KR101377358B1 - 디티올로피롤론 화합물 및 그의 치료 적용 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반적인 화학식 Ⅰ의 디티올로피롤론 화합물들 및 그 염을 제공하며, 상기 식에서, A는 황 또는 탄소이고, R1, R2 및 R3는 본원에서 정의된 그룹들로부터 선택되며, 그리고 A가 황인 경우, 이때, B는 산소이고, n은 1 또는 2이며, 그리고, A가 탄소인 경우, 이때, B는 산소 또는 황이고, n은 1이다. 상기 화합물들은 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염과 같은 미생물 감염을 예방 및 치료하는 데에 유용하고, 호중구 감소증과 같은 혈액 질환들을 치료하는 데에 유용하다. 특히, 상기 화합물들은 백혈구를 증가시키기 위한 약제의 제조에 유용하다.
Figure 112009026201958-pct00006
화학식 Ⅰ
디티올로피롤론, 호중구 감소증, 백혈구.

Description

디티올로피롤론 화합물 및 그의 치료 적용{DITHIOLOPYRROLONES COMPOUNDS AND THEIR THERAPEUTICAL APPLICATIONS}
본 발명은 신규의 디티올로피롤론 화합물들 및 그의 염을 제공하며, 이는 백혈구들의 생산을 촉진하고 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염과 같은 미생물 감염, 및 호중구 감소증(neutropenia)과 같은 혈액 질환들 그리고 다른 관련 질병들을 예방 및 치료하는 데에 유용하다. 본 발명은 또한, 특히 유용한 유형의 디티올로피롤론을 포함하는 치료 조성물, 그의 염, 방법 및 질병의 치료용 약제의 제조에서의 사용을 제공한다.
인간의 혈액 생성(hematopoietic(조혈)) 시스템은 다양한 백혈구들(호중성 백혈구들(neutrophils), 대식세포들(macrophages), 호염기성 세포들(basophils), 비만 세포들(mast cells), 호산 백혈구들(eosinophils), T 세포들 및 B 세포들을 포함함), 적혈구들(erythrocytes) 및 혈소판들(핵세포들(megakaryocytes), 혈소판들(platelets))로 구성된다.
동물 안에서 자연히 발생하는 화학물질들 및 단백질들과 같은 특정 조혈 성장 인자들은 상기 세포들의 거대한 증식을 위해 다양한 혈구 모세포들(blood cell progenitors)안에서 소수의 "줄기 세포들(stem cells)"의 분화를 초래하고, 상기 계통들로부터 성숙한 혈구들의 최종 분화를 초래한다. 상기 조혈 재생 시스템은 정상적인 조건들 하에서 잘 작용한다. 그러나, 화학요법(chemotherapy), 방사선 치료법(radiation) 또는 선천적인 골수이형성 질환들(natural myelodysplastic disorders)로 스트레스 받을 때, 그 기간 동안에 환자들에게 심한 백혈구 감소증, 빈혈, 혈소판 감소증이 발생한다. 호중구 감소증은 상기 혈액 내에 있는 호중성 백혈구들의 수준이 비정상적으로 낮은 것이다. 호중성 백혈구는 상기 골수에서 생산되는 백혈구(WBC)이고, 상기 혈액의 약 60%를 구성한다. 이러한 세포들은 면역반응에 중대하게 중요하고, 감염 동안에 상기 혈액으로부터 조직들로 이동한다. 세포들은 입자들 및 세균들을 섭취하고 파괴한다. 세균들은 질병을 일으키는 박테리아, 원생동물(protozoa), 바이러스 및 진균류(fungus)와 같은 미생물들이다. 호중구 감소증은 면역 기능이 저하된 암 환자들에게 특히 심각한 질환이며, 왜냐하면, 호중구 감소증으로 환자의 몸이 바이러스성, 박테리아성, 진균류성 감염에 쉽게 걸리기 때문이다. 백혈구들은 특히 화학요법에 민감하다. 방사선 치료법 및 화학요법 동안에 죽은 세포의 수는 상기 치료의 빈도 및 투여량에 따라 결정된다.
