temperatura este dentro del rango de aproximadamente 0°C a aproximadamente 10°C. En una realizacion de ejemplo, la temperatura se reduce uniformemente hasta que la temperatura este dentro del rango de 0 °C a 5°C. El periodo de tiempo durante el cual se enfria la mezcla de reaccion puede variar. Tipicamente, la mezcla de reaccion se enfria durante un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente tres horas. En una realizacion de ejemplo, la mezcla de reaccion se enfria durante un periodo de dos horas.

El NME precipitado se puede separar facilmente de la mezcla de reaccion usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la tecnica.

Etapa 5B: Preparacion de norbuprenorfina Cruda

En la etapa 5B, el grupo 3-O-metilo se elimina para producir norbuprenorfina cruda ("NOC"). La etapa 5B comprende poner en contacto NME con un agente de O-desmetilacion (veanse los Ejemplos 4-6). El agente de O-desmetilacion puede ser, por ejemplo, una combinacion de un mercaptano y una base organica fuerte. Mercaptanos adecuados incluyen mercaptanos de alcanos, acidos carboxilicos. En una realizacion de ejemplo, el agente de O-desmetilacion puede ser n-propilmercaptano. La relacion molar entre NME y el agente de O-desmetilacion puede variar y variara. Tipicamente, la relacion molar puede variar de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:1. En algunas realizaciones a modo de ejemplo, la relacion fue aproximadamente 1:2.

Bases organicas adecuadas incluyen sales de litio, sodio y potasio de alcoholes. En una realizacion de ejemplo, la base organica fue tert-butoxido de sodio.

La reaccion de O-desmetilacion incluye un disolvente organico. Una variedad de disolventes organicos es adecuada para usar en el proceso de la invencion. Disolventes organicos adecuados incluyen, pero sin limitacion, 5 dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, DMSO, sulfolano, otros disolventes de dialquilamida y combinaciones de los mismos. En una realizacion de ejemplo, el disolvente fue dimetilformamida. La relacion en peso del solvente al NME puede variar. En general, la relacion en peso del disolvente a la NME puede variar de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 20:1. En una realizacion de ejemplo, la relacion en peso del disolvente a la NME fue aproximadamente 13:1.

10 El NME, el mercaptano y la base organica se pueden agregar a la mezcla de reaccion. En una realizacion particular, el NME se agrega en ultimo lugar. En una realizacion de ejemplo, primero se anadio tert-butoxido de sodio, seguido por el 1-propanotiol, seguido de NME.

La reaccion se realiza preferiblemente a presion ambiente, y preferiblemente en una atmosfera inerte (tal como, por ejemplo, nitrogeno, helio o argon). En una realizacion de ejemplo, el recipiente de reaccion se evacuo a 60 torr y se 15 lleno con nitrogeno tres veces antes de cargar los reactivos.

En general, la reaccion de O-desmetilacion se realiza a una temperatura que varia desde aproximadamente 100°C a aproximadamente 125°C. En una ocasion, la reaccion se realizo a una temperatura entre 115 y 125°C.

En general, el pH de la mezcla de reaccion sera al menos aproximadamente pH 14. A este respecto, la cantidad molar de base excede la cantidad molar de mercaptano.

20 Tipicamente, la reaccion se deja avanzar durante un periodo de tiempo suficiente hasta que se completa la reaccion. Mas especificamente, la reaccion generalmente se deja avanzar hasta que el nivel de NOC ya no aumente. Los expertos en la tecnica estan familiarizados con tecnicas adecuadas para medir la cantidad de NOC en la mezcla de reaccion. Una tecnica adecuada es la cromatografia liquida. Tipicamente, se deja que la reaccion transcurra durante un periodo de tiempo que varia desde aproximadamente una hora a aproximadamente 48 horas. En una realizacion 25 de ejemplo, la reaccion se deja avanzar durante 12 horas.

Una vez completada la reaccion, la mezcla de reaccion se enfria. La temperatura de la mezcla de reaccion se deja caer hasta dentro del rango de aproximadamente 60-100°C. En una realizacion de ejemplo, la temperatura se deja caer hasta aproximadamente 80°C.

Despues de esta etapa de enfriamiento, la mezcla de reaccion se inactiva reduciendo el pH de la mezcla de reaccion. 30 Por ejemplo, pero sin limitacion, se puede agregar bicarbonato de sodio para reducir el pH a aproximadamente 7 o 9, de modo que una base fuerte no sera una impureza en el producto precipitado. El agente reductor del pH puede disolverse en agua. Ejemplos de agentes reductores del pH adecuados incluyen bicarbonato de sodio, acidos minerales, por ejemplo, acido clorhidrico o sulfurico diluidos, o acidos organicos, por ejemplo, acido acetico, preferiblemente, el agente reductor del pH es bicarbonato de sodio. En una realizacion de ejemplo, el agente reductor 35 del pH fue bicarbonato de sodio disuelto en agua.

La precipitacion por pH ocurre durante un periodo de tiempo. El periodo de tiempo durante el cual ocurre la precipitacion por pH puede variar. Tipicamente, la precipitacion por pH ocurre durante un periodo de 15 minutos a dos horas. En una realizacion de ejemplo, la precipitacion por pH se produjo durante un transcurso de una hora.

Despues de la precipitacion por pH, la mezcla de reaccion se enfria durante un periodo de tiempo para estimular 40 adicionalmente la precipitacion de NOC de la mezcla de reaccion. La temperatura de la mezcla de reaccion se reduce uniformemente hasta que la temperatura este dentro del rango de aproximadamente 0°C a aproximadamente 10° C. En una realizacion de ejemplo, la temperatura se reduce uniformemente hasta que la temperatura este dentro del rango de 0°C a 5°C. El periodo de tiempo durante el cual se enfria la mezcla de reaccion puede variar. Tipicamente, la mezcla de reaccion se enfria durante un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente tres horas. 45 En una realizacion de ejemplo, la mezcla de reaccion se enfria durante un periodo de dos horas.

El NOC precipitado se puede separar facilmente de la mezcla de reaccion usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la tecnica.

El NOC asi producido puede usarse sin purificacion en la sexta y ultima etapa del proceso de buprenorfina descrito anteriormente, o puede purificarse adicionalmente antes de tal uso.

50 Etapa 5C: Purificacion de Norbuprenorfina Cruda a Norbuprenorfina Pura

En la etapa 5C, la norbuprenorfina cruda se purifica para producir norbuprenorfina pura (NOP). La norbuprenorfina cruda se purifica convirtiendola en una sal de acido organico, seguido de la produccion de la norbuprenorfina como base libre purificada.

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La sal de acido organico se produce al poner en contacto el NOC con un acido organico. Tipicamente, el acido organico usado para formar la sal es un acido carboxilico o un acido dicarboxilico. Acidos adecuados incluyen acido tartarico. En una realizacion de ejemplo, el acido organico fue acido L-tartarico. En un ejemplo de realizacion, la relacion fue aproximadamente 1:1.

