HRP20030116A2 - N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases - Google Patents

N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases Download PDF

Info

Publication number
HRP20030116A2
HRP20030116A2 HR20030116A HRP20030116A HRP20030116A2 HR P20030116 A2 HRP20030116 A2 HR P20030116A2 HR 20030116 A HR20030116 A HR 20030116A HR P20030116 A HRP20030116 A HR P20030116A HR P20030116 A2 HRP20030116 A2 HR P20030116A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
hydrochloride
trifluoroacetate
pharmaceutically acceptable
mixture
thio
Prior art date
Application number
HR20030116A
Other languages
English (en)
Inventor
Raj
Xiao Hai-Yun
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/727,957 external-priority patent/US6515004B1/en
Priority claimed from US09/746,060 external-priority patent/US6414156B2/en
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of HRP20030116A2 publication Critical patent/HRP20030116A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Ovaj se izum odnosi na spojeve formule I
[image]
i njihove enantiomere, dijastereomere, otopine i farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu
R je alkil;
R1 je vodik ili alkil;
X je NR2 ili CHNR2R3;
R2 i R3 su svaki neovisno vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil ili supstituirani cikloalkil; n je 0, 1, 2 ili 3.
Spojevi formule I su osobito korisni kao moćni inhibitori protein kinaze, a korisni su u pri liječenju proliferacijskih bolesti, primjerice raka, upale i artritisa. Također bi mogli biti korisni pri liječenju Alzheimerove bolesti, ćelavosti uzrokovane kemoterapijom i srčanožilnih bolesti.
Ovaj izum opisuje spojeve formule I, farmaceutske pripravke koji sadrže te spojeve, kao i postupke za uporabu tih spojeva.
Slijede definicije različitih izraza korištenih pri opisu ovog izuma. Ove se definicije odnose na izraze koji se koriste u specifikaciji izuma (ukoliko nisu u posebnim slučajevima na drugi način ograničeni), bilo pojedinačno, bilo kao dio veće skupine.
Izraz "alkil" ili "alk" odnosi se na monovalentni alkanski (ugljikovodični) radikal koji sadrži od 1 do 12, preporučljivo 1 do 6, preporučljivije 1 do 4, ugljikovih atoma, ukoliko nije drugačije određeno. Alkilna skupina je neobavezno supstituirana ravnolančana, razgranata ili ciklička zasićena ugljikovodična skupina. Kada su supstituirane, alkilne skupine mogu se supstituirati s do četiri supstituirajuće skupine, definirane kao R4, na bilo kojem dostupnom mjestu vezanja. Kada se navodi da je alkilna skupina supstituirana s alkilnom skupinom, zamjenski izraz za to je "razgranata alkilna skupina". Primjeri takvih nesupstituiranih skupina uključuju metil, etil, propil, izopropil, n-butil, t-butil, izobutil, pentil, heksil, izoheksil, heptil, 4,4-dimetilpentil, oktil, 2,2,4-trimetilpentil, nonil, decil, undecil, dodecil i slični.
Primjeri supstituentata uključuju, bez ograničenja, jednu ili više od slijedećih skupina: halo (poput F, Cl, Br ili I), haloalkil (poput CCl3 ili CF3), alkoksi, alkiltio, hidroksi, karboksi, alkilkarbonil, alkiloksikarbonil, alkilkarboniloksi, amino, karbamoil, urea, amidinil ili tiol.
Cikloalkil je vrsta alkila koji sadrži od 3 do 15 ugljikovih atoma, bez izmjenjujućih ili rezonirajućih dvostrukih veza između ugljikovih atoma. Može sadržavati od 1 do 4 prstena. Primjeri takvih nesupstituiranih skupina uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil itd. Primjeri supstituenata uključuju jednu ili više od slijedećih skupina: halogen, alkil, alkoksi, alkil hidroksi, amino, nitro, cijano, tiol i/ili alkiltio.
Izrazi "alkoksi" ili "alkiltio", u ovdje korištenom značenju, označuju alkilnu skupinu kako je gore opisana vezanu preko kisikove veze (-O-) odnosno sumporove veze (-S-).
Izraz “alkiloksikarbonil", u ovdje korištenom značenju, označuje alkoksi skupinu vezanu preko karbonil skupine. Alkoksikarbonilni radikal predstavlja formula: -C(O)OR5, pri čemu je R5 skupina ravnolančana ili razgranata C1±6 alkilna skupina.
Izraz “alkilkarbonil" odnosi se na alkilnu skupinu vezanu preko karbonilne skupine.
Izraz “alkilkarboniloksi", u ovdje korištenom značenju, označuje alkilkarbonilnu skupinu koja je vezana kisikovom vezom.
U ovdje korištenom značenju, izraz “spojevi izuma" je zajednički za spojeve koji pripadaju formuli I i farmaceutski prihvatljivih soli i otopina, uključujući i njihove hidrate.Postupci za dobivanje, otapanje i stvaranje hidrata dobro su poznati u struci. Izum također obuhvaća smjese stereoizomera spojeva izuma. Stereoizomeri uključuju, bez ograničenja, enantiomere, dijastereoizomere i racemate, pri čemu spojevi imaju jedno ili više kiralnih središta. Time su obuhvaćeni svi stereoizomeri spojeva ovog izuma, bilo kao primjese, bilo u čistom ili približno čistom obliku. Definicija spojeva prema izumu podrazumijeva sve moguće stereoizomere i njihove smjese. Osobito se podrazumijevaju racemični oblici i izolirani optički izomeri koji imaju specifičnu aktivnost. Racemični oblici mogu se razdvojiti fizikalnim postupcima, primjerice frakcioniranim kristaliziranjem, separacijom ili kristaliziranjem dijestereomeričkih derivata ili razdvajanjem kromatografijom na kiralnoj koloni. Pojedini optički izomeri mogu se dobiti iz racemata uobičajenim postupcima, primjerice stvaranjem soli s optički aktivnom kiselinom, a potom kristaliziranjem. Obuhvaćeni su svi konfiguracijski izomeri spojeva ovog izuma, bilo kao primjese, bilo u čistom ili približno čistom obliku. Definicija spojeva ovog izuma osobito se odnosi i na cis (Z) i trans (E) alkenske izomere, kao i na cis i trans izomere cikloalkilnih ili heterocikloalkilnih prstenova.
Nadalje, soli spojeva formule I koje su farmaceutski neprikladne, ali mogu biti na druge načine korisne, na primjer za izoliranje ili pročišćavanje spojeva formule I, također su obuhvaćene izumom.
Spojevi izuma definirani su ovdje svojim kemijskim struktirama i/ili kemijskim nazivima. Kada se spoj spominje i kemijskom strukturom i kemijskim nazivom, a kemijska struktura i kemijski spoj nisu sukladni, kemijska struktura je ključna za određivanje spoja.
Izraz “farmaceutski prihvatljiva sol (soli)”, u ovdje korištenom značenju, uključuje bez ograničenja soli kiselih ili lužnatih skupina koje mogu biti prisutne u spojevima izuma. Primjeri takvih farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, bez ograničenja, hidroklorid, hidrobromid, dihidroklorid, sulfat, trifluoroacetat, tartrat, fumarat, sukcinat, maleat, citrat, metansulfonat, bromatne i jodatne soli, kao i njihove smjese. Također su uključene soli koje se tvore s drugim organskim i neorganskim kiselinama, poput hidroksimetan sulfonske kiseline, octene kiseline, benzensulfonske kiseline, toluensulfonske kiseline i raznih drugih, na pr. nitrata, fosfata, borata, benzoata, askorbata, salicilata i sličnih. Uz to, farmaceutski prihvatljive soli spojeva formule I mogu se tvoriti s alkalijskim metalima, poput natrija, kalija i litija; zemnoalkalijskim metalima, poput kalcija i magnezija; organskim bazama, poput dicikloheksilamina, tributilamina, piridina i sličnih; aminokiselinama, poput arginina, lizina i sličnih.
Soli spojeva izuma uključuju otopine, racemate i sve njihove stereoizomeričke oblike uključujući enantiomere i dijastereoizomere (na primjer, D-tartratne i L-tartratne soli).
U ovdje korištenom značenju, izraz “otopina" znači spoj izuma ili njegovu sol, koji nadalje uključuje stehiometrijsku ili nestehiometrijsku količinu jedne ili više molekula otapala vezanih nekovalentnim međumolekulskim silama. Preporučljive otopine su hlapljive, neotrovne i/ili prihvatljive za primjenu na ljude u količinama reda veličine tragova. Kada je otapalo voda, otopina se zove “hidrat".
Spojevi formule I mogu se pripraviti prilagođavanjem postupaka izloženih u WO 99/65884 i WO 99/24416, koji su oba ovdje uključeni kao reference. Alternativno, generički postupak prikazan na Shemi A u nastavku, koji prikazuje sintezu široke skupine spojeva formule XIV, može se koristiti za sintetiziranje spojeva formule I. Početni spojevi su dostupni na tržištu ili se mogu pripraviti postupcima koji su poznati stručnjacima. Na Shemi A koriste se slijedeći izrazi:
R7, R8 i R10 su neovisno vodik ili alkil;
R je alkil, aril ili heteroaril;
R9 je vodik, alkil, aril ili heteroaril;
R1 i R11 su neovisno vodik, alkil, aril, heteroaril, halogen, hidroksi ili alkoksi;
R12 je vodik, alkil, cikloalkil, aril, heteroaril, CONR13Rl4, COR15 ili COOR16;
R13, R14, R15 i R16 su neovisno vodik, alkil, ili aril;
r je cijeli broj u rasponu od 0 do 5;
s je cijeli broj u rasponu od 0 do 5;
L prikladna odlazeća skupina, poput halogen ili sulfonat (R6SO2O-, CF3SO2O- itd., pri čemu je R6 alkil, cikloalkil ili aril);
M je vodik, Li, Na, K, Cs ili kvarterni amonij ion, na pr., (R6)4N ili kvarterni amonijevi ioni koji predstavljaju cikličke alkentetramine, poput heksametilentetramina;
Q je hidroksi, halogen ili aciloksi (R6COO-, R6OCOO- itd.);
Y je O, S, NH, N-alkil, N-aril ili N-acil;
Z je vodik, alkil, aril, O-alkil, O-aril, S-alkil, S-aril, NH2, N-alkil, N-aril ili N-acil; a
P je dušik-zaštitna skupina (Boc, Cbz, R3Si itd.). Kada se funkcijska skupina zove "zaštitna”, to znači da je ta skupina preinačena tako da spriječi neželjene popratne reakcije na zaštićenom mjestu. Prikladne zaštitne skupine za spojeve uključene u ovaj proces prepoznat će se iz specifikacije ovisno o razini poznavanja struke, te prema standardnim udžbenicima poput Greene, T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, 3. izd., (1999), koja je ovdje uključena kao referenca.
Proces općenito uključuje reakciju α-halo ketona II (dostupnog na tržištu ili prethodno sintetiziranog dobro poznatim postupcima) s azidom, čime se dobiju α-azido ketoni III. Redukcijom III s reducirajućim reagensom dobiju se α-amino ketoni IV.
Drugim, zgodnijim, načinom, α-amino ketoni IV se priprave reakcijom α-halo ketona II s cikličkim alkilentetraminom poput heksametilentetramina i sličnih, a potom hidrolizom dobivene, nove kvarterne amonijeve soli III'. Ova reakcija omogućuje izvrsne prinose željenog međuspoja IV, iznad 90%.
Potom, reakcijom α-amino ketona IV s α-halo acil halidom V u nazočnosti lužine ili, alternativno, vezanjem s α-amino ketona IV s α-halo kiselinom, nastaju odgovarajući amidi VI. Zatim, zatvaranje prstena VI s dehidrirajućim reagensom daje 2-oksazolilalkil halide VII. S uobičajenim dehidrirajućim reagensom, poput trihalofosfor oksida kao što je korišteni POC13, izoliranje proizvoda je otežano radi stvaranja velikih količina kloridne i fosfatne kiseline. Stoga proces ovog izuma preporučljivo koristi Burgessov reagens koji omogućuje izvrsne prinose i dopušta laku i sigurnu izloaciju proizvoda iz vode.
Posljedična obrada 2-oksazolilalkil halida VII s reagensom VIII ili VIII' koji sadrži sumpor daje nove ključne međuspojeve, 2-oksazolilalkil sulfide IX. Vezanje IX s 5-halo-2-aminotiazolom X daje 5-(2-oksazolilalkiltio)-2-aminotiazole XI. Vezanje XI s derivatom azacikloalkanojeve kiseline XII daje tiazolil amide XIII, koji se mogu deprotektirati (u slučaju da je P zaštitna skupina, na pr. Boc), čime se dobiju 5-(2-oksazolilalkiltio)-2-azacikloalkanoilaminotiazoli XIV.
Shema A
[image]
Kao što je vidljivo na Shemi A, procesi za pripravu 5-(2-oksazolilalkiltio)-2-azacikloalkanoilaminotiazola i analoga uključuju slijedeće transformacije:
Korak (a) obuhvaća ragiranje α-supstituiranog ketona II poput, primjerice, α-halo ketona, s azidom u prikladnom otapalu ili smjesi otapala, čime se dobije an α-azido keton III; ili, poželjnije, (a') reagiranje α-supstituiranog ketona II poput α-halo ketona s cikličkim alkilentetraminom poput, primjerice, heksametilentetraminom u prikladnom otapalu ili smjesi otapala, čime se dobije nova kvarterna amonijska sol III'.
α-halo keton uključuje α-halo alifatske i α-halo aromatske ketone. Preporučeni α-halo ketoni su α-halo pinakoloni, s time da je α-bromo pinakolon najpreporučljiviji. Sulfonat, primjerice RSO2O- (pri čemu je R alkil, aril ili heteroaril), CF3SO20O- i slični, mogu biti supstituirani s halogenom na α-položaju. Azidi uključuju i metalne azid i kvarterne amonij azide. Preporučuju se metalni azidi, a najpreporučljiviji je natrij azid. Prikladno otapalo/otapala uključuju otapala poput ugljikovodika, etera, amida, primjerice, dimetilformamid, ketoni itd., ili njihove smjese, s time da su ketoni poput acetona preporučeni za obje reakcije (a) i (a').
Korak (b) obuhvaća reagiranje α-azido ketona III dobivenog u koraku (a) s reducirajućim reagensom u prikladnom otapalu ili smjesi otapala, čime se dobije α-amino keton IV, ili bolje, (b') reagiranje kvarterne amonijeve soli III' dobivene u koraku (a') s kiselinom u prikladnom otapalu ili smjesi otapala, čime se dobije α-amino keton IV.
Reducirajući reagens u reakciji (b) uključuje vodik u nazočnosti prijelaznog metalnog katalizatora poput paladija, trialkila ili triarilfosfona. Preporučuje se vodik u nazočnosti prijelaznog metalnog katalizatora, a najpreporučljiviji je paladij na aktiviranom ugljenu. Prikladno otapalo/otapala uključuju otapala kao što su ugljikovodici, eteri i slično, ili njihove smjese, s time da se preporučuje alkohol, kao što je metanol. Alternativno, redukcijska reakcija se može provesti u nazočnosti kiselog medija poput, primjerice, kloridne kiseline u etanolu, čime se dobije α-amino ketonska kisela sol, koja se može izolirati kao kisela sol ili u obliku slobodnog amina.
