JP2010504956A - 新規なジチオロピロロンおよびそれらの治療的応用 - Google Patents
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Abstract
Aが硫黄の場合、Bは酸素であって、かつn=1または2であり、Aが炭素の場合、Bは酸素または硫黄であって、かつn=1である。本化合物は、HIV感染などの微生物感染の予防および治療、ならびに、好中球減少症などの血液障害の治療に有用である。特に、本化合物は、白血球細胞を増加させるための医薬品の製造に有用である。
Description
る。6歳未満の子供においては、かかる数値はより低い値となる場合がある。種々の関係筋では、1mm3当たりANCが約2000個から1mm3当たり約1500個の範囲の異なる値の好中球レベルに、好中球減少症診断の閾値を設定してきた。その開示すべてを本明細書に参照により援用する非特許文献1の第11節を参照されたい。ANCが1mm3
当たり好中球500個未満まで低下した場合、重度好中球減少症と診断される。感染リスクの増大の兆候は、好中球減少症の重症度、および障害の継続期間に依存して決定される。
日間〜6日間、1mm3当たり約100個の好中球数を有することになる。好中球数は、
周期の大半を通して重度から中等度の好中球減少症レベルの範囲にある。
個の好中球のレベルを超えて維持する量である。好中球減少症のリスク増大に関連する疾患は、例えば、癌化学療法の現在のまたは将来の投与計画を含む。
る方法によって調製され、それと同時に、各ジチオロピロロン化合物の構造の情報が与えられ、そのNMRおよびMS分光測定によって確認されている。
ラリア剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤およびその組合せを含めた種々の薬物クラスにおける薬物で観察されている。その開示すべてを本明細書に参照により援用する、Lee,Wintrobe’s Hematology,Lippincott,p.1862−1869、およびvan der Klauw,M.M et al.,Arch.Intern.Med.,1999,159(4)を参照。前記薬物のいずれかによって誘発された好中球減少症は、本発明によれば治療または予防することができる。
り好ましくは、約100〜500mg/日の日用量を利用することができる。より高いまたはより低い用量も考えられる。好中球レベルは患者においてモニターすることができ、好中球レベルが正常な範囲に到達するまで、治療投与計画を維持することができる。
実施形態では、活性剤はカルボキシメチルセルロースカルシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトールおよび澱粉と合わせることができ、次いで、従来の錠剤化法によって錠剤に形成することができる。
この活性はCDF雄マウス(18〜20g)を用いて決定した:マウスは:賦形剤30mg/kgシクロホスファミド(CTX)、15mg/kg試験化合物にグループ分けした。マウスはIP注射:3つの用量については1日目、3日目および5日目に試験化合物、6日間毎日賦形剤およびCTXを投与した。7日目に、末梢血液試料を採取し、血液細胞を計数した。
試験化合物の効果を、4日間、異なる用量にて毎日のIV注射によりビーグル犬で試験した。血球数は5日目に計数した。
この活性はCDF1雄マウスを用いて決定し:マウスはグループ分けし、6日間の30mg/kgの毎日のCTXIP注射にて投与した。治療的処置は7日目において開始し、その時、白血球細胞数は、3日間毎日、15mg/kgの試験化合物で有意に減少した。陽性対照群を、20μg/kgのG−CSFの毎日の皮下注射にて投与した。末梢血液試料を採取し、10日目に、血液細胞を計数した。
本発明の化合物を以下の合成スキーム(スキーム1)に従って調製する:
