KR20030016429A - 시클린 의존성 키나제의ｎ-[5-[[[5-알킬-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]카르복스아미드 저해제 - Google Patents

시클린 의존성 키나제의ｎ-[5-[[[5-알킬-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]카르복스아미드 저해제 Download PDF

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라제이 엔. 미스라
하이-윤 시아오
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 및 제약상 허용가능한 염을 기재한다.
<화학식 I>
상기 화학식의 화합물은 단백질 키나제 저해제이고 증식성 질환, 예를 들어 암, 염증 및 관절염의 치료에 유용하다. 이들은 또한 알츠하이머 질환, 화학요법으로 인한 탈모증 및 심혈관 질환의 치료에 유용할 수 있다.

Description

시클린 의존성 키나제의 Ｎ-[5-[[[5-알킬-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]카르복스아미드 저해제 {N-[5-[[[5-Alkyl-2-Oxazolyl]Methyl]Thio]-2-Thiazolyl]Carboxamide Inhibitors of Cyclin Dependent Kinases}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 및 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R은 알킬이고,
R1은 수소 또는 알킬이고,
X는 NR2또는 CHNR2R3이고,
R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이며,
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 I의 화합물은 효능있는 단백질 키나제 저해제로서 특히 유용하고 증식성 질환, 예를 들어, 암, 염증 및 관절염의 치료에 유용하다. 이들은 또한 알츠하이머 질환, 화학요법으로 인한 탈모증 및 심혈관 질환의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이 화합물을 사용한 제약 조성물 및 이 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
하기에 열거된 것은 본 발명의 화합물을 기재하기 위해 사용한 각종 용어의 정의이다. 이들 정의는 (이들이 구체적인 예로 다르게 한정되지 않는 한) 개별적으로 또는 큰 군의 부분으로 명세서 전체에 사용되는 용어에 적용된다.
용어 "알킬" 또는 "알크"는 다른 제한이 없는 한, 일가 알칸 (탄화수소) 유래의 1 내지 12 개, 바람직하게는 1 내지 6 개, 더 바람직하게는 1 내지 4 개 탄소 원자를 함유하는 라디칼을 나타낸다. 알킬 기는 임의로 치환된 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 포화 탄화수소 기이다. 치환시키는 경우, 알킬 기는 임의의 결합 가능한 위치에서 정의된 치환 기 R44개 이하로 치환할 수 있다. 알킬 기로 치환된 알킬 기인 경우, 이는 "분지쇄 알킬 기"로 교환가능하게 사용된다. 대표적인 비치환된 상기 기에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등이 포함된다. 대표적인 치환체에는 하나 이상의 하기 기: 할로 (예를 들어, F, Cl, Br 또는 I), 할로알킬 (예를 들어, CCl3또는 CF3), 알콕시, 알킬티오, 히드록시, 카르복시, 알킬카르보닐, 알킬옥시카르보닐, 알킬카르보닐옥시,아미노, 카바모일, 우레아, 아미디닐 또는 티올이 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
시클로알킬은 탄소 원자 사이의 이중 결합이 번갈아 위치하거나 공명하지 않는 3 내지 15 개의 탄소 원자를 함유하는 일종의 알킬이다. 이는 1 내지 4 개의 고리를 함유할 수 있다. 대표적인 비치환된 상기 기에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함된다. 대표적인 치환체에는 하나 이상의 하기 기: 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 티올 및(또는) 알킬티오가 포함된다.
본원에 사용한 용어 "알콕시" 또는 "알킬티오"는 각각 산소 결합 (-O-) 또는 황 결합 (-S-)을 통해 결합된 상기 기재된 알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용한 용어 "알킬옥시카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 결합된 알콕시 기를 나타낸다. 알콕시카르보닐 라디칼은 화학식 -C(O)OR5(이 때, R5기는 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬 기이다)로 나타낸다.
용어 "알킬카르보닐"은 카르보닐 기를 통해 결합된 알킬 기를 나타낸다.
본원에 사용한 용어 "알킬카르보닐옥시"는 산소 결합을 통해 결합된 알킬카르보닐 기를 나타낸다.
본원에 사용한 어구 "본 발명의 화합물"은 화학식 I 및 그의 제약상 허용가능한 염 및 수화물을 비롯한 용매화물을 포함하는 화합물을 총괄적으로 의미한다. 염 형성, 용매화 및 수화물 형성의 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 본 발명은또한 본 발명의 화합물의 입체 이성질체의 혼합물을 포함한다. 입체 이성질체에는 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 라세미 화합물이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체는 혼합물 또는 순수한 형태 또는 실질적으로 순수한 형태로 예상된다. 본 발명에 따른 화합물의 정의는 모든 가능한 입체 이성질체 및 그들의 혼합물을 포함한다. 이는 특히 특정 활성을 갖는 라세미 형태 및 단리된 광학 이성질체를 포함한다. 라세미 형태를 물리적 방법, 예를 들어 부분 입체 이성질 유도체의 분별 결정화, 분리 또는 결정화 또는 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분리할 수 있다. 각각의 광학 이성질체를 통상적인 방법, 예를 들어 광학적으로 활성인 산으로 염을 형성시킨 후 결정화하여 라세미 화합물로부터 수득할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 배위 이성질체는 혼합물 또는 순수한 형태 또는 실질적으로 순수한 형태로 예상된다. 본 발명의 화합물의 정의는 특히 시스 (Z) 및 트랜스 (E) 알켄 이성질체뿐만 아니라 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리의 시스 및 트랜스 이성질체 둘 다를 포함한다.
추가로, 제약상 부적합하나 다른 관점, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 단리 또는 정제에 유용한 화학식 I의 화합물의 염이 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물은 본원에서 그들의 화학적 구조 및(또는) 화학적 명칭에 의해 정의된다. 화합물을 화학적 구조 및 화학적 명칭으로 나타내고, 화학적 구조 및 화학적 명칭이 상충되는 경우, 화학적 구조가 화합물 확인에 결정적이다.
본원에 사용한 어구 "제약상 허용가능한 염(들)"에는 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 산 또는 염기 기의 염이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 이런 제약상 허용가능한 염의 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 이염산염, 황산염, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 시트레이트, 메탄술폰산염, 브롬산염 및 요오드산염 및 그의 혼합물이 있으나 이에 제한되지 않는다. 또한 다른 유기 및 무기 산, 예를 들어 히드록시메탄 술폰산, 아세트산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 및 각종 그 밖의 것, 예를 들어 니트레이트, 포스페이트, 보레이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 살리실레이트 등으로 형성된 염이 포함된다. 추가로, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염은 알칼리 금속, 예를 들어 나트륨, 칼륨 및 리튬; 알칼리 토금속, 예를 들어 칼슘 및 마그네슘; 유기 염기, 예를 들어 디시클로헥실아민, 트리부틸아민 및 피리딘 등; 및 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 리신 등으로 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물의 염은 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체 (예를 들어, D-타르트레이트 및 L-타르트레이트 염)를 비롯한 그의 용매화물, 라세미 화합물 및 모든 입체 이성질 형태를 포함한다.
본원에 사용한 용어 "용매화물"은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적인 또는 비-화학량론적인 양의 하나 이상의 용매 분자를 추가로 포함하는 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 바람직한 용매는 휘발성이고, 비독성이며(이나) 인간에게 흔적량으로 투여 가능하다. 용매가 물인 경우 용매화물을 "수화물"이라 부른다.
화학식 I의 화합물을 본원에 참고문헌으로 인용된 국제 출원 공개 공보제99/65884호 및 동 제99/24416호에 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다. 별법으로, 화학식 XIV의 화합물의 광범위한 종류의 합성법을 예시한 하기 반응식 A에 나타낸 포괄적인 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물을 합성할 수 있다. 출발 화합물은 상업적으로 시판되거나 당업계의 통상적인 기술 중 하나로 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 하기 용어는 반응식 A에 적용된다:
R7, R8및 R10은 독립적으로 수소 또는 알킬이고,
R은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R9는 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고,
R1및 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 히드록시, 또는 알콕시이고,
R12는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, CONR13R14, COR15또는 COOR16이고,
R13, R14, R15및 R16은 독립적으로 수소, 알킬 또는 아릴이고,
r은 0 내지 5 범위의 정수이고,
s는 0 내지 5 범위의 정수이고,
L은 적합한 이탈기, 예를 들어 할로겐 또는 술포네이트 (R6S020-, CF3SO20-등, 이 때 R6은 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이다)이고,
M은 수소, Li, Na, K, Cs 또는 4 차 암모늄 이온, 예를 들어 (R6)4N 또는 헥사메틸렌테트라민과 같은 시클릭 알켄테트라민을 포함하는 4 차 암모늄 이온이고,
Q는 히드록시, 할로겐 또는 아실옥시 (R6COO-, R60COO-등)이고,
Y는 0, S, NH, N-알킬, N-아릴 또는 N-아실이고,
Z는 수소, 알킬, 아릴, 0-알킬, O-아릴, S-알킬, S-아릴, NH2, N-알킬, N-아릴 또는 N-아실이며,
P는 질소-보호기 (Boc, Cbz, R3Si 등)이다. 관능기를 "보호된"이라 부르는 경우, 이는 기가 보호된 부위에서 원하지 않는 부반응을 차단하기 위해 변형된 형태임을 의미한다. 본 방법과 관련된 화합물에 대한 적합한 보호기는 당업계 기술 수준을 고려한 설명 및 본원에 참고문헌으로 인용된 문헌 [Greene, T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition (1999)]과 같은 표준 교과서와 관련된 설명으로부터 알게 될 것이다.
상기 방법은 일반적으로 α-할로 케톤 II (상업적으로 시판되거나 잘 공지된 방법으로 쉽게 합성할 수 있음)를 아지드와 반응시켜 α-아지도 케톤 III을 수득하는 것과 관련된다. 환원제로 III을 환원하여 α-아미노 케톤 IV를 수득한다.
별법으로 및 더 바람직하게, α-아미노 케톤 IV는 α-할로 케톤 II를 헥사메틸렌테트라민 등과 같은 시클릭 알킬렌테트라민과 반응시킨 후 생성된 신규 4 차암모늄 염 III'을 가수분해하여 제조한다. 이 반응은 원하는 중간체 화합물 IV를 90 ％ 이상의 우수한 수율로 수득하게 한다.
그 후에, 염기 존재하에 α-아미노 케톤 IV를 α-할로 아실 할로겐화물 V와 반응시키거나, 별법으로, α-아미노 케톤 IV을 α-할로 산과 커플링하여, 상응하는 아미드 VI를 생성시킨다. 이어서, 탈수제로 VI을 폐환하여 2-옥사졸릴알킬 할로겐화물 VII을 제공한다. 통상적인 탈수제, 예를 들어 POCl3과 같은 트리할로포스포러스 산화물을 사용한 경우, 다량의 염산 및 인산을 형성시키기 때문에 생성물 단리가 힘들다. 따라서, 본 발명의 방법은 바람직하게 수율을 우수하게 하고 용이하고 안전하게 물로부터 생성물을 단리시키는 버제스 (Burgess) 시약을 이용한다.
2-옥사졸릴알킬 할로겐화물 VII을 황 함유 시약 VIII 또는 VIII'으로 후속적으로 처리하여 신규 핵심 중간체 화합물인 2-옥사졸릴알킬 황화물 IX를 수득한다. IX를 5-할로-2-아미노티아졸 X과 커플링하여 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아미노티아졸 XI을 수득한다. XI을 아자시클로알칸산 유도체 XII와 커플링하여 티아졸릴 아미드 XIII을 얻고, 이를 탈보호하여 (P가 보호기, 예를 들어 Boc인 경우) 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아자시클로알카노일아미노티아졸 XIV를 수득할 수 있다.
반응식 A에 나타낸 바와 같이, 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아자시클로알카노일아미노티아졸 및 유사체의 제조 방법은 하기 변형과 관련된다:
단계 (a)는 α-치환된 케톤 II, 예를 들어 α-할로 케톤을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 아지드와 반응시켜 α-아지도 케톤 III을 수득하는 것을 포함하거나, 더 바람직하게는 α-할로 케톤과 같은 α-치환된 케톤 II를 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 시클릭 알킬렌테트라민, 예를 들어 헥사메틸렌테트라민과 반응 (a')시켜 신규 4 차 암모늄 염을 III'을 수득하는 것을 포함한다.