Kiselina u reakciji (b') uključuje, bez ograničenja, protonske kiseline poput HCl, HBr, HI, H2SO4, H3PO4 itd., s time da se preporučuje HCl. Prikladno otapalo/otapala uključuju otapala kao što su ugljikovodici, eteri, alkoholi i slično, ili njihove smjese, s time da se preporučuje alkohol, kao što je etanol. α-amino ketonski proizvod može se izolirati u obliku soli ili slobodne baze.
Korak (c) obuhvaća reagiranje (aciliranje) α-amino ketona IV ili njegove kisele soli dobivene u Koraku (b) ili (b') s α-supstituiranim acil derivatom V kao što je, primjerice, α-halo acil halid, u nazočnosti baze i u prikladnom otapalu ili smjesi otapala, čime se dobije amid VI.
α-halo acil halid V uključuje α-alkil ili aril supstituirani ili nesupstituirani α-halo acil halid, s time da se preporučuje potonji. Najpreporučljiviji α-halo acil halid je α-kloroacetil klorid. Baza korištena u reakciji uključuje, bez ograničenja, aromatske i alifatske organske amine, s time da se preporučuju potonji. Najpreporučljivija baza je trietilamin. Prikladno otapalo/otapala uključuju neprotonska otapala kao što su ugljikovodici, halogenirani ugljikovodici, eteri, esteri i slično, ili njihove smjese, s time da se preporučuju halogenirani ugljikovodici poput diklorometana. Alternativno, reakcija se može provesti korištenjem nesupstituirane kiseline umjesto α-supstituiranog acil derivata i potom uporabom reagensa za vezanje poput vodotopljivog diimida, kao što je karbodiimid, haloformat, tionil halid itd. U obje reakcije, sulfonat, primjerice RSO2O- (pri čemu je R alkil, aril ili heteroaril), CF3SO2O- i slični, može biti supstituiran a halogenom na α-položaju α-halo acil halida ili α-halo kiselog reaktanta, kako je ilustrirano.
Korak (d) sadrži reakciju amida VI dobivenog u Koraku (c) s reagensom za dehidriranje u prikladnom otapalu ili smjesi otapala, čime se dobije ciklizirani 2-oksazolilalkil derivat VII kao što je, primjerice, 2-oksazolilalkil halid.
Napredno je što se reakcija provodi pomoću (metoksikarbonilsulfamoil)-trietilamonij hidroksida (Burgessov reagens) kao reagensa za dehidriranje. Prikladno otapalo/otapala uključuju ugljikovodike, halogenirane ugljikovodike, etere i slično, ili njihove smjese. Najpreporučljivija je uporaba Burgessovog reagensa u tetrahidrofuranu. Prikladni reagensi za dehidriranje također uključuju, bez ograničenja, druge baze, kiseline, kisele anhidride i slične, poput, na pr. koncentrirane sulfatne kiseline, polifosfatne kiseline itd. Premda manje uobičajeno, reagens za dehidriranje može na primjer biti trihalofosforni oksid poput tribromofosfornog oksida ili triklorofosfornog oksida, samostalnog ili u kombinaciji s otapalom poput toluena.
Korak (e) usmjeren je na reagiranje 2-oksazolilalkilnog derivata VII dobivenog u Koraku (d) s reagensom koji sadrži sumpor VIII ili VIII' u prikladnom otapalu ili smjesi otapala, čime se dobije 2-oksazolilalkil sulfid IX, novi ključni međuspoj.
Reagens koji sadrži sumpor uključuje N-supstituirane ili nesupstituirane tioureje, tio kiseline ili soli poput tiooctene kiseline ili njezinih soli, ksantinske kiseline ili soli poput kalijeve soli etilksantinske kiseline. Preporučuje se nesupstituirana tiourea. Prikladno otapalo/otapala uključuju ugljikovodike, halogenirane ugljikovodike, etere, estere, amide, alkohole i slično, ili njihove smjese, s time da se preporučuje alkohol poput metanola ili etanola.
Korak (f) uključuje reagiranje 2-oksazolilalkil sulfida IX dobivenog u Koraku (e) s 5-halo-2-aminotiazolom X u nazočnosti baze i u prikladnom otapalu ili smjesi otapala, čime se dobije 5-(2-oksazolilalkiltio)-2-aminotiazol XI.
5-halo-2-aminotiazol uključuje 4-N-supstituirane ili nesupstituirane 5-halo-2-aminotiazole, s time da se preporučuje 5-bromo-2-aminotiazol. Prikladna baza uključuje, bez ograničenja, metalni hidroksid, metalne alkokside, metalne karbonate i vodene amine poput amonij hidroksida. Preporučuje se natrij hidroksid. Prikladno otapalo/otapala uključuju otapala poput ugljikovodika, halogeniranih ugljikovodika, etera, estera, amida, alkohola i sličnih, ili njihove smjese, s time da se preporučuju halogenirani ugljikovodici poput diklorometana.
Korak (g) obuhvaća reagiranje 5-(2-oksazolilalkiltio)-2-aminotiazola XI dobivenog u Koraku (f) s derivatom azacikloalkanojeve kiseline XII u nazočnosti reagensa za vezanje u prikladnom otapalu ili smjesi otapala, čime se dobije tiazolil amid XIII.
Derivat azacikloalkanojeve kiseline uključuje N-zaštićene derivate, na primjer N-zaštićenu izonipekotinsku kiselinu ili N-zaštićenu nipekotinsku kiselinu. Preporučene dušikove zaštitne skupine su Boc, Cbz, silikonski derivati i slično, s time da je Boc najpreporučljiviji. Reagens za vezanje uključuje, bez ograničenja, vodotopljive karbodiimide, haloformate i slično, s time da se preporučuju karbodiimidi poput alkilkarbodiimida. Prikladno otapalo/otapala uključuju otapala poput ugljikovodika, halogeniranih ugljikovodika, etera, estera, amida itd., ili njihovih smjesa, s time da se preporučuju halogenirani ugljikovodici poput diklorometana.
Korak (h) je usmjeren na reagiranje tiazolil amidea XIII dobivenog u Koraku (g) s reagensom za deprotekciju u prikladnom otapalu ili smjesi otapala, čime se dobije željeni 5-(2-oksazolilalkiltio)-2-azacikloalkanoilaminotiazol XIV (pri čemu je R11 vodik).
Odabir reagensa za deprotekciju temelji se na prirodi zaštitne skupine (P). Za Boc zaštitnu skupiu, preporučeni deprotekcijski reagens je kiselina poput kloridne kiseline ili trifluorooctene kiseline i prikladno otapalo/otapala za takvu reakciju deprotekcije, uključujući otapala poput ugljikovodika, halogeniranih ugljikovodika, etera, estera, amida i sličnih, ili njihovih smjesa, s time da se preporučuju halogenirani ugljikovodici poput diklorometana.
Iscrpnija sinteza spojeva formule I prikazana je na donjim Shemama 1-5. Početni spojevi su dostupni na tržištu ili se mogu pripraviti postupcima koji su poznati prosječno upućenom stručnjaku. U donjim Shemama 1-5, koriste se slijedeći izrazi:
L je prikladna odlazeća skupina, poput halogena ili sulfonata (na pr., Br, Cl, I, R6SO2O-, CF3SO2O-, pri čemu je R6 alkil, cikloalkil, heteroaril ili aril);
M je vodik, Li, Na, K, Cs ili kvarterni amonijev ion, na pr., (R6)4N ili kvarterni amonijevi ioni koji sarže cikličke alkentetramine, poput heksametilentetramina;
Q je hidroksi, halogen ili aciloksi (R6COO-, R6OCOO- itd.);
Y je O, S, NH, N-alkil, N-aril ili N-acil; a
Z je vodik, alkil, aril, O-alkil, O-aril, S-alkil, S-aril, NH2, N-alkil, N-aril ili N-acil. Shema 1 prikazuje sintezu spojeva formule 11.
Shema 1: Sinteza spojeva Formule 11
[image]
Na početku, korak (a) obuhvaća reagiranje prikladnog α-supstituiranog ketona 2, poput α-halo ketona, s azidom u prikladnom otapalu ili smjesi otapala, čime se dobije α-azido keton 3; ili, poželjnije, (a') reagiranje ketona 2 s cikličkim alkilentetraminom, poput heksametilentetramina u prikladnom otapalu ili smjesi otapala, čime se dobije kvarterna amonijeva sol 3'.
Prikladni α-halo ketoni 2 uključuju α-halo alifatske i α-halo aromatske ketone. Preporučeni α-halo ketoni su α-halo pinakoloni s time da je α-bromo pinakolon najpreporučljiviji.
Sulfonat, na primjer, R6SO2O- (pri čemu, kao što je gore definirano, R6 je alkil, cikloalkil, heteroaril ili aril), CF3SO2O- i slični, mogu biti mogu biti supstituirani s halogenom (kao skupina L) na α-položajiu. Azidi uključuju i metalne azide i kvarterne amonij azide. Preporučuju se metalni azidi, s time da je najpreporučljiviji natrij azid. Prikladno otapalo/otapala uključuju ugljikovodike, etere, amide, poput dimetilformamida, ketone itd., ili njihove smjese, s time da se preporučuju ketoni poput acetona za obje reakcije (a) i (a').
Korak (b) obuhvaća reagiranje α-azido ketona 3 dobivenog u Koraku (a) s reducirajućim reagensom u prikladnom otapalu ili smjesi otapala, čime se dobije α-amino keton 4, ili, poželjnije, (b') reagiranje kvarterne amonijeve soli 3' dobivene u Koraku (a') s kiselinom u prikladnom otapalu ili smjesi otapala, čime se dobije α-amino keton 4.
Reducirajući reagens u reakciji (b) uključuje vodik u nazočnosti katalizatora od prijelaznog metala poput paladija, trialkil- ili triarilfosfina, poput trifenilfosfina. Preporučuje se vodik u nazočnosti katalizatora od prijelaznog metala s vodikom, a najpreporučljiviji je paladij na aktiviranom ugljenu. Prikladno otapalo/otapala u reakciji (b) uključuju ugljikovodike, etere, alkohole i slične, ili njihove smjese, s time da se preporučuju alkoholi poput metanola.
Alternativno, reakcija redukcije može se provesti u nazočnosti kiselog medija poput kloridne kiseline u etanolu, čime se dobije aminoketonska kisela sol, koja se može izolirati kao kisela sol ili u obliku slobodnog amina.
Prikladne kiseline za uporabu u reakciji (b') uključuju, bez ograničenja, HCl, HBr, HI, H2SO4, H3PO4 itd., s time da se preporučuje HCl. Prikladno otapalo/otapala u reakciji (b') uključuju ugljikovodike, etere, alkohole i slične, ili njihove smjese, s time da se preporučuju alkoholi, poput etanola. α-amino ketonski proizvod može se izolirati kao sol ili u obliku slobodne baze.
Korak (c) obuhvaća reagiranje (aciliranje) α-amino ketona 4 ili njegove kisele soli dobivene u Koraku (b) ili (b') s α-supstituiranim acil derivatom 5, poput α-halo acil halida (t.j., Q i L = halo), u nazočnosti baze i u prikladnom otapalu ili smjesi otapala, čime se dobije amid 6.
α-halo acil halid 5 uključuje alkil ili aril-α-halo acil halide (supstituirani ili nesupstituirani), s time da se preporučuju potonji. Najpreporučljiviji α-halo acil halid je kloroacetil klorid. Baza korištena u reakciji uključuje, bez ograničenja, aromatske i alifatske organske amine, s time da se preporučuju potonji. Najpreporučljivija baza je trietilamin. Prikladno otapalo/otapala uključuju neprotonska otapala kao što su ugljikovodici, halogenirani ugljikovodici, eteri, esteri i slični, ili njihove smjese, s time da se preporučuju halogenirani ugljikovodici poput diklorometana. Alternativno, reakcija se može provesti korištenjem α-supstituirane kiseline (Q = OH) umjesto α-supstituiranog acil derivata i potom uporabom reagensa za vezanje, poput vodotopljivog diimida (na pr., karbodiimida), haloformata, tionil halida itd. U obje reakcije, sulfonat, primjerice R6SO2O- (pri čemu je R6 alkil, cikloalkil, aril ili heteroaril), CF3SO2O- i slični, može biti supstituiran halogenom na α-položaju (t.j. skupini L) spojeva 5.
Korak (d) obuhvaća reagiranje amida 6 dobivenog u Koraku (c) s reagensom za dehidriranje u prikladnom otapalu ili smjesi otapala, čime se dobije ciklizirani 2-oksazolilalkil derivat 7, na primjer, 2-oksazolilalkil halid (t.j., L je halo).
Napredno je što se reakcija provodi pomoću (metoksikarbonilsulfamoil)-trietilamonij hidroksida (Burgessov reagens) kao reagensa za dehidriranje. Prikladno otapalo/otapala uključuju ugljikovodike, halogenirane ugljikovodike, etere i slične, ili njihove smjese. Najpreporučljivija je uporaba Burgessovog reagensa u tetrahidrofuranu. Prikladni reagensi za dehidriranje također uključuju, bez ograničenja, druge baze, kiseline, kisele anhidride i slične, poput koncentrirane sulfatne kiseline, polifosfatne kiseline itd. Manje uobičajeno, dehidrirajući reagens može biti trihalofosfor oksid, poput tribromofosfor oksid ili triklorofosfor oksid, sam ili s otapalom poput toluena.
Korak (e) sadrži reagiranje 2-oksazolilalkil derivata 7 dobivenog u Koraku (d) s reagensom koji sadrži sumpor 8 ili 8' u prikladnom otapalu ili smjesi otapala, čime se dobije 2 oksazolilalkil sulfid 9.
Reagens koji sadrži sumpor uključuje N-supstituirane ili nesupstituirane tioureje, tio kiseline ili soli poput tiooctene kiseline ili njezinih soli, ksantinske kiseline ili soli poput kalijeve soli etilksantanske kiseline. Preporučuje se nesupstituirana tiourea. Prikladno otapalo/otapala uključuju ugljikovodike, halogenirane ugljikovodike, etere, estere, amide, alkohole i slične, ili njihove smjese, s time da se preporučuju alkoholi poput metanola ili etanola.
Korak (f) prikazuje reagiranje 2-oksazolilalkil sulfida 9 dobivenog u Koraku (e) s 2-aminotiazolom 10 (preporučljivo je L halo) u nazočnosti baze i u prikladnom otapalu ili smjesi otapala, čime se dobije 5-(2-oksazolilalkiltio)-2-aminotiazol 11.