化合物1a−jの合成:乾燥THF(100ml)中の1,3−ビス(t−ブチルチオ)−アセトン(10mmol)、R1NH2(10mmol)およびトリエチルアミンEt3N(20mmol)の十分に攪拌された溶液に、15ml乾燥ヘキサン中のTiCl4(5.5mmol)の溶液をN2下で0〜5℃にて30分間滴下した。滴下後、反応混合物
を2時間還流した。こうして得られたイミン化合物を化合物1の精製を行わずに次の工程で用いた。
時間攪拌した。沈殿を濾過し、エーテル(250ml)で洗浄した。有機溶液を水で3回洗浄し、溶媒を蒸発させて、暗褐色粉末を得た。それを酢酸エチルおよびヘキサン中で結晶化させて、化合物2の淡黄色結晶を得た。すべての化合物2a−jはこれらの2つの工程にて記載したものと同一の方法で調製することができる。化合物の各々についてのこれら2つの工程の全収率は約60%〜70%であった。
、この温度で攪拌した。それを冷却すると、50mlの水を加え、それを50mのエーテルで2回抽出した。有機溶媒をNa2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルで精製した。2つの化合物3lおよび3mは、各々、収率25%および15%で得られた。
攪拌した。それを冷却すると、50mlの水を加え、それを50mlのエーテルで2回抽出した。有機溶媒をNa2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルで精製した。3nは40%の収率で得られた。
た。
氷酢酸を30分間かけて滴下した。この反応混合物を4時間攪拌し、コースの中央にて、別の0.1mlの氷酢酸を加えた。それを50mlのエーテルで希釈し、1N NaOH、ならびに水で抽出した。それを乾燥し、真空中で蒸発させた後、残渣をシリカゲルのカラム上でのクロマトグラフィーに付し、150mg(0.33mmol)の4dが67%収率で得られた。
4tの合成:5mlのジクロロメタン中の3d 50mgの溶液に200mgの無水ト
リフルオロ酢酸を加えた。溶液を半時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させて、4s 65mgを得た。収率:100%
4uの合成:5mlのジクロロメタン中の3n 50mgの溶液に200mgの無水トリフルオロ酢酸を加えた。溶液を半時間攪拌し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させて、4s 62mgを得た。収率:100%
前記したこれらの中間体を用いて調製されたジチオロピロロン誘導体を表5に記載する。
蒸発させ、残渣をシリカゲルのカラムにてクロマトグラフィーに付して、0003 43
mgを得た。収率:67%。1H NMR(100MHz,CDCl3)δ2.2(s,3H),3.9(s,3H),6.7(s,1H),7.0−7.4(dd,4H),7.8(s,1H)。
解し、溶媒を室温にて10時間放置した。溶液中で形成された赤色結晶を濾過し、9mg(0.016mmol)の0019が67%で得られた。1H NMR(100MHz,
CD3OD)δ3.7(s,3H),3.8(s,3H),4.4(s,3H),6.9
(s,1H),6.5−9.4(マルチ,7H)。
9(s,3H),6.6(マルチ,3H),7.2(d,1H),8.4(s,1H)。MS:Cl405(M+l)。
00MHz,CDCl3)δ3.8(s,3H),3.9(s,3H),3.93(s,
3H),4.07(s,3H),6.4(s,1H),6.6(sマルチ,4H),7.
2(d,1H),8.2(d,1H),10.2(s,1H)。MS:473(M+1)。
R(100MHz,CDCl3)δ3.8(s,3H),3.9(s,3H),6.5(
s,1H),6.6(マルチ,2H),7.25(d,1H),7.8(d,2H),8.1(d,2H),8.4(s,1H)。MS:480(M)。
0MHz,CDCl3)δ3.8(s,3H),3.9(s,3H),6.55(s,1
H),6.63(マルチ,2H),7.2(マルチ,2H),7.7(マルチ,2H)。MS:418(M)。
DCl3)δ0.9(t,3H),1.4(マルチ,8H),2.4(t,2H),3.