호중구 감소증은 절대 호중구 수(Absolute Neutrophil Count(ANC))로 평가할 때 혈액에서의 호중성 백혈구의 수가 비정상적으로 낮은 혈액 질환이다. 호중성 백혈구 부족은 미생물 감염의 증가된 위험에 대응한다. 건강한 성인들의 혈액은 1㎣ 당 약 2500개 내지 6000개의 호중성백혈구들을 포함한다. 6세 미만의 아이들에서, 그 수는 더 낮을 수 있다. 다양한 소스들은 별도로 측정된 호중성 백혈구 수준에서 호중구 감소증의 진단을 위해 임계값을 설정해 왔고, 이는 1㎣ 당 약 2000 개 내지 약 1500개의 호중성백혈구들의 ANC 범위이다. 본원에서 참고문헌으로 그 전체 게시물이 인용된 문헌 [The Merck Manual 18th Ed. 2006, Section 11]를 참고한다. 심한 호중구 감소증은 상기 ANC가 호중성백혈구들이 1㎣ 당 500개 미만으로 떨어질 때 진단된다. 증가된 감염 위험의 징후들은 호중구 감소증의 심각성 및 상기 질환의 지속기간에 따라 결정된다.
본 발명의 화합물들 및 방법에 의해 치료되는 호중구 감소증은 만성 질환일 수 있다. 만성 질환으로서 호중구 감소증은 추가적으로 선천성, 주기성 및 특발성 호중구 감소증으로 분류될 수 있다. 만성 선천성 호중구 감소증은 소수의 개인들에 의해 유전된다. 선천성 호중구 감소증의 가장 심한 유형은 코스트만 증후군(Kostmann's Syndrome)이고, 다른 더 온화한 변이들이 있다. 징후들은 빈번한 감염 및 열을 포함한다.
주기성 호중구 감소증은 조혈 줄기 세포 수준에서의 조절 결함의 결과로서 발생하고, 이는 호중성 백혈구들 뿐만 아니라 다른 유형의 혈액 세포들의 생산에서 변동을 일으킨다. 이러한 질환을 가진 개인들은 모든 주기에서 3일 내지 6일 동안 1㎣ 당 약 100개의 호중성백혈구들을 가질 것이다. 상기 호중성 백혈구의 수는 대부분의 주기 동안 내내 심한 호중구 감소증 수준 내지 심하지 않는 호중구 감소증 수준의 범위이다.
만성 특발성 호중구 감소증은 상기 위의 분류 중 하나로 명확히 떨어지지 않는 심한 만성 호중구 감소증이다. 만성 특발성 호중구 감소증으로 고생하는 개인 들은 인생 초기에 정상적인 호중성 백혈구의 수를 가진 후에 일반적으로 상기 질환을 얻는다. 호중구 감소증은 인구 중 1/200,000의 추정된 빈도에서 선천성 또는 특발성 질환으로서 발생할 수 있다고 추정된다.
호중구 감소증은 또한 암 또는 후천성 면역 결핍증(AIDS)과 같은 또 다른 질환에서 2차적으로 발생될 수 있다. 호중구 감소증은 또한 약물 치료와 같은 경우에 2차적으로 발생될 수 있다. 따라서, 호중구 감소증은 상기 면역 시스템에 직접적으로 영향을 미치는 생리적 질환들의 결과로서 일어날 수 있다. 예를 들어, 감소된 호중성 백혈구 생산은 백혈병, 골수종, 임파종, 또는 전이성 고형 종양(이의 예로는, 유방암 또는 전립선암이 있음)이 골수를 침투하고, 골수를 대체할 때의 결과일 수 있다. 일시적인 호중구 감소증은 종종 바이러스 감염과 관련된다. 만성 호중구 감소증은 예를 들어, 바이러스 감염(이의 예로는, 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 감염으로 생긴 AIDS)의 결과인 면역결핍과 종종 관련된다. 자가 면역성 호중구 감소증은 항호중구 항체들을 순환시키는 것과 관련될 수 있다.