La reaccion de formacion de sal incluye un disolvente organico. Una variedad de disolventes organicos es adecuada para usar en el proceso de la invencion. Los disolventes organicos adecuados incluyen, pero sin limitacion, disolventes polares, alcoholes pequenos y acetona, y combinaciones de los mismos. En una realizacion de ejemplo, el disolvente fue alcohol isopropilico. La relacion en peso del solvente al NOC puede variar. En general, la relacion en peso del disolvente a la NME puede variar de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 30:1. En una realizacion de ejemplo, la relacion en peso del disolvente a la NME fue aproximadamente 20:1.

En general, la reaccion de formacion de sal se realiza a una temperatura que varia desde aproximadamente 60°C a 80° C. En una realizacion de ejemplo, la reaccion se realizo a una temperatura entre 70°C y 75°C.

Tipicamente, la reaccion se deja avanzar durante un periodo de tiempo suficiente hasta que se completa la reaccion. Mas especificamente, la reaccion generalmente se deja avanzar hasta que se vea turbidez y haya comenzado la formacion de cristales. Si no se observa turbidez, los expertos en la tecnica estan familiarizados con las tecnicas para la cristalizacion por siembra del sistema de reaccion. En una realizacion de ejemplo, se extrajo una pequena cantidad de la solucion y se froto para crear cristales de siembra, y luego se devolvio al matraz.

Una vez completada la reaccion, la mezcla de reaccion se enfria durante un periodo de tiempo para estimular aun mas la precipitacion de la sal de la mezcla de reaccion. La temperatura de la mezcla de reaccion se deja caer hasta dentro del rango de aproximadamente 40-55°C. En una realizacion de ejemplo, la temperatura se deja caer hasta entre 50°C y 80°C. El periodo de tiempo durante el cual se enfria la mezcla de reaccion puede variar. Tipicamente, la mezcla de reaccion se enfria durante un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente tres horas. En una realizacion de ejemplo, la mezcla de reaccion se enfria durante un periodo de dos horas.

La sal precipitada se puede separar facilmente de la mezcla de reaccion usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la tecnica.

La sal se convierte en NOP al poner en contacto la sal con una base inorganica. Tipicamente, la base inorganica es un hidroxido de un metal del grupo 1 o del grupo 2. En una realizacion de ejemplo, la base inorganica puede ser hidroxido de sodio.

La regeneracion de la base a partir de la reaccion salina utiliza agua como disolvente. La relacion en peso del disolvente a la sal puede variar. En general, la relacion en peso del disolvente a la sal puede variar de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 100:1. En una realizacion de ejemplo, la relacion en peso del disolvente a la sal fue aproximadamente 47:1.

En general, la regeneracion de base a partir de la reaccion salina se realiza a una temperatura que varia desde aproximadamente 40°C a aproximadamente 80°C. La temperatura puede variar dentro de este rango durante el curso de la reaccion. En una realizacion de ejemplo, la reaccion se llevo a cabo a una temperatura entre 45°C y 55°C en una porcion inicial de la reaccion, y entre 65°C y 75°C en una porcion posterior de la reaccion.

Para producir el NOP deseado, la base inorganica se agrega a una solucion de la sal para ajustar el pH a un valor superior a 9.0. En una realizacion de ejemplo, el pH se mantuvo dentro del rango de 9.0 a 9.5. Este ajuste de pH causa precipitacion.

La reaccion se deja proceder al pH senalado durante un periodo de tiempo suficiente hasta que el material forme un precipitado mas facilmente filtrable. Mas especificamente, la reaccion generalmente se deja avanzar hasta que la solucion se espesa con precipitado, luego se aclara. En una realizacion de ejemplo, este proceso tomo veinte minutos.

Una vez completada la reaccion, la mezcla de reaccion se filtra sin enfriamiento. El filtrado resultante puede lavarse con agua y secarse usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la tecnica.

En una realizacion, se proporciona un procedimiento mejorado para preparar buprenorfina, en donde las etapas incluyen poner en contacto la tebaina con un dienofilo para formar la Formula II, hidrogenar la Formula II para formar un compuesto que comprende Formula III, poner en contacto el compuesto de Formula IV con XCN para formar el compuesto de Formula V, comprendiendo la mejora someter el compuesto de Formula V a hidrolisis, por ejemplo, del grupo N-ciano, y someter adicionalmente el producto de la primera hidrolisis a una segunda hidrolisis, por ejemplo, el grupo 3-O-Me. En este sentido, el producto de las dos etapas de hidrolisis produce norbuprenorfina. La norburprenorfina se pone en contacto con un agente para formar una base de buprenorfina. En algunas realizaciones, la norburprenorfina se purifica.

3-O-desmetilacion de morfinanos

La presente especificacion describe un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (Ib),

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imagen6

en donde:

R10 es un alquilo C1-C20 de cadena lineal, ramificada o ciclica;

R11 es -C (R13XR14XOH) o un -C()(=O)(R15) protegido;

R12 es H o CN;

R13 es un alquilo C1-C20 de cadena lineal, ramificada o ciclica;

R14 es un alquilo C1-C20 de cadena lineal, ramificada o ciclica;

R15 es un alquilo C1-C20 de cadena lineal, ramificada o ciclica y

--- es un enlace doble o un enlace sencillo; comprendiendo el proceso:

i. hacer reaccionar un compuesto de formula (la) con un tiolato en un disolvente aprotico polar adecuado, en donde el tiolato se selecciona del grupo que consiste en un alquiltiolato C1-C20- opcionalmente sustituido, un ariltiolato C6-C20- opcionalmente sustituido o un arilalquiltiolato C7-C30 - opcionalmente sustituido; y

ii. tratar la mezcla de reaccion de la etapa (i) con un agente protonante para dar el compuesto de formula (lb).

R10 es un alquilo C1-C20 de cadena lineal, ramificada o ciclica, preferiblemente un alquilo C1-C20 de cadena lineal. R10

puede ser un grupo alquilo C1-C15, tal como un alquilo C1-C10, por ejemplo, un alquilo C1-C5. R10 puede ser -Me.

R11 puede ser -C(R13)(Ru)(OH), en donde R13 y R14 pueden ser independientemente grupos alquilo C1-C20 de cadena lineal, ramificados o ciclicos. R11 puede ser

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R11 puede estar protegido -C(=O)(R15). El grupo ceto puede estar protegido como un acetal o un cetal como se describe a continuacion. R15 puede ser -Me. El grupo protector se puede eliminar mediante metodos conocidos en la tecnica para formar -C(=O)(R15).

Curiosamente, los presentes inventores han encontrado que cuando el grupo amino del compuesto (la) esta sustituido con un grupo -alquilcicloalquilo tal como -metilciclopropano, la reaccion de 3-O-desmetilacion no parece funcionar de manera eficiente.