8(s,3H),3.9(s,3H),4.3(s,2H),6.6(s,1H),6.65(マルチ,2H),7.2(d,1H),8.4(s,1H)。MS:420(M)。
100MHz,CDCl3)δ3.8(s,3H),3.9(s,3H),6.5(s,
1H),6.6(マルチ,2H),7.1(マルチ,2H),7.5(マルチ,2H),8.4(s,1H)。MS:448(M)。
MR(100MHz,CDCl3)δ3.8(s,3H),3.9(s,3H),6.5
(s,1H),6.6(マルチ,2H),7.2(マルチ,2H),7.9(マルチ,1H),8.6(s,1H)。MS:466(M)。
MHz,CDCl3)δ3.8(s,3H),3.9(s,3H),6.5(s,1H)
,6.65(マルチ,3H),7.1(マルチ,2H),7.5(マルチ,2H),8.4(s,1H)。MS:430(M)。
z,CDCl3)δ3.75(s,3H),3.85(s,3H),3.9(s,2H)
,6.42(s,1H),6.55(マルチ,2H),7.1−7.3(マルチ,4H),8.2(s,1H)。MS:433(M+1)。
Hz,CDCl3)δ3.8(s,3H),3.85(s,3H),6.55(マルチ,
3H),7.1−7.3(dd,1H),8.2(dd,4H),8.9(s,1H)。
MS:458(M+1)。
100MHz,DMSO−d6)δ3.7(s,3H),3.8(s,3H),5.9(
s,2H),6.6(d,2H),6.7(マルチ,2H),6.8(s,1H),7.2(d,1H),7.75(d,2H),9.55(s,1H)。MS:428(M+1)。
00MHz,CDCl3)δ1.4(s,3H),1.42(s,3H),1.6(s,
6H),3.75(s,3H),3.85(s,3H),4.1−4.7(マルチ,5H),6.4(s,1H),6.5−6.6(マルチ,2H),7.2(d,1H),9.0(s,1H)。MS:565(M+1)。
0MHz,CDCl3)δ2.6−4.5(ブロード,10H),3.8(s,3H),
3.9(s,3H),6.5−6.6(マルチ,3H),7.2(d,1H),9.0(s,1H)。MS:485(M+1)。
NMR(100MHz,CDCl3),δ3.8(s,3H),3.85(s,3H)
,6.55(s,1H),6.6(マルチ,2H),7.2(d,1H),7.8(s,1H),7.7−8.4(マルチ,4H)。MS:487(M+1)。
R(100MHz,CDCl3),δ2.8(マルチ,4H),3.8(マルチ,4H)
,3.81(s,3H),3.85(s<3H),6.45(s,1H),6.6(マルチ,2H),7.25(d,1H),9.45(s,1H)。MS:436(M+1)。
NMR(100MHz,CDCl3),δ0.9(t,3H),1.3(d,3H),1
.65(マルチ,2H),2.7(マルチ,1H),6.9(s,1H),7.3(s,4H),7.8(d,2H),8.1(d,2H),8.4(s,1H)。MS:477(M+1)。
,CDCl3),δ0.9(t,3H),1.3(d,3H),1.65(マルチ,2H
),2.7(マルチ,1H),6.6(dd,1H),6.9(s,1H),7.3(s,4H),7.4(d,1H),7.6(d,1H),8.4(s,1H)。MS:413(M+1)。
100MHz,CDCl3),δ0.9(t,3H),1.3(d,3H),1.65(
マルチ,2H),2.7(マルチ,1H),6.85(s,1H),7.2(dd,1H),7.3(s,4H),7.6(d,2H),7.8(d,2H),8.2(s,1H)。MS:429(M+1)。
NMR(100MHz,CDCl3),δ0.9(t,3H),1.3(d,3H),1
.65(マルチ,2H),2.7(マルチ,1H),6.9(s,1H),7.35(s,4H),7.6−8.3(マルチ,4H),8.4(s,1H)。MS:477(M+1)。
:545(M+1)。
0MHz,CDCl3),δ2.7(マルチ,4H),3.1(マルチ,4H),3.2
(s,2H),3.4(s,1H),3.8(s,3H),3.9(s,3H),6.4(s,1H),6.6(マルチ,2H),7.2(d,1H),9.2(s,1H)。MS:435(M+1)。
DCl3),δ2.5(マルチ,4H),3.8(マルチ,4H),3.6(s,2H)
,3.85(s,3H),3.9(s,3H),6.5(s,1H),6.6(マルチ,2H),7.2(d,1H),7.7(dd,4H),8.3(s,1H).MS:512(M+1)。
z,CDCl3),δ2.4(s,3H),2.6(s,8H),3.6(s,2H),
3.85(s,3H),3.9(s,3H),6.45(s,1H),6.6(マルチ,2H),7.2(d,1H),7.7(dd,4H),8.3(s,1H)。MS:525(M+1)。
ラム上のクロマトグラフィーに付して、0069 125mgを得た。収率:70%。1
H NMR(100MHz,CDCl3),δ2.6(s,4H),3.1(マルチ,4
H),3.6(s,2H),3.85(s,3H),3.9(s,3H),6.5(s,1H),6.6(マルチ,2H),7.25(d,1H),7.7(dd,4H),8.4(s,1H)。MS:511(M+1)。
この溶液を室温にて一晩攪拌し、次いで、100mlの水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーに付して、0110 50mgを得た。収率:40%。1H NM
R(100 MHz,CDCl3),δ1.24(d,3H),1.26(d,3H),
3.1(マルチ,1H),2.75(s,3H),6.6(s,1H),6.95(s,2H),8.3(s,1H)。MS:565(M+1)。
の溶液を室温にて一晩攪拌し、次いで、100mlの水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルのカラム上のクロマトグラフィーに付して、0096 60mgを得た。収率43%。1H NMR(
100MHz,CDCl3),δ1.24(d,6H),1.26(d,6H),3.0
5(マルチ,2H),6.88(s,1H),6.98(s,2H),7.3(s,4H)。MS:469(M+1)。
NMR(100MHz,CDCl3),δ1.24(d,6H),1.26(d,6H
),3.1(マルチ,1H),3.75(s,3H),3.85(s,3H),6.6(s,1H),6.62(マルチ,2H),6.95(s,2H),7.2(d,1H),8.3(s,1H)。MS:487(M+1)。
(100MHz,CDCl3),δ5.05(s,2H),6.85(s,1H),7.