2-aminotiazol 10 uključuje 4-N-supstituirane ili nesupstituirane 5-halo-2 aminotiazole, a preporučuje se 5-bromo-2-aminotiazol. Prikladna baza uključuje, bez ograničenja, metalne hidrokside, metal alkokside, metal karbonate i vodene amine, poput amonij hidroksida. Preporučuje se natrij hidroksid. Prikladno otapalo/otapala uključuju ugljikovodike, halogenirane ugljikovodike, etere, estere, amide, alkohole i slične, ili njihove smjese, s time da se preporučuju halogenirani ugljikovodici poput diklorometana.
Shema 2 prikazuje opću sintezu spojeva formule I putem reakcije amina 11 s karboksilnom kiselinom formule 12 u nazočnosti sredstva za vezanje. Prikladni reagensi za vezanje uključuju, bez ograničenja, vodotopljive karbodiimide, haloformate i slične, s time da se preporučuju karbodiimidi poput alkilkarbodiimida, na primjer, kombinacija 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorida i baze.
Shema 2
[image]
Shema 3 u nastavku prikazuje sintezu spojeva formule I, pri čemu je X NR2, a R2 je H. Najprije amin formule 11 reagira s N-zaštićenom karboksilnom kiselinom formule 13 u nazočnosti şredstva za vezanje, čime nastaje N-zaštićeni spoj formule 14. Potom se spoj 14 deprotektira, čime se dobiju spojevi formule I. Prikladni reagensi za vezanje uključuju, bez ograničenja, vodotopljive karbodiimide, haloformate i slične, s time da se preporučuju karbodiimidi poput alkilkarbodiimida, primjerice 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorida i baze.
Shema 3
[image]
Na gornjoj shemi, P je dušik-zaštitna skupina (na primjer, Boc, Cbz, R3Si itd.). Kada se funkcijska skupina zove "zaštitna”, to znači da je ta skupina preinačena tako da spriječi neželjene popratne reakcije na zaštićenom mjestu. Prikladne zaštitne skupine za spojeve uključene u ovaj proces prepoznat će se iz specifikacije ovisno o razini poznavanja struke, te prema standardnim udžbenicima poput Greene, T. W., Protective Groups in Organic Synthesis, 3. izd., (1999), koja je ovdje uključena kao referenca. Preporučene dušik-zaštitne skupine su Boc, Cbz, silikonski derivati, s time da je Boc najpreporučljiviji. Prikladno otapalo/otapala uključuju ugljikovodike, halogenirane ugljikovodike, etere, estere, amide itd., ili njihove smjese, s time da se preporučuju halogenirani ugljikovodici poput diklorometana.
Odabir reagensa za deprotekciju temelji se na prirodi zaštitne skupine (P). Za Boc zaštitnu skupiu, preporučeni deprotekcijski reagens je kiselina poput kloridne kiseline ili trifluorooctene kiseline i prikladno otapalo/otapala za takvu reakciju deprotekcije, uključujući otapala poput ugljikovodika, halogeniranih ugljikovodika, etera, estera, amida i sličnih, ili njihovih smjesa, s time da se preporučuju halogenirani ugljikovodici poput diklorometana.
Shema 4 koja slijedi prikazuje sintezu spojeva formule I, pri čemu je X NR2 i R2 je 2,3-dihidroksipropil, reakcijom spoja formule I, pri čemu je X NR2, a R2 je vodik s gliceraldehidom u nazočnosti reducirajućeg sredstva poput natrij triacetoksiborohidrida i alkohola poput metanola.
Shema 4
[image]
Shema 5 koja slijedi prikazuje sintezu spojeva formule I, pri čemu je X NR2 i R2 je 2-hidroksietil, reakcijom spoja formule I, pri čemu je X NR2, a R2 je vodik s 2-(bromoetoksi)trialkilsilanom formule 15, čime se dobije međuspoj 16, i deprotektiranjem međuspoja 16 s kiselinom poput fluorovodične.
Shema 5
[image]
Preporučeni spojevi formule I su oni u kojima:
R je alkil;
R1 je vodik;
X je NR2 ili CHNR2R3; a
R2 i R3 su neovisno vodik, alkil, supstituirani alkil ili cikloalkil; a
n je 2.
Prva skupina preporučljivijih spojeva ovog izuma su oni čija je formula Ia:
[image]
kao i njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, otopine i farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je R2 vodik, alkil, supstituirani alkil ili cikloalkil.
Druga skupina preporučljivijih spojeva ovog izuma su oni čija je formula Ib:
[image]
kao i njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, otopine i farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu je R2 vodik, alkil, supstituirani alkil ili cikloalkil.
Treća skupina preporučljivijih spojeva ovog izuma su oni čija je formula Ic:
[image]
kao i njihovi enantiomeri, dijastereoizomeri, otopine i farmaceutski prihvatljive soli, pri čemu su R2 i R3 svaki neovisno vodik, alkil, supstituirani alkil ili cikloalkil.
U slijedećem obliku, spojevi formule I uključuju, bez ograničenja, one koji su navedeni u Tablici 1 u nastavku, kao i njihove enantiomere, dijastereoizomere, otopine i farmaceutski prihvatljive soli.
Tablica 1: Spojevi izuma
[image]
Preporučene soli gornjih spojeva su hidroklorid, hidrobromid, dihidroklorid, sulfat, trifluoroacetat, tartrat, fumarat, sukcinat, maleat, citrat, metansulfonat, bromatne i jodatne soli, kao i njihove smjese.
Ovaj izum uključuje i postupke koji se temelje na farmakološkim svojstvima spojeva izuma. Spojevi prema izumu imaju farmakološka svojstva; prvenstveno, spojevi formule I su inhibitori protein kinaza poput kinaza ovisnih o ciklinu (cdk), na primjer, cdc2 (cdk1), cdk2, cdk3, cdk4, cdk5, cdk6, cdk7 i cdk8. Prema tome, izum obuhvaća uporabu spojeva izuma u liječenju, sprječavanju i/ili vođenju raka, upale ili upalnih bolesti, artritisa, Alzheimerove bolesti i srčanožilnih bolesti. Izum obuhvaća, u specifičnijem obliku, uporabu spojeva izuma za liječenje, sprječavanje i/ili vođenje proliferativnih bolesti ili njihovih simptoma. Izum također obuhvaća uporabu spojeva izuma u liječenju ili sprječavanju lokalnih i sistemskih gljivičnih infekcija.
Točnije, spojevi formule I korisni su liječenju različitih vrsta raka, uključujući (bez ograničenja) slijedeće:
- rak, uključivo mokraćnog mjehura, dojke, debelog crijeva, bubrega, jetre, pluća, jajnika, gušterače, želuca, vrata maternice, štitnjače, prostate i kože;
- hematopoetski tumori limfne loze, uključujući akutne limfatične limfome, limfome B-stanica i Burkettov limfom;
- hematopoetski tumori mijeloične loze, uključujući akutne i kronične mijelogene leukemije i promijelocitnu leukemiju;
- tumori mezenhimskog porijekla, uključujući fibrosarkom i rabdomiosarkom;
- ostali tumori, uključujući melanom, seminom, teratokarcinom, osteosarkom, neuroblastom i gliom.
Bez ograničenja bilo kojom teorijom, a zbog ključne uloge cdk-ova općenito u regulaciji stanične proliferacije, inhibitori bi mogli djelovati kao reverzibilna citostatička sredstva koja bi mogla biti korisna u liječenju bilo kojeg bolesnog zbivanja koje obuhvaća poremećaj stanične proliferacije, na pr. neurofibromatoza, ateroskleroza, plućna fibroza, artritis, psorijaza, glomerulonefritis, ponovna stenoza nakon angioplastike ili vaskularnog kirurškog zahvata, stvaranje hipertrofičnog ožiljka, upalna bolest crijeva, transplantacijsko odbacivanje, angiogeneza i endotoksični šok.
Izum također uključuje uporabu spojeva izuma u liječenju Alzheimerove bolesti, na što upućuju nova otkrića da je cdk5 uključen u fosforilaciju tau proteina (J Biochem, 117, 741-749 (1995)).
Izum također obuhvaća uporabu spojeva izuma kao inhibitora drugih protein kinaza, na pr. protein kinaze C, her2, rafl, MEK1, MAP kinaze, EGF receptora, PDGF receptora, IGF receptora, PI3 kinaze, wee1 kinaze, Src, Abl, VEGF i lck, pa je stoga učinkovit u liječenju bolesti povezanih s drugim protein kinazama.
Izum također obuhvaća uporabu spojeva izuma za poticanje ili potiskivanje apoptoze, procesa fiziološke smrti stanica koji je ključan za normalni rast i homeostazu. Izmjene puteva apoptoze doprinose patogenezi različitih bolesti u ljudi. Spojevi formule I, kao modulatori apoptoze, bit će učinkoviti u liječenju različitih ljudskih bolesti s poremećajima apoptoze uključujući rak (osobito, bez ograničenja, folikularne limfome, karcinome s p53 mutacijama, hormonski ovisne tumore dojke, prostate i jajnika, kao i prekancerozne lezije poput obiteljske adenomatozne polipoze), virusne infekcije (uključujući, bez ograničenja, herpesvirus, poksvirus, Epstein-Barrov virus, Sindbis virus i adenovirus), autoimunosne bolesti (uključujući, bez ograničenja, sistemski lupus eritematodes, imunološki posredovan glomerulonefritis, reumatoidni artritis, psorijazu, upalnu bolest crijeva i autoimunosni dijabetes melitus), neurodegenerativne poremećaje (uključujući, bez ograničenja, Alzheimerovu bolest, demenciju uslijed AIDS-a, Parkinsonovu bolest, amiotrofičnu lateralnu sklerozu, retinitis pigmentoza, spinalnu mišićnu atrofiju i degeneraciju malog mozga), AIDS, mijelodisplastičke sindrome, aplastičnu anemiju, ishemijsko oštećenje povezano s infarktom miokarda, moždanim udarom i reperfuzijskim oštećenjem, aritmije, aterosklerozu, toksično ili alkoholno oštećenje jetre, hematološke bolesti (uključujući, bez ograničenja, kroničnu anemiju i aplastičnu anemiju), degenerativne bolesti mišićnokoštanog sustava (uključujući, bez ograničenja, osteoporozu i artritis), aspirinski rinosinusitis, cističnu fibrozu, multiplu sklerozu, bolesti bubrega i bolove kod zloćudnih bolesti.
U drugom obliku, izum obuhvaća postupak za inhibiranje cdk u stanici. Posebice, izum obuhvaća liječenje ili sprječavanje bolesti povezanih s cdk modulacijom, primjenom jednog ili više spojeva izuma na sisavca kojemu je to potrebno.
Izum obuhvaća liječenje sisavaca, prvenstveno ljudi.
Pored toga, spojevi izuma mogu se koristiti za liječenje ćelavosti uzrokovane kemoterapijom, trombocitopenije uzrokovane kemoterapijom, leukopenije uzrokovane kemoterapijom ili mukozitisa. U liječenju ćelavosti uzrokovane kemoterapijom, spojevi izuma se preporučljivo primjenjuju lokalno, u obliku ljekovitog sredstva kao što je gel, otopina, disperzija ili pasta.
Spojevi ovog izuma mogu se koristiti u kombinaciji (prije, tijekom ili nakon, uključujući i cikličku primjenu) s poznatim načinima liječenja raka poput zračenja ili s citostatskim i citotoksičnim sredstvima uključujući, bez ograničenja, sredstva za stabiliziranje mikrotubula, sredstva za destabiliziranje mikrotubula, alkilirajuća sredstva, protumetaboliti, epidofilotoksin, protuneoplastički enzim, inhibitor topoizomeraze, prokarbazin, mitoksantron, platinski koordinacijski kompleksi, modulatori biološkog odgovora, inhibitori rasta, hormonska/protuhormonska terapijska sredstva, hematopoetski faktori rasta i slični.
Razredi sredstava protiv raka koja se mogu koristiti u kombinaciji sa spojevima formule I ovog izuma uključuju, bez ograničenja, antraciklinsku obitelj lijekova, vinca lijekove, mitomicine, bleomicine, citotoksičke nukleozide, taksane, epotilone, diskodermolid, pteridinsku obitelj lijekova, diinne, inhibitore aromataze i podofilotoksine. Članovi ovih obitelji posebice uključuju, na primjer, paklitaksel, docetaksel, 7-O-metiltiometilpaklitaksel (opisan u SAD 5646176), 3'-terc-butil-3'-N-terc-butiloksikarbonil-4-deacetil-3'-defenil-3'-N-debenzoil-4-O-metoksikarbonil-paklitaksel (opisan u USSN 60/179965) od 3. veljače 2000., koji je ovdje uključen kao referenca), C-4 metil karbonat paklitaksel (opisan u WO 94/14787), epotilon A, epotilon B, epotilon C, epotilon D, dezoksiepotilon A, dezoksiepotilon B, [1S-[lR*, 3R*(E), 7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-3-[1-metil-2-(2-metil-4-tiazolil)etenil]-4-aza-17-oksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (opisan u WO 99/02514), [1S-[1R*, 3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(aminometil)-4-tiazolil]-1-metiletenil]-7,11-dihidroksi-8,8,10,12,16-pentametil-4,17-dioksabiciklo[14.1.0]heptadekan-5,9-dion (opisan u USSN 09/506481 od 17. veljače 2000. koji je ovdje uključen kao referenca), doksorubicin, arminomicin, daunorubicin, aminopterin, metotreksat, metopterin, diklorometotreksat, mitomicin C, porfiromicin, 5-fluorouracil, 6-merkaptopurin, gemcitabin, citozin arabinozid, podofilotoksin ili podofilotoksinski derivati poput etopozida, etopozid fosfata ili tenipozida, melfalana, vinblastina, vinkristina, leurozidina, vindezina, leurozina i sličnih. Druga korisna sredstva protiv raka koja mogu se koristiti kombinaciji sa spojevima ovog izuma uključuju, bez ograničenja, estramustin, cisplatin, karboplatin, ciklofosfamid, bleomicin, tamoksifen, ifosamid, melfalan, heksametil melamin, tiotepu, citarabin, idatreksat, trimetreksat, dakarbazin, L-asparaginazu, kamptotecin, CPT-11, topotekan, ara-C, bikalutamid, flutamid, leuprolid, piridobenzoindolske derivate, interferone, interleukine i slični. Uz to, spojevi ovog izuma mogu se koristiti u kombinaciji s inhibitorima farnezil protein transferaze poput opisane u SAD 6011029; protu-angiogenskim sredstvima poput angiostatina i endostatina; inhibitora kinaze poput her2 specifičnih protutijela; i modulatora p53 transaktivacije.
Ukoliko se formulira kao fiksna doza, ovakvi kombinirani proizvodi koriste spojeve ovog izuma unutar dolje opisanog raspona doza i drugo farmaceutski aktivno sredstvo unutar njegovog dozvoljenog raspona doza. Spojevi formule I mogu se koristiti uzastopno, bilo kojim redoslijedom, s poznatim sredstvima protiv raka ili citotoksičnim sredstvima kada je kombinirana formulacija opravdana.