훨씬 더 일반적인 원인은 약물 치료, 특히 암 화학요법, 암에 대한 방사선 치료법 및 암 치료와 관련된 골수 이식의 부작용으로서의 호중구 감소증이다. 따라서, 약물 치료에 대한 2차적인 호중구 감소증은 2개의 그룹으로 세분될 수 있다. 첫 번째는 항체 형성을 자극하는 합텐들(haptens)로 작용하는 약물들로부터 발생할 수 있는 면역-매개성 호중구 감소증에 관련한다. 디페닐히단토인(diphenylhydantoin) 및 페노바르비탈(phenobarbital)에 의해 야기되는 것과 같은 격렬한 과민 반응들은 며칠간 지속될 수 있다. 그러나, 만성 과민 반응들은 몇 달 또는 몇 년 동안 지속될 수 있다. 문헌 [The Merck Manual, 18th Ed]을 참고한다.
약물-유도된 호중구 감소증의 두 번째 범위는 종양세포제거 암 약물의 대량 투여 후에 예상대로 발생하고, 또한 전리 방사선 치료법과 동시에 일어나는 심한 호중구 감소증에 관련한다. 이러한 세포독성 치료들은 호중성 백혈구 전구체 세포들의 증식적 특성 및 호중성 백혈구를 순환시키는 정상적 빠른 교체율 때문에 호중구 감소증을 유도한다. 문헌 [The Merck Manual, 18th Ed]을 참고한다. 암 화학요법 또는 방사선 치료법에 대해 2차적인 호중구 감소증의 위험은 상기 암의 단계 및 유형 그리고 암 치료의 투여량, 스케쥴 및 유형에 따라 결정된다. 미국에서 매년 150만 명 이상의 암 환자들이 화학요법을 받는다. 화학요법을 받는 환자들의 약 절반이 호중구 감소증을 나타낸다. 현재는, 화학요법을 받는 환자들의 10% 미만이 예방 치료를 받아 호중구 감소증을 예방한다.
조혈 질환들에 대해 현재 존재하는 치료법은 EPO, G-CSF, GM-CSF, CSF-1, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IGF-I, 또는 LIF(백혈병 억제 인자) 및 다른 화학물질들과 같은 단백질성 조혈 인자들의 사용을 포함한다. 호중성 백혈구 수준을 올리는 치료법은 주로 필그래스팀(filgrastim)(Nupogen®) 및 더 최근에는, 필그래스팀의 지속 유도체인 페그필그래스팀(pegfilgrastim)(NeulastaTM)으로 이루어진다. 필그래스팀은 인간 단백질의 재조합 변형인 과립구 군락 촉진인자(G-CSF)이며, 이는 백혈구의 생산을 선택적으 로 자극한다. G-CSF는 일반적으로 호중구 감소증에 대한 선택 약물이다. 이러한 약물들 둘 다는 경구적으로 불활성인 재조합 단백질들이기 때문에, 주사에 의해 투여되어야 한다. 추가적으로, 단백질 기반의 약물들은 종종 빠른 대사과정을 거친다.
새로운 제제들, 특히, 단백질 기반이 아닌 약물들이 호중구 감소증의 치료에 유용하도록 요구된다. 특히, 제제들은 생물학적 활성을 나타내도록 요구되며, 이는 주사 이외의 다른 경로를 통해 투여될 경우이다. 특히, 경구적으로 활성인 제제가 필요하고, 이는 상기 제제들이 환자의 순응도를 향상시키도록 제공될 수 있기 때문이다.
디티올로피롤론들은 1,2-디티올로[4,3-b]피롤-5(4H)-일 고리(1,2-dithiolo[4,3-b]pyrrol-5(4H)-one ring)를 가진 화합물들의 그룹이다. 이러한 기본 구조적인 특징을 지닌 화합물들이 넓은 범위의 활성을 갖는다는 것은 당해 기술 분야에서 공지되어 있다. 예를 들어, 항균제, 화학적 예방 활성제(샤르마 등, 1994)(Sharma et al., 1994) 및 항암 활성제(웹스터(webster) 등의 WO 99/12543 및 WO 2003/080624)이다. 그러나, 동물의 백혈구를 증가시키는 놀랍고도 신규한 활성들은 현재까지 공지되지 않았다. 특정의 합성 디티올로피롤론들 및 그의 항균성 활성들은 게시되어 왔다(문헌[D. S. Bhate & Y. M. Sambray, 1963. Hindustan, Antibiotic Bulletin 6(1): 17-18]; [Katsuaki Hagio et al. Bull . Chem . Soc . Jpn 1974, 47, 1484-1489]; 브룸(Broom) 등의 WO 9505384, 고드프리(Godfrey) 및 델(Dell)의 GB2170498, 및 웹스터 등의 WO 99/12543 및 WO 2003/080624).