2(dd,1H),7.25(s,5H),7.6(d,1H),7.8(d,1H),8.3(s,1H)。MH:373(M+1)。
Cl3),δ1.27(d,6H),2.6(マルチ,4H),3(マルチ,1H),3
.65(s,2H),3.8(マルチ,4H),6.85(s,1H),7.4(s,4H),7.4−8.0(マルチ,4H),8.35(s,1H)。MS:494(M+1)。
0 MHz,CD3OD),δ4.1(s,2H),6.7(s,1H),7.25(s
,5H),7.6(d,1H),8.4(dd,1H),8.7(s,1H),8.9(d,1H),9.2(s,1H)。MS:479(M+1)。
,CD3OD),δ2.4(s,3H),2.6(s,8H),3.6(s,2H),5
.05(s,2H),6.5(s,1H),7.35(s,5H),7.4−8.0(マルチ,4H),8.2(s,1H)。MS:466(M+1)。
00 MHz,CDCl3),δ2.21(s,3H),3.68(s,3H),3.7
3(s,3H),6.397(s,1H),6.45(s,1H),6.5(d,J=9.2,1H),6.97(d,J=8,2H),7.73(d,J=8,2H),7.95(d,J=8,1H),9.8(s,1H),MS:506(M+1)。
(100 MHz,CDCl3),δ3.67(s,3H),3.71(s,3H),6
.38(マルチ,2H),6.44(s,1H),6.66(マルチ,1H),6.66(マルチ,1H),7.14(d,1H),7.60(マルチ,1H),8.16(s,1H),9.06(s,1H),MS:464(M+1)。
DCl3),δ2.86(s,3H),3.76(s,3H),3.79(s,3H),
6.6(s,1H),6.4−7.3(マルチ,3H),9.4(s,1H)。
38,s),6.63−6.83(3H,m),7.20−7.46(6H,m),10.10(1H,s)。m/z:428.05。融点204℃〜206℃。
1.91(1H,m),3.74(3H,s),3.82(3H,s),3.89(2H,d),6.60−6.75(3H,m),7.19(1H,d),9.35(1H,s)。m/z:408.08;融点226℃〜227℃。
(3H,s),3.89(2H,s),6.60−6.75(3H,m),7.10−7.90(6H,m),9.35(1H,s)。m/:442.07;融点165℃〜166℃。
H,s),3.84(3H,s),4.17(2H,m),6.62−6.76(3H,m),7.72(1H,d),9.31(1H,s)。m/z:380.05;融点208℃〜210℃。
(3H,s),5.82(3H,s),6.37−6.80(3H,m),7.23(1H,d),9.4(1H,s)。m/z:366.03;融点186℃〜188℃。
NMR(DMSO−d6):3.73(3H,s),3.82(3H,s),6.22−6.73(テトラヒドロ,m),7.18(1H,d),8.31(1H,s),m/z:351.03;融点245℃〜248℃。
d),3.72(3H,s),3.81(3H,s),4.87(1H,s),6.59−7.18(4H,m),9.14(1H,s)。m/z:394.09;融点230℃〜232℃。
0ml)に溶解した。トリエチルアミン(181mg、1.8mmol)を加え、室温にてクロロギ酸アリル(216mg、1.8mmol)を滴下し、1.5時間攪拌した。水(20ml×3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物008(290mg)を、クロロホルム/メタノールでのカラム精製によって得た。1H−NMR(DMSO−d6):3.73(3H,s),3.