Ovaj izum opisuje i farmaceutske pripravke koji sadrže spoj ovog izuma i farmaceutski prihvatljiv nosač. Treba uvidjeti kako se, u kontekstu farmaceutskih pripravaka ovog izuma, spojevi izuma ili spojevi formule I, odnose na slobodne baze, enantiomere, dijastereoizomere, otopine, kao i farmaceutski prihvatljive soli. Primjeri takvih farmaceutski prihvatljivih soli uključuju, bez ograničenja, hidroklorid, dihidroklorid, sulfat, trifluoroacetat, smjesu trifluoroacetata i hidroklorida, tartrat, fumarat, sukcinat, maleat, citrat, metansulfonat, bromatne i jodatne soli.
Također su uključene soli nastale s drugim organskim i neorganskim kiselinama poput hidroksimetan sulfonske kiseline, octene kiseline, benzensulfonske kiseline, toluensulfonske kiseline i razne druge, na pr., nitrati, fosfati, borati, benzoati, askorbati, salicilati i slični. Ove soli uključuju racemične oblike, kao i enantiomere i dijastereoizomere (poput, na primjer, D-tartratnih i L-tartratnih soli). Pored toga, farmaceutski prihvatljive soli spojeva formule I mogu se tvoriti s alkalijskim metalima poput natrija, kalija i litija; zemnoalkalijskim metalima poput kalcija i magnezija; organskim bazama poput dicikloheksilamina, tributilamina, piridina i sličnih; aminokiselinama poput arginina, lizina i sličnih.
Farmaceutski pripravci ovog izuma mogu dalje sadržavati jedan ili više farmaceutski prihvatljivih dodatnih nosača, ekscipijensa ili razrjeđivača, uključujući, bez ograničenja, sastojke poput alauna, stabilizatora, protumikrobnih sredstava, pufera, boja, aroma i sličnih. Spojevi i pripravci ovog izuma mogu se primjenjivati peroralno ili parenteralno, uključujući intravenske, intramuskularne, intraperitonejske, potkožne, rektalne i lokalne puteve primjene.
Za peroralni način primjene, spojevi i pripravci izuma mogu se primjenjivati u obliku tableta ili kapsula, ili kao otopine i suspenzije. U slučaju tableta za peroralnu uporabu, nosači koji se često koriste uključuju laktozu i kukuruzni škrob, a često se dodaju lubrikanti poput magnezijevog stearata. Za peroralnu primjenu u obliku kapsula, korisni nosači uključuju laktozu i kukuruzni škrob. Kada se vodene suspenzije koriste za peroralnu primjenu, često se dodaju sredstva za emulgiranje i/ili sredstva za suspendiranje. Pored toga, peroralnim pripravcima se mogu dodati sladila i/ili arome. Za intramuskularnu, intraperitonejsku, potkožnu i intravensku primjenu, obično se koriste sterilne otopine aktivnog sastojka/aktivnih sastojaka, a pH tih otopina treba na prikladan način podesiti i puferirati. Za intravensku primjenu, potrebno je kontrolirati ukupnu koncentraciju otopine kako bi se održala izotoničnost pripravka.
Dnevne doze za primjenu spojeva ovog izuma na ljude obično određuje liječnik ordinarijus, s time da doze općenito variraju ovisno o dobi, tjelesnoj težini, putu primjene i odgovoru pojedinog bolesnika, kao i o težini njegovih tegoba. Formula I spoj ovog izuma se preporučljivo primjenjuje na ljude u količini od oko 0.001 mg/kg tjelesne težine do oko 100 mg/kg tjelesne težine dnevno, preporučljivije od oko 0.01 mg/kg tjelesne težine do oko 50 mg/kg tjelesne težine dnevno, a najpreporučljivije od oko 0.1 mg/kg tjelesne težine do oko 20 mg/kg tjelesne težine dnevno.
Test cdc2/ciklin B1 kinaze
Aktivnost cdc2/ciklin B1 kinaze se određuje praćenjem ugrađivanja 32p u histon HI. Reakcija se sastoji od 50 ng bakulovirusa koji eksprimira GST-cdc2,75 ng bakulovirusa koji eksprimira GST-ciklin B1, 1 μg histona HI (Boehringer Mannheim), 0.2 μCi 32 γ-ATP i 25 μM ATP u kinaznom puferu (50 mM Tris, pH 8.0, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.5 mM DTT). Reakcija se inkubira na 30°C 30 minuta, a potom prekida dodavanjem hladne triklorooctene kiseline (TCA) do konačne koncentracije 15% i inkubira na ledu 20 minuta. Reakcija se žanje na GF/C unifilterske ploče (Packard) pomoću Packard Filtermate Universal uređaja i filteri se broje na Packard TopCount tekućem scintilacijskom brojaču s 96 jamica (Marshak, D. R., Vanderberg, M. T., Bae, Y. S., Yu, I. J., J Cellular Biochemistry, 45, 391-400 (1991), uključeno ovdje kao referenca).
Test cdk2/ciklin E kinaze
Aktivnost cdk2/ciklin E kinaze se određuje praćenjem ugradnje 32P u protein retinoblastoma. Reakcija se sastoji od 2.5 ng bakulovirusa koji eksprimiraju GST-cdk2/ciklin E, 500 ng GST-retinoblastomskog proteina proizvedenog od bakterija (aa 776-928), 0.2 μCi 32P γ-ATP i 25μM ATP u kinaznom puferu (50 mM Hepes, pH 8.0, 10 mM MgCl2, 5 mM EGTA, 2 mM DTT). Reakcija se inkubira na 30°C 30 minuta, a zatim prekida dodavanjem hladne triklorooctene kiseline (TCA) do konačne koncentracije 15% i inkubira na ledu 20 minuta. Reakcija se žanje na GF/C unifilterske ploče (Packard) pomoću Packard Filtermate Universal uređaja i filteri se broje na Packard TopCount tekućem scintilacijskom brojaču s 96 jamica.
Test cdk 4/ciklin D1 kinaze
Aktivnost cdk4/ciklin D1 kinaze se određuje praćenjem ugradnje 32P u protein retinoblastoma. Reakcija se sastoji od 165 ng bakulovirusa eksprimiranog kao GST-cdk4, 282 ng bakterijski eksprimiranog kao S-tag ciklin D1, 500 ng GST-retinoblastomskog proteina proizvedenog od bakterija (aa 776-928), 0.2 μCi 32P γ-ATP i 25 μM ATP u kinaznom puferu (50 mM Hepes, pH 8.0, 10 mM MgCl2, 5 mM EGTA, 2 mM DTT). Reakcija se inkubira na 30°C 1 sat, a zatim prekida dodavanjem hladne triklorooctene kiseline (TCA) do konačne koncentracije 15% i inkubira na ledu 20 minuta. Reakcija Reakcija se žanje na GF/C unifilterske ploče (Packard) pomoću Packard Filtermate Universal uređaja i filteri se broje na Packard TopCount tekućem scintilacijskom brojaču s 96 jamica. (Coleman, K. G., Wautlet, B. S., Morissey, D, Mulheron, J. G., Sedman, S., Brinkley, P., Price, S., Webster, K. R. (1997)
Identification of CDK4 Sequences involved in cyclin D, and p16 binding. J. Biol. Chem. 272, 30: 18869-18874, uključen ovdje kao referenca).
U namjeri olakšavanja daljnjeg razumijevanja izuma, prikazani su slijedeći primjeri, prvenstveno za ilustraciju specifičnih spojeva izuma. Područje izuma nije ograničeno ovim primjerima već naprotiv, obuhvaća cjelokupan opseg predmeta patentnog zahtjeva.
Primjeri
Primjer 1:
Priprava 5-[5-(t-Butil)-2-oksazolilmetiltio]-2-(azacikloalkanoil)amino-tiazol hidroklorida
[image]
A. Priprava α-Azido-pinakolona
[image]
α-Bromo-pinakolon (199.07 g, 1.1115 mol, 1 eq) se umiješa u 1.785 L acetona s natrij azidom (93.9 g, 1.4444 mol, 1.3 eq). Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi 27.5 sati. Dobivena otopina se filtrira i ispire s acetonom (3 x 150 mL). Filtrat se koncentrira in vacuo, čime se dobije 154.3 g (98.4%) naslovnog spoja. HPLC 83.85% na 2.57 minute (Phenomenex Inc., Torrance, CA, 5 μm C18 kolona 4.6 x 50 mm, 10-90% vodeni metanol tijekom 4 minute koji sadrži 0.2% fosforne kiseline, 4 mL/min, praćenje na 220 nm).
B. Priprava α-Heksametilentetramino-pinakolon bromida
[image]
α-Bromo-pinakolon (179 g, 1 mol, 1 eq) se umiješa u 2 L acetona s heksametilentetraminom (154.21 g, 1.1 mol, 1.1 eq) i reakcija se miješa u N2 na sobnoj temperaturi 26 sati. Dobivena otopina se filtrira, filterski kolač se ispire eterom (3 x 50 mL) i suši in vacuo na 50°C preko noći, čime se dobije 330 g (100%) naslovnog spoja koji sadrži 7% heksametilentetramina. HPLC sobna temp. = 0.17 min. (Phenomenex Inc., 5 μm C18 kolona 4.6 x 50 mm, 10-90% vodeni metanol tijekom 4 minute koji sadrži 0.2% fosforne kiseline, 4 mL/min, praćenje na 220 nm).
C. Priprava α-Amino-pinakolon hidroklorida
[image]
α-azido-pinakolon (128.5 g, 0.911 mol) se umiješa u 4.2 L metanola s 77.1 mL koncentrirane HCl i 15.42 g 10% Pd/C. Reakcijska smjesa se miješa u vodiku 1.5 sat. Katalizator se ukloni filtriranjem. Otapalo se destilira, čime se dobije mokra kruta tvar. Preostala voda se azeotropno ukloni s izopropanolom (2 x 500 mL). Terc-butil metil eter (300 mL) se doda i dobivena otopina se miješa, filtrira, ispire s t-butil metil eterom (3 x 100 mL) i suši, čime se dobije 131.0 g (95.5%) naslovnog spoja.
D. Priprava α-Amino-pinakolon hidroklorida
[image]
α-Heksametilentetramino-pinakolon bromid (400 g, 1.254 mol, 1 eq) se umiješa u 2 L etanola s 12 N vodenom HCl (439 mL, 5.26 mol, 4.2 eq). Reakcija se miješa na 75°C 1 sat i potom ostavi ohladiti na sobnu temperaturu, dobivena otopina se filtrira, filtrat se koncentrira in vacuo i doda se izopropil alkohol. Otopina se ponovno filtrira. Dodavanje 1.2 L etera uzrokuje precipitiranje željene tvari iz otopine. Tvar se filtrira, ispire s eterom (2 x 300 mL) i suši in vacuo na 50°C preko noći, čime se dobije 184.1 g (97%) naslovnog spoja.
E. Priprava α-N-(2-Kloroacetilamino)-pinakolona
[image]
Naslovni spoj iz dijela D (130.96 g, 0.8637 mol, 1 eq) se otopi u 3.025 L CH2Cl2 u N2 na –5°C. Doda se trietilamin (301 mL, 2.16 mol, 2.5 eq), nakon njega kloroacetil klorid (75.7 mL, 0.450 mol, 1.1 eq) u 175 mL CH2Cl2. Dobivena otopina se miješa na –5 do –10°C 2 sata. Doda se voda (1.575 L), potom 175 mL koncentrirane HCl. Organska faza se ispire drugi puta s 1.75 L 10% vodene HCl, potom s 500 mL vode. Organska faza se suši preko Na2SO4 i koncentrira in vacuo, čime se dobije 155.26 g (93.8%) naslovnog spoja. HPLC sobna temp. = 2.27 min. (Phenomenex Inc., 5 μm C18 kolona 4.6 x 50 mm, 10-90% vodeni metanol, tijekom 4 minute, koji sadrži 0.2% fosforne kiseline, 4 mL/min, praćenje na 220 nm).
F. Priprava 5-(t-Butil)-2-Oksazolilmetil klorida
[image]
Naslovni spoj iz dijela E (180.13 g, 0.9398 mol, 1 eq) se pomiješa s fosfor oksikloridom (262 mL, 2.8109 mol, 3 eq) u N2. Reakcija se grije na 105°C 1 sat, smjesa se hladi na sobnu temperaturu i gasi s 1.3 kg leda. Vodena faza se ekstrahira s etil acetatom (1 L, potom 2 x 500 mL). Organski ekstrakti se ispiru sa zasićenim vodenim NaHCO3 (4 x 1 L) koji se povratno ekstrahira nekoliko puta s etil acetatom. Organske faze se pomiješaju, ispiru sa zasićenim vodenim NaHCO3 (500 mL) a potom sa zasićenim vodenim NaCl (300 mL), suše preko MgSO4 i koncentriraju in vacuo, čime se dobije smeđe ulje. Sirova tvar se destilira u visokom vakuumu na 100°C, čime se dobije 155.92 g (96%) naslovnog spoja. HPLC sobna temp. = 3.62 min. (Phenomenex Inc., 5 μm C18 kolona 4.6 x 50 mm, 10-90% vodeni metanol tijekom 4 minute koji sadrži 0.2% fosforne kiseline, 4 mL/min, praćenje na 220 nm).
Alternativno, naslovni spoj iz dijela E (10.0 g, 52.17 mmol, 1 eq.) u 50 mL tetrahidrofurana (THF) se pomiješa s (metoksikarbonilsulfamil)-trietilamonij hidroksid (Burgessov reagens, 105.70 mmol, 2.03 eq., nastaje in situ od 9.2 mL klorosulfonil izocijanat, 4.4 mL metanola i 14.8 mL trietilamina u 100 mL THF). Reakcija se grije na 45°C 1.5 sat. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija se gasi vodom (50 mL). Organski sloj se razdijeli i ispire sa zasićenom NaHCO3 (2 x 50 mL) i vodom (50 mL), suši preko MgSO4 i propusti kroz mali jastučić silika gela. Otapalo se ukloni, čime se dobije ulje koje se prevodi u smjesu 15 mL heptana i 90 mL t-butil metil etera, a potom ispire s 0.2 N HCl (2 x 25 mL), zasićenom otopinom soli (25 mL) i suši (MgSO4). Filtriranje i uklanjanje otapala daje 10.9 g naslovnog spoja.
G. Priprava 5-(t-Butil)-2-oksazolilmetil tiouronij hidroklorida
[image]
Naslovni spoj iz dijela F (1.77 g, 10.2 mmol, 1.02 eq) se pomiješa s tiourejom (0.76 g, 9.98 mmol, 1 eq) u N2 u 10 mL apsolutnog etanola. Reakcija se grije uz refluks 1.5 sat. Smjesa se hladi na sobnu temperaturu i koncentrira in vacuo. Usitnjavanje dobivene sirove tvari s t-butil metil eterom daje 2.32 g (93%) naslovnog spoja. HPLC sobna temp. = 2.05 min. (Phenomenex Inc., 5 μm C18 kolona 4.6 x 50 mm, 10-90% vodeni metanol tijekom 4 minute koji sadrži 0.2% fosforne kiseline, 4 mL/min, praćenje na 220 nm); 1H NMR (d6-DMSO): δ 9.48 (s, 3H), 6.85 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 1.24 (s, 9H).