La etapa de O-desmetilacion puede afectar a otros sustituyentes del morfinano susceptibles a condiciones basicas o reactivos frente a nucleofilos, tales como grupos ceto. Por lo tanto, puede ser deseable proteger primero el grupo ceto con un grupo protector adecuado que se puede eliminar opcionalmente despues de que se complete la etapa de O- desmetilacion. Los grupos protectores son conocidos en la tecnica y los metodos para su introduccion y eliminacion se describen en referencias estandar tales como "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", P. G. M. Wuts and T. W. Greene, 4th Edition, Wiley. Grupos protectores de ceto adecuados incluyen, pero sin limitacion, acetales y cetales. Por ejemplo, se pueden utilizar convenientemente C1-C20-alcanoles sustituidos o no sustituidos, de cadena lineal o ramificada, 1,2-(C1-C20) -alquil-dioles sustituidos o no sustituidos, de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, etilenglicol o 1,2-propanodiol), o 1,3-(C1-C20)-alquildioles sustituidos o no sustituidos, de cadena lineal o ramificada, para formar acetales o cetales adecuados. Un diol reacciona para formar un anillo y en este caso, el cetal comprende puentes quirales o aquirales sustituidos o no sustituidos, que son derivados, por ejemplo, a partir de los esqueletos -

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(CH2)n-(n=2, 3 o 4), -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2CH(CH3)-, -CMe2-, -CHMe-, no estando implicita ninguna limitacion en este listado.

El proceso descrito en la presente especificacion se puede realizar en morfinanos que comprenden grupos hidroxilo desprotegidos. Sin embargo, si se desea, los grupos hidroxi se pueden proteger primero con un grupo protector que se puede eliminar opcionalmente despues de que se completa la etapa de O-desmetilacion. Los grupos protectores adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo, arilo (por ejemplo, fenilo), bencilo, acilo y sililo. Otros grupos protectores adecuados se describen en Wuts and Greene mas arriba.

El tiolato no parece reaccionar con dobles enlaces -C=C- no conjugados. En consecuencia, el proceso descrito en la presente especificacion puede llevarse a cabo en morfinanos que comprenden este grupo funcional. Por lo tanto, --- puede ser un doble enlace -C=C-. Alternativamente, --- puede ser un enlace sencillo -C-C-.

El tiolato se puede seleccionar del grupo que consiste en un alquiltiolato C1-C20- opcionalmente sustituido, un ariltiolato C6-C20- opcionalmente sustituido o un arilalquiltiolato C7-C30- opcionalmente sustituido. El tiolato puede estar sin sustituir.

El tiolato tambien puede estar sustituido. Un ejemplo de alquiltiolato sustituido es MeO2C-CH2CH2S-.

El grupo alquilo del alquiltiolato puede comprender de 2 a 4 atomos de carbono, por ejemplo, propanotiolato. El grupo alquilo del alquiltiolato puede comprender mas de 4 atomos de carbono, tal como 5 o mas carbonos, por ejemplo, 8 o mas carbonos. El alquiltiolato puede ser un alquiltio C10-C20-. El alquiltiolato puede ser una sal de dodecanotiolato. A diferencia de otros tiolatos, el uso de dodecanotiolato es ventajoso ya que es significativamente menos oloroso que otros tiolatos.

Un ejemplo de un ariltiolato C6-C20- adecuado incluye, pero sin limitacion, feniltiolato. Un ejemplo de un arilalquiltiolato C7-C30- adecuado incluye, pero no se limita a fenilmetiltiolato.

El tiolato puede ser un alquiltiolato, ariltiolato o arilalquiltiolato unido a un soporte insoluble. El soporte insoluble puede ser un soporte organico adecuado (tal como poliestireno). El soporte insoluble puede ser un soporte inorganico adecuado.

El contracation del tiolato puede ser un cation de metal alcalino, es decir, Li+, Na+ o K+.

El tiolato puede ser una sal de tiolato disponible comercialmente. Alternativamente, el tiolato se puede preparar a partir de un tiol y una base que es capaz de desprotonizar el tiol. Las bases adecuadas son generalmente aquellas en las que el pKa del acido conjugado es mayor que aproximadamente cuatro unidades mas que el pKa del tiol. A este respecto, el pKa aproximado de un alquiltiol tipico es aproximadamente 10. En consecuencia, la desprotonacion del alquiltiol se puede lograr con el uso de una base en la que el pKa del acido conjugado es mayor que aproximadamente 14. Ejemplos de bases adecuadas incluyen pero se limitan a los alcoxidos de metales alcalinos (por ejemplo metoxido de sodio o potasio, etoxido de sodio o potasio, propoxido de sodio o potasio o butoxido de sodio o potasio), hidroxidos de metales alcalinos (tales como hidroxido de sodio o potasio), hidruros de metales alcalinos (por ejemplo hidruro de sodio), reactivos de organolitio (tales como butil-litio) o amidas de metal alcalino (por ejemplo, NaNH2 o KNH2).

La relacion molar entre el compuesto (la) y el tiolato puede variar y variara. Tipicamente, la relacion molar variara de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:1. La relacion puede ser de aproximadamente 1:3, y en otros, de aproximadamente 1:1.5.

El compuesto de formula (la) se hace reaccionar con el tiolato en un disolvente aprotico polar adecuado. Por "disolvente aprotico polar" nos referimos a un medio liquido con una alta constante dielectrica y un momento dipolar que no tiene un hidrogeno acido. La alta polaridad del disolvente le permite disolver especies cargadas tales como nucleofilos (es decir, el tiolato) pero la ausencia de un hidrogeno acido aumenta la reactividad de los nucleofilos ya que estan menos solvatados en solucion. El disolvente aprotico polar tambien es capaz de disolver el compuesto de formula (la) para formar soluciones que estan preferiblemente en el rango de aproximadamente 0.01-2 mol/L, preferiblemente aproximadamente 0.05-1.0 mol/L, mas preferiblemente aproximadamente 0.1-0.8 mol/L. Aunque puede estar presente una pequena cantidad de agua en la mezcla de reaccion de O-desmetilacion (es decir, <0.55% p/p de agua), el disolvente es preferiblemente anhidro. Los disolventes aproticos polares adecuados tienen preferiblemente puntos de ebullicion a presion atmosferica (es decir, 1.0135x105 Pa) por encima de 140°C y mas preferiblemente por encima de 150°C. Dichos disolventes generalmente permiten que la reaccion se lleve a cabo a la temperatura optima para minimizar el tiempo de reaccion y la generacion de impurezas. Ejemplos preferidos son disolventes de dialquilamida (por ejemplo, dimetilformamida o dimetilacetamida) o disolventes de cicloalquilamida (por ejemplo, N-metil-2-pirrolidona) o combinaciones de los mismos. Otros ejemplos incluyen dimetilsulfoxido, sulfolano, hexametilfosforamida o combinaciones de los mismos.

La reaccion de la etapa (i) se realiza preferiblemente a presion ambiente, y preferiblemente en una atmosfera inerte (tal como, por ejemplo, nitrogeno, helio o argon).