81(3H,s),4.61(2H,d),5.23(1H,dd),5.39(1H,dd),5.95(2H,m),6.60−7.19(4H,m),9.48(1H,s)。m/z:392.06;融点210℃〜212℃。
NMR(DMSO−d6):0.96(3H,t),1.61(2H,m),3.18(2H,t),3.78(3H,s),3.84(3H,s),6.28−7.50(4H,m),9.31(1H,s)。m/z:394.06;融点202℃〜204℃。
d6):3.73(3H,s),3.74(3H,s),3.83(3H,s),6.62−7.23(8H,m),9.99(1H,s)。m/z:458.06;融点204℃〜207℃。
d6):0.89(3H,t),1.34(4H,m),1.61(2H,t),3.74(3H,s),3.83(3H,s),4.09(2H,t),6.61−7.21(4H,m),9.33(1H,s)。m/z:422.10;融点178℃〜179℃。
除去した。ジクロロメタン(20ml)を加え、水(20ml×3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物012(243mg)を、クロロホルム/メタノールでのカラム精製によって得た。1H−NMR
(DMSO−d6):1.95(4H,m),3.77(3H,s),3.87(3H,s),3.91(1H,m),3.93(2H,d),4.25(2H,t),6.28−6.58(3H,m),6.97(1H,s),7.18(1H,d)。
0239の合成:n−ブタノール(44mg、0.6mmol)、トリエチルアミン(61mg、0.6mmol)をテトラヒドロフラン(20ml)に溶解した。0℃にて、トリホスゲン(180ml、0.6mmol)をテトラヒドロフラン(5ml)に滴下した。反応を室温まで加温し、1時間攪拌した。中間体0021(300mg、0.9mmol)を加えた。室温にて2時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン(20ml)を加え、水(20ml×3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で溶媒を蒸留して、除去した。生成物013(280mg)を、クロロホルム/メタノールでのカラム精製によって得た。1H−NMR(DMSO−d6)
:0.91(3H,t),1.38(2H,m),1.59(2H,m),3.73(3H,s),3.82(3H,s),4.11(2H,t),6.61−7.20(4H,m),9.31(1H,s)。m/z:408.08;融点177℃〜178℃。
(2H,s),1.69(2H,s),1.85(2H,t),3.72(3H,s),3.82(3H,s),5.07(1H,s),6.61−7.19(4H,m),9.16(1H,s)。m/z:420.08;融点228℃〜230℃。
d6):0.87(3H,t),1.31(8H,t),1.59(2H,t),3.72(3H,s),3.82(3H,),4.09(2H,t),6.61−7.20(4H,m),9.31(1H,s)0.m/z:450./13;融点144℃〜146℃。
ロメタン(20ml)を加え、水(20ml×3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物016(220mg)を、クロロホルム/メタノールでのカラム精製によって得た。1H−NMR(DMSO−d6
):3.72(3H,s),3.82(3H,s),4.37(2H,t),6.61−7.21(4H,m),9.61(1H,s)。m/z:414.01;融点211℃〜214℃。
6):3.75(3H,s),3.84(3H,s),6.48−7.70(8H,m),9.53(1H,s)。m/z:462.01;融点233℃〜236℃。
0(3H,s),3.75(3H,s),3.84(3H,s),6.61−7.77(8H,m),9.43(1H,s)。m/z:442.04;融点260℃〜262℃。
SO−d6):2.94(2H,t),3.73(3H,s),3.83(3H,s),4.30(2H,t),6.61−7.31(9H,m),9.41(1H,s)。m/z:456.08;融点200℃〜203℃。
−d6):3.73(3H,s),3.82(3H,s),5.34(2H,s),6.61−7.57(7H,m),9.56(1H,s)。m/z:448.01;融点225℃〜226℃。
d6):3.73(3H,s),3.82(3H,s),6.23−7.42(8H,m),10.23(1H,s)。m/z:429.05;融点176℃〜178℃。
.43(4H,t),3.58(4H,t),3.72(3H,s),3.82(3H,s),6.60−7.20(4H,m),8.23(1H,s)。m/z:421.08;融点226℃〜227℃。
−d6):3.72(3H,s),3.82(3H,s),4.31(2H,s),6.61−7.37(9H,m),8.39(1H,s)。m/z:441.08;融点249℃〜250℃。
ml)溶液を滴下した。反応を室温まで加温し、1時間攪拌した。ブチルアミン(88mg、1.4mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。残った溶媒を蒸留して、除去した。ジクロロメタン(20ml)を加え、水(20ml×3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物025(270mg)を、クロロホルム/メタノールでのカラム精製によって得た。1H−NMR(DM
SO−d6):0.91(3H,t),1.38(4H,m),3.08(2H,t),3.74(3H,s),3.83(3H,s),6.61−7.21(4H,m),8.22(1H,s)。m/z:407.10;融点247℃〜249℃。
DMSO−d6):3.74(3H,s),3.83(3H,s),6.70−7.50(9H,m),8.58(1H,s),9.18(1H,s)。m/z:427.10;融点220℃〜222℃。
SO−d6):1.23(3H,t),2.87(2H,m),3.74(3H,s)3.84(3H,s),6.62−7.72(4H,m),10.39(1H,s)。m/z:396.01;融点200℃〜202℃。
0ml)に溶解した。トリエチルアミン(181mg、1.8mmol)を加えた。カルボノクロリジン酸プロピニルエステル(216mg、1.8mmol)を滴下した。室温で1.5時間攪拌した。水(20ml×3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で蒸留して、溶媒を除去した。生成物008(290mg)を、クロロホルム/メタノールでのカラム精製によって得た。
本発明の種々の実施形態が本明細書中に開示されるが、当業者の共通した一般的知識に従い、多くの適合および修正を本発明の範囲内で為すことができる。そのような修正は、実質的に同一の方法で同一の結果を達成する、本発明の任意の態様についての既知の同等物との置き換えをも含む。数字の範囲は、該範囲を規定する数字を含む。
Claims (13)
- 以下の式Iを有する化合物。
a)Aは硫黄(S)であり、Bは酸素(O)であって、n=1または2であり、R1、R2およびR3は、独立して、水素、アルキル(C1−C18)、アラルキル(C7−C18)、シクロアルキル(C3−C18)、アリール(C6−C18)、および複素環(C3−C18)の群より選択され、