H. Priprava 5-[5-(t-Butil)-2-oksazolilmetiltio]-2-aminotiazola
[image]
Naslovni spoj iz dijela G (1.25 g, 5 mmol, 1 eq) se doda smjesi NaOH (3.0 g, 75 mmol, 15 eq), vode (10 mL), toluena (10 mL) i tetrabutilamonij sulfata (50 mg, 0.086 mmol, 0.017 eq). Doda se 5-bromo-2-aminotiazol hidrobromid (1.70 g, 5 mmol, 1 eq) i reakcija se miješa na sobnoj temperaturi 14.5 sati. Smjesa se razrijedi vodom i ekstrahira dvaput s etil acetatom, organski ekstrakti se ispiru vodom (4 x 10 mL), suše preko MgSO4 i koncentriraju in vacuo, čime se dobije 1.1 g (82%) naslovnog spoja. HPLC 86.3% na 2.75 min. (Phenomenex Inc., 5 μm C18 kolona 4.6 x 50 mm, 10-90% vodeni metanol tijekom 4 minute koji sadrži 0.2% fosforne kiseline, 4 mL/min, praćenje na 220 nm) ; 1H NMR (CDCl3): δ 6.97 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.40 (br s, 2H), 3.89 (s, 2H), 1.27 (s, 9H).
I. Priprava 5-[5-(t-Butil)-2-oksazolilmetiltio]-2-[(N-t-butoksikarbonil)-azacikloalkanoil]aminotiazola
[image]
Naslovni spoj iz dijela H (9.6 g, 35.6 mmol) se otopi u N,N-dimetilformamidu (36 mL) i CH2Cl2 (100 mL), pa se dodaju 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (13.8 g, 72 mmol, 2 eq), N-t-butoksikarbonil-azacikloalkanojeva kiselina (12.6 g, 55 mmol, 1.5 eq), i 4-(dimetilamino)piridin (2 g, 16 mmol, 0.45 eq). Bistra reakcijska smjesa postaje zamagljena miješanjem na sobnoj temperaturi 3.5 sata. Voda (300 mL) i etil acetat (200 mL) se dodaju i dobiveni precipitat se ukloni filtriranjem. Filtrat se ekstrahira s etil acetatom, organski ekstrakti se suše preko MgSO4 i koncentriraju in vacuo, čime se dobije žuta kruta tvar koja se pomiješa s precipitatom koji je dobiven filtriranjem. Kruta tvar se kuha u smjesi etanola, acetona i vode tijekom 20 minuta, filtrira, ispire smjesom etanol/voda i suši, čime se dobije 16.6 g (97%) naslovnog spoja.
J. Priprava 5-[5-(t-Butil)-2-oksazolilmetiltio]-2-(azacikloalkanoil)aminotiazol hidroklorida
[image]
Naslovni spoj iz dijela I (16.6 g) se otopi u 150 mL CH2Cl2, trifluorooctena kiselina (30 mL) se doda kap po kap i smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 2 sata. Reakcija se koncentrira in vacuo, razrijedi vodom (300 mL), hladi u ledu, zaluži u natrij hidroksidu, nastala kruta tvar se filtrira i rekristalizira iz etanola, vode i metanola, čime se dobije 11.2 g (83%) naslovnog spoja u obliku žute krute tvari. Bijeli kruti hidroklorid može se dobiti dodavanjem 18 mL 1N vodenog HCl u 7 g ove tvari u metanolu. MS: 381 [M+H]+; HPLC: 100% na 3.12 min. (YMC S5 ODS kolona 4.6 x 50 mm, 10-90% vodeni metanol tijekom 4 minute koji sadrži 0.2% fosforne kiseline, 4 mL/min, praćenje na 220 nm).
Primjer 2:
Priprava (±)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-piperidinkarboksamida
[image]
A. (±)-N-t-butoksikarbonil-nipekotinska kiselina
[image]
Nipekotinska kiselina (1.3 g, 10 mmol, 1 eq) se pomiješa s 10 mL dioksana, 2 mL acetonitrila, 10 mL vode i 10 mL 1N vodenog NaOH (1 eq). Di-t-butil dikarbonat (3.3 g, 15 mmol, 1.5 eq) se doda i reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temp. preko noći. Reakcijska smjesa se koncentrira in vacuo kako bi se uklonilo organsko otapalo i doda se 10 % vodene limunske kiseline. Smjesa se ekstrahira s etil acetatom (3 x 100 mL). Organski ekstrakti se suše preko Na2SO4, filtriraju kroz silika gel i koncentriraju in vacuo. Sirova tvar se rekristalizira iz etil acetate i heksana, čime se dobije 2.2 g (96%) (±)-N-t-butoksikarbonil-nipekotinska kiselina u obliku bijele krute tvari.
B. (±)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-(N-t-butoksikarbonil)-3-piperidinkarboksamid
[image]
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (383 mg, 2 mmol, 2 eq) se doda smjesi 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]tiazola (270 mg, 1 mmol, 1 eq), N-t-butoksikarbonil-nipekotinske kiseline (344 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq), 4-(dimetilamino)piridina (61 mg, 0.5 mmol, 0.5 eq), N,N-dimetilformamida (1 mL) i CH2Cl2 (6 mL). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temp. 1.3 h. Doda se trietilamin (0.28 mL, 2 mmol, 2 eq) i reakcijska smjesa se miješa 1 h. Dodaju se dodatne količine N-t-butoksikarbonil-nipekotinske kiseline (340 mg), trietilamina (0.28 mL) i 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorida (380 mg). Nakon 1 h, nije primijećena daljnja promjena. Dodaju se dodatni 4-(dimetilamino)piridin, N,N-dimetilformamid, trietilamin i početna kiselina i reakcija se miješa preko noći na sobnoj temp. Dobivena crna otopina se razrijedi zasićenim vodenim NaHCO3 i ekstrahira s CH2Cl2. Organski ekstrakti se suše, koncentriraju in vacuo i pročiste flash kromatografijom na silika gelu uz ispiranje gradijentom od 50-100% etil acetata u heksanima, čime se dobije 397 mg (83 %) (±)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-(N-t-butoksikarbonil)-3-piperidinkarboksamid u obliku žute staklaste tvari.
C. (±)-N-[5-[[[5-1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-piperidinkarboksamid
[image]
(±)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-(N-t-butoksikarbonil)-3-piperidinkarboksamid (355 mg, 0.74 mmol, 1 eq) se otopi u 3 mL CH2Cl2. Doda se trifluorooctena kiselina (3 mL) i smjesa se miješa na sobnoj temp. 20 min. Reakcijska smjesa se koncentrira in vacuo i neutralizira sa zasićenim vodenim NaHCO3. Dobivena smjesa se ekstrahira s etil acetatom. Organski ekstrakti se suše preko Na2SO4, koncentriraju in vacuo i rekristaliziraju iz etil acetata, čime se dobije 142 mg (50%) (±)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-piperidinkarboksamid u obliku bijele krute tvari. MS: 381 [M+H]+; HPLC: 100 % na 3.15 min. (YMC S5 ODS kolona 4.6 x 50 mm, 10-90% vodeni metanol tijekom 4 minute koji sadrži 0.2 % fosforne kiseline, 4 mL/min, praćenje na 220 nm).
Primjer 3:
Priprava (±)-1-(2,3-Dihidroksipropil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinkarboksamida
[image]
N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinkarboksamid (66 mg, 0.17 mmol, 1 eq) se pomiješa s gliceraldehidom (69 mg, 0.77 mmol, 4.5 eq), natrij triacetoksiborohidridom (163 mg, 0.77 mmol, 4.5 eq) i 1,2-dikloroetanom (4 mL). Dobivena suspenzija se miješa na sobnoj temp. 4 h. Metanol (1 mL) se doda i reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temp. preko noći, koncentrira in vacuo i pročisti preparacijskom HPLC, čime se dobije 69 mg (59 %) (±)-1-(2,3-dihidroksipropil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinkarboksamid u obliku bijele krute tvari. MS: 455 [M+H]+; HPLC: 100% na 3.06 min. (YMC S5 ODS kolona 4.6 x 50 mm, 10-90% vodeni metanol tijekom 4 minute koji sadrži 0.2 % fosforne kiseline, 4 mL/min, praćenje na 220 nm).
Primjer 4:
Priprava N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-1-(1-metiletil)-4-piperidinkarboksamid
[image]
A. Etil-1-(1-metiletil)-4-piperidin karboksilat
[image]
Etil izonipekotat (3.2 g, 20 mmol, 1 eq) se pomiješa s acetonom (5.8 g, 100 mmol, 5 eq), natrij triacetoksiborohidridom (10.5 g, 50 mmol, 2.5 eq) i 1,2-dikloroetanom (200 mL). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temp. 72 h. Doda se zasićeni vodeni NaHCO3 i smjesa se ekstrahira s CH2Cl2. Organski ekstrakti se suše, filtriraju kroz jastučić silika gela i koncentriraju in vacuo, čime se dobije 3.72 g (93 %) etil 1-(1-metiletil)-4-piperidin-karboksilata u obliku bezbojne tekućine.
B. 1-(1-Metiletil)-4-piperidin karboksilna kiselina
[image]
Etil 1-(1-metiletil)-4-piperidin karboksilat (3.6 g, 18 mmol, 1 eq) se pomiješa s barij hidroksid oktahidratom (10.4 g, 33 mmol, 1.8 eq) u smjesi 70 mL vode s 44 mL etanola. Smjesa se grije na 60°C 1.3 h. Reakcijska smjesa se koncentrira in vacuo i razrijedi s 70 mL vode. Amonij karbonat (6.9 g, 87 mmol, 4.8 eq) se doda dio po dio i reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temp. preko noći. Smjesa se filtrira kroz dijatomejsku zemlju, koncentrira i liofilizira, čime se dobije 3.1 g (100 %) 1- (l-metiletil)-4-piperidin karboksilne kiseline u obliku bijele krute tvari.
C. N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-1-(1-metiletil)-4-piperidinkarboksamid
[image]
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (1.0 g, 5.2 mmol, 2 eq) se doda smjesi 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]tiazola (0.7 g, 2.6 mmol, 1 eq), 1-(1-metiletil)-4-piperidin karboksilna kiselina (0.78 g, 3.9 mmol, 1.5 eq), 4-(dimetilamino)piridin (0.16 g, 1.3 mmol, 0.5 eq), N,N-dimetilformamid (2.6 mL) i CH2Cl2 (7.8 mL). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temp. 1 h, razrijedi s 30 mL vode i ekstrahira s etil acetatom (2 x 70 mL). Organski ekstrakti se suše preko Na2SO4, koncentriraju in vacuo i pročiste flash kromatografijom na silika gelu uz ispiranje gradijentom od 5-10 % trietilamina u etil acetatu. Tvar se rekristalizira iz etanola i vode, čime se dobije 0.93 g (85%) N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-1-(1-metiletil)-4-piperidinkarboksamida u obliku žućkaste krute tvari. MS: 423 [M+H]+; HPLC: 100 % na 3.15 min. (YMC S5 ODS kolona 4.6 x 50 mm, 10-90 % vodeni metanol tijekom 4 minute koji sadrži 0.2 % fosforne kiseline, 4 mL/min, praćenje na 220 nm).
Primjer 5:
Priprava 1-Ciklopropil-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinkarboksamida
[image]
A. 1-Ciklopropil-4-piperidin karboksilna kiselina
[image]
Etil izonipekotat (1.57 g, 10 mmol, 1 eq) se pomiješa s ((1-etoksiciklopropil)oksi)trimetil silanom (8.7 g, 50 mmol, 5 eq) u 100 mL metanola. Dodaju se octena kiselina (5.7 mL, 100 mmol, 10 eq) i molekularna sita. Nakon 30 min. na sobnoj temp., natrij triacetoksiborohidrid (2.5 g, 40 mmol, 4 eq) se doda i reakcijska smjesa se grije na 65°C preko noći. Reakcijska smjesa se hladi i doda se NaCO3 (20 g). Smjesa se miješa na sobnoj temp. 2 h i filtrira kroz dijatomejsku zemlju. Dijatomejska zemlja se ispire s metanolom. Filtrati se pomiješaju, koncentriraju in vacuo, razrijede vodom i ekstrahiraju s etil acetatom. Organski ekstrakti se suše, filtriraju kroz jastučić silika gela i koncentriraju in vacuo, čime se dobije 2.4 g bezbojne tekućine. Ova tvar se pomiješa s barij hidroksid oktahidratom (5.7 g, 18 mmol, 1.8 eq) u smjesi 38 mL vode s 24 mL etanola. Smjesa se grije na 60°C 1 h. Reakcijska smjesa se koncentrira in vacuo i razrijedi s 38 mL vode. Amonij karbonat (3.8 g) se doda dio po dio i reakcija se miješa na sobnoj temp. 2 h. Smjesa se filtrira kroz dijatomejsku zemlju, ispire vodom. Filtrat se ispire s etil acetatom. Koncentriranjem vodene faze dobije se 1.56 g (92 %) 1-ciklopropil-4-piperidin karboksilne kiseline u obliku higroskopne bijele krute tvari.
B. 1-Ciklopropil-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]-metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinkarboksamid
[image]
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (1.0 g, 5.2 mmol, 2 eq) se doda smjesi 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]tiazola (0.7 g, 2.6 mmol, 1 eq), 1-ciklopropil-4-piperidin karboksilne kiseline (0.77 g, 3.9 mmol, 1.5 eq), 4-(dimetilamino)piridina (0.16 g, 1.3 mmol, 0.5 eq), N,N-dimetilformamida (2.6 mL) i CH2Cl2 (7.8 mL). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temp. 1 h, razrijedi vodom (30 mL) i ekstrahira s etil acetatom (2 x 70 mL). Pomiješani organski ekstrakti se suše preko bezvodnog natrij sulfata, koncentriraju in vacuo i pročiste flash kromatografijom na silika gelu uz ispiranje gradijentom od 0-10 % trietilamina u etil acetatu. Tvar se kristalizira iz etil acetata i heksana, čime se dobije 0.7 g (65 %) 1-ciklopropil-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinkarboksamida u obliku bijelih kristala. MS: 421 [M+H]+; HPLC: 100 % na 3.13 min. (YMC S5 ODS kolona 4.6 x 50 mm, 10-90 % vodeni metanol tijekom 4 minute koji sadrži 0.2 % fosforne kiseline, 4 mL/min, praćenje na 220 nm).