α-할로 케톤에는 α-할로 지방족 및 α-할로 방향족 케톤이 포함된다. 바람직한 α-할로 케톤은 α-할로 피나콜론, 가장 바람직하게는 α-브로모 피나콜론이다. α-위치의 할로겐은 술포네이트, 예를 들어 RSO20-(이 때, R은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다), CF3SO20-등으로 치환될 수 있다. 아지드에는 금속 아지드 및 4 차 암모늄 아지드 둘 다가 포함된다. 금속 아지드가 바람직하고 나트륨 아지드가 가장 바람직하다. 적합한 용매(들)에는 탄화수소, 에테르, 아미드 (예를 들어, 디메틸포름아미드), 케톤 등과 같은 용매 또는 그의 혼합물이 포함되고, 아세톤과 같은 케톤이 반응 (a) 및 (a') 둘 다에서 바람직하다.
단계 (b)는 단계 (a)에서 수득된 α-아지도 케톤 III을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 환원제와 반응시켜 α-아미노 케톤 IV를 수득하는 것을 포함하거나, 더 바람직하게는 단계 (a')에서 수득된 4 차 암모늄 염 III'을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 산과 반응 (b')시켜 α-아미노 케톤 IV를 수득하는 것을 포함한다.
반응 (b)의 환원제에는 전이 금속 촉매, 예를 들어 팔라듐, 트리알킬 또는 트리아릴포스핀 (예를 들어, 트리페닐포스핀)의 존재하의 수소가 포함된다. 전이 금속 촉매 존재하의 수소가 바람직하고, 수소와 활성탄 상 팔라듐이 가장 바람직하다. 반응 (b)의 적합한 용매(들)에는 탄화수소, 에테르, 알콜 등과 같은 용매 또는 그의 혼합물이 포함되고, 메탄올과 같은 알콜이 바람직하다. 별법으로, 환원 반응을 산성 매질, 예를 들어 에탄올 중 염산 존재하에서 수행하여 산 염 또는 유리 아민 형태로 단리할 수 있는 α-아미노 케톤 산 염을 수득할 수 있다.
반응 (b')의 산에는 양성자성 산, 예를 들어 HCl, HBr, HI, H2SO4, H3PO4등이 포함되나 이에 제한되지 않고, HCl이 바람직하다. 반응 (b')의 적합한 용매(들)에는 탄화수소, 에테르, 알콜 등과 같은 용매 또는 그의 혼합물이 포함되고, 에탄올과 같은 알콜이 바람직하다. α-아미노 케톤 생성물을 염 또는 유리 염기 형태로 단리할 수 있다.
단계 (c)는 단계 (b) 또는 (b')에서 수득된 α-아미노 케톤 IV 또는 그의 산 염을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 염기 존재하에 α-치환된 아실 유도체 V, 예를 들어 α-할로 아실 할로겐화물과 반응 (아실화)시켜 아미드 VI을 수득하는 것과 관련된다.
α-할로 아실 할로겐화물 V에는 α-알킬 또는 아릴 치환된 또는 비치환된 α-할로 아실 할로겐화물이 포함되고 α-아릴 비치환된 α-할로 아실 할로겐화물이 바람직하다. 가장 바람직한 α-할로 아실 할로겐화물은 α-클로로아세틸 염화물이다. 반응에 사용한 염기에는 방향족 및 지방족 유기 아민이 포함되나 이에 제한되지 않고 지방족 유기 아민이 바람직하다. 가장 바람직한 염기는 트리에틸아민이다. 적합한 용매(들)에는 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 에테르, 에스테르 등과 같은 비양성자성 용매 또는 그의 혼합물이 포함되고, 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화수소가 바람직하다. 별법으로, 상기 반응을 α-치환된 아실 유도체 대신에 α-치환된 산을 사용한 후 커플링제, 예를 들어 카르보디이미드와 같은 수용성디이미드, 할로포르메이트, 티오닐 할로겐화물 등을 사용하여 수행할 수 있다. 둘 다의 반응에서, 예시된 α-할로 아실 할로겐화물 또는 α-할로 산 반응물의 α-위치의 할로겐은 술포네이트, 예를 들어 RSO20-(이 때, R은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다), CF3SO20-등으로 치환될 수 있다.
단계 (d)는 단계 (c)에서 수득된 아미드 VI을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 탈수제와 반응시켜 폐환된 2-옥사졸릴알킬 유도체 VII, 예를 들어 2-옥사졸릴알킬 할로겐화물을 수득하는 것과 관련된다.
바람직하게, 상기 반응을 탈수제로서 (메톡시카르보닐술파모일)-트리에틸암모늄 수산화물 (버제스 시약)을 사용하여 수행한다. 적합한 용매(들)에는 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 에테르 등 또는 그의 혼합물이 포함된다. 테트라히드로푸란 중 버제스 시약을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 적합한 탈수제에는 또한 다른 염기, 산, 산 무수물 등, 예를 들어, 농축 황산, 폴리인산 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 덜 용이하기는 하지만, 탈수제는, 예를 들어 트리브로모포스포러스 산화물 또는 트리클로로포스포러스 산화물과 같은 트리할로포스포러스 산화물 단독으로 또는 톨루엔과 같은 용매와 함께 사용할 수 있다.
단계 (e)는 단계 (d)에서 수득된 2-옥사졸릴알킬 유도체 VII을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 황 함유 시약 VIII 또는 VIII'과 반응시켜 신규 핵심 중간체 화합물인 2-옥사졸릴알킬 황화물 IX를 수득하는 것을 나타낸다.
황 함유 시약에는 N-치환된 또는 비치환된 티오우레아, 티오아세트산 또는 그의 염과 같은 티오산 또는 염, 에틸크산틴산 칼륨 염과 같은 크산틴산 또는 염이 포함된다. 비치환된 티오우레아가 바람직하다. 적합한 용매(들)에는 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 에테르, 에스테르, 아미드, 알콜 등 또는 그의 혼합물이 포함되고, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜이 바람직하다.
단계 (f)는 단계 (e)에서 수득된 2-옥사졸릴알킬 황화물 IX를 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 염기 존재하에 5-할로-2-아미노티아졸 X과 반응시켜 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아미노티아졸 XI을 수득하는 것과 관련된다.
5-할로-2-아미노티아졸에는 4-N-치환된 또는 비치환된 5-할로-2-아미노티아졸이 포함되고 5-브로모-2-아미노티아졸이 바람직하다. 적합한 염기에는 금속 수산화물, 금속 알콕시화물, 금속 카르보네이트 및 수산화 암모늄과 같은 수성 아민이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 수산화 나트륨이 바람직하다. 적합한 용매(들)에는 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 에테르, 에스테르, 아미드, 알콜 등과 같은 용매 또는 그의 혼합물이 포함되고, 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄이 바람직하다.
단계 (g)는 단계 (f)에서 수득된 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아미노티아졸 XI을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 커플링제 존재하에 아자시클로알칸산 유도체 XII와 반응시켜 티아졸릴 아미드 XIII을 수득하는 것을 포함한다.
아자시클로알칸산 유도체에는 N-보호된 유도체, 예를 들어 N-보호된 이소니페코티산 또는 N-보호된 니페코티산이 포함된다. 바람직한 질소보호기에는 Boc,Cbz, 실리콘 유도체 등이 있고 Boc가 가장 바람직하다. 커플링제에는 수용성 카르보디이미드, 할로포르메이트 등이 포함되나 이에 제한되지 않고, 알킬카르보디이미드와 같은 카르보디이미드가 바람직하다. 적합한 용매(들)에는 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 에테르, 에스테르, 아미드 등과 같은 용매 또는 그의 혼합물이 포함되고 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화수소가 바람직하다.
단계 (h)는 단계 (g)에서 수득된 티아졸릴 아미드 XIII을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 탈보호제와 반응시켜 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아자시클로알카노일아미노티아졸 XIV (이 때, R11은 수소이다)를 수득하는 것을 나타낸다.
탈보호제의 선택은 보호기 (P)의 특성에 기초한다. Boc 보호기에 대해, 바람직한 탈보호제는 염산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산이고, 이런 탈보호 반응에 적합한 용매(들)에는 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 에테르, 에스테르, 아미드 등과 같은 용매 또는 그의 혼합물이 포함되고 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화수소가 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 더 상세한 합성법을 하기 반응식 1 내지 5에 나타냈다. 출발 화합물은 상업적으로 시판되거나 당업계 통상적인 방법 중 하나로 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 하기 반응식 1 내지 5에서, 하기 용어를 적용한다:
L은 적합한 이탈기, 예를 들어 할로겐 또는 술포네이트, 예를 들어 Br, Cl, I, R6SO20-, CF3SO20-(이 때 R6은 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이다)이고,
M은 수소, Li, Na, K, Cs 또는 4 차 암모늄 이온, 예를 들어 (R6)4N 또는 시클릭 알켄테트라민을 포함하는 4 차 암모늄 이온, 예를 들어 헥사메틸렌테트라민이고,
Q는 히드록시, 할로겐 또는 아실옥시 (R6COO-, R60COO-등)이고,
Y는 0, S, NH, N-알킬, N-아릴 또는 N-아실이고,
Z는 수소, 알킬, 아릴, 0-알킬, O-아릴, S-알킬, S-아릴, NH2, N-알킬, N-아릴 또는 N-아실이다. 반응식 1은 화학식11의 화합물의 합성법을 설명한다.
먼저, 단계 (a)는 적합한 α-치환된 케톤 2, 예를 들어 α-할로 케톤을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 아지드와 반응시켜 α-아지도 케톤3을 수득하는 것을 포함하거나, 또는 더 바람직하게 케톤2를 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 시클릭 알킬렌테트라민, 예를 들어 헥사메틸렌테트라민과 반응 (a')시켜 4 차 암모늄 염3'을 수득하는 것을 포함한다.
적합한 α-할로 케톤2에는 α-할로 지방족 및 α-할로 방향족 케톤이 포함된다. 바람직한 α-할로 케톤에는 α-할로 피나콜론이 있고 α-브로모 피나콜론이 가장 바람직하다. α-위치에서 할로겐 (L 기)은 술포네이트, 예를 들어 R6SO20-(이 때, 상기 정의된 바와 같이 R6은 알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이다), CF3SO20-등으로 치환될 수 있다. 아지드에는 금속 아지드 및 4 차 암모늄 아지드가 포함된다. 금속 아지드가 바람직하고, 나트륨 아지드가 가장 바람직하다. 적합한 용매(들)에는 탄화수소, 에테르, 디메틸포름아미드와 같은 아미드, 케톤 등 또는 그의 혼합물이 포함되고, 아세톤과 같은 케톤이 반응 (a) 및 (a') 둘 다에서 바람직하다.
단계 (b)는 단계 (a)에서 수득된 α-아지도 케톤3을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 환원제와 반응시켜 α-아미노 케톤4를 수득하는 것을 포함하거나, 또는 더 바람직하게 단계 (a')에서 수득된 4 차 암모늄 염3'을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 산과 반응 (b')시켜 α-아미노 케톤4를 수득하는 것을 포함한다.
반응 (b)의 환원제에는 팔라듐과 같은 전이 금속 촉매 존재하의 수소, 트리알킬- 또는 트리아릴포스핀, 예를 들어 트리페닐포스핀이 포함된다. 전이 금속 촉매 존재하의 수소가 바람직하고 수소와 활성탄 상 팔라듐이 가장 바람직하다. 반응 (b)의 적합한 용매(들)에는 탄화수소, 에테르, 알콜 등 또는 그의 혼합물이 포함괴고, 메탄올과 같은 알콜이 바람직하다. 별법으로, 환원 반응을 에탄올 중 염산과 같은 산성 매질 존재하에서 수행하여 산 염 또는 유리 아민 형태로 단리할 수 있는 아미노 케톤 산 염을 수득할 수 있다.
반응 (b')에서 사용한 적합한 산에는 HCl, HBr, HI, H2SO4, H3PO4등이 포함되나 이에 제한되지 않고, HCl이 바람직하다. 반응 (b')의 적합한 용매(들)에는 탄화수소, 에테르, 알콜 등 또는 그의 혼합물이 포함되고, 에탄올과 같은 알콜이 바람직하다. α-아미노 케톤 생성물을 염 또는 유리 염기 형태로 단리할 수 있다.