b)Aは炭素(C)であり、Bは酸素(O)または硫黄(S)であって、n=1であり、R1およびR2は、独立して、水素、アルキル(C1−C18)、アラルキル(C7−
C18)、シクロアルキル(C3−C18)、アリール(C6−C18)、および複素環(C3−C18)の群より選択され、
R3は−NR4R5、−OR6および−NHSO2R6の群より選択され、R4およびR5は、独立して、水素、アルキル(C1−C18)、アラルキル(C7−C18)、シクロアルキル(C3−C18)、アリール(C6−C18)、および複素環(C3−C18)の群より選択され、
R6は、アルキル(C1−C18)、アラルキル(C7−C18)、シクロアルキル(
C3−C18)、アリール(C6−C18)、および複素環(C3−C18)の群より選択される) - Aが硫黄(S)であり、Bが酸素(O)であって、n=1または2であり、R1、R2
およびR3は、独立して、水素、アルキル(C1−C18)、アラルキル(C7−C18
)、シクロアルキル(C3−C18)、アリール(C6−C18)、および複素環(C3−C18)の群より選択される、請求項1に記載の化合物。 - Aが炭素(C)であり、Bが酸素(O)または硫黄(S)であって、n=1であり、R1およびR2は、独立して、水素、アルキル(C1−C18)、アラルキル(C7−C1
8)、シクロアルキル(C3−C18)、アリール(C6−C18)、および複素環(C3−C18)の群より選択され、
R3は−NR4R5、−OR6および−NHSO2R6の群より選択され、R4およびR5は、独立して、水素、アルキル(C1−C18)、アラルキル(C7−C18)、シクロアルキル(C3−C18)、アリール(C6−C18)、および複素環(C3−C18)の群より選択され、
R6は水素、アルキル(C1−C18)、アラルキル(C7−C18)、シクロアルキ
ル(C3−C18)、アリール(C6−C18)、および複素環(C3−C18)の群より選択される、請求項1に記載の化合物。 - 前記化合物が:
a)1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[4−(2,4−ジ
メトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−尿素、
b)1−(トルエン−4−スルホニル)−3−[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−尿素、
c)1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−尿素、
d)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸フェニルエステル、
e)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸イソブチル、
f)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸ベンジルエステル、
g)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸エチルエステル、
h)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸メチルエステル、
i)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸、
j)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステル、
k)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸アリルエステル、
l)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸プロピルエステル、
m)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸4−メトキシ−フェニルエステル、
n)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸ペンチルエステルエステル、
o)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸ピラニルメチルエステル、
p)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸ブチルエステル、
q)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸シクロペンタニルエステル、
r)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸ヘプチルエステル、
s)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸2−クロロ−フェニルエステル、
t)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステル、
u)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1
,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸p−トリルエステル、
v)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸フラン−2−イルメチルエステル、
w)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸フェネチルエステル、
x)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸チオフェン−2−イルメチルエステル、
y)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸ピリジン−3−イルエステル、
z)3−[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−1,1−ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−尿素、
aa)1−[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−3−ベンジル−尿素、
bb)1−ブチル−3−[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−尿素、
cc)1−[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−3−フェニル−尿素、
dd)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−チオカルバミン酸S−エチルエステル、
ee)1−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−3−[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−チオ尿素、および