Primjer 6:
Priprava N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-1-(2-hidroksietil)-4-piperidinkarboksamida
[image]
A. N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-1-(2-dimetil-t butilsililoksietil)-4-piperidinkarboksamid
[image]
N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinkarboksamid (1.4 g, 3.68 mmol, 1 eq) se otopi u 30 mL N, N-dimetilformamida i 100 mL tetrahidrofurana. Doda se 2-(Bromoetoksi)-t-butildimetilsilan (0.79 mL, 3.68 mmol, 1 eq) i NaHCO3 i reakcijska smjesa se miješa na 50°C 23 h. Doda se još 2-(bromoetoksi)-t-butildimetilsilana (0.9 mL) i reakcijska smjesa se miješa na 50°C 22 h, hladi koncentrira in vacuo i razrijedi s vodom (25 mL). Nastala vodena smjesa se ekstrahira s etil acetatom (50 mL). Organski ekstrakt se suši preko Na2SO4, koncentrira in vacuo i pročisti flash kromatografijom na silika gelu uz ispiranje gradijentom od 0-5 % trietilamina u etil acetatu, čime se dobije 1.7 g (84 %) N-[5-[[[5-(1,1 dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-1-(2-dimetil-t-butilsililoksietil)-4-piperidinkarboksamida u obliku žute krute tvari. MS: 539 [M+H]+; HPLC: 98 % na 4.01 min. (YMC S5 ODS kolona 4.6 x 50 mm, 10-90 % vodeni metanol tijekom 4 minute koji sadrži 0.2 % fosforne kiseline, 4 mL/min, praćenje na 220 nm).
B. N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-1-(2 hidroksietil)-4-piperidinkarboksamid
[image]
N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-1-(2-dimetil-t-butilsililoksietil)-4-piperidinkarboksamid (1.45 g, 2.7 mmol, 1 eq) se otopi u 100 mL acetonitrila i pomiješa s vodenim HF (48% vod., 2.5 mL). Reakcijska smjesa se miješa 4 h na sobnoj temp. Doda se još 2.5 mL vodenog HF i reakcijska smjesa se miješa preko noći. Dodaju se etil acetat (100 mL) i zasićeni vodeni NaHCO3 (50 mL). Doda se još krutog NaHCO3 kako bi se smjesa zalužila. Smjesa se ekstrahira s etil acetatom (2 x 50 mL). Organski ekstrakti se suše preko Na2SO4, filtriraju kroz jastučić silika gela i koncentriraju in vacuo. Dobivena bijela kruta tvar se kristalizira iz etanola i vode, čime se dobije 1.6 g (59%) N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-1-(2-hidroksietil)-4-piperidinkarboksamida u obliku bijele krute tvari. MS: 425 [M+H]+; HPLC: 100 % na 3.05 min. (YMC S5 ODS kolona 4.6 x 50 mm, 10-90% vodeni metanol tijekom 4 minute koji sadrži 0.2 % fosforne kiseline, 4 mL/min, praćenje na 220 nm).
Primjer 7:
Priprava (R)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2 oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-piperidin-karboksamid hidroklorida
[image]
A. (R) i (S)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil-(N-t-butoksikarbonil)-3-piperidinkarboksamid
[image]
1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (3.8 g, 20 mmol, 2 eq) se doda smjesi 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]tiazola (2.7 g, 10 mmol, 1 eq), N-t-butoksikarbonil-nipekotinske kiseline (3.4 g, 1.5 mmol, 1.5 eq), N,N-dimetilformamida (10 mL) i CH2Cl2 (30 mL). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temp. 4 h. Dobivena crna otopina se koncentrira in vacuo, razrijedi vodom (90 mL) i ekstrahira s etil acetatom (100 mL, potom 2 x 75 mL). Organski ekstrakti se suše preko Na2CO3, koncentriraju in vacuo i pročiste flash kromatografijom na silika gelu uz ispiranje gradijentom od 50-100 % etil acetata u heksanima, čime se dobije 3.8 g (79 %) žute krute tvari. Enantiomeri se razdijele kiralnom HPLC (Chiral Pak AD 5 x 50 cm 20 μm: eluent 10 % (0.1 % trietilamin u izopropanolu) u heksanima; 45 mL/min, otkrivanje na 254 nm, punjenje 300 mg u 5 mL izopropanola), čime se dobiju oba optički čista izomera: 1.65 g R izomera i 1.65 g S izomera.
B. (R)-N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3 piperidinkarboksamid hidroklorid
[image]
Izomer (R) iz dijela A (1.65 g, 3.43 mmol, 1 eq) se otopi u 10 mL CH2Cl2. Doda se trifluorooctena kiselina (6 mL) i smjesa se miješa na sobnoj temp. nekoliko sati. Reakcijska smjesa se koncentrira in vacuo i neutralizira sa zasićenim vodenim NaHCO3. Dobivena smjesa se miješa s etil acetatom 1 h. Organski ekstrakti se suše preko Na2SO4 i koncentriraju in vacuo, čime se dobije žućkasta kruta tvar.
Kruta tvar se otopi u metanolu i doda se 1 eq 1N vodenog HCl. Nastala otopina se liofilizira, čime se dobije 1 g (77 %) (R)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2 oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-piperidinkarboksamid hidroklorida u obliku žute krute tvari. MS: 381 [M+H]+; HPLC: 100 % na 3.14 min. (YMC S5 ODS kolona 4.6 x 50 mm, 10-90 % vodeni metanol tijekom 4 minute koji sadrži 0.2 % fosforne kiseline, 4 mL/min, praćenje na 220 nm).
Primjer 8:
Priprava (S)-N- [5-[[[5- (1,1-Dimetiletil)-2-oksazolil]-metil]tio]-2-tiazolil]-3-piperidin karboksamid hidroklorida
[image]
Izomer (S) iz Primjera 7, Dijela A (1.65 g, 3.43 mmol, 1 eq) se otopi u 10 mL CH2Cl2. Trifluorooctena kiselina (6 mL) se doda i smjesa se miješa na sobnoj temp. nekoliko sati. Reakcija se koncentrira in vacuo i neutralizira zasićenim vodenim NaHCO3. Dobivena smjesa se miješa s etil acetatom 1 h. Organski ekstrakti se suše preko Na2SO4 i koncentriraju in vacuo, čime se dobije žućkasta kruta tvar.
Kruta tvar se otopi u metanolu i doda se 1 eq 1N vodenog HCl. Dobivena otopina se liofilizira, čime se dobije 0.918 g (70 %) (S)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-piperidinkarboksamid hidroklorida u obliku žute krute tvari. MS: 381 [M+H]+; HPLC: 100 % na 3.15 min. (YMC S5 ODS kolona 4.6 x 50 mm, 10-90% vodeni metanol tijekom 4 minute koji sadrži 0.2 % fosforne kiseline, 4 mL/min, praćenje na 220 nm).
Primjer 9:
Priprava cis-4-Amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]cikloheksilkarboksamid hidroklorid i trans-4-Amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-cikloheksilkarboksamid hidroklorida
[image]
A. 4-(t-Butoksikarbonilamino)cikloheksan karboksilna kiselina
[image]
Otopini 2.86 g (20 mmol) 4-aminocikloheksan karboksilne kiseline u 40 mL 0. 5M vodene otopine NaOH, 20 mL dioksana i 4 mL acetonitril se doda ukupno 6.5 g (30 mmol) tBoc anhidrida na sobnoj temperaturi. Nakon 20 h, uvedu se 100 mL etil acetata i 100 mL 10 % vodene otopine limunske kiseline. Vodeni sloj koji nastaje se razdijeli i ekstrahira s tri puta po 50 mL etil acetata. Organske faze se pomiješaju, suše (natrij sulfat) i koncentriraju in vacuo, čime se dobije 6.0 g (125 %) sirove 4-(t-butoksikarbonilamino)cikloheksan karboksilne kiseline u obliku bezbojnog ulja koje se nakon stajanja stvrdne.
B. 4-(t-Butoksikarbonilamino)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]-metil]tio]-2-tiazolil]cikloheksilkarboksamid
[image]
Otopini 5 g sirove 4-(t-butoksikarbonilamino)cikloheksan karboksilne kiseline i 3.50 g (13 mmol) 2-amino-5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]tiazola u 13 mL N, N-dimetilformamida i 36 mL metilen klorida se doda 5.0 g (26 mmol) 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se miješa preko noći i razrijedi sa 100 mL vode. Vodeni sloj se razdijeli i ekstrahira s dva puta po 150 mL etil acetata. Pomiješane organske faze se suše (natrij sulfat), a potom filtriraju kroz jastučić silika gela. Filtrat se koncentrira in vacuo, čime se dobije narančasta kruta tvar. Sirova tvar se rekristalizira (95%-tni etanol), čime se dobije 4-(t-butoksikarbonilamino)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]cikloheksilkarboksamid u obliku žute krute tvari. Matične tekućine se također koncentriraju in vacuo, čime se dobije dodatni 4-(t-butoksikarbonilamino)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]cikloheksilkarboksamid u obliku smeđe krute tvari.
C. cis-4-Amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]cikloheksilkarboksamid hidroklorid i trans-4-amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-cikloheksilkarboksamid hidroklorid
[image]
U suspenziju 4-(t-butoksikarbonilamino)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]cikloheksilkarboksamida (iz Dijela B matičnih tekućina) suspendiranog u 15 mL metilen klorid se doda 5 mL trifluorooctene kiseline na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se miješa 2 h, potom koncentrira in vacuo kako bi se uklonile pare. Ostatak se razrijedi vodom, zaluži s vodenom otopinom NaOH, potom se dobivena vodena otopina ekstrahira s etil acetatom. Pomiješani organski ekstrakti se suše (natrij sulfat), čime se dobije sirovi cis/trans proizvod. Sirova tvar se pročisti flash kromatografijom (Merck silica, 25x3 cm, 1:9 izopropilamin/etil acetat, potom 1:2:7 metanol/izopropilamin/etil acetat), čime se dobije 0.74 g cis izomera u obliku žute krute tvari i 0.50 g trans izomera u obliku smeđe krute tvari. Cis izomer se otopi u metanolu, potom se doda 0.34 mL 5N vodenog HCl. Otopina se koncentrira in vacuo, ispire s eterom, razrijedi s vodom i liofilizira, čime se dobije 0.80 g cis-4-amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]cikloheksilkarboksamid hidroklorida u obliku žute krute tvari. MS: 395 [M+H]+; HPLC-HI 98 % na 3.17 min. (YMC S5 ODS kolona 4.6 x 50 mm, 10-90 % vodeni metanol tijekom 4 minute koji sadrži 0.2 % fosforne kiseline, 4 mL/min, praćenje na 220 nm). Trans izomer se otopi u metanolu, potom se doda 0.24 mL 5N vodenog HCl. Otopina se koncentrira in vacuo, ispire s eterom, razrijedi s vodom i liofilizira, čime se dobije 0.54 g trans-4-amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]cikloheksilkarboksamid hidroklorida u obliku narančaste krute tvari. MS: 395 [M+H]+; HPLC-HI 96 % na 3.22 min. (YMC S5 ODS kolona 4.6 x 50 mm, 10-90 % vodeni
metanol tijekom 4 minute koji sadrži 0.2 % fosforne kiseline, 4 mL/min, praćenje na 220 nm).
Primjer 10:
N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinkarboksamid, monohidroklorid
[image]
Otopini 40 mL apsolutnog EtOH hlađenoj u ledenoj kupelji se doda acetil klorid (0.28 mL, 3.9 mmol) kap po kap. Reakcijska smjesa se ostavi grijati na sobnu temperaturu tijekom 30 min., potom se odjednom uvede N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]-tio]-2-tiazolil]-4-piperidinkarboksamid (1.50 g, 3.94 mmol, 1 eq) uz miješanje, čime se dobije gusta otopina. Voda (~4 mL) se doda do homogeniziranja, potom se koncentrira in vacuo, čime se dobije sirova blijedožuta kruta tvar. Sirova tvar se rekristalizira (aq EtOH), čime se dobije naslovni spoj (70%) u obliku bijele krute tvari, t.t. 256-258°C. Analiza izrač. za C17H24N4O2S2·HCl: C, 48.96; H, 6.04; N, 13.43; S, 15.38; Cl, 8.50. Nađeno: C, 48.69; H, 5.99; N, 13.24; S, 15.27; Cl, 8.31.
Primjer 11:
N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinkarboksamid, monohidrobromid
[image]
Otopini 1M HBr u EtOH (0.5 mL) se doda N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinkarboksamid (190 mg, 0.5 mmol, 1 eq), potom hladi na -40°C preko noći. Kruti precipitat koji nastane se prikupi na Buchnerovom lijevku, ispire s apsolutnim EtOH, potom suši u vakuumu na 100°C, čime se dobije naslovni spoj (72%) u obliku finog bijelog praška, t.t. 235-237°C. Analiza izrač. za C17H24N4O2S2·HBr : C, 44.24; H, 5.46; N, 12.14; S, 13.89; Br, 17.31. Nađeno: C, 44.16; H, 5.40; N, 12.12; S, 13.91; Br, 17.70.
Primjer 12:
N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinkarboksamid, 0.5-1-sol tartaratne kiseline
[image]
Toploj otopini N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinkarboksamida (1.75 g, 4.6 mmol) u apsolutnom EtOH (70 mL) se doda otopina L-tartaratne kiseline (345 mg, 2. 3 mmol, 0.5 eq) u apsolutnom EtOH (5 mL). Nakon nekoliko minuta se počne stvarati precipitat. Smjesa se ostavi stajati 4 h na sobnoj temperaturi, potom se kruti precipitat prikupi na Buchnerovom lijevku, ispire s apsolutnim EtOH i suši u vakuumu na 85°C 24 h, čime se dobije naslovni spoj (94%) u obliku blijedožutih kristala, t.t. 234-236°C. Analiza izrač. za C17H24N4O2S2·0.5-1-tartaratnu kiselinu: C, 50.09; H, 5.97; N, 12.29; S, 14.07. Nađeno: C, 49.85; H, 5.90; N, 12.12; S, 13.75.
Primjer 13:
N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinkarboksamid, 0.5-D-sol tartaratne kiseline
[image]
Toploj otopini N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinkarboksamida (1.00 g, 2.63 mmol) u apsolutnom EtOH (40 mL) se doda otopina D-tartaratne kiseline (198 mg, 1.32 mmol, 0.5 eq) u apsolutnom EtOH (4 mL). Nakon nekoliko minuta se počne stvarati precipitat. Smjesa se ostavi stajati 18 h na sobnoj temperaturi, potom se kruti precipitat prikupi na Buchnerovom lijevku, ispire s apsolutnim EtOH i suši u vakuumu na 65°C 6 h, čime se dobije naslovni spoj (73%) u obliku bijele krute tvari, t.t. 232-233ºC. Analiza izrač. za C17H24N4O2S2·0.5-D-tartaranta kiselina: C, 50.09; H, 5.97; N, 12.29; S, 14.07. Nađeno: C, 49.75; H, 5.81; N, 12.04; S, 13.37.