본 발명은 신규의 디티올로피롤론들에 관한 것인데, 이는 미생물 감염, 그리고 호중구 감소증과 같은 혈액 질환들의 예방 및 처리에 있어서, 백혈구를 증가시키는 데에 그의 신규의 활성제 및 백혈구를 촉진하는 데에 그의 사용에 대한 것에 관련한다.
일 양태에서, 본 발명은 호중구 감소증과 같은 혈액 질환들을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공하며, 상기 방법 및 조성물은 치료를 필요로 하는 피검자에게 본 발명의 화합물들 중 하나의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 하기에 도시된 화합물의 구조를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 하기의 화학식 Ⅰ에 도시된 구조의 신규한 화학적 화합물을 포함한다:
Figure 112009026201958-pct00001
화학식 Ⅰ
본원에서, 화학식 Ⅰ 범위 내의 디티올로피롤론들은 본 발명에 따라 또는 유사한 표현에 의해 "디티올로피롤론들의 유형들"로 언급되고, 본원에서 게시된 개개의 화합물들은 "특정의 디티올로피롤론들", "특정의 화합물들", "특유의 화합물들" 또는 "본 발명의 화합물들"이라는 표현 또는 유사한 표현에 의해 언급된다.
개인에 대한 치료를 기술하는데 사용된 "유효량"이라는 어구는, 백혈구 특히 개인의 혈액에서 절대 호중구 수에 의해 측정되는 것으로써 호중성 백혈구 생산을 증가시키는 결과를 가져오는 화학식 Ⅰ의 화합물의 양을 의미한다. 미생물 감염 그리고 호중구 감소증의 예방 및 치료를 위한 화학식 Ⅰ 화합물의 유효량은 질환을 앓고 있는 개인의 상기 절대 호중구 수를 증가시키는 양이다. 호중구 감소증의 예방을 위한 화학식 Ⅰ 화합물의 유효량은, 호중구 감소증의 위험이 증가되는 시간 간격 동안의 개인에서, 호중성백혈구들이 1㎣ 당 약 500개 수준을 초과하도록 상기 개인의 절대 호중구 수를 유지하는 양이다. 호중구 감소증의 증가된 위험과 연관된 질환들은 예를 들어, 암 화학요법의 현재 또는 다음 처방 계획을 포함한다.
"개인" 또는 "피검자"라는 용어는 인간 및 인간이 아닌 동물을 포함한다. 백혈구 생산을 증가시키는 게시된 방법에 관하여, 이러한 용어들은, 문맥이 다르게 정의하지 않는다면, (a) 낮은 WBC에 의해 특징되는 질환(예를 들어, 호중구 감소증)을 앓고 있는 생물 또는 (b) 호중구 감소증을 발전시키는 증가된 위험(예를 들어, 다음의 암 화학요법 때문에)에 있는 생물을 의미한다. 호중구 감소증을 발전시키는 것에 대한 증가된 위험에 있는 개인의 선택은 공지의 위험 인자들의 존재를 고려할 수 있다. 그러한 인자들은 예를 들어, 화학요법 또는 전리 방사선 치료를 필요로 하는 암; AIDS와 같이 직접적으로 상기 면역 시스템에 영향을 주는 질병; 또는 AIDS를 초래하는 것으로 알려진 HIV와 같은 바이러스의 존재를 포함한다.
본 발명에 따르면, 화학식 Ⅰ의 디티올로피롤론들 및 약학적으로 허용가능한 그의 염은, WBC, 특히 혈액 검사(blood account)에 의해 측정되는 개인의 호중성 백혈구 수준들을 증가시키는 데에 사용될 수 있다.