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En general, la reaccion de la etapa (i) puede realizarse a una temperatura en el rango de aproximadamente 100°C a aproximadamente 130°C. La reaccion se puede llevar a cabo a una temperatura entre aproximadamente 115°C y aproximadamente 125°C.

Tipicamente, la reaccion de la etapa (i) se deja transcurrir durante un periodo de tiempo suficiente hasta que se complete la reaccion. Mas especificamente, la reaccion generalmente se deja continuar hasta que el nivel del compuesto de formula (Ib) ya no se incremente. Los expertos en el arte estan familiarizados con tecnicas adecuadas para medir la cantidad de compuesto (Ib) en la mezcla de reaccion. Una tecnica adecuada es HPLC. Tipicamente, se deja que la reaccion transcurra durante un periodo de tiempo que varia desde aproximadamente una hora a aproximadamente 48 horas. La reaccion puede continuar durante 12 horas o menos. La reaccion puede continuar durante 6 horas o menos.

Se puede seleccionar una variedad de condiciones para ayudar a minimizar o eliminar la produccion de impurezas mediante la desmetilacion excesiva en C-6. Estas condiciones incluyen la temperatura a la que se realiza la etapa (i) y /o el tiempo durante el cual se permite que la reaccion continue.

En la etapa (ii), la mezcla de reaccion de la etapa (i) se trata con un agente protonante para dar el compuesto de formula (Ib). Sin pretender limitarse a ninguna teoria, se cree que el agente de protonizacion inactiva el anion de 3-O- fenolato para proporcionar el compuesto (Ib). Los agentes protonantes adecuados incluyen soluciones acuosas de un bicarbonato de metal alcalino (por ejemplo, bicarbonato de sodio o de potasio). Sin pretender limitarse a ninguna teoria, se cree que el bicarbonato se descompone para formar un carbonato y protones.

Los reactivos se pueden agregar en cualquier orden adecuado. El compuesto (Ia) con un disolvente (si se usa) puede anadirse a una mezcla de reaccion del tiolato en disolvente y reaccionar durante un tiempo y en condiciones suficientes para que el compuesto (Ia) sea O-desmetilado, seguido de la adicion del agente protonante para formar el compuesto (Ib).

Una vez completada la reaccion, la mezcla de reaccion se puede tratar como se describe en general anteriormente en conexion con la Etapa 5B, es decir, la preparacion de norbuprenorfina cruda.

Diversos compuestos de formula (Ia) pueden tratarse de acuerdo con los procedimientos descritos en el presente documento para producir compuestos de formula (Ib) como se ilustra a continuacion:

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en donde R12 = H o CN

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en donde R12 = H o CN

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en donde R12 = H o CN

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5 en donde R12 = H o CN

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en donde R12 = H o CN

La presente especificacion proporciona un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (Ilb),

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en donde:

R20 y R21 se seleccionan independientemente de alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido o R20 y R21 estan interconectados para formar un anillo;

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R22 es H u OH;

R23 se selecciona del grupo que consiste en H, CN, alquilo C1-C20 sustituido, alquilo C1-C20 no sustituido, alquil- cicloalquilo C4-C20- sustituido, alquil-cicloalquilo C4-C20- no sustituido y alilo;

--- es un enlace doble o un enlace sencillo;

comprendiendo el proceso

i. hacer reaccionar un compuesto de formula (Ila) con un tiolato en un disolvente aprotico polar adecuado, en donde el tiolato se selecciona del grupo que consiste en un alquiltiolato C1-C20- opcionalmente sustituido, un ariltiolato C6- C20- opcionalmente sustituido o un arilalquiltiolato C7-C30- opcionalmente sustituido; y

ii. tratar la mezcla de reaccion de la etapa (i) con un agente protonante para dar el compuesto de formula (llb).

Cuando R20 y R21 estan interconectados para formar un anillo, los dos grupos pueden formar un cetal como se describe en general anteriormente. Los grupos pueden formar puentes quirales o aquirales sustituidos o no sustituidos que se derivan, por ejemplo, de los esqueletos -(CH2)n-(n=2, 3 o 4), -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2CH(CH3)-, -CMe2-, - CHMe-, no estando implicita ninguna limitacion en este listado.

R22 puede ser H u OH.

R23 puede ser H, CN o alilo (es decir, -CH2CH=CH2). Cuando R23 es un alquilo C1-C20 no sustituido, R23 es preferiblemente -Me. Cuando R23 es un C4-C20-alquil-cicloalquilo no sustituido, R23 es preferiblemente ciclopropilmetilo (es decir)

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o ciclobutilmetilo (esto es)

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). --- puede ser un enlace doble -C=C- o un enlace sencillo -C-C-.

El compuesto (llb) puede desprotegerse para formar un grupo ceto en C-6. Por lo tanto, el proceso puede comprender ademas convertir el compuesto de formula (llb) en un compuesto de formula (llc):

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El compuesto (llb) puede aislarse y opcionalmente purificarse antes de ser desprotegido. En este caso, la desproteccion puede realizarse por metodos conocidos en la tecnica. Alternativamente, las condiciones de la 3-O- desmetilacion de la etapa (i) y/o (ii) pueden adaptarse de manera tal que la etapa de desproteccion tambien ocurra en una reaccion de un solo recipiente.

La presente especificacion proporciona un proceso para la preparacion de un compuesto de formula (lllb),

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en donde:

R30 es un grupo protector de alcohol;

R31 es H u OH; y

R32 se selecciona del grupo que consiste en H, CN, alquilo C1-C20 sustituido, alquilo C1-C20 no sustituido, alquil- cicloalquilo C4-C20 sustituido, alquil-cicloalquilo C4-C20- no sustituido y alilo;

comprendiendo el proceso

i. hacer reaccionar un compuesto de formula (Ilia) con un tiolato en un disolvente aprotico polar adecuado, en donde el tiolato se selecciona del grupo que consiste en un alquiltiolato C1-C20- opcionalmente sustituido, un ariltiolato C6- C20- opcionalmente sustituido o un arilalquiltiolato C7-C30- opcionalmente sustituido; y

ii. tratar la mezcla de reaccion de la etapa (i) con un agente protonante para dar el compuesto de formula (lllb).

R30 puede ser un grupo protector de alcohol. R30 se puede seleccionar de alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido. Alternativamente, R30 puede ser un grupo protector de sililo tal como un alquilo (C1-C20)3Si- sustituido o no sustituido (tal como Me3Si-(TMS), tBuMe2Si-(TBDMS) o iPr3Si- (TIPS)), un (alquilo C1-C20-)(arilo C6-C20-)2Si-(por ejemplo, tBuPh2Si-(TBDPS)) sustituido o no sustituido o un (C1-C20-alquilo)2 (C6-C20-arilo)Si- sustituido o no sustituido.

R31 puede ser H u OH.