단계 (c)는 단계 (b) 또는 (b')에서 수득된 α-아미노 케톤4또는 그의 산 염을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 염기 존재하에 α-치환된 아실 유도체5, 예를 들어 α-할로 아실 할로겐화물 (즉, Q 및 L = 할로)과 반응 (아실화)시켜 아미드6을 수득하는 것을 포함한다.
α-할로 아실 할로겐화물5에는 (치환된 또는 비치환된) 알킬 또는 아릴-α-할로 아실 할로겐화물이 포함되고, 비치환된 아릴-α-할로 아실 할로겐화물이 바람직하다. 가장 바람직한 α-할로 아실 할로겐화물은 α-클로로아세틸 염화물이다.반응에 사용된 염기에는 방향족 및 지방족 유기 아민이 포함되나 이에 제한되지 않고, 지방족 유기 아민이 바람직하다. 가장 바람직한 염기는 트리에틸아민이다. 적합한 용매(들)에는 비양성자성 용매, 예를 들어 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 에테르, 에스테르 등 또는 그의 혼합물이 포함되고, 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화수소가 바람직하다. 별법으로, 상기 반응을 α-치환된 아실 유도체 대신에 α-치환된 산 (Q = OH)을 사용한 후, 커플링제, 예를 들어 수용성 디이미드 (예를 들어, 카르보디이미드), 할로포르메이트, 티오닐 할로겐화물 등을 사용하여 수행할 수 있다. 둘 다의 반응에서, 화합물5의 α-위치 (즉, L 기)의 할로겐은 술포네이트, 예를 들어 R6SO20-(이 때, R6은 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이다), CF3SO20-로 치환될 수 있다.
단계 (d)는 단계 (c)에서 수득된 아미드6을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 탈수제와 반응시켜 폐환된 2-옥사졸릴알킬 유도체7, 예를 들어 2-옥사졸릴알킬 할로겐화물 (즉, L은 할로이다)을 수득하는 것을 포함한다.
바람직하게, 상기 반응을 탈수제로서 (메톡시카르보닐술파모일)-트리에틸암모늄 수산화물 (버제스 시약)을 사용하여 수행한다. 적합한 용매(들)에는 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 에테르 등 또는 그의 혼합물이 포함된다. 테트라히드로푸란 중 버제스 시약을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 적합한 탈수제에는 또한 다른 염기, 산, 산 무수물 등, 예를 들어, 농축 황산, 폴리인산 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 덜 용이하기는 하지만, 탈수제는, 예를 들어 트리브로모포스포러스 산화물 또는 트리클로로포스포러스 산화물과 같은 트리할로포스포러스 산화물 단독으로 또는 톨루엔과 같은 용매와 함께 사용할 수 있다.
단계 (e)는 단계 (d)에서 수득된 2-옥사졸릴알킬 유도체7을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 황 함유 시약8또는8'와 반응시켜 2-옥사졸릴알킬 황화물9를 수득하는 것을 나타낸다.
황 함유 시약에는 N-치환된 또는 비치환된 티오우레아, 티오아세트산 또는 그의 염과 같은 티오산 또는 염, 에틸크산틴 산 칼륨 염과 같은 크산틴산 또는 염이 포함된다. 비치환된 티오우레아가 바람직하다. 적합한 용매(들)에는 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 에테르, 에스테르, 아미드, 알콜 등 또는 그의 혼합물이 포함되고, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜이 바람직하다.
단계 (f)는 단계 (e)에서 수득된 2-옥사졸릴알킬 황화물9를 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 염기 존재하에 2-아미노티아졸10(바람직하게 L은 할로이다)과 반응시켜 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아미노티아졸11을 수득하는 것을 예시한다.
2-아미노티아졸10에는 4-N-치환된 또는 비치환된 5-할로-2-아미노티아졸이 포함되고 5-브로모-2-아미노티아졸이 바람직하다. 적합한 염기에는 금속 수산화물, 금속 알콕시화물, 금속 카르보네이트 및 수산화 암모늄과 같은 수성 아민이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 수산화 나트륨이 바람직하다. 적합한 용매(들)에는 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 에테르, 에스테르, 아미드, 알콜 등 또는 그의혼합물이 포함되고, 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄이 바람직하다.
하기 반응식 2는 커플링제 존재하에 아민11과 화학식12의 화합물의 카르복실산의 반응을 통한 화학식 I의 화합물의 일반적인 합성법을 설명한다. 적합한 커플링제에는 수용성 카르보디이미드, 할로포르메이트 등이 포함되나 이에 제한되지 않고, 알킬카르보디이미드와 같은 카르보디이미드, 예를 들어 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 및 염기의 배합물이 바람직하다.
하기 반응식 3은 X가 NR2이고 R2가 H인 화학식 I의 화합물의 합성법을 예시한다. 먼저, 화학식11의 아민을 커플링제 존재하에 화학식13의 N-보호된 카르복실산과 반응시켜 화학식14의 N-보호된 화합물을 형성시킨다. 이어서 화합물14를 탈보호하여 화학식 I의 화합물을 수득한다. 적합한 커플링제에는 수용성 카르보디이미드, 할로포르메이트 등이 포함되나 이에 제한되지 않고, 알킬카르보디이미드와 같은 카르보디이미드, 예를 들어 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 및 염기가 바람직하다.
상기 반응식에서, P는 질소-보호기 (예를 들어, Boc, Cbz, R3Si 등)이다. 관능기가 "보호된"이라 부르는 경우, 이는 기가 보호된 부위에서 원하지 않는 부반응을 차단하기 위해 변형된 형태임을 의미한다. 본 방법과 관련된 화합물에 대한 적합한 보호기는 당업계 기술 수준을 고려한 설명 및 본원에 참고문헌으로 인용된문헌 [Greene, T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition (1999)]과 같은 표준 교과서와 관련된 설명으로부터 알게될 것이다. 바람직한 질소-보호기는 Boc, Cbz, 규소 유도체이고, Boc가 가장 바람직하다. 적합한 용매(들)에는 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 에테르, 에스테르, 아미드 등 또는 그의 혼합물이 포함되고, 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화수소가 바람직하다. 탈보호제의 선택은 보호기 (P)의 특성에 기초한다. Boc 보호기에 대해, 바람직한 탈보호제는 산, 예를 들어 염산 또는 트리플루오로아세트산이고, 이런 탈보호 반응에 대해 적합한 용매(들)에는 탄화수소, 할로겐화된 탄화수소, 에테르, 에스테르, 아미드 등과 같은 용매 또는 그의 혼합물이 포함되고, 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화수소가 바람직하다.
하기 반응식 4는 나트륨 트리아세톡시보로히드리드와 같은 환원제 및 메탄올과 같은 알콜 존재하에 X가 NR2이고 R2가 수소인 화학식 I의 화합물을 글리세랄데히드와 반응시키는, X가 NR2이고 R2가 2,3-디히드록시프로필인 화학식 I의 화합물의 합성법을 예시한다.
하기 반응식 5는 X가 NR2이고 R2가 수소인 화학식 I의 화합물을 화학식15의 2-(브로모에톡시)트리알킬실란과 반응시켜 중간체16을 수득하고, 중간체16을 플루오르화 수소와 같은 산을 이용해 탈보호시키는, X가 NR2이고 R2가 2-히드록시에틸인 화학식 I의 화합물의 합성법을 예시한다.
상기 식에서,
R은 알킬이고,
R1은 수소이고,
X는 NR2또는 CHNR2R3이고,
R2및 R3은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬 또는 시클로알킬이며,
n은 2인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 첫번째의 더 바람직한 화합물 군은 하기 화학식 Ia의 화합물 및 그의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 및 제약상 허용가능한 염이다:
상기 식에서, R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬 또는 시클로알킬이다.
본 발명의 두번째의 더 바람직한 화합물 군은 하기 화학식 Ib의 화합물 및 그의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 및 제약상 허용가능한 염이다:
상기 식에서, R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬 또는 시클로알킬이다.
본 발명의 세번째의 더 바람직한 화합물 군은 하기 화학식 Ic의 화합물 및 그의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 및 제약상 허용가능한 염이다:
상기 식에서, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬 또는 시클로알킬이다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물에는 하기 표 1에 열거된 화합물 및 그의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 및 제약상 허용가능한 염이 포함되나 이에 제한되지 않는다.
상기 화합물의 바람직한 염에는 염산염, 브롬화수소산염, 이염산염, 황산염, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 시트레이트, 메탄술폰산염, 브롬산염 및 요오드산염 또는 그의 혼합물이 있다.
본 발명에는 또한 본 발명의 화합물의 약리학적 특성에 기초한 방법이 포함된다. 본 발명에 따른 화합물은 약리학적 특성을 갖는데, 특히 화학식 I의 화합물은 시클린 의존성 키나제 (cdk), 예를 들어 cdc2 (cdk1), cdk2, cdk3, cdk4, cdk5, cdk6, cdk7 및 cdk8과 같은 단백질 키나제의 저해제이다. 따라서, 본 발명에는 암, 염증 또는 염증성 질환, 관절염, 알츠하이머 질환 및 심혈관 질환의 치료, 예방 및(또는) 관리에서 본 발명의 화합물의 사용이 포함된다. 더 구체적인 실시양태에서 또한 본 발명에는 증식성 질환 또는 그의 증상을 치료, 예방 및(또는) 관리하기 위한 본 발명의 화합물의 사용이 포함된다. 본 발명에는 또한 국소 및 전신 진균 감염의 치료 또는 예방에서 본 발명의 화합물의 사용이 포함된다.
더 구체적으로, 화학식 I의 화합물은
-방광, 유방, 결장, 신장, 간, 폐, 난소, 췌장, 위, 경부, 갑상선, 전립선 및 피부 암을 비롯한 암,
-급성 림프구성 백혈병, B-세포 림프종 및 버켓트 (Burkett) 림프종을 비롯한 림프 계열의 조혈성 종양,
-급성 및 만성 골수성 백혈병 및 전골수성 백혈병을 비롯한 골수 계열의 조혈성 종양,
-섬유 육종 및 횡문근육종을 비롯한 중배엽 기원의 종양, 및
-흑색종, 정상피종, 기형암, 골육종, 신경모세포종 및 신경 교종을 비롯한 기타 종양
을 포함하는 (그러나, 이에 제한되지 않는) 각종 암의 치료에 유용하다.
임의의 이론에 제한없이, 일반적으로 세포 증식의 조절에서 cdk의 핵심 역할 때문에, 저해제는 비정상적인 세포 증식, 예를 들어 신경-섬유종증, 죽상경화, 폐 섬유증, 관절염, 건선, 사구체신염, 혈관성형술 또는 혈관 수술 후 재협착, 비후성반흔 형성, 염증성 장 질환, 이식 거부, 혈관 신생 및 내독소성 쇼크를 특징으로 하는 임의의 질환 진행의 치료에 유용할 수 있는 가역성 성장억제제로서 작용할 수 있다.
cdk5가 타우 (tau) 단백질의 인산화와 관계있다는 최근의 연구 결과에 의해 제안된 바와 같이 [J. Biochem, 117, 741-749 (1995)], 본 발명은 또한 알츠하이머 질환의 치료에서 본 발명의 화합물의 사용을 포함한다.
본 발명은 또한 다른 단백질 키나제, 예를 들어 단백질 키나제 C, her2, raf1, MEK1, MAP 키나제, EGF 수용체, PDGF 수용체, IGF 수용체, PI3 키나제, 윌 (weel) 키나제, Src, Ab1, VEGF 및 1ck의 저해제로서 본 발명의 화합물의 사용을 포함하고, 따라서 다른 단백질 키나제와 관련된 질환의 치료에 효과적이다.