Primjer 14:
N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinkarboksamid, 0.5-sol fumarne kiseline
[image]
Toploj otopini N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinkarboksamida (1.75 g, 4.6 mmol) u apsolutnom EtOH (100 mL) se doda otopina fumarne kiseline (276 mg, 2.3 mmol, 0.5 eq) u apsolutnom EtOH (5 mL). Nakon 10 minuta se počne stvarati precipitat. Smjesa se ostavi stajati 2 h na sobnoj temperaturi, potom 16 h na 5°C. Nastali kruti precipitat prikupi se na Buchnerovom lijevku, ispire s apsolutnim EtOH i suši u vakuumu na 65°C 24 h, čime se dobije naslovni spoj (84%) u obliku bijele krute tvari, t.t. 206-207ºC. Analiza izrač. za C17H24N4O2S2·0.5-1-fumarna kiselina: C, 52.04; H, 5.98; N, 12.77; S, 14.62. Nađeno: C, 51.74; H, 5.76; N, 12.57; S, 14.19. Rekristalizacijom (95% aq EtOH) se dobije naslovni spoj koji sadrži 1 moL EtOH (83%) u obliku velikih bezbojnih kristala, t.t. 212-214ºC. Analiza izrač. za C17H24N4O2S2·0.5-fumarna kiselina·EtOH: C, 52.05; H, 6.66; N, 11.56; S, 13.23. Nađeno: C, 52.03; H, 6.06; N, 11.50; S, 12.99.
Primjer 15:
N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinkarboksamid, 0.5-sol sukcinilne kiseline
[image]
Toploj otopini N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinkarboksamida (50 mg, 0.13 mmol) u apsolutnom EtOH (2 mL) se doda otopina sukcinilne kiseline (7.7 mg, 0.065 mmol, 0.5 eq) u apsolutnom EtOH (0.25 mL). Nakon 10 minuta se počne stvarati precipitat. Smjesa se ostavi stajati 1 h na sobnoj temperaturi, potom se precipitat prikupi na Buchnerovom lijevku, ispire s apsolutnim EtOH i suši u vakuumu na 100°C tijekom 24 h, čime se dobije naslovni spoj (70%) u obliku bijele krute tvari, t.t. 190-192°C. Analiza izrač. za C17H24N4O2S2·0.5-sukcinilna kiselina·0.46 H2O: C, 50.96; H, 6.28; N, 12.51; S, 14.32. Nađeno: C, 50. 96; H, 6.20; N, 12.49; S, 14.23.
Primjer 16:
N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinkarboksamid, 0.5-sol sulfatne kiseline
[image]
Toploj otopini N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinkarboksamida (50 mg, 0.13 mmol) u apsolutnom EtOH (2 mL) se doda 1M aq otopina sulfatne kiseline (0.065 mL, 0.065 mmol, 0.5 eq). Gotovo istodobno se oblikuje precipitat. Smjesa se hladi na 5ºC 2 h, potom se precipitat prikupi na Buchnerovom lijevku, ispire s apsolutnim EtOH i suši u vakuumu na 100ºC 24 h, čime se dobije naslovni spoj (79%) u obliku bijele krute tvari, t.t. 256-258ºC. Analiza izrač. za C17H24N4O2S2O·0.5H2SO4·0.68 H2O: C, 46.22; H, 6.01; N, 12.68; S, 18.14. Nađeno: C, 46.21; H, 5.95; N, 12.71; S, 18.23.
Primjer 17:
N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinkarboksamid, 0.5-sol limunske kiseline
[image]
Toploj otopini N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinkarboksamida (50 mg, 0.13 mmol) u apsolutnom EtOH (2 mL) se doda otopina limunske kiseline (8.3 mg, 0.043 mmol, 0.33 eq). Otopina se hladi na 5ºC 18 h, potom se naastali precipitat prikupi na Buchnerovom lijevku, ispire s apsolutnim EtOH i suši u vakuumu na 100ºC 24 h, čime se dobije naslovni spoj (68%) u obliku bijele krute tvari, t.t. 214-216ºC. Analiza izrač. za C17H24N4O2S2·0.5-limunska kiselina·0.10 H2O: C, 50.21; H, 5.94; N, 11.71; S, 13.40. Nađeno: C, 50.21; H, 6.01; N, 11.83; S, 13.44.
Primjer 18:
N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinkarboksamid, sol metansulfonske kiseline
[image]
Gustoj otopini N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinkarboksamida (100 mg, 0.26 mmol) u izopropil alkoholu (0.75 mL) se doda metansulfonska kiselina (0.017 mL, 0.26 mmol, 1 eq). Gusta otopina se grije na 70ºC, čime se dobije bistra otopina, a potom se doda metil t-butil eter (1.5 mL). Unutar 15 minuta oblikuje se precipitat. Dobivena smjesa se miješa na 55ºC 2 h, potom na sobnoj temperaturi 14 h. Precipitat koji nastaje se prikupi filtriranjem, potom suši u vakuumu na 50ºC 14 h, čime se dobije naslovni spoj (85%) u obliku bezbojnog praška, t.t. 105ºC. Analiza izrač. za C17H24N4O2S2·MSA·H2O: C, 43.70; H, 6.11; N, 11.32; S, 19.44. Nađeno: C, 43.53; H, 6.14; N, 11.15; S, 19.15.
Primjer 19:
N-[5-[[[5-(1,1-Dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinkarboksamid, 0.5-D,L-sol jabučne kiseline
[image]
Otopini N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinkarboksamida (100 mg, 0.26 mmol) u izopropil alkoholu (0.80 mL) na 70ºC se postupno doda otopina D,L-jabučne kiseline (35 mg, 0.13 mmol, 0.5 eq) u izopropil alkoholu (0.3 mL). Odmah nastaje precipitat. Dobivena smjesa se miješa na 55ºC 2 h, potom na sobnoj temperaturi 14 h. Precipitat se prikupi filtriranjem, potom suši u vakuumu na 50ºC 14 h, čime se dobije naslovni spoj (75%) u obliku bezbojnog praška, t.t. 216ºC. Analiza izrač. za C17H24N4O2S2·0.5-C4H6O5·H2O: C, 50.98; H, 6.08; N, 12.51 ; S, 14.32. Nađeno: C, 50.55; H, 6.17; N, 12.29; S, 14.05.

Claims (59)

1. Spoj formule I [image] i njegovi enantiomeri, dijastereomeri, otopine i farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, što: R je alkil; R1 je vodik ili alkil; X je NR2 ili CHNR2R3; R2 i R3 su svaki neovisno vodik, alkil, supstituirani alkil, cikloalkil ili supstituirani cikloalkil; n je 0, 1, 2 ili 3.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što: R je alkil; R1 je vodik; X je NR2 ili CHNR2R3; R2 i R3 su svaki neovisno vodik, alkil, supstituirani alkil ili cikloalkil; a n je 2.
3. Spoj prema zahtjevu 1, formule Ia [image] i njegovi enantiomeri, dijastereomeri, otopine i farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, što: R2 je vodik, alkil, supstituirani alkil ili cikloalkil.
4. Spoj prema zahtjevu 1, formule Ib [image] i njegovi enantiomeri, dijastereomeri, otopine i farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, što: R2 je vodik, alkil, supstituirani alkil ili cikloalkil.
5. Spoj prema zahtjevu 1, formule Ic [image] i njegovi enantiomeri, dijastereomeri, otopine i farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, što: R2 i R3 su svaki neovisno vodik, alkil, supstituirani alkil ili cikloalkil.
6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što je odabran iz skupine koju čine: N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinkarboksamid; (±)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-piperidinkarboksamid; (±)-1-(2,3-dihidroksipropil)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinkarboksamid; N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-1-(1-metiletil)-4-piperidinkarboksamid; 1-ciklopropil-N-[5-[[[-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinkarboksamid; N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-1-(2-hidroksietil)-4-piperidinkarboksamid; (R)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-piperidinkarboksamid; (S)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-piperidinkarboksamid; cis-4-amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]cikloheksilkarboksamid; i trans-4-amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]cikloheksilkarboksamid; i njihovi enantiomeri, dijastereomeri, otopine i farmaceutski prihvatljive soli.
7. N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-4-piperidinkarboksamid i njegovi enantiomeri, dijastereomeri, otopine i farmaceutski prihvatljive soli.
8. (±)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-piperidinkarboksamid i njegovi enantiomeri, dijastereomeri, otopine i farmaceutski prihvatljive soli.
9. (R)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-piperidinkarboksamid i njegovi enantiomeri, dijastereomeri, otopine i farmaceutski prihvatljive soli.
10. (S)-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]-3-piperidinkarboksamid i njegovi enantiomeri, dijastereomeri, otopine i farmaceutski prihvatljive soli.
11. cis-4-amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]cikloheksilkarboksamid i njegovi enantiomeri, dijastereomeri, otopine i farmaceutski prihvatljive soli.
12. trans-4-amino-N-[5-[[[5-(1,1-dimetiletil)-2-oksazolil]metil]tio]-2-tiazolil]cikloheksilkarboksamid i njegovi enantiomeri, dijastereomeri, otopine i farmaceutski prihvatljive soli.
13. Farmaceutski pripravak, naznačen time, što sadrži spoj iz zahtjeva 1 i farmaceutski prihvatljiv nosač.
14. Farmaceutski pripravak, naznačen time, što sadrži spoj iz zahtjeva 1 u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačem i sredstvom protiv raka formuliran kao fiksna doza.
15. Farmaceutski pripravak, naznačen time, što sadrži spoj iz zahtjeva 1 u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačem i modulatorom transaktivacije p53 formuliran kao fiksna doza.
16. Postupak za moduliranje apoptoze, naznačen time, što obuhvaća primjenu na sisavca kojemu je to potrebno spoja prema zahtjevu 1 u količini učinkovitoj za moduliranje apoptoze.
17. Postupak za inhibiranje protein kinaza, naznačen time, što obuhvaća primjenu na sisavca kojemu je to potrebno spoja prema zahtjevu 1 u količini učinkovitoj za inhibiranje protein kinaze.
18. Postupak za inhibiranje kinaza ovisnih o ciklinu, naznačen time, što obuhvaća primjenu na sisavca kojemu je to potrebno spoja prema zahtjevu 1 u količini učinkovitoj za inhibiranje kinaze ovisne o ciklinu.
19. Postupak za inhibiranje cdc2 (cdk1), naznačen time, što obuhvaća primjenu na sisavca kojemu je to potrebno spoja prema zahtjevu 1 u količini učinkovitoj za inhibiranje cdc2.
20. Postupak za inhibiranje cdk2, naznačen time, što obuhvaća primjenu na sisavca kojemu je to potrebno spoja prema zahtjevu 1 u količini učinkovitoj za inhibiranje cdk2.
21. Postupak za inhibiranje cdk3, naznačen time, što obuhvaća primjenu na sisavca kojemu je to potrebno spoja prema zahtjevu 1 u količini učinkovitoj za inhibiranje cdk3.
22. Postupak za inhibiranje cdk4, naznačen time, što obuhvaća primjenu na sisavca kojemu je to potrebno spoja prema zahtjevu 1 u količini učinkovitoj za inhibiranje cdk4.
23. Postupak za inhibiranje cdk5, naznačen time, što obuhvaća primjenu na sisavca kojemu je to potrebno spoja prema zahtjevu 1 u količini učinkovitoj za inhibiranje cdk5.
24. Postupak za inhibiranje cdk6, naznačen time, što obuhvaća primjenu na sisavca kojemu je to potrebno spoja prema zahtjevu 1 u količini učinkovitoj za inhibiranje cdk6.
25. Postupak za inhibiranje cdk7, naznačen time, što obuhvaća primjenu na sisavca kojemu je to potrebno spoja prema zahtjevu 1 u količini učinkovitoj za inhibiranje cdk7.
26. Postupak za inhibiranje cdk8, naznačen time, što obuhvaća primjenu na sisavca kojemu je to potrebno spoja prema zahtjevu 1 u količini učinkovitoj za inhibiranje cdk8.
27. Postupak za liječenje proliferacijskih bolesti, naznačen time, što obuhvaća primjenu na sisavca kojemu je to potrebno terapijski učinkovite količine pripravka iz zahtjeva 13.
28. Postupak za liječenje raka, naznačen time, što obuhvaća primjenu na sisavca kojemu je to potrebno terapijski učinkovite količine pripravka iz zahtjeva 13.
29. Postupak za liječenje upale, upalne bolesti crijeva ili odbacivanja nakon transplantacije, naznačen time, što obuhvaća primjenu na sisavca kojemu je to potrebno terapijski učinkovite količine pripravka iz zahtjeva 13.
30. Postupak za liječenje artritisa, naznačen time, što obuhvaća primjenu na sisavca kojemu je to potrebno terapijski učinkovite količine pripravka iz zahtjeva 13.
31. Postupak za liječenje proliferacijskih bolesti, naznačen time, što obuhvaća primjenu na sisavca kojemu je to potrebno terapijski učinkovite količine pripravka iz zahtjeva 14.
32. Postupak za liječenje raka, naznačen time, što obuhvaća primjenu na sisavca kojemu je to potrebno terapijski učinkovite količine pripravka iz zahtjeva 14.
33. Postupak za liječenje proliferacijskih bolesti, naznačen time, što obuhvaća primjenu na sisavca kojemu je to potrebno terapijski učinkovite količine pripravka iz zahtjeva 15.
34. Postupak za liječenje raka, naznačen time, što obuhvaća primjenu na sisavca kojemu je to potrebno terapijski učinkovite količine pripravka iz zahtjeva 15.
35. Postupak za liječenje poremećaja povezanog s kinazom ovisnom o ciklinu, naznačen time, što obuhvaća primjenu na sisavca kojemu je to potrebno u tu svrhu učinkovite količine najmanje jednog spoja iz zahtjeva 1.
36. Postupak za liječenje ćelavosti uzrokovane kemoterapijom, trombocitopenije uzrokovane kemoterapijom, leukopenije uzrokovane kemoterapijom ili mukozitisa, naznačen time, što obuhvaća primjenu na sisavca kojemu je to potrebno terapijski učinkovite količine pripravka iz zahtjeva 1.
37. Postupak iz zahtjeva 1, naznačen time, što je spomenuta farmaceutski prihvatljiva sol odabrana iz skupine koju čine hidroklorid, dihidroklorid, sulfat, trifluoroacetat, smjesa trifluoroacetata i hidroklorida, tartrat, fumarat, sukcinat, maleat, citrat, metansulfonat, bromatne i jodatne soli.
38. Postupak iz zahtjeva 2, naznačen time, što je spomenuta farmaceutski prihvatljiva sol odabrana iz skupine koju čine hidroklorid, dihidroklorid, sulfat, trifluoroacetat, smjesa trifluoroacetata i hidroklorida, tartrat, fumarat, sukcinat, maleat, citrat, metansulfonat, bromatne i jodatne soli.
39. Postupak iz zahtjeva 3, naznačen time, što je spomenuta farmaceutski prihvatljiva sol odabrana iz skupine koju čine hidroklorid, dihidroklorid, sulfat, trifluoroacetat, smjesa trifluoroacetata i hidroklorida, tartrat, fumarat, sukcinat, maleat, citrat, metansulfonat, bromatne i jodatne soli.