ff)N−[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−メタンスルホンアミド
からなる群より選択される、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。 - 医薬担体または希釈剤と組み合わされた、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物またはその医薬として許容される塩を含む医薬組成物。
- 医薬品の製造における、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物の使用方法。
- ウイルス、細菌ならびに真菌の少なくともいずれかの感染または血液障害の予防または治療に有用な白血球細胞を増加させる医薬品の製造における、請求項6に記載の使用方法。
- ウイルス、細菌ならびに真菌の少なくともいずれかの感染の予防または治療に有用な白血球細胞を増加させるための請求項7に記載の使用方法。
- 血液障害、好中球減少症の予防または治療に有用な白血球細胞を増加させるための請求項7に記載の使用方法。
- 前記化合物が:
a)1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−[4−(2,4−ジ
メトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−尿素、
b)1−(トルエン−4−スルホニル)−3−[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−尿素、
c)1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−尿素、
d)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸フェニルエステル、
e)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸イソブチル、
f)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸ベンジルエステル、
g)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸エチルエステル、
h)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸メチルエステル、
i)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸、
j)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸イソプロピルエステル、
k)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸アリルエステル、
l)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸プロピルエステル、
m)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸4−メトキシ−フェニルエステル、
n)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸ペンチルエステルエステル、
o)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸ピラニルメチルエステル、
p)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸ブチルエステル、
q)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸シクロペンタニルエステル、
r)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸ヘプチルエステル、
s)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸2−クロロ−フェニルエステル、
t)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸4−クロロ−フェニルエステル、
u)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1
,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸p−トリルエステル、
v)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸フラン−2−イルメチルエステル、
w)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸フェネチルエステル、
x)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸チオフェン−2−イルメチルエステル、
y)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−カルバミン酸ピリジン−3−イルエステル、
z)3−[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−1,1−ビス−(2−ヒドロキシ−エチル)−尿素、
aa)1−[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−3−ベンジル−尿素、
bb)1−ブチル−3−[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−尿素、
cc)1−[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−3−ペンチル−尿素、
dd)[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−チオカルバミン酸S−エチルエステル、
ee)1−(3,5−ジフルオロ−フェニル−3−[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−チオ尿素、および
ff)N−[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−メタンスルホンアミド
からなる群より選択される、請求項4に記載の使用方法。 - 好中球減少症の予防または治療に有用な白血球細胞を増加させる医薬品の製造における、請求項11に記載の使用方法。
- 前記化合物が:
a)N−[4−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド、および
b)N−[4−(4−イソプロピル−フェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2]ジチオロ[4,3−b]ピロール−6−イル]−3,5−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
からなる群より選択される、請求項12に記載の使用方法。
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