R32 puede ser H, CN o alilo (es decir, -CH2CH=CH2). Cuando R32 es un alquilo C1-C20 no sustituido, R32 es preferiblemente -Me. Cuando R32 es un alquilo-cicloalquilo-C4-C20- no sustituido, R32 es preferiblemente ciclopropilmetilo (es decir).

o ciclobutilmetilo (es decir).

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El compuesto (lllb) puede desprotegerse para formar un grupo ceto en C-6. Por lo tanto, el proceso puede comprender ademas convertir el compuesto de formula (lllb) en un compuesto de formula (lllc):

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El compuesto (IIIb) puede aislarse y opcionalmente purificarse antes de ser desprotegido. En este caso, la desproteccion puede realizarse por metodos conocidos en la tecnica. Alternativamente, las condiciones de la 3-O- desmetilacion de la etapa (i) y/o (ii) pueden adaptarse de manera tal que la etapa de desproteccion tambien ocurra en una reaccion de un solo recipiente.

Las condiciones de reaccion para las etapas (i) y (ii) en la preparacion de los compuestos (Ilb) o (Illb) son como se describen en general anteriormente para la preparacion del compuesto (Ib).

Las impurezas que pueden especificarse en las Official Monographs para morfinanos como la oximorfona son las cetonas a, p-insaturadas (ABUK), como la 14-hidroximorfinona. Ha habido una preocupacion muy reciente sobre las ABUK debido a sus actividades biologicas propuestas como carcinogenos. Como tal, existe una necesidad continua de desarrollar procesos que produzcan morfinanos bajos en ABUK, en particular alcaloides o clorhidrato de oximorfona bajos en ABUK. La oximorfona baja en ABUK se puede preparar usando los procesos descritos en la presente especificacion a partir de oxicodona baja en ABUK. Por ejemplo, la oxicodona baja en ABUK puede protegerse para formar los compuestos (IIa) o (IIIa). Por lo tanto, la oximorfona baja en ABUK se puede preparar a traves de los compuestos (IIb) o (IIIb).

Por lo tanto, el alcaloide de oximorfona preparado de acuerdo con la presente especificacion puede comprender < aproximadamente 25 ppm de una cetona a,p-insaturada, tal como < aproximadamente 20 ppm de una cetona a,p- insaturada, por ejemplo, < aproximadamente 15 ppm de un a,p-cetona insaturada. El alcaloide oximorfona puede comprender < aproximadamente 10 ppm de una cetona a,p-insaturada. El alcaloide oximorfona puede estar sustancialmente libre de una cetona a,p-insaturada.

Ejemplos

Se incluyen los siguientes ejemplos para demostrar realizaciones de ejemplo de la invencion. Los expertos en el arte apreciaran que las tecnicas descritas en los siguientes ejemplos representan tecnicas descubiertas por los inventores para funcionamiento adecuado en la practica de la invencion. Sin embargo, los expertos en la tecnica deberian, a la luz de la presente divulgacion, apreciar que podrian hacerse muchos cambios en las realizaciones especificas que se divulgan y aun asi obtener un resultado parecido o similar, por lo cual toda la materia presentada debe interpretarse como ilustrativa y no en un sentido limitante.

Ejemplo 1: Descianacion de CMB

Se anadieron 45.26 g de CMB (100 mmol) a 400 mL de etilenglicol y 48 g de NaOH/H2O al 50% (600 mmol), se agito en nitrogeno y se calento lentamente a 120°C. La mezcla de reaccion se mantuvo a 115-125°C durante aproximadamente 12 horas, despues de lo cual se dejo enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se volvio a calentar a 120°C y se anadieron 400 mL de agua gota a gota durante el transcurso de aproximadamente 40 minutos, tiempo durante el cual la temperatura se redujo a 100-105°C. La mezcla se enfrio a 4°C durante aproximadamente 1.5 horas. El precipitado resultante se filtro, se lavo con agua y se seco en un horno de vacio a 60°C. El resultado fue 40.99 g de NME (rendimiento del 95.9%) y su pureza medida por cromatografia liquida a 210 nm fue del 96.04%.

Ejemplo 2: Descianacion de CMB

Se anadieron 9.05 g de CMB (20 mmol) a 100 mL de etilenglicol y 9.6 g de NaOH/H2O al 50% (120 mmol), se agito en nitrogeno y se mantuvo a 130°C. Despues de aproximadamente 55 minutos, se dejo evaporar algo de agua y se detecto un olor a amoniaco en el gas que escapaba. Despues de aproximadamente una hora y diez minutos, la mezcla de reaccion se dejo enfriar hasta temperatura ambiente. El precipitado resultante se lavo con agua y se seco en un horno de vacio a 60°C. El producto resultante fue de 7.99 g (rendimiento del 93.5%) y su pureza medida por cromatografia liquida a 210 nm fue del 96.22%.

Ejemplo 3: Descianacion de CMB

Se anadieron 45.26 g de CMB (100 mmol) a 350 mL de 2-metoxietanol y 48 g de NaOH/H2O al 50% (600 mmol), se agito en nitrogeno y se mantuvo a aproximadamente 110-120°C. Despues de aproximadamente 20 horas, se agregaron 100 mL de agua y la temperatura descendio a 93.5°C. La mezcla se mantuvo a 95-100°C y se anadieron 250 mL mas de agua para un total de 350 mL de agua. La mezcla de reaccion se enfrio a 3°C durante 1.5 horas. El precipitado resultante se filtro, se lavo con agua y se seco a 60°C en un horno de vacio durante 3 horas. El producto resultante fue de 40.56 g (rendimiento del 94.9%) y su pureza medida por cromatografia liquida a 210 nm fue del 97.77%.

Ejemplo 4: O-desmetilacion de NME con nPrSNa

Se agitaron bajo nitrogeno 2.14 g de NME (5 mmol), 0.98 g de n-propilmercaptida de sodio (10 mmol) y 35 mL de DMF. La mezcla de reaccion se calento a 120°C y se sometio a reflujo durante 12 horas y se dejo enfriar hasta temperatura ambiente. Se anadieron 14 mL de NaHCO3 al 6% (10 mmol) y luego 56 mL de agua. La mezcla se enfrio a 2°C. El precipitado resultante se filtro, se lavo bien con agua, y se seco para producir 1.58 g de NOC (76% de rendimiento), y su pureza medida por cromatografia liquida a 210 nm fue del 92.10%.

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Ejemplo 5: O-desmetilacion de NME con PrSH/NaOt-Bu

Se disolvieron 21.38 g de NME (50 mmol) y 9.61 g de NaOt-Bu (100 mmol) en 350 mL de DMF. Se anadieron 9.5 ml de 1-propanotiol (105 mmol), produciendo una solucion purpura. La mezcla de reaccion se agito en nitrogeno, se calento a 120°C durante aproximadamente una hora, se calento a reflujo a 115-125°C durante aproximadamente 12 horas, luego se dejo enfriar hasta temperatura ambiente. Se anadio una solucion de 8.4 g de NaHCO3 en 700 mL de agua y la mezcla se enfrio a 0-5°C. El precipitado resultante se filtro y se lavo dos veces con agua fria. La torta del filtro se seco, produciendo 14.59 g de NOC (70.6% de rendimiento), y su pureza medida por cromatografia liquida a 210 nm fue del 92.59%.