본 발명은 또한 정상적인 성장 및 항상성에서 중요한 생리적인 세포사 과정인 세포사멸 (apoptosis)을 유도하거나 저해하기 위한 본 발명의 화합물의 사용을 포함한다. 세포사멸 경로의 변화는 다양한 인간 질환의 병인에 기여한다. 세포사멸의 조절제인 화학식 I의 화합물은 암 (특히, 여포성 림프종, p53 돌연변이를 갖는 암종, 유방, 전립선 및 난소의 호르몬 의존성 종양 및 가족성 선종성 용종증과 같은 암 전구 병변을 포함하나 이에 제한되지 않음), 바이러스 감염 (헤르페스바이러스, 폭스바이러스, 엡스테인-바 (Epstein-Barr) 바이러스, 신드비스 (Sindbis) 바이러스 및 아데노바이러스를 포함하나 이에 제한되지 않음), 자가면역 질환 (전신성 홍반성 루프스, 면역 매개 사구체신염, 류마티스성 관절염, 건선, 염증성 장 질환 및 자가변역 당뇨병을 포함하나 이에 제한되지 않음), 퇴행성 신경 장애 (알츠하이머 질환, AIDS-관련 치매, 파킨슨 질환, 근위축성 측삭 경화증, 망막색소 변성증, 척수성 근위축증 및 소뇌변성을 포함하나 이에 제한되지 않음), AIDS, 골수이형성 증후군, 재생불량성 빈혈, 심근경색증 관련 허혈성 손상, 졸중 및 재관류손상, 부정맥, 죽상경화, 독소로 인한 또는 알콜로 인한 간 질환, 혈액성 질환 (만성 빈혈 및 재생불량성 빈혈을 포함하나 이에 제한되지 않음), 근골격계의 퇴행성 질환 (골다공증 및 관절염을 포함하나 이에 제한되지 않음), 아스피린-감수성 비부비동염, 낭성 섬유증, 다발성 경화증, 신장 질환 및 암성 동통을 비롯한 세포사멸에서의 이상과 관련된 각종 인간 질환의 치료에 유용할 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명의 세포에서 cdk를 저해하는 방법을 포함한다. 특히, 본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물을 이를 필요로하는 포유동물에게 투여하여 cdk 조절과 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 것을 포함한다.
본 발명은 포유동물, 특히 인간의 치료를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 화학요법으로 인한 탈모증, 화학요법으로 인한 혈소판 결핍증, 화학요법으로 인한 백혈구 감소증 또는 점막염의 치료에 사용될 수 있다. 화학요법으로 인한 탈모증의 치료에서, 본 발명의 화합물을 겔, 액제, 분산액제 또는 페이스트와 같은 의약의 형태로 국소 도포하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물을 방사선 치료와 같은 공지된 항암 치료 또는 미세소관 안정화제, 미세소관-교란제, 알킬화제, 항-대사물질, 에피도필로톡신, 항종양 효소, 토포아이소머라제 저해제, 프로카바진, 미톡산트론, 백금 배위 착물, 생물학적 반응 조절물질, 성장 저해제, 호르몬성/항-호르몬성 치료제, 조혈 성장 인자 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 세포증식 억제제 및 세포독성제와 병용하여 (순환 투여 전, 동안, 후) 사용할 수 있다 .
본 발명의 화학식 I의 화합물과 함께 사용할 수 있는 항암제의 종류에는 약물의 안트라시클린 패밀리, 빈카 (vinca) 약물, 미토마이신, 블레오마이신, 세포독성 뉴클레오시드, 탁산, 에포틸론, 디스코더몰리드, 약물의 프테리딘 패밀리, 다이넨, 아로마타제 (aromatase) 저해제 및 포도필로톡신이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 이들 종류의 특정 구성원에는, 예를 들어 파크리탁셀, 도세탁셀, 7-0-메틸티오메틸파크리탁셀 (미국 특허 제5,646,176호에 개시됨), 3'-tert-부틸-3'-N-tert-부틸옥시카르보닐-4-디아세틸-3'-디페닐-3'-N-디벤조일-4-0-메톡시카르보닐-파크리탁셀 (본원에 참고문헌으로 인용된, 2000년 2월 3일에 출원한 USSN 제60/179,965호에 개시됨), C-4 메틸 카르보네이트 파크리탁셀 (국제 출원 공개 공보 제94/14787호에 개시됨), 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C, 에포틸론 D, 데족시에포틸론 A, 데족시에포틸론 B, [1S-[lR*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (국제 출원 공개 공보 제99/02514호에 개시됨), [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사비시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (본원에 참고문헌으로 인용된, 2000년 2월 17일에 출원한 USSN 제09/506,481호에 개시됨), 독소루비신, 카르미노마이신, 다우노루비신, 아미노프테린, 메토트렉세이트, 메토프테린, 디클로로메토트렉세이트, 미토마이신 C, 포르피로마이신, 5-플루오로우라실, 6-머캡토푸린, 제믹타빈, 시토신 아라비노시드, 포도필로톡신 또는 포토필로톡신 유도체 (예를 들어, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 또는 테니포시드), 멜파란, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 류로시딘, 빈데신, 류로신 등이 포함된다. 본 발명의 화합물과 함께 사용할 수 있는 다른 유용한 항암제에는 에스트라무스틴, 시스플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 블레오마이신, 타목시펜, 이포사미드, 멜파란, 헥사메틸 멜라민, 티오테파, 시타라빈, 이다트렉세이트, 트리메트렉세이트, 다카르바진, L-아스파라기나제, 캠프토테신, CPT-11, 토포테칸, 아라-C, 비칼루타미드, 플루타미드, 류포롤리드, 피리도벤조인돌 유도체, 인터페론, 인터루킨 등이 포함되나 이에 제한되지 않는다. 또한, 본 발명의 화합물은 미국 특허 제6,011,029호에 개시된 파르네실 단백질 전이효소의 저해제, 안지오스타틴 및 엔도스타틴과 같은 항-혈관신생제, her2 특이성 항체와 같은 키나제 저해제 및 p53 전사활성화의 조절제와 함께 사용할 수 있다.
고정된 투여량으로 제형화하는 경우, 상기 생성물 조합은 하기 기재된 투여 범위 내의 본 발명의 화합물 및 입증된 투여량 범위 내의 다른 제약상 활성제를 사용한다. 복합 제형이 부적절한 경우 화학식 I의 화합물을 임의의 순서에 따라 순차적으로 공지된 항암 또는 세포독성제와 함께 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 제약 조성물과 관련하여, 본 발명의 화합물 또는 화학식 I의 화합물은 유리 염기, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물뿐만 아니라 제약상 허용가능한 염을 나타낸다는 것을 주목해야 한다. 상기 제약상 허용가능한 염의 예로는 염산염, 이염산염, 황산염, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로아세테이트와 염산염의 혼합물, 타르트레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 시트레이트, 메탄술폰산염, 브롬산염 및 요오드산염이 있으나 이에 제한되지 않는다. 또한 다른 유기 산 및 무기 산, 예를 들어 히드록시메탄 술폰산, 아세트산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 및 각종 다른 염, 예를 들어 니트레이트, 포스페이트, 보레이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 살리실레이트 등과 형성된 염이 포함된다. 이들 염에는 라세미 형태뿐만 아니라 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체 (예를 들어, D-타르트레이트 및 L-타르트레이트 염)가 포함된다. 또한, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염은 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 및 리튬), 알칼리 토금속 (예를 들어, 칼슘 및 마그네슘), 유기 염기 (예를 들어, 디시클로헥실아민, 트리부틸아민 및 피리딘 등) 및 아미노산 (예를 들어, 아르기닌, 리신 등)과 함께 형성될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 명반, 안정화제, 항균제, 완충액, 착색제, 향료 등과 같은 성분(들)을 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 제약상 허용가능한 추가의 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 조성물을 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여 경로를 비롯한 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다.
경구용으로, 본 발명의 화합물 및 조성물을, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로 또는 액제 또는 현탁액제로 투여할 수 있다. 경구용 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체에는 락토스 및 옥수수 전분이 포함되고, 일반적으로 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여에서, 유용한 담체에는 락토스 및 옥수수 전분이 포함된다. 수성 현탁액제를 경구 투여에 사용하는경우, 일반적으로 에멀젼화제 및(또는) 현탁제를 첨가한다. 또한, 감미료 및(또는) 항료를 경구 조성물에 첨가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내로 사용하기 위해, 보통 활성 성분(들)의 멸균 용액을 사용하고, 용액의 pH를 적합하게 맞추고 완충시켜야한다. 정맥내로 사용하기 위해, 용질(들)의 전체 농도를 조절하여 등장액을 제조해야 한다.
인간에게 투여할 때 본 발명의 화합물의 1일 투여량은 보통 연령, 체중, 투여 경로 및 각각의 환자의 반응뿐만 아니라 환자 증상의 중증도에 따라 일반적으로 투여량을 다르게하는 의사 처방에 의해 결정될 것이다. 본 발명의 화학식 I의 화합물을 바람직하게는 하루에 체중 1 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 100 mg, 더 바람직하게는 하루에 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 50 mg, 가장 바람직하게는 하루에 체중 1 kg 당 약 0.1 mg 내지 약 20 mg의 양으로 투여한다.
cdc2/시클린 B1 키나제 분석법
cdc2/시클린 B1 키나제 활성도를 히스톤 HI으로의32P 혼입을 모니터링하여 측정하였다. 반응물은 키나제 완충액 (50 mM Tris, pH 8.0, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.5 mM DTT) 중 배큘로바이러스 발현된 GST-cdc2 50 ng, 배큘로바이러스 발현된 GST-시클린 B1 75 ng, 히스톤 HI (Boehringer Mannheim) 1 ng, 0.2 μCi의32P γ-ATP 및 25 μM ATP로 구성되었다. 반응물을 30 분 동안 30 ℃에서 인큐베이션한 후, 냉각 트리클로로아세트산 (TCA)을 최종 농도 15 ％로 첨가하여 중지시키고 얼음에서 20 분 동안 인큐베이션하였다. 반응물을 팩커드 필터메이트 유니버설(Packard Filtermate Universal) 수확기를 사용하는 GF/C 유니필터 (unifilter) 플레이트 (Packard)로 수확하고, 필터를 팩커드 탑카운트 (Packard TopCount) 96-웰 액체 섬광 계수기 (본원에 참고문헌으로 인용된 문헌 [Marshak, D. R., Vanderberg, M. T., Bae, Y. S., Yu, I. J., J. of Cellular Biochemistry, 45, 391-400 (1991)])로 측정하였다.
cdk2/시클린 E 키나제 분석법
cdk2/시클린 E 키나제 활성도를 망막모세포종 단백질로의32P 혼입을 모니터링하여 측정하였다. 반응물은 키나제 완충액 (50 mM Hepes, pH 8.0, 10 mM MgCl2, 5 mM EGTA, 2 mM DTT) 중 배큘로바이러스 발현된 GST-cdk2/시클린 E 2.5 ng, 박테리아에서 생성된 GST-망막세포종 단백질 (아미노산 776-928) 500 ng, 0.2 μCi32P γ-ATP 및 25 μM ATP로 구성되었다. 반응물을 30 분 동안 30 ℃에서 인큐베이션한 후, 냉각 트리클로로아세트산 (TCA)을 최종 농도 15 ％로 첨가하여 중지시키고 얼음에서 20 분 동안 인큐베이션하였다. 반응물을 팩커드 필터메이트 유니버설 수확기를 사용하는 GF/C 유니필터 플레이트 (Packard)로 수확하고, 필터를 팩커드 탑카운트 96-웰 액체 섬광 계수기로 측정하였다.
cdk 4/시클린 D1 키나제 활성도
cdk4/시클린 D1 키나제 활성도를 망막모세포종 단백질로의32P 혼입을 모니터링하여 측정하였다. 반응물은 키나제 완충액 (50 mM Hepes, pH 8.0, 10 mM MgCl2,5 mM EGTA, 2 mM DTT) 중 배큘로바이러스 발현된 GST-cdk4 165 ng, 박테리아에서 발현된 S-태그 시클린 D1 282 ng, 박테리아에서 생성된 GST-망막세포종 단백질 (아미노산 776-928) 500 ng, 0.2 μCi32P γ-ATP 및 25 μM ATP로 구성되었다. 반응물을 1 시간 동안 30 ℃에서 인큐베이션한 후, 냉각 트리클로로아세트산 (TCA)을 최종 농도 15 ％로 첨가하여 중지시키고 얼음에서 20 분 동안 인큐베이션하였다. 반응물을 팩커드 필터메이트 유니버설 수확기를 사용하는 GF/C 유니필터 플레이트 (Packard)로 수확하고, 필터를 팩커드 탑카운트 96-웰 액체 섬광 계수기 (본원에 참고문헌으로 인용된 문헌 [Coleman, K. G., Wautlet, B. S., Morissey, D, Mulheron, J. G., Sedman, S., Brinkley, P., Price, S., Webster, K. R. (1997) Identification of CDK4 Sequences involved in cyclin D, and p16 binding. J. Biol. Chem. 272, 30: 18869-18874])로 측정하였다.