40. Postupak iz zahtjeva 4, naznačen time, što je spomenuta farmaceutski prihvatljiva sol odabrana iz skupine koju čine hidroklorid, dihidroklorid, sulfat, trifluoroacetat, smjesa trifluoroacetata i hidroklorida, tartrat, fumarat, sukcinat, maleat, citrat, metansulfonat, bromatne i jodatne soli.
41. Postupak iz zahtjeva 5, naznačen time, što je spomenuta farmaceutski prihvatljiva sol odabrana iz skupine koju čine hidroklorid, dihidroklorid, sulfat, trifluoroacetat, smjesa trifluoroacetata i hidroklorida, tartrat, fumarat, sukcinat, maleat, citrat, metansulfonat, bromatne i jodatne soli.
42. Postupak iz zahtjeva 6, naznačen time, što je spomenuta farmaceutski prihvatljiva sol odabrana iz skupine koju čine hidroklorid, dihidroklorid, sulfat, trifluoroacetat, smjesa trifluoroacetata i hidroklorida, tartrat, fumarat, sukcinat, maleat, citrat, metansulfonat, bromatne i jodatne soli.
43. Postupak iz zahtjeva 7, naznačen time, što je spomenuta farmaceutski prihvatljiva sol odabrana iz skupine koju čine hidroklorid, dihidroklorid, sulfat, trifluoroacetat, smjesa trifluoroacetata i hidroklorida, tartrat, fumarat, sukcinat, maleat, citrat, metansulfonat, bromatne i jodatne soli.
44. Postupak iz zahtjeva 8, naznačen time, što je spomenuta farmaceutski prihvatljiva sol odabrana iz skupine koju čine hidroklorid, dihidroklorid, sulfat, trifluoroacetat, smjesa trifluoroacetata i hidroklorida, tartrat, fumarat, sukcinat, maleat, citrat, metansulfonat, bromatne i jodatne soli.
45. Postupak iz zahtjeva 9, naznačen time, što je spomenuta farmaceutski prihvatljiva sol odabrana iz skupine koju čine hidroklorid, dihidroklorid, sulfat, trifluoroacetat, smjesa trifluoroacetata i hidroklorida, tartrat, fumarat, sukcinat, maleat, citrat, metansulfonat, bromatne i jodatne soli.
46. Postupak iz zahtjeva 10, naznačen time, što je spomenuta farmaceutski prihvatljiva sol odabrana iz skupine koju čine hidroklorid, dihidroklorid, sulfat, trifluoroacetat, smjesa trifluoroacetata i hidroklorida, tartrat, fumarat, sukcinat, maleat, citrat, metansulfonat, bromatne i jodatne soli.
47. Postupak iz zahtjeva 11, naznačen time, što je spomenuta farmaceutski prihvatljiva sol odabrana iz skupine koju čine hidroklorid, dihidroklorid, sulfat, trifluoroacetat, smjesa trifluoroacetata i hidroklorida, tartrat, fumarat, sukcinat, maleat, citrat, metansulfonat, bromatne i jodatne soli.
48. Postupak iz zahtjeva 12, naznačen time, što je spomenuta farmaceutski prihvatljiva sol odabrana iz skupine koju čine hidroklorid, dihidroklorid, sulfat, trifluoroacetat, smjesa trifluoroacetata i hidroklorida, tartrat, fumarat, sukcinat, maleat, citrat, metansulfonat, bromatne i jodatne soli.
49. Postupak iz zahtjeva 13, naznačen time, što je spomenuta farmaceutski prihvatljiva sol odabrana iz skupine koju čine hidroklorid, dihidroklorid, sulfat, trifluoroacetat, smjesa trifluoroacetata i hidroklorida, tartrat, fumarat, sukcinat, maleat, citrat, metansulfonat, bromatne i jodatne soli.
50. Postupak iz zahtjeva 14, naznačen time, što je spomenuta farmaceutski prihvatljiva sol odabrana iz skupine koju čine hidroklorid, dihidroklorid, sulfat, trifluoroacetat, smjesa trifluoroacetata i hidroklorida, tartrat, fumarat, sukcinat, maleat, citrat, metansulfonat, bromatne i jodatne soli.
51. Postupak iz zahtjeva 15, naznačen time, što je spomenuta farmaceutski prihvatljiva sol odabrana iz skupine koju čine hidroklorid, dihidroklorid, sulfat, trifluoroacetat, smjesa trifluoroacetata i hidroklorida, tartrat, fumarat, sukcinat, maleat, citrat, metansulfonat, bromatne i jodatne soli.
52. Postupak iz zahtjeva 17, naznačen time, što je spomenuta farmaceutski prihvatljiva sol odabrana iz skupine koju čine hidroklorid, dihidroklorid, sulfat, trifluoroacetat, smjesa trifluoroacetata i hidroklorida, tartrat, fumarat, sukcinat, maleat, citrat, metansulfonat, bromatne i jodatne soli.
53. Postupak iz zahtjeva 18, naznačen time, što je spomenuta farmaceutski prihvatljiva sol odabrana iz skupine koju čine hidroklorid, dihidroklorid, sulfat, trifluoroacetat, smjesa trifluoroacetata i hidroklorida, tartrat, fumarat, sukcinat, maleat, citrat, metansulfonat, bromatne i jodatne soli.
54. Postupak iz zahtjeva 20, naznačen time, što je spomenuta farmaceutski prihvatljiva sol odabrana iz skupine koju čine hidroklorid, dihidroklorid, sulfat, trifluoroacetat, smjesa trifluoroacetata i hidroklorida, tartrat, fumarat, sukcinat, maleat, citrat, metansulfonat, bromatne i jodatne soli.
55. Postupak iz zahtjeva 27, naznačen time, što je spomenuta farmaceutski prihvatljiva sol odabrana iz skupine koju čine hidroklorid, dihidroklorid, sulfat, trifluoroacetat, smjesa trifluoroacetata i hidroklorida, tartrat, fumarat, sukcinat, maleat, citrat, metansulfonat, bromatne i jodatne soli.
56. Postupak iz zahtjeva 28, naznačen time, što je spomenuta farmaceutski prihvatljiva sol odabrana iz skupine koju čine hidroklorid, dihidroklorid, sulfat, trifluoroacetat, smjesa trifluoroacetata i hidroklorida, tartrat, fumarat, sukcinat, maleat, citrat, metansulfonat, bromatne i jodatne soli.
57. Postupak iz zahtjeva 31, naznačen time, što je spomenuta farmaceutski prihvatljiva sol odabrana iz skupine koju čine hidroklorid, dihidroklorid, sulfat, trifluoroacetat, smjesa trifluoroacetata i hidroklorida, tartrat, fumarat, sukcinat, maleat, citrat, metansulfonat, bromatne i jodatne soli.
58. Postupak iz zahtjeva 32, naznačen time, što je spomenuta farmaceutski prihvatljiva sol odabrana iz skupine koju čine hidroklorid, dihidroklorid, sulfat, trifluoroacetat, smjesa trifluoroacetata i hidroklorida, tartrat, fumarat, sukcinat, maleat, citrat, metansulfonat, bromatne i jodatne soli.
59. Postupak iz zahtjeva 36, naznačen time, što je spomenuta farmaceutski prihvatljiva sol odabrana iz skupine koju čine hidroklorid, dihidroklorid, sulfat, trifluoroacetat, smjesa trifluoroacetata i hidroklorida, tartrat, fumarat, sukcinat, maleat, citrat, metansulfonat, bromatne i jodatne soli.
HR20030116A 2000-07-26 2003-02-19 N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases HRP20030116A2 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US61662700A 2000-07-26 2000-07-26
US09/727,957 US6515004B1 (en) 1999-12-15 2000-12-01 N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US09/746,060 US6414156B2 (en) 1998-10-21 2000-12-22 Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles
PCT/US2001/015081 WO2002010162A1 (en) 2000-07-26 2001-05-09 N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl] carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20030116A2 true HRP20030116A2 (en) 2005-02-28

Family

ID=27417184

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20030116A HRP20030116A2 (en) 2000-07-26 2003-02-19 N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP1303513A1 (hr)
JP (1) JP2004509857A (hr)
KR (1) KR20030016429A (hr)
CN (1) CN100457753C (hr)
AR (1) AR030563A1 (hr)
AU (1) AU2001259704A1 (hr)
BG (1) BG65132B1 (hr)
BR (1) BR0112674A (hr)
CA (1) CA2417254A1 (hr)
CZ (1) CZ2003237A3 (hr)
EE (1) EE200300041A (hr)
EG (1) EG24409A (hr)
GE (1) GEP20043367B (hr)
HR (1) HRP20030116A2 (hr)
HU (1) HUP0303698A2 (hr)
IL (2) IL153591A0 (hr)
LV (1) LV13037B (hr)
MX (1) MXPA03000774A (hr)
MY (1) MY129635A (hr)
NO (1) NO20030394L (hr)
PL (1) PL365170A1 (hr)
SI (1) SI21099A (hr)
SK (1) SK18392002A3 (hr)
TW (1) TWI302533B (hr)
WO (1) WO2002010162A1 (hr)
YU (1) YU4903A (hr)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6414156B2 (en) 1998-10-21 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles
MY156407A (en) 2002-02-28 2016-02-26 Novartis Ag 5-phenylthiazole derivatives and use as p13 kinase inhibitors
EP2311818B1 (en) * 2002-02-28 2013-01-16 Novartis AG Combination of a 5-phenylthiazole compound as PI3 kinase inhibitor with an antiinflammatory, bronchodilatory or antihistamine drug
US8580782B2 (en) 2002-09-04 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US8673924B2 (en) 2002-09-04 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
RU2380369C9 (ru) 2002-09-04 2011-07-10 Шеринг Корпорейшн Новые пиразолопиримидины как ингибиторы циклин-зависимой киназы
KR20050057072A (ko) 2002-09-04 2005-06-16 쉐링 코포레이션 사이클린 의존성 키나제 억제제로서의 피라졸로피리미딘
JP2006503838A (ja) 2002-09-23 2006-02-02 シェーリング　コーポレイション サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしての新規イミダゾピラジン
ATE377600T1 (de) 2002-09-23 2007-11-15 Schering Corp Imidazopyrazine als cdk-inhibitoren
GB0320197D0 (en) * 2003-08-28 2003-10-01 Novartis Ag Organic compounds
EP1555264A1 (en) * 2004-01-15 2005-07-20 Sireen AG Five-membered heterocyclic compounds as inhibitors of SRC family protein kinase.
DE102005008310A1 (de) * 2005-02-17 2006-08-24 Schering Ag Verwendung von CDKII Inhibitoren zur Fertilitätskontrolle
WO2007022258A1 (en) * 2005-08-17 2007-02-22 Schering Corporation Novel high affinity thiophene-based and furan-based kinase ligands
ATE478852T1 (de) 2005-09-09 2010-09-15 Schering Corp Neue 4-cyano-, 4-amino-, und 4- aminomethylderivative von pyrazoloä1,5- aüpyridinen, pyrazoloä1,5-cüpyrimidinen und 2h- indazolverbindungen und 5-cyano-, 5-amino- und 5- aminomethylderivative von imidazoä1,2-aüpyridinen,und imidazoä1,5-aüpyrazinverbindungen als inhibitoren der cyclinabhänggen kinase
AR056206A1 (es) 2005-10-06 2007-09-26 Schering Corp Pirazolpirimidinas como inhibidores de protein quinasas
EP2044066A2 (en) * 2006-06-06 2009-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of n-[5-[[[5-(1,1-dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl] thio]-2-thiazolyl]-4-piperidinecarboxamide
US20090175852A1 (en) 2006-06-06 2009-07-09 Schering Corporation Imidazopyrazines as protein kinase inhibitors
WO2008054702A1 (en) 2006-10-31 2008-05-08 Schering Corporation Anilinopiperazine derivatives and methods of use thereof
AU2007314305B2 (en) 2006-10-31 2013-01-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-aminothiazole-4-carboxylic amides as protein kinase inhibitors
TW200845962A (en) 2007-05-08 2008-12-01 Schering Corp Methods of treatment using intravenous formulations comprising temozolomide
TW200922564A (en) 2007-09-10 2009-06-01 Curis Inc CDK inhibitors containing a zinc binding moiety
WO2010075542A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Curis, Inc. Cdk inhibitors
EP2470183B1 (en) 2009-08-26 2015-09-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
ES2685709T3 (es) 2012-03-30 2018-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Biomarcador predictivo mediado por un inhibidor de CDK útil para la terapia contra el cáncer
US9944670B2 (en) * 2013-12-04 2018-04-17 Hangzhou Yuanchang Medical Sci-Tech Co., Ltd Gemcitabine derivatives, compositions comprising same and pharmaceutical applications thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6262096B1 (en) * 1997-11-12 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6040321A (en) * 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
ES2237919T4 (es) * 1998-06-18 2007-05-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores aminotiazol sustituidos con carbono de quinasas dependientes de ciclina.
US6414156B2 (en) * 1998-10-21 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles
MY125768A (en) * 1999-12-15 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases

Also Published As

Publication number Publication date
MY129635A (en) 2007-04-30
WO2002010162A1 (en) 2002-02-07
CZ2003237A3 (cs) 2003-06-18
AU2001259704A1 (en) 2002-02-13
GEP20043367B (en) 2004-06-10
LV13037B (en) 2003-11-20
IL153591A0 (en) 2003-07-06
CN1444584A (zh) 2003-09-24
NO20030394D0 (no) 2003-01-24
SK18392002A3 (sk) 2003-09-11
BG65132B1 (bg) 2007-03-30
AR030563A1 (es) 2003-08-27
BG107468A (en) 2004-01-30
EE200300041A (et) 2005-04-15
JP2004509857A (ja) 2004-04-02
BR0112674A (pt) 2003-12-30
HUP0303698A2 (hu) 2004-04-28
PL365170A1 (en) 2004-12-27
MXPA03000774A (es) 2003-09-10
NO20030394L (no) 2003-03-03
SI21099A (sl) 2003-06-30
EP1303513A1 (en) 2003-04-23
CA2417254A1 (en) 2002-02-07
YU4903A (sh) 2006-03-03
KR20030016429A (ko) 2003-02-26
EG24409A (en) 2009-05-20
IL153591A (en) 2009-07-20
TWI302533B (en) 2008-11-01
CN100457753C (zh) 2009-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6515004B1 (en) N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
HRP20030116A2 (en) N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
ZA200204349B (en) N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl] carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases.
DE60019964T2 (de) N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide als inhibitoren cyclinabhängiger kinasen
EP1240166B1 (en) N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6448264B2 (en) Use of 5-thio-, sulfinyl- and sulfonylpyrazolo[3,4-b]-pyridines as cyclin dependent kinase inhibitors
LT5106B (lt) Nuo ciklinų priklausomų kinazių n-[5-[[[5-alkil-2-oxazolil]metil]tio]-2-tiazolil]karboksamido inhibitoriai
ZA200300452B (en) N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl] carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases.

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20090430

Year of fee payment: 9

ODBC Application rejected