Ejemplo 6: O-desmetilacion de NME con PrSH/NaOt-Bu

Un recipiente de reaccion se purgo cuidadosamente de nitrogeno, con tres purgas de vacio de 60 Torr-nitrogeno. El recipiente de reaccion despues se protegio cuidadosamente de la exposicion a la atmosfera. Se disolvieron 6.82 g de tert-butoxido de sodio (71.0 mmol) en 45 mL de DMF con agitacion, produciendo una solucion purpura. Se anadieron 6.7 mL de 1-propanotiol (74.3 mmol) a traves de una jeringa. A esta mezcla se anadio una solucion de 14.45 g de NME (33.79 mmol) en 120 mL de DMF caliente, seguida de un enjuague con 12 mL de DMF. La mezcla de reaccion se calento a 120°C y se sometio a reflujo a 115-125°C durante aproximadamente 12 horas, luego se dejo enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se calento despues a 80°C y se anadio gota a gota una solucion de 5.96 g de NaHCO3 en 354 mL de agua durante una hora a la vez que se mantenia la temperatura a 75-85°C. La mezcla se enfrio luego a 0-5°C durante dos horas. El precipitado resultante se filtro y se lavo dos veces con 100 mL de agua fria. Despues de secar al vacio a 80°C, se obtuvieron 11.85 g de NOC (85.8% de rendimiento), y su pureza medida por cromatografia liquida a 210 nm fue del 95.00%.

Ejemplo 7: Preparacion de norbuprenorfina pura

Se disolvieron 10,21 g de base de norbuprenorfina cruda (24.69 mmol) y 3.78 gramos de acido L (+)-tartarico (25.18 mmol) en 219 ml de IPA y se llevaron a 70 a 75°C. Se retiro una pequena cantidad de la solucion y se froto para generar cristal de siembra, luego se devolvio al matraz. Cuando se observo turbidez y comenzo la formacion de cristales, la mezcla se enfrio de 50 a 55°C durante un periodo de dos horas, luego se mantuvo en ese rango de temperatura durante una hora mas. La suspension se filtro y la torta humeda se lavo con 30 ml de IPA, luego se seco en un horno de vacio a 60°C. La sal de bitartrato peso 12.40 gramos (89.1% de rendimiento).

Se anadieron 10.89 g de la sal de bitartrato anterior (19.32 mmol) a 511 ml de agua y se llevaron a de 45 a 55°C. El pH se ajusto a 9.0 a 9.5 mediante la adicion de una solucion de hidroxido de sodio 2M. La temperatura se aumento a 65 a 75°C. La solucion se espeso con precipitado pero se aclaro despues de 20 minutos de agitacion. Se anadieron unas pocas gotas de 2M NaOH para devolver el pH, que habia caido a 8.97, de vuelta al rango de 9.0 a 9.5. La solucion se filtro en caliente y se lavo con aproximadamente 50 ml de agua. La torta humeda se seco en un horno de vacio a 80°C para dar 7.64 gramos de base de norbuprenorfina pura (96.7% de recuperacion). El rendimiento general para esta etapa fue del 86.2%.

Ejemplo 8: Preparacion de NME

Se anadieron 44.16 g de N,O-dimetilnorbuprenorfina (100 mmol), 6.22 g de carbonato de potasio recien pulverizado (45 mmol) y 13.66 g de bromuro de cianogeno a 101 mL de diclorometano. La suspension se coloco bajo nitrogeno y se agito y calento a reflujo durante diez horas, luego se agito sin calor durante 12 horas. La mezcla se enfrio a 0-5°C, luego se anadieron 7.4 mL de hidroxido de amonio concentrado. La solucion se agito durante dos horas a 0-10°C, luego se anadieron 54 mL de agua y la mezcla se agito durante diez minutos mas, luego se dejo reposar durante al menos 30 minutos. Las capas fueron separadas. La capa acuosa superior se extrajo con 17 mL de diclorometano. Las capas organicas combinadas se extrajeron con una solucion preparada a partir de 1.3 mL de hidroxido de amonio concentrado, 49 mL de agua y 10 mL de cloruro de sodio acuoso al 20%. La capa organica se extrajo luego dos veces mas, cada vez con una solucion preparada a partir de 49 mL de agua y 10 mL de cloruro de sodio acuoso al 20%. La capa organica amarilla que contenia CMB peso 192.0 gramos.

Se anadieron 192.0 gramos de la solucion de CMB anterior a 226 mL de dietilenglicol y se colocaron en nitrogeno. La solucion se calento lentamente a una temperatura de 120°C mientras que se destilaba el diclorometano. La solucion se mantuvo a 120°C durante 30 minutos mas, luego se enfrio a 85°C. A continuacion, se anadieron lentamente 48 g de solucion de hidroxido de sodio (50%, 600 mmol), lo que permitio que la temperatura aumentara a 100°C. La temperatura se llevo a 115 a 125°C y se mantuvo durante diez horas, luego se enfrio a 100°C. Luego se anadieron 453 mL de agua gota a gota mientras se mantenia la temperatura a 90-100°C. La solucion luego se enfrio durante un periodo de tres horas a 0-5°C. La suspension se filtro y el producto NME se seco en un horno de vacio a 60°C. El rendimiento fue 40.32 g (93% de rendimiento de N,O-dimetilnorbuprenorfina), aproximadamente 98% de pureza.

Ejemplo 9: O-desmetilacion de NME con 1-propanotiol/NaOtBu

Se monto un matraz de reborde y se purgo con nitrogeno. Se cargaron en el matraz tert-butoxido de sodio (4.7 g, 0.05 moles) y dimetilformamida (DMF) (31.0 mL, 0.4 moles) y se agito durante 5 minutos. No se observo cambio en el color.

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Se cargo 1-propanotiol (5.0 mL, 0.06 moles). Se produjo un precipitado blanco y se observo una ligera exotermia. La mezcla se agito durante 20 minutos.

Mientras tanto, se preparo una solucion de NME (10.0 g, 0.02 moles) en DMF (83.0 mL, 1.07 moles). La solucion se calento suavemente para disolver el solido. Despues de 20 minutos, la solucion de NME se cargo en la solucion de propanolato de sodio seguida de un enjuague con DMF (8.0 mL, 0.1 moles). Mientras se agitaba, la temperatura se aumento a 115-125°C durante un periodo de 30 minutos y se mantuvo en este rango de temperatura con agitacion durante 20 horas.