본 발명의 이해를 더 쉽게 하기 위해, 하기 실시예를 주로 구체적인 본 발명의 화합물을 예시하기 위하여 나타낸다. 본 발명의 범위는 실시예에 의해 제한되는 것으로 생각되지 않지만, 청구 범위에서 정의한 전체 대상을 포함한다.
실시예 1
5-[5-(t-부틸)-2-옥사졸릴메틸티오]-2-(아자시클로알카노일)아미노-티아졸염산염의 제조
A. α-아지도-피나콜론의 제조
α-브로모-피나콜론 (199.07 g, 1.1115 mol, 1 당량)을 아세톤 1.785 ℓ에서 나트륨 아지드 (93.9 g, 1.4444 mol, 1.3 당량)와 혼합하였다. 반응물을 실온에서 27 시간 30 분 동안 교반시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고 아세톤 (3 x 150 ㎖)으로 세척하였다. 여액을 진공으로 농축하여 표제 화합물 154.3 g (98.4 ％)을 수득하였다. HPLC: 2.57 분에 83.85 ％ (페노메넥스 인크. (Phenomenex Inc.) (캐나다 토랜스 (Torrance) 소재), 5 ㎛ C18 칼럼 4.6 x 50 mm, 0.2 ％ 인산을 함유한 10 내지 90 ％ 수성 메탄올을 4 분에 걸쳐 사용함, 4 ㎖/분, 220 nm에서 모니터링함).
B. α-헥사메틸렌테트라미노-피나콜론 브롬화물의 제조
α-브로모-피나콜론 (179 g, 1 mol, 1 당량)을 아세톤 2 ℓ에서 헥사메틸렌테트라민 (154.21 g, 1.1 mol, 1.1 당량)과 혼합하고 반응물을 실온의 N2하에서 26 시간 동안 교반시켰다. 생성된 슬러리를 여과하고, 여과 케이크를 에테르 (3 x 50 ㎖)로 세척하고 밤새 50 ℃에서 진공으로 건조하여 7 ％ 헥사메틸렌테트라민을 함유하는 표제 화합물 330 g (100 ％)을 수득하였다. HPLC R.T. = 0.17 분 (페노메넥스 인크. (캐나다 토랜스 소재), 5 ㎛ C18 칼럼 4.6 x 50 mm, 0.2 ％ 인산을 함유한 10 내지 90 ％ 수성 메탄올을 4 분에 걸쳐 사용함, 4 ㎖/분, 220 nm에서 모니터링함).
C. α-아미노-피나콜론 염산염의 제조
α-아지도-피나콜론 (128.5 g, 0.911 mol)을 메탄올 4.2 ℓ에서 농축 HCl 77.1 ㎖ 및 10 ％ Pd/C 15.42 g과 혼합하였다. 반응 혼합물을 수소하에서 1 시간 30 분 동안 교반시켰다. 촉매를 여과하여 제거하였다. 용매를 증류시켜 습식 고체를 수득하였다. 잔류 물을 이소프로판올 (2 x 500 ㎖)을 사용하여 공비로 제거하였다. tert-부틸 메틸 에테르 (300 ㎖)를 첨가하고 생성된 슬러리를 교반하고, 여과하고, t-부틸 메틸 에테르 (3 x 100 ㎖)로 세척하며 건조시켜 표제 화합물 131. 0 g (95.5 ％)을 수득하였다.
D. α-아미노-피나콜론 염산염의 제조
α-헥사메틸렌테트라미노-피나콜론 브롬화물 (400 g, 1.254 mol, 1 당량)을 에탄올 2 ℓ에서 12 N 수성 HCl (439 ㎖, 5.26 mol, 4.2 당량)과 혼합하였다. 반응물을 1 시간 동안 75 ℃에서 교반한 후 실온으로 냉각시키고 생성된 슬러리를 여과하고, 여액을 진공으로 농축시키며, 이소프로필 알콜을 첨가하였다. 용액을 다시 여과하였다. 에테르 1.2 ℓ를 첨가하여 원하는 물질을 용액으로부터 침전시켰다. 물질을 여과하고, 에테르 (2 x 300 ㎖)로 세척하며, 밤새 50 ℃에서 진공으로 건조하여 표제 화합물 184.1 g (97 ％)을 수득하였다.
E. α-N-(2-클로로아세틸아미노)-피나콜론의 제조
D 부분의 표제 화합물 (130.96 g, 0.8637 mol, 1 당량)을 -5 ℃의 N2하에서 CH2Cl23.025 ℓ에 용해시켰다. 트리에틸아민 (301 ㎖, 2.16 mol, 2.5 당량)을 첨가한 후, CH2Cl2175 ㎖ 중 클로로아세틸 염화물 (75.7 ㎖, 0.450 mol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 -5 내지 -10 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 물 (1.575 ℓ)을 첨가한 후, 농축 HCl 175 ㎖을 첨가하였다. 유기상을 10 ％ 수성 HCl 1.75 ℓ로 2 회 세척한 후, 물 500 ㎖로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 진공으로 농축하여 표제 화합물 155.26 g (93.8 ％)을 수득하였다.
HPLC R.T. = 2.27 분 (페노메넥스 인크. (캐나다 토랜스 소재), 5 ㎛ C18 칼럼 4.6 x 50 mm, 0.2 ％ 인산을 함유한 10 내지 90 ％ 수성 메탄올을 4 분에 걸쳐 사용함, 4 ㎖/분, 220 nm에서 모니터링함).
F. 5-(t-부틸)-2-옥사졸릴메틸 염화물의 제조
E 부분의 표제 화합물 (180.13 g, 0.9398 mol, 1 당량)을 N2하에서 염화 옥시인 (262 ㎖, 2.8109 mol, 3 당량)과 혼합하였다. 반응물을 105 ℃에서 1 시간 동안 가열하고, 혼합물을 실온으로 냉각하며 얼음 1.3 kg으로 켄칭하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 (1 ℓ, 그 후에 2 x 500 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화된 수성 NaHCO3(4 x 1 ℓ)로 세척하고 에틸 아세테이트로 수 회 역-추출하였다. 유기상을 혼합하고, 포화된 수성 NaHCO3(500 ㎖)로 세척한 후 포화된 수성 NaCl (300 ㎖)로 세척하고, MgS04로 건조시키며, 진공으로 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 조 물질을 100 ℃의 고진공하에서 증류하여 표제 화합물 155.92 g (96 ％)을 수득하였다. HPLC R.T. = 3.62 분 (페노메넥스 인크. (캐나다 토랜스 소재), 5 ㎛ C18 칼럼 4.6 x 50 mm, 0.2 ％ 인산을 함유한 10 내지 90 ％ 수성 메탄올을 4 분에 걸쳐 사용함, 4 ㎖/분, 220 nm에서 모니터링함).
별법으로, 테트라히드로푸란 (THF) 50 ㎖ 중 E 부분의 표제 화합물 (10.0 g, 52.17 mmol, 1 당량)을 (메톡시카르보닐술파밀)-트리에틸암모늄 수산화물 (버제스 시약, 105.70 mmol, 2.03 당량, THF 100 ㎖ 중 클로로술포닐 이소시아네이트 9.2 ㎖, 메탄올 4.4 ㎖ 및 트리에틸아민 14.8 ㎖로부터 동일반응계에서 생성됨)과 혼합하였다. 반응물을 1 시간 30 분 동안 45 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물 (50 ㎖)로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고 포화된 NaHCO3(2 x 50 ㎖) 및 물 (50 ㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키며 작은 실리카겔 플러그로 통과시켰다. 용매를 제거하여 오일을 수득하고 헵탄 15 ㎖ 및 t-부틸 메틸 에테르 90 ㎖의 혼합물에 녹인 후, 0.2 N HCl (2 x 25 ㎖), 포화된 염수 (25 ㎖)로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 여과시키고 및 용매를 제거하여 표제 화합물 10.9 g을 수득하였다.
G. 5-(t-부틸)-2-옥사졸릴메틸 티오우로늄 염산염의 제조
F 부분의 표제 화합물 (1.77 g, 10.2 mmol, 1.02 당량)을 무수 에탄올 10 ㎖ 중 N2하에서 티오우레아 (0.76 g, 9.98 mmol, 1 당량)와 혼합하였다. 반응물을 환류에서 1 시간 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공으로 건조시켰다. 생성된 조 물질을 t-부틸 메틸 에테르로 연마하여 표제 화합물 2.32 g (93 ％)을 수득하였다. HPLC R.T. = 2.05 분 (페노메넥스 인크. (캐나다 토랜스 소재), 5 ㎛ C18 칼럼 4.6 x 50 mm, 0.2 ％ 인산을 함유한 10 내지 90 ％ 수성 메탄올을 4 분에 걸쳐 사용함, 4 ㎖/분, 220 nm에서 모니터링함);1H NMR (δ6-DMSO): δ 9.48 (s, 3H), 6.85 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 1.24 (s, 9H).
H. 5-[5-(t-부틸)-2-옥사졸릴메틸티오]-2-아미노티아졸의 제조
G 부분의 표제 화합물 (1.25 g, 5 mmol, 1 당량)을 NaOH (3.0 g, 75 mmol, 15 당량), 물 (10 ㎖), 톨루엔 (10 ㎖) 및 테트라부틸암모늄 황산염 (50 mg, 0.086 mmol, 0.017 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 5-브로모-2-아미노티아졸 브롬화수소산염 (1.70 g, 5 mmol, 1 당량)을 첨가하고 반응물을 실온에서 14 시간 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고 에틸 아세테이트로 2 회 추출하고, 유기 추출물을 물 (4 x 10 ㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키며 진공으로 농축하여 표제 화합물 1.1 g (82 ％)을 수득하였다. HPLC: 2.75 분에 86.3 ％ (페노메넥스 인크. (캐나다 토랜스 소재), 5 ㎛ C18 칼럼 4.6 x 50 mm, 0.2 ％ 인산을 함유한 10 내지 90 ％ 수성 메탄올을 4 분에 걸쳐 사용함, 4 ㎖/분, 220 nm에서 모니터링함);1H NMR (CDCl3): δ6.97 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.40 (br s, 2H), 3.89 (s, 2H), 1.27 (s, 9H).
I. 5-[5-(t-부틸)-2-옥사졸릴메틸티오]-2-[(N-t-부톡시카르보닐)-아자시클로알카노일]아미노티아졸의 제조
H 부분의 표제 화합물 (9.6 g, 35.6 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (36 ㎖) 및 CH2Cl2(100 ㎖)에 용해시키고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (13.8 g, 72 mmol, 2 당량), N-t-부톡시카르보닐-아자시클로알칸산 (12.6 g, 55 mmol, 1.5 당량) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (2 g, 16 mmol, 0.45 당량)을 첨가하였다. 실온에서 3 시간 30 분 동안 교반시킴에 따라 투명한 반응 혼합물이 흐려졌다. 물 (300 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (200 ㎖)를 첨가하고 생성된 침전물을 여과하여 제거하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키며 진공으로 농축하여 황색 고체를 수득하고 이를 여과에 의해 수득된 침전물과 혼합하였다. 고체를 에탄올, 아세톤 및 물의 혼합물 중에서 20 분 동안 끓이고, 여과하고, 에탄올/물 혼합물로 세척하며 건조시켜 표제 화합물 16.6 g (97 ％)을 수득하였다.
J. 5-[5-(t-부틸)-2-옥사졸릴메틸티오]-2-(아자시클로알카노일)아미노-티아졸 염산염의 제조
I 부분의 표제 화합물 (16.6 g)을 CH2Cl2150 ㎖에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (30 ㎖)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공으로 농축시키고, 물 (300 ㎖)로 희석하고, 얼음에서 냉각시고, 수산화 나트륨을 사용하여 염기성으로 만들며, 생성된 고체를 여과하고 에탄올, 물 및 메탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 11.2 g (83 ％)을 황색 고체로 수득하였다. 백색 고체 염산염을 메탄올 중 상기 물질 7 g에 1 N 수성 HCl 18 ㎖을 첨가하여 수득하였다. MS: 381[M+H]+, HPLC: 3.12 분에 100 ％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 0.2 ％ 인산을 함유한 10 내지 90 ％ 수성 메탄올을 4 분에 걸쳐 사용함, 4 ㎖/분, 220 nm에서 모니터링함).