Despues de 20 horas, la mezcla de reaccion se enfrio a 80°C y se anadio gota a gota una solucion de bicarbonato de sodio (4.1 g, 0.05 moles) en agua (245 mL, 13.6 moles) durante un periodo de 2 horas. La mezcla se enfrio a 0-5°C y el precipitado resultante se filtro, se lavo con agua (2x200 mL) y se seco durante la noche para producir 7.29 g de norbuprenorfina (rendimiento del 75.1%) con una pureza de 94.03% segun el area determinada por HPLC. (A = 288 nm).

Ejemplo 10: O-desmetilacion de NME con 1-dodecanotiol/KOtBu

Se cargo tert-butoxido de potasio (5.9 g, 0.05 moles) en un matraz de reborde y se purgo el matraz con nitrogeno. Se cargo DMF (105.0 mL, 1.36 moles) y la mezcla se agito hasta que se disolvio el solido. Se anadio 1 -dodecanotiol (12.6 mL, 0.05 moles) y se formo un precipitado blanco. Se cargo NME (15.0 g, 0.035 moles) y se lavo con DMF (15.0 mL, 0.19 moles). La mezcla se calento a 115-125°C. La mezcla se enfrio a 90°C despues de 2.25 horas de calentamiento. Se anadio gota a gota una solucion de bicarbonato de sodio (6.18 g, 0.07 moles) en agua (240 mL, 13.3 moles) a la mezcla mientras se mantenia la temperatura a 85-95°C. La mezcla se enfrio luego a <5°C, se filtro, se lavo con agua (2x200 mL), se seco, se trato con heptano y se seco para producir 12.383 g de norbuprenorfina (85.3% de rendimiento) que tenia una pureza del 93.8% por area segun se determino mediante HPLC (A = 288 nm).

Ejemplo 11: Reactivos O-desmetilantes alternativos

Con base en el procedimiento del Ejemplo 10, se llevaron a cabo experimentos para evaluar la 3-O-desmetilacion de NME con diversos reactivos de desmetilacion. Las reacciones se llevaron a cabo a aproximadamente 120°C a menos que se especifique lo contrario y se monitorizo mediante HPLC. Las condiciones no se optimizaron y sirven para ilustrar solo que la reaccion se puede realizar con los reactivos enumerados.

Base: Tiol Conversion (% de area por HPLC)

t-butoxido de sodio: 3-Mercaptopropionato de metilo 96.0% de norbuprenorfina despues de 42 horas (a 150°C)

t-butoxido de sodio: propanotiol 82.0% de norbuprenorfina despues de 19.8 horas

t-butoxido de potasio: propanotiol 86.3% de norbuprenorfina despues de 18.5 horas

Ejemplo 12: Bases Alternativas

Con base en el procedimiento del Ejemplo 10, se llevaron a cabo experimentos para evaluar la 3-O-desmetilacion de NME con diversas bases. Las reacciones se llevaron a cabo a aproximadamente 120°C a menos que se especifique y monitorice por HPLC. Las condiciones no se optimizaron y sirven para ilustrar solo que la reaccion se puede realizar con los reactivos enumerados.

Base: Tiol Conversion (% de area por HPLC)

Base: Tiol Conversion (% de area por HPLC)

Etoxido de sodio: propanotiol 59.36% de norbuprenorfina despues de 20 horas

Hidroxido de sodio: propanotiol 63.94% de norbuprenorfina despues de 20 horas

NaH: 1-Dodecanotiol 87.05% de norbuprenorfina despues de 10.5 horas

n-BuLi: 1-Dodecanotiol 45.88% de norbuprenorfina despues de 9.5 horas

NaNH2: 1-Dodecanotiol 58.09% de norbuprenorfina despues de 20 horas

Trietilamina (comparativa): 1 -dodecanethiol 0.17% de norbuprenorfina despues de 4.5 horas

Los resultados en la tabla anterior demuestran que pueden usarse alcoxidos (tales como butoxido o etoxido de sodio), hidruros, reactivos de organolitio (tales como n-butil-litio) y amidas (tales como amida de sodio) en los procedimientos de la presente invencion.

5 La trietilamina tambien se evaluo, pero solo se detecto un nivel muy bajo de producto (0.17%). Se considera que esto es el resultado de la similitud en pKa estimada para los alquiltioles y el acido conjugado de trietilamina.

Ejemplo 13: Disolvente alternative

El procedimiento del Ejemplo 10 se repitio usando N-metil-2-pirrolidona (NMP) como disolvente, t-butoxido de sodio y propanotiol para dar norbuprenorfina (88.71% por conversion de area por HPLC) despues de 18.5 horas de tiempo de 10 reaccion.

Ejemplo 14: O-Desmetilacion de N-ciano-3-O-metil-norbuprenorfina

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Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 10, la N-ciano-3-O-metil-norbuprenorfina se 3-O-desmetilado a N-ciano- norbuprenorfina despues de dos horas (77.57% de conversion de area). El analisis por LCMS confirmo que se habia 15 formado el producto objetivo. No se detecto norbuprenorfina, es decir, no se produjo escision del grupo ciano en las condiciones de reaccion.

Ejemplo 15: Intento de O-Desmetilacion de 3-O-metilbuprenorfina (comparative)

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Se cargo tert-butoxido de potasio (1.75 g, 15.60 mmoles) en un matraz de fondo redondo equipado con un agitador superior, condensador, sonda de temperatura y burbujeador de nitrogeno. El matraz se purgo con nitrogeno. Se cargo 5 DMF (40 mL) en el matraz y se agito la mezcla. Se formo una solucion clara. Se anadio 1 -dodecanotiol (3.7 mL, 15.56 mmoles) y se formo un precipitado blanco espeso, que se dejo agitar durante 30 minutos. Se anadio 3-O- metilbuprenorfina (5.00 g, 10.38 mmoles) a la suspension y la mezcla de reaccion se calento a 120°C. La mezcla de reaccion se calento a esta temperatura durante 3 horas y 15 minutos. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se analizo por HPLC. El analisis por HPLC indico que el 94.4% del material de partida se conservo y solo se produjo 10 2.1% de buprenorfina.

Luego se intento la desmetilacion usando propanotiolato de sodio para determinar si existian interacciones estericas que evitaban que el tiolato de cadena larga participara en la reaccion de desmetilacion. Sin embargo, esta reaccion tampoco tuvo exito y no se detecto ningun producto.

Ejemplo 16: Intento de O-Desmetilacion de otros morfinanos (comparativo)

15 Usando el procedimiento como se describe en el Ejemplo 10, se intentaron las O-desmetilaciones de tebaina, hidrocodona y oxicodona:

Material de Partida

Producto Objetivo

Punto de muestreo: Producto objetivo (% de area por HPLC)

4 horas: 20.79%

21 horas: 1.63%

4 horas: 2.35%

imagen23

O

Tebaina

imagen24

'O

Oripavina

Material de Partida

Producto Objetivo

Punto de muestreo: Producto objetivo (% de area por HPLC)

21 horas: 8.61%

4 horas: 3.92%

21 horas: 0.49%

imagen25

Hidrocodona

imagen26

Hidromorfona

imagen27

0

Oxicodona

imagen28

O

Oximorfona

Aunque se formo algo de oripavina a partir de tebaina, la reaccion fue ineficaz y un tiempo de reaccion prolongado dio como resultado la descomposicion o la reaccion posterior del producto. Como tales, los opiaceos que contienen la funcionalidad dieno no parecen ser estables a las condiciones de la reaccion de desmetilacion.