실시예 2
(±)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-3-피페리딘카르복스아미드의 제조
A. (±)-N-t-부톡시카르보닐-니페코티산
니페코티산 (1.3 g, 10 mmol, 1 당량)을 디옥산 10 ㎖, 아세토니트릴 2 ㎖, 물 10 ㎖ 및 1 N 수성 NaOH (1 당량) 10 ㎖과 혼합하였다. 디-t-부틸 디카르보네이트 (3.3 g, 15 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공으로 농축하여 유기 용매를 제거하고 10 ％ 수성 시트르산을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 실리카겔로 여과하며, 진공으로 농축하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화하여 (±)-N-t-부톡시카르보닐-니페코티산 2.2 g (96 ％)을 백색 고체로 수득하였다.
B. (±)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-(N-t-부톡시카르보닐)-3-피페리딘카르복스아미드
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (383 mg, 2 mmol, 2 당량)을 2-아미노-5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]티아졸 (270 mg, 1 mmol, 1 당량), N-t-부톡시카르보닐-니페코티산 (344 mg, 1.5 mmol, 1.5 당량), 4-(디메틸아미노)피리딘 (61 mg, 0.5 mmol, 0.5 당량), N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖) 및 CH2Cl2(6 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.3 시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민 (0.28 ㎖, 2 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 추가의 N-t-부톡시카르보닐-니페코티산 (340 mg), 트리에틸아민 (0.28 ㎖) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (380 mg)을 첨가하였다. 1 시간 후, 추가의 변화는 관찰되지 않았다. 추가의 4-(디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸포름아미드, 트리에틸아민 및 출발 산을 첨가하고 반응물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 생성된 흑색 용액을 포화된 수성NaHCO3으로 희석하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 진공으로 농축시키며 헥산 중 50 내지 100 ％ 에틸 아세테이트의 구배로 전개하는 실리카겔의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (±)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-(N-t-부톡시카르보닐)-3-피페리딘카르복스아미드 397 mg (83 ％)을 황색 유리상 고체로 수득하였다.
C. (±)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-3-피페리딘카르복스아미드
(±)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-(N-t-부톡시카르보닐)-3-피페리딘카르복스아미드 (355 mg, 0.74 mmol, 1 당량)을 CH2Cl23 ㎖에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (3 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공으로 농축시키고 포화된 수성 NaHCO3으로 중성화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 진공으로 농축시키며 에틸 아세테이트로 재결정화하여 (±)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-3-피페리딘카르복스아미드 142 mg (50 ％)을 백색 고체로 수득하였다. MS: 381[M+H]+, HPLC:3.15 분에 100 ％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 0.2 ％ 인산을 함유한 10 내지 90 ％ 수성 메탄올을 4 분에 걸쳐 사용함, 4 ㎖/분, 220 nm에서 모니터링함).
실시예 3
(±)-1-(2,3-디히드록시프로필)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드의 제조
N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드 (66 mg, 0.17 mmol, 1 당량)를 글리세랄데히드 (69 mg, 0.77 mmol, 4.5 당량), 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (163 mg, 0.77 mmol, 4.5 당량) 및 1,2-디클로로에탄 (4 ㎖)과 혼합하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 메탄올 (1 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공으로 농축시키며 제조용 HPLC로 정제하여 (±)-1-(2,3-디히드록시프로필)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드 69 mg (59 ％)을 백색 고체로 수득하였다. MS: 455[M+H]+, HPLC: 3.06 분에 100 ％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 0.2 ％ 인산을 함유한 10 내지 90 ％ 수성 메탄올을 4 분에 걸쳐 사용함, 4 ㎖/분, 220 nm에서 모니터링함).
실시예 4
N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘카르복스아미드의 제조
A. 에틸-1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘 카르복실레이트
에틸 이소니페코테이트 (3.2 g, 20 mmol, 1 당량)을 아세톤 (5.8 g, 100 mmol, 5 당량), 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (10.5 g, 50 mmol, 2.5 당량) 및 1,2-디클로로에탄 (200 ㎖)과 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 포화된 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 실리카겔 패드로 여과하며, 진공으로 농축하여 에틸 1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘 카르복실레이트 3.72 g (93 ％)을 무색 액체로 수득하였다.
B. 1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘 카르복실산
에틸 1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘 카르복실레이트 (3.6 g, 18 mmol, 1 당량)를 에탄올 44 ㎖과 물 70 ㎖의 혼합물 중 수산화 바륨 8 수화물 (10.4 g, 33 mmol, 1.8 당량)과 혼합하였다. 혼합물을 60 ℃에서 1.3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공으로 농축시키고 물 70 ㎖로 희석하였다. 암모늄 카르보네이트 (6.9 g, 87 mmol, 4.8 당량)를 조금씩 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 규조토로 여과하고, 농축하며, 동결건조하여 1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘 카르복실산 3.1 g (100 ％)을 백색 고체로 수득하였다.
C. N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-1-(1 메틸에틸)-4-피페리딘카르복스아미드
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (1.0 g, 5.2 mmol, 2 당량)을 2-아미노-5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]티아졸 (0.7 g, 2.6 mmol, 1 당량), 1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘 카르복실산 (0.78 g, 3.9 mmol,1.5 당량), 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.16 g, 1.3 mmol, 0.5 당량), N,N-디메틸포름아미드 (2.6 ㎖) 및 CH2Cl2(7.8 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물 30 ㎖로 희석하며 에틸 아세테이트 (2 x 70 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고, 진공으로 농축하며 에틸 아세테이트 중 5 내지 10 ％ 트리에틸아민의 구배로 전개하는 실리카겔의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 물질을 에탄올 및 물로부터 재결정화하여 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘카르복스아미드 0.93 g (85 ％)을 황색을 띠는 고체로 수득하였다. MS: 423[M+H]+, HPLC: 3.15 분에 100 ％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 0.2 ％ 인산을 함유한 10 내지 90 ％ 수성 메탄올을 4 분에 걸쳐 사용함, 4 ㎖/분, 220 nm에서 모니터링함).
실시예 5
1-시클로프로필-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드의 제조
A. 1-시클로프로필-4-피페리딘 카르복실산
에틸 이소니페코테이트 (1.57 g, 10 mmol, 1 당량)를 메탄올 100 ㎖ 중 ((1-에톡시시클로프로필)옥시)트리메틸 실란 (8.7 g, 50 mmol, 5 당량)과 혼합하였다. 아세트산 (5.7 ㎖, 100 mmol, 10 당량) 및 분자 체를 첨가하였다. 실온에서 30 분 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (2.5 g, 40 mmol, 4 당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 65 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 Na2CO3(20 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고 규조토로 여과하였다. 규조토를 메탄올로 세척하였다. 여액을 혼합하고, 진공으로 농축시키고, 물로 희석하며, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고, 실리카겔 패드로 여과하며, 진공으로 농축하여 2.4 g의 무색 액체를 수득하였다. 이 물질을 에탄올 24 ㎖과 물 38 ㎖의 혼합물 중 수산화 바륨 8 수화물 (5.7 g, 18 mmol, 1.8 당량)과 혼합하였다. 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공으로 농축시키고 물 38 ㎖로 희석하였다. 암모늄 카르보네이트 (3.8 g)를 조금씩 첨가하고 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토로 여과하고 물로 세척하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성상을 농축하여 1-시클로프로필-4-피페리딘 카르복실산 1.56 g (92 ％)을 흡습성 백색 고체로 수득하였다.
B. 1-시클로프로필-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]-메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (1.0 g, 5.2 mmol, 2 당량)을 2-아미노-5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]티아졸 (0.7 g, 2.6 mmol, 1 당량), 1-시클로프로필-4-피페리딘 카르복실산 (0.77 g, 3.9 mmol, 1.5 당량), 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.16 g, 1.3 mmol, 0.5 당량), N,N-디메틸포름아미드 (2.6 ㎖) 및 CH2Cl2(7.8 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물 (30 ㎖)로 희석하며, 에틸 아세테이트 (2 x 70 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 혼합하고 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공으로 농축하며 에틸 아세테이트 중 0 내지 10 ％ 트리에틸아민의 구배로 용출하는 실리카겔의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 물질을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 결정화하여 1-시클로프로필-N-[5-[[[(5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드 0.7 g (65 ％)을 백색 결정으로 수득하였다. MS: 421[M+H]+, HPLC: 3.13 분에 100 ％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 0.2 ％ 인산을 함유한 10 내지 90 ％ 수성 메탄올을 4 분에 걸쳐 사용함, 4㎖/분, 220 nm에서 모니터링함).
실시예 6
N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-1-(2-히드록시에틸)-4-피페리딘카르복스아미드의 제조
A. N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-1-(2-디메틸-t-부틸실릴옥시에틸)-4-피페리딘카르복스아미드
N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드 (1.4 g, 3.68 mmol, 1 당량)을 N,N-디메틸포름아미드 30 ㎖ 및 테트라히드로푸란 100 ㎖에 용해시켰다. 2-(브로모에톡시)-t-부틸디메틸실란 (0.79 ㎖, 3.68 mmol, 1 당량) 및 NaHC03를 첨가하고 반응 혼합물을 50 ℃에서 23 시간 동안 교반하였다. 추가의 2-(브로모에톡시)-t-부틸디메틸실란 (0.9 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 22 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 진공으로 농축시키며 물 (25 ㎖)로 희석하였다. 생성된 수성 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 진공으로 농축시키며 에틸 아세테이트 중 0 내지 5 ％ 트리에틸아민의 구배로 용출하는 실리카겔의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-1-(2-디메틸-t-부틸실릴옥시에틸)-4-피페리딘카르복스아미드 1.7 g (84 ％)을 황색 고체로 수득하였다. MS: 539[M+H]+, HPLC: 4.01 분에 98 ％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 0.2 ％ 인산을 함유한 10 내지 90 ％ 수성 메탄올을 4 분에 걸쳐 사용함, 4 ㎖/분, 220 nm에서 모니터링함).
B. N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-1-(2-히드록시에틸)-4-피페리딘카르복스아미드
N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-1-(2-디메틸-t-부틸실릴옥시에틸)-4-피페리딘카르복스아미드 (1.45 g, 2.7 mmol, 1 당량)를 아세토니트릴 100 ㎖에 용해시키고 수성 HF (48 ％ 수성, 2.5 ㎖)와 혼합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 추가의 수성 HF 2.5 ㎖을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 및 포화된 수성 NaHCO3(50 ㎖)를 첨가하였다. 추가의 고체 NaHCO3을 첨가하여 혼합물을 염기성이 되게 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2S04로 건조하고, 실리카겔 패드로 여과하며, 진공으로 농축하였다. 생성된백색 고체를 에탄올 및 물로부터 결정화하여 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-1-(2-히드록시에틸)-4-피페리딘카르복스아미드 1.6 g (59 ％)을 백색 고체로 수득하였다. MS: 425[M+H]+, HPLC: 3.05 분에 100 ％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 0.2 ％ 인산을 함유한 10 내지 90 ％ 수성 메탄올을 4 분에 걸쳐 사용함, 4 ㎖/분, 220 nm에서 모니터링함).
실시예 7
(R)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-3-피페리딘-카르복스아미드 염산염의 제조
A. (R)- 및 (S)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴-(N-t-부톡시카르보닐)-3-피페리딘카르복스아미드
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (3.8 g, 20 mmol, 2당량)을 2-아미노-5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]티아졸 (2.7 g, 10 mmol, 1 당량), N-t-부톡시카르보닐-니페코티산 (3.4 g, 1.5 mmol, 1.5 당량), N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 및 CH2Cl2(30 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성된 흑색 용액을 진공으로 농축시키고, 물 (90 ㎖)로 희석하며 에틸 아세테이트 (100 ㎖, 그 후에 2 x 75 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 Na2C03로 건조하고, 진공으로 농축시키며 헥산 중 50 내지 100 ％ 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 실리카겔의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체 3.8 g (79 ％)을 수득하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC (키랄 팩 (Chiral Pak) AD 5 x 50 cm 20 μ: 헥산 중 용출제 10 ％ (이소프로판올 중 0.1 ％ 트리에틸아민), 45 ㎖/분, 254 nm에서 검출함, 이소프로판올 5 ㎖에 300 mg을 로딩함)로 분리하여 2 개의 광학적으로 순수한 이성질체를 각각 수득하였다: R 이성질체 1.65 g 및 S 이성질체 1.65 g.
B. (R)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-3 피페리딘카르복스아미드 염산염
A 부분의 (R) 이성질체 (1.65 g, 3.43 mmol, 1 당량)를 CH2Cl210 ㎖에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (6 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공으로 농축시키고 포화된 수성 NaHCO3로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 에틸 아세테이트로 교반하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 진공으로 농축하여 황색을 띤 고체를 수득하였다. 고체를 메탄올에 용해시키고 1 N 수성 HCl 1 당량을 첨가하였다. 생성된 용액을 동결건조시켜 (R)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-3-피페리딘카르복스아미드 염산염 1 g (77 ％)을 황색 고체로 수득하였다: MS: 381[M+H]+, HPLC: 3.14 분에 100 ％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 0.2 ％ 인산을 함유한 10 내지 90 ％ 수성 메탄올을 4 분에 걸쳐 사용함, 4 ㎖/분, 220 nm에서 모니터링함).
실시예 8
(S)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]-메틸]티오]-2-티아졸릴]-3-피페리딘 카르복스아미드 염산염의 제조
실시예 7의 A 부분의 (S) 이성질체 (1.65 g, 3.43 mmol, 1 당량)를 CH2Cl210 ㎖에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (6 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 수 시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공으로 농축시키고 포화된 수성 NaHCO3으로 중화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 1 시간 동안 교반하였다. 유기 추출물을 Na2SO4로 건조시키고 진공으로 농축하여 황색을 띤 고체를 수득하였다. 고체를 메탄올에 용해시키고 1 N 수성 HCl 1 당량을 첨가하였다. 생성된 용액을 동결건조하여 (S)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴] -3-피페리딘카르복스아미드 염산염 0.918 g (70 ％)을 황색 고체로 수득하였다. MS: 381[M+H]+, HPLC: 3.15 분에 100 ％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 0.2 ％ 인산을 함유한 10 내지 90 ％ 수성 메탄올을 4 분에 걸쳐 사용함, 4 ㎖/분, 220 nm에서 모니터링함).
실시예 9
시스-4-아미노-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]시클로헥실카르복스아미드 염산염 및 트랜스-4-아미노-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-시클로헥실카르복스아미드 염산염
A. 4-(t-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산 카르복실산
0.5 M 수성 NaOH 용액 40 ㎖, 디옥산 20 ㎖ 및 아세토니트릴 4 ㎖ 중 4-아미노시클로헥산 카르복실산 2.86 g (20 mmol)의 용액에 tBoc 무수물 6.5 g (30 mmol) 전체를 실온에서 첨가하였다. 20 시간 후, 에틸 아세테이트 100 ㎖ 및 수성 시트르산 100 ㎖ 용액을 첨가하였다. 형성된 수성층을 분리하고 에틸 아세테이트 50 ㎖로 3 회 추출하였다. 유기상을 혼합하고, 건조시키며 (황산 나트륨) 진공으로 농축하여, 방치하면 고체가 되는 무색 오일로 조 4-(t-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산 카르복실산 6.0 g (125 ％)을 수득하였다.
B. 4-(t-부톡시카르보닐아미노)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]-메틸]티오]-2-티아졸릴]시클로헥실카르복스아미드
N,N-디메틸포름아미드 13 ㎖ 및 염화 메틸렌 36 ㎖ 중 조 4-(t-부톡시카르보닐아미노)시클로헥산 카르복실산 5 g 및 2-아미노-5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]티아졸 3.50 g (13 mmol)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 5.0 g (26 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반시키고 물 100 ㎖로 희석하였다. 수성층을 분리하고 에틸 아세테이트150 ㎖로 2 회 추출하였다. 유기상을 혼합하고 건조한 후 (황산 나트륨) 실리카겔 패드로 여과하였다. 여액을 진공으로 농축하여 오렌지색 고체를 수득하였다. 조 물질을 재결정화하여 (95 ％ 에탄올) 4-(t-부톡시카르보닐아미노)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]시클로헥실카르복스아미드를 황색 고체로 수득하였다. 모액을 또한 진공으로 농축하여 추가의 4-(t-부톡시카르보닐아미노)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]시클로헥실카르복스아미드를 갈색 고체로 수득하였다.
C. 시스-4-아미노-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]시클로헥실카르복스아미드 염산염 및 트랜스-4-아미노-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-시클로헥실카르복스아미드 염산염
염화 메틸렌 15 ㎖에 현탁시킨 4-(t-부톡시카르보닐아미노)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]시클로헥실카르복스아미드 (B 부분 모액으로부터)의 현탁액에 트리플루오로아세트산 5 ㎖을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후 진공으로 농축하여 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 물로 희석하고, 수성 NaOH 용액으로 염기성이 되게 한 후 생성된 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 혼합하고 건조하여 (황산 나트륨) 조 시스/트랜스 생성물을 수득하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (머크 실리카 (Merck silica), 25 x 3 cm, 1 : 9 이소프로필아민/에틸 아세테이트, 그 후에 1 : 2 : 7 메탄올/이소프로필아민/에틸 아세테이트)로 정제하여 시스 이성질체 0.74 g을 황색 고체로 수득하고 트랜스 이성질체 0.50 g을 갈색 고체로 수득하였다. 시스 이성질체를 메탄올에 용해시킨 후 5 N 수성 HCl 0.34 ㎖을 첨가하였다. 용액을 진공으로 농축시키고, 에테르로 세척하고, 물로 희석하며 동결건조시켜 시스-4-아미노-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]시클로헥실카르복스아미드 염산염 0.80 g을 황색 고체로 수득하였다. MS: 395[M+H]+, HPLC-HI: 3.17 분에 98 ％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 0.2 ％ 인산을 함유한 10 내지 90 ％ 수성 메탄올을 4 분에 걸쳐 사용함, 4 ㎖/분, 220 nm에서 모니터링함). 트랜스 이성질체를 메탄올에 용해시킨 후 5 N 수성 HCl 0.24 ㎖을 첨가하였다. 용액을 진공으로 농축시키고, 에테르로 세척하고, 물로 희석하며 동결건조시켜 트랜스-4-아미노-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]시클로헥실카르복스아미드 염산염 0.54 g을 오렌지색 고체로 수득하였다. MS: 395[M+H]+, HPLC-HI: 3.22 분에 96 ％ (YMC S5 ODS 칼럼 4.6 x 50 mm, 0.2 ％ 인산을 함유한 10 내지 90 ％ 수성 메탄올을 4 분에 걸쳐 사용함, 4 ㎖/분, 220 nm에서 모니터링함).
실시예 10
N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드, 일염산염
얼음조에서 냉각시킨 무수 EtOH 40 ㎖의 용액에 염화 아세틸 (0.28 ㎖, 3.9 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 30 분 이상 데운 후, N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]-티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드 (1.50 g, 3.94 mmol, 1 당량)를 교반하면서 1 부 첨가하여 진한 슬러리를 수득하였다. 물 (~4 ㎖)을 균질하게 될 때까지 첨가한 후 진공으로 농축하여 조 옅은 황색 고체를 수득하였다. 조 물질을 재결정화하여 (수성 EtOH) 표제 화합물 (70 ％)을 백색 고체로 수득하였다, 융점 256 내지 258 ℃.
실시예 11
N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드, 일브롬화수소산염
EtOH (0.5 ㎖) 중 1 M HBr의 용액에 N-[5-[[[5-(1,1디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드 (190 mg, 0.5 mmol, 1 당량)를 첨가한 후 -40 ℃로 밤새 냉각시켰다. 형성된 고체 침전물을 뷰흐너 깔때기로 수집하고, 무수 EtOH로 세척한 후 100 ℃의 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (72 ％)을 미세 백색 분말로 수득하였다, 융점 235 내지 237 ℃.
실시예 12
N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드, 0.5-L-타르타르산 염
무수 EtOH (70 ㎖) 중 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드 (1.75 g, 4.6 mmol)의 용액에 무수 EtOH (5 ㎖) 중 L-타르타르산 (345 mg, 2.3 mmol, 0.5 당량)의 용액을 첨가하였다. 수 분 후에 침전물이 형성되기 시작하였다. 혼합물을 4 시간 동안 실온에 방치한 후 고체 침전물을 뷰흐너 깔때기로 수집하고, 무수 EtOH로 세척하며 85 ℃에서 24 시간 동안 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 (94 ％)을 옅은 황색 결정으로 수득하였다,융점 234 내지 236 ℃.
실시예 13
N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드, 0.5-D-타르타르산 염
무수 EtOH (40 ㎖) 중 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드 (1.00 g, 2.63 mmol)의 데운 용액에 무수 EtOH (4 ㎖) 중 D-타르타르산 (198 mg, 1.32 mmol, 0.5 당량)의 용액을 첨가하였다. 수 분 후에 침전물이 형성되기 시작하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 방치한 후 고체 침전물을 뷰흐너 깔때기로 수집하고, 무수 EtOH로 세척하며 65 ℃의 진공하에서 6 시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (73 ％)을 백색 고체로 수득하였다, 융점 232 내지 233 ℃.
실시예 14
N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드, 0.5-푸마르산 염
무수 EtOH (100 ㎖) 중 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드 (1.75 g, 4.6 mmol)의 데운 용액에 무수 EtOH (5 ㎖) 중 푸마르산 (276 mg, 2.3 mmol, 0.5 당량)의 용액을 첨가하였다. 10 분 후에 침전물이 형성되기 시작하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 방치한 후 5 ℃에서 16 시간 동안 방치하였다. 형성된 고체 침전물을 뷰흐너 깔때기로 수집하고, 무수 EtOH로 세척하며 65 ℃의 진공하에서 24 시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (84 ％)을 백색 고체로 수득하였다, 융점 206 내지 207 ℃. C17H24N402S2·0.5-푸마르산에 대한 분석치 : C, 52.04; H, 5.98; N, 12.77; S, 14.62. 실측치: C, 51.74; H, 5.76; N, 12.57; S, 14.19. 재결정화하여 (95 ％ 수성 EtOH) 1 mol EtOH (83％)를 함유하는 표제 화합물을 큰 무색 결정으로 수득하였다, 융점 212 내지 214 ℃.
실시예 15
N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드, 0.5-숙신산 염
무수 EtOH (2 ㎖) 중 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드 (50 mg, 0.13 mmol)의 데운 용액에 무수 EtOH (0.25 ㎖) 중 숙신산 (7.7 mg, 0.065 mmol, 0.5 당량)의 용액을 첨가하였다. 10 분 후에 침전물이 형성되기 시작하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 방치한 후 침전물을 뷰흐너 깔때기로 수집하고, 무수 EtOH로 세척하며 100 ℃의 진공하에서 24 시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (70 ％)을 백색 고체로 수득하였다, 융점 190 내지 192 ℃.
실시예 16
N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드, 0.5-황산 염
무수 EtOH (2 ㎖) 중 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드 (50 mg, 0.13 mmol)의 데운 용액에 황산 (0.065 ㎖, 0.065 mmol, 0.5 당량) 1 M 수성 용액을 첨가하였다. 거의 즉시 침전물이 형성되었다. 혼합물을 5 ℃로 2 시간 동안 냉각시킨 후 침전물을 뷰흐너 깔때기로 수집하고, 무수 EtOH로 세척하며 100 ℃의 진공하에서 24 시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (79 ％)을 백색 고체로 수득하였다, 융점 256 내지 258 ℃.
실시예 17
N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드, 0.5-시트르산 염
무수 EtOH (2 ㎖) 중 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드 (50 mg, 0.13 mmol)의 데운 용액에 시트르산 (8.3 mg, 0.043 mmol, 0.33 당량)의 용액을 첨가하였다. 용액을 5 ℃로 18 시간 동안 냉각시킨 후 형성된 침전물을 뷰흐너 깔때기로 수집하고, 무수 EtOH로 세척하며 100 ℃의 진공하에서 24 시간 동안 표제 화합물 (68 ％)을 백색 고체로 수득하였다, 융점 214 내지 216 ℃.