5 Se observaron resultados similares con hidrocodona u oxicodona como material de partida en donde parece que la funcionalidad cetona no es estable a las condiciones de la reaccion de desmetilacion.

Ejemplo 17: O-Desmetilacion de Oxicodona Protegida

imagen29

Se calentaron a reflujo clorhidrato de oxicodona (30.0 g), etilenglicol (60 mL, 12.6 eq) y una cantidad catalitica de acido 10 para-toluenosulfonico (3.24 g, 0.2 eq) en tolueno (1200 mL) con la eliminacion azeotropica de agua. La reaccion se calento durante aproximadamente 30 minutos a 110°C y se obtuvo una solucion transparente incolora. La mezcla de reaccion se dejo enfriar hasta temperatura ambiente y el pH se ajusto desde pH 6 a pH 9 con una solucion de amoniaco 0.88 (7.6 mL). El producto se extrajo en cloroformo, se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de sodio. El disolvente se elimino y el producto se trato con metanol. Despues de la eliminacion del metanol, el polvo blanco se seco para dar 15 oxicodona cetal (27.91 g).

Se cargo tert-butoxido de potasio (18.73 g, 3 eq) en un matraz de reborde equipado con un agitador superior, condensador, sonda de temperatura y burbujeador de nitrogeno. El matraz se purgo con nitrogeno. Se cargo DMF (140 mL) en el matraz y la mezcla se agito. Se anadio 1-dodecanotiol (40 mL, 3 eq) y se formo inmediatamente un precipitado blanco espeso. Se anadio oxicodona cetal (20.0 g) a la suspension y se lavo con 20 mL de DMF. La mezcla 20 de reaccion se calento a 120°C y se calento a esta temperatura durante aproximadamente 8.25 horas. Despues de este tiempo, la mezcla de reaccion se analizo por HPLC (A = 245 nm) y los resultados mostraron que se habian formado oximorfona cetal (70.28% de area) y oximorfona (area de 24.28%).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la preparacion de buprenorfina que comprende las siguientes etapas:

imagen1

5 a. en las etapas 3 y 4, X es un halogeno;

b. el disolvente de la etapa 5A es un alcohol.

c. la unidad estructural M1 en la etapa 5A es un metal alcalino;

d. R es una cadena alquilo Ci a C12, ramificada o lineal, un cicloalquil-alquilo- o un arilalquil- y sus isomeros, y R1 es Me-, Et-, nPr-, iPr-, n-Bu-, secBu-, amil-, e i-amil-, y

10 en donde la etapa 5A se realiza a una temperatura que varia desde 65°C a 125°C;

en donde la etapa 5B se realiza a una temperatura que varia desde 100°C a 125°C; y en la etapa opcional 5C, la norbuprenorfina cruda se purifica para producir norbuprenorfina pura.

5

10

15

20

25

30

35
2. El proceso de la reivindicacion 1, en donde el alcohol en la etapa 5A es un diol, y adicionalmente en donde el diol se selecciona del grupo que consiste en dietilenglicol, etilenglicol y trietilenglicol.
3. El proceso de la reivindicacion 2, en donde el diol es dietilenglicol.
4. El proceso de la reivindicacion 1, en donde el M1OH en la etapa 5A se selecciona del grupo que consiste en NaOH, KOH y LiOH.
5. El proceso de la reivindicacion 1, en donde las condiciones suaves incluyen una temperatura no superior a 120°C.
6. El proceso de la reivindicacion 1, en donde la etapa 5A comprende:

a. cargar 100 mmol de CMB, 200 a 250 ml de alcohol, y 450 a 900 mmol de solucion de M1OH acuosa al 50%;

b. calentar la solucion de la etapa a, y mantener la temperatura de la solucion entre 115° y 125°C durante 10 horas o mas;

c. anadir agua a la solucion de la etapa b de forma gota a gota hasta que la temperatura disminuya a 90° a 100°C; y

d. enfriar la mezcla de la etapa c a 0° a 5°C durante 2 a 12 horas para formar norbuprenorfina 3-Metil Eter
7. El proceso de la reivindicacion 1, en donde la etapa 5B comprende:

a. cargar de 60 a 82 mmol de t-butoxido de sodio y de 100 a 140 ml de DMF;

b. cargar la solucion de a con 34 a 150 mmol de n-propanotiol;

c. anadir una solucion de 33.79 mmol de norbuprenorfina 3-metil eter en 110 a 200 ml de DMF, seguido de un enjuague de 0 a 50 ml de DMF;

d. calentar la solucion de la etapa c y mantener a 115° a 125°C durante 12 horas o mas;

e. enfriar la solucion de la etapa d hasta 60° a 110°C, enfriar la solucion con 60 a 82 mmol de bicarbonato de sodio en 300 a 400 ml de agua, manteniendo la temperatura entre 75 y 85°C;

f. enfriar la solucion durante 1 a 12 horas; y

g. filtrando la suspension de la etapa f para obtener un producto,

h. lavar el producto con agua fria, y

i. secar el producto para formar norbuprenorfina.
8. El proceso de la reivindicacion 1, en donde la etapa 5C comprende:

a. cargar 24.69 mmol de norbuprenorfina cruda, 24.69 a 25.92 mmol de acido L(+)- tartarico, y 150 a 400 ml de IPA y llevar la solucion a 70 a 75°C;

b. enfriar la solucion de la etapa a hasta 50° a 55° C durante 1 a 12 horas despues del comienzo de la formacion del cristal y mantener la solucion a 50° hasta 55°C durante 1 a 8 horas;

c. filtrar la suspension de la etapa c para formar un producto,

d. lavar el producto con 20 a 50 ml de IPA, y

e. secar el producto en un horno de vacio de 40 a 80°C hasta peso constante para formar bitartrato;

f. cargar 19.32 mmol de sal de bitartrato de la etapa c y 400 a 600 ml de agua y llevar la solucion a 45 a 55°C;

g. ajustar el pH a 9.0 a 9.5 mediante la adicion de 0.1 M a 19 M de solucion de NaOH;

h. aumentar la temperatura a 65° a 75°C, manteniendola durante al menos 20 minutos;

i. agregar solucion de NaOH segun sea necesario para mantener el pH de 9.0 a 9.5; y

j. filtrar la solucion de la etapa g, lavar el producto con 40 a 100 ml de agua, y secar el producto en un horno de vacio de 40 a 85°C a peso constante para formar norbuprenorfina pura.