실시예 18
N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드, 메탄술폰산 염
이소프로필 알콜 (0.75 ㎖) 중 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드 (100 mg, 0.26 mmol)의 슬러리에 메탄술폰산 (0.017 ㎖, 0.26 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 슬러리를 70 ℃로 가열하여 투명한 용액을 수득한 후 메틸 t-부틸 에테르 (1.5 ㎖)를 첨가하였다. 15 분 이내에 침전물이 형성되었다. 생성된 혼합물을 55 ℃에서 2 시간 동안 교반시킨 후 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하여 수집한 후 50 ℃의 진공하에서 14 시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (85 ％)을 무색 분말로 수득하였다, 융점 105 ℃.
실시예 19
N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드, 0.5-D,L-말산 염
이소프로필 알콜 (0.80 ㎖) 중 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드 (100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 이소프로필 알콜 (0.3 ㎖) 중 D,L-말릭산 (35 mg, 0.13 mmol, 0.5 당량)의 용액을 70 ℃에서 천천히 첨가하였다. 즉시 침전물이 형성되었다. 생성된 혼합물을 55 ℃에서 2 시간 동안 교반시킨 후 실온에서 14 시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과하여 수집한 후 50 ℃의 진공하에서 14 시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (75 ％)을 무색 분말로 수득하였다, 융점 216 ℃.

Claims (59)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 및 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    R은 알킬이고,
    R1은 수소 또는 알킬이고,
    X는 NR2또는 CHNR2R3이고,
    R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이며,
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R은 알킬이고,
    R1은 수소이고,
    X는 NR2또는 CHNR2R3이고,
    R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬 또는시클로알킬이며,
    n은 2인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 및 그의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 및 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 Ia>
    상기 식에서, R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬 또는 시클로알킬이다.
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib의 화합물 및 그의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 및 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 Ib>
    상기 식에서, R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬 또는 시클로알킬이다.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ic의 화합물 및 그의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 및 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 Ic>
    상기 식에서, R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬 또는 시클로알킬이다.
  6. 제1항에 있어서,
    N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드,
    (±)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-3-피페리딘카르복스아미드,
    (±)-1-(2,3-디히드록시프로필)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드,
    N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-1-(1-메틸에틸)-4-피페리딘카르복스아미드,
    1-시클로프로필-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드,
    N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-1-(2-히드록시에틸)-4-피페리딘카르복스아미드,
    (R)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-3-피페리딘카르복스아미드,
    (S)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-3-피페리딘카르복스아미드,
    시스-4-아미노-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]시클로헥실카르복스아미드, 및
    트랜스-4-아미노-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]시클로헥실카르복스아미드
    로 구성된 군 중에서 선택된 화합물 및 그의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 및 제약상 허용가능한 염.
  7. N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드 및 그의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 및 제약상 허용가능한 염.
  8. (±)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-3-피페리딘카르복스아미드 및 그의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 및 제약상 허용가능한 염.
  9. (R)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-3-피페리딘카르복스아미드 및 그의 제약상 허용가능한 염.
  10. (S)-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-3-피페리딘카르복스아미드 및 그의 제약상 허용가능한 염.
  11. 시스-4-아미노-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]시클로헥실카르복스아미드 및 그의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 및 제약상 허용가능한 염.
  12. 트랜스-4-아미노-N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]시클로헥실카르복스아미드 및 그의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 용매화물 및 제약상 허용가능한 염.
  13. 제1항의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  14. 고정된 투여량으로 제형화된 제약상 허용가능한 담체 및 항암제와 함께 제1항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  15. 고정된 투여량으로 제형화된 제약상 허용가능한 담체 및 p53 전사활성화의 조절제와 함께 제1항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  16. 유효 세포사멸 조절량의 제1항 화합물을 그를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는 세포사멸을 조절하는 방법.
  17. 유효 단백질 키나제 저해량의 제1항 화합물을 그를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는 단백질 키나제를 저해하는 방법.
  18. 유효 시클린 의존성 키나제 저해량의 제1항 화합물을 그를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는 시클린 의존성 키나제를 저해하는 방법.
  19. 유효 cdc2 저해량의 제1항 화합물을 그를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는 cdc2 (cdk1)을 저해하는 방법.
  20. 유효 cdk2 저해량의 제1항 화합물을 그를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는 cdk2를 저해하는 방법.
  21. 유효 cdk3 저해량의 제1항 화합물을 그를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는 cdk3을 저해하는 방법.
  22. 유효 cdk4 저해량의 제1항 화합물을 그를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는 cdk4를 저해하는 방법.
  23. 유효 cdk5 저해량의 제1항 화합물을 그를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는 cdk5를 저해하는 방법.
  24. 유효 cdk6 저해량의 제1항 화합물을 그를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는 cdk6을 저해하는 방법.
  25. 유효 cdk7 저해량의 제1항 화합물을 그를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는 cdk7을 저해하는 방법.
  26. 유효 cdk8 저해량의 제1항 화합물을 그를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는 cdk8을 저해하는 방법.
  27. 치료상 유효량의 제13항 조성물을 그를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는 증식성 질환의 치료법.
  28. 치료상 유효량의 제13항 조성물을 그를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료법.
  29. 치료상 유효량의 제13항 조성물을 그를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는 염증, 염증성 장 질환 또는 이식 거부의 치료법.
  30. 치료상 유효량의 제13항 조성물을 그를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는 관절염의 치료법.
  31. 치료상 유효량의 제14항 조성물을 그를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는 증식성 질환의 치료법.
  32. 치료상 유효량의 제14항 조성물을 그를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료법.
  33. 치료상 유효량의 제15항 조성물을 그를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는 증식성 질환의 치료법.
  34. 치료상 유효량의 제15항 조성물을 그를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료법.
  35. 유효량의 하나 이상의 제1항 화합물을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 시클린 의존성 키나제-관련 장애의 치료법.
  36. 치료상 유효량의 제1항 화합물을 그를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것을 포함하는 화학요법으로 인한 탈모증, 화학요법으로 인한 혈소판 결핍증, 화학요법으로 인한 백혈구 감소증 또는 점막염의 치료법.
  37. 제1항에 있어서, 상기 제약상 허용가능한 염이 염산염, 이염산염, 황산염, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로아세테이트와 염산염의 혼합물, 타르트레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 시트레이트, 메탄술폰산염, 브롬산염 및 요오드산염으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  38. 제2항에 있어서, 상기 제약상 허용가능한 염이 염산염, 이염산염, 황산염, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로아세테이트와 염산염의 혼합물, 타르트레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 시트레이트, 메탄술폰산염, 브롬산염 및 요오드산염으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  39. 제3항에 있어서, 상기 제약상 허용가능한 염이 염산염, 이염산염, 황산염, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로아세테이트와 염산염의 혼합물, 타르트레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 시트레이트, 메탄술폰산염, 브롬산염 및 요오드산염으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  40. 제4항에 있어서, 상기 제약상 허용가능한 염이 염산염, 이염산염, 황산염, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로아세테이트와 염산염의 혼합물, 타르트레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 시트레이트, 메탄술폰산염, 브롬산염 및 요오드산염으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  41. 제5항에 있어서, 상기 제약상 허용가능한 염이 염산염, 이염산염, 황산염, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로아세테이트와 염산염의 혼합물, 타르트레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 시트레이트, 메탄술폰산염, 브롬산염 및 요오드산염으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  42. 제6항에 있어서, 상기 제약상 허용가능한 염이 염산염, 이염산염, 황산염, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로아세테이트와 염산염의 혼합물, 타르트레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 시트레이트, 메탄술폰산염, 브롬산염 및 요오드산염으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  43. 제7항에 있어서, 상기 제약상 허용가능한 염이 염산염, 이염산염, 황산염, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로아세테이트와 염산염의 혼합물, 타르트레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 시트레이트, 메탄술폰산염, 브롬산염 및 요오드산염으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  44. 제8항에 있어서, 상기 제약상 허용가능한 염이 염산염, 이염산염, 황산염, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로아세테이트와 염산염의 혼합물, 타르트레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 시트레이트, 메탄술폰산염, 브롬산염 및 요오드산염으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  45. 제9항에 있어서, 상기 제약상 허용가능한 염이 염산염, 이염산염, 황산염, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로아세테이트와 염산염의 혼합물, 타르트레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 시트레이트, 메탄술폰산염, 브롬산염 및 요오드산염으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  46. 제10항에 있어서, 상기 제약상 허용가능한 염이 염산염, 이염산염, 황산염, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로아세테이트와 염산염의 혼합물, 타르트레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 시트레이트, 메탄술폰산염, 브롬산염 및 요오드산염으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  47. 제11항에 있어서, 상기 제약상 허용가능한 염이 염산염, 이염산염, 황산염, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로아세테이트와 염산염의 혼합물, 타르트레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 시트레이트, 메탄술폰산염, 브롬산염 및 요오드산염으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  48. 제12항에 있어서, 상기 제약상 허용가능한 염이 염산염, 이염산염, 황산염, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로아세테이트와 염산염의 혼합물, 타르트레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 시트레이트, 메탄술폰산염, 브롬산염 및 요오드산염으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  49. 제13항에 있어서, 상기 제약상 허용가능한 염이 염산염, 이염산염, 황산염, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로아세테이트와 염산염의 혼합물, 타르트레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 시트레이트, 메탄술폰산염, 브롬산염 및 요오드산염으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 제약 조성물.
  50. 제14항에 있어서, 상기 제약상 허용가능한 염이 염산염, 이염산염, 황산염, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로아세테이트와 염산염의 혼합물, 타르트레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 시트레이트, 메탄술폰산염, 브롬산염 및 요오드산염으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 제약 조성물.
  51. 제15항에 있어서, 상기 제약상 허용가능한 염이 염산염, 이염산염, 황산염, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로아세테이트와 염산염의 혼합물, 타르트레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 시트레이트, 메탄술폰산염, 브롬산염 및 요오드산염으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 제약 조성물.
  52. 제17항에 있어서, 상기 제약상 허용가능한 염이 염산염, 이염산염, 황산염, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로아세테이트와 염산염의 혼합물, 타르트레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 시트레이트, 메탄술폰산염, 브롬산염 및 요오드산염으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  53. 제18항에 있어서, 상기 제약상 허용가능한 염이 염산염, 이염산염, 황산염, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로아세테이트와 염산염의 혼합물, 타르트레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 시트레이트, 메탄술폰산염, 브롬산염 및 요오드산염으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  54. 제20항에 있어서, 상기 제약상 허용가능한 염이 염산염, 이염산염, 황산염, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로아세테이트와 염산염의 혼합물, 타르트레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 시트레이트, 메탄술폰산염, 브롬산염 및 요오드산염으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  55. 제27항에 있어서, 상기 제약상 허용가능한 염이 염산염, 이염산염, 황산염, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로아세테이트와 염산염의 혼합물, 타르트레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 시트레이트, 메탄술폰산염, 브롬산염 및 요오드산염으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  56. 제28항에 있어서, 상기 제약상 허용가능한 염이 염산염, 이염산염, 황산염, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로아세테이트와 염산염의 혼합물, 타르트레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 시트레이트, 메탄술폰산염, 브롬산염 및 요오드산염으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  57. 제31항에 있어서, 상기 제약상 허용가능한 염이 염산염, 이염산염, 황산염, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로아세테이트와 염산염의 혼합물, 타르트레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 시트레이트, 메탄술폰산염, 브롬산염 및 요오드산염으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  58. 제32항에 있어서, 상기 제약상 허용가능한 염이 염산염, 이염산염, 황산염, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로아세테이트와 염산염의 혼합물, 타르트레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 시트레이트, 메탄술폰산염, 브롬산염 및 요오드산염으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  59. 제36항에 있어서, 상기 제약상 허용가능한 염이 염산염, 이염산염, 황산염, 트리플루오로아세테이트, 트리플루오로아세테이트와 염산염의 혼합물, 타르트레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 시트레이트, 메탄술폰산염, 브롬산염 및 요오드산염으로 구성된 군 중에서 선택되는 것인 방법.
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