본 발명에서 유용한 화학식 Ⅰ의 디티올로피롤론들은 몇 가지 방법 중 하나에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 일반적으로 웹스터 등에 의해 게시된 WO2003/080624 및 본원에서 참고문헌으로 인용된 전체 게시물에서의 합성에서 사용된 합성 방법 및 절차를 따른다.
디티올로피롤론들의 유형들과 본 발명의 특정 디티올로피롤론들은, NMR 및 MS 분광학에 의해 구조적 정보가 주어지고 확인되어 온, 각각의 디티올로피롤론 화합물의 구조를 가지고, 하기에 기술된 방법에 의해 제조된다.
숙련된 화학자들은 본원에서 게시된 것과 같은 절차들을 사용할 수 있을 것이고, 상업적으로 구입할 수 있는 재고 물질들로부터 디티올로피롤론들 및 특정 디티올로피롤론들의 이러한 유형을 생산하는 다른 절차들을 사용할 수 있을 것이다. 그러한 작업을 수행함에 있어서, 임의의 적당한 여과법, 크로마토그래피법 및 다른 정제 기술들이 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 사용될 수 있다. 본 발명의 더 완전한 이해는 본 발명의 바람직한 실시예들을 참고하여 얻어질 수 있고, 이는 본 발명의 하기의 특정 예들 및 방법들에 의해 설명된다. 상기 예들이 화학 회사들로부터 상업적으로 구입할 수 있는 물질들 및 시약들의 사용을 수반한다는 것은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명백하며, 그들에 대해 자세한 사항은 기재하지 않았다.
본 발명의 방법들에서 사용된 화합물들은 약학적으로 허용가능한 염로 나타날 수 있다. "염"이라는 용어는 보통 알칼리 금속 염을 형성하는 데에 사용된 염, 및 유리 산 또는 유리 염기의 추가 염을 형성하는 데에 사용된 염을 포함한다. "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 약학적 적용들에서 유용성을 가지기 위한 범위 내에서 독성 프로파일(profile)들을 갖는 염을 말한다. 적당한 산 추가 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 그러한 무기산의 예는 염산, 브롬산, 요오드산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이다. 적당한 유기산은 유기산의 지방족, 지환식, 방향족, 아릴지방족, 헤테로시클릭기, 카르복시산 및 설폰산 부류들로부터 선택될 수 있고, 이의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산, 말산, 타르타르산, 구연산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루타민산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산(mesylic acid), 살리실릭산, 살리실릭산, 4-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(embonic acid), 파모산(pamoic acid), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 2-하이드록시에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 설파닐산, 시클로헥실아미노설폰산(cyclohexylaminosulfonic acid), 스테아르산, 알젠산(algenic acid), 베타-하이드록시부틸산, 살리실릭산, 갈락타릭산 및 갈락투론산이다.
본 발명의 방법들에서 유용한, 화학식 Ⅰ 화합물들에 적당한 염기 추가 염은 예를 들어, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 만들어지는 금속 염 또는 클로로프로카인(chloroprocaine), 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(meglumine)(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 만들어지는 유기 염을 포함한다. 이러한 모든 염은 화학식 Ⅰ의 화합물과 상기 적당한 산 또는 염기를 반응시켜 화학식 Ⅰ에 상응하는 화합물로부터 종래의 방법들에 의해 제조될 수 있다.
WBC 수준을 높이기 위한 화학식 Ⅰ 화합물들의 사용은 하나 이상의 치료 목적들과 연관될 수 있다. WBC 수준들을 높이기 위한 치료법은 제1기의 질병 상태로 존재하는 호중구 감소증과 같은 WBC-관련된 질환들을 치료할 수 있다. 다르게는, 본 발명의 사용 및 방법들에 따른 치료법은 다른 인자에 대해 2차적인 질환들을 치료할 수 있다. 그러한 인자들은 예를 들어, 이러한 질환들을 초래하는 미생물 감염, 암 또는 약물 치료를 포함한다. 미생물 감염은 바이러스, 박테리아 및 진균류들에 의해 초래되는 것들을 포함한다.
본 발명의 방법들에 의해 WBC 수준을 높이는 치료법은 또한 개인의 호중구 감소증이 발전하는 위험에 있을 경우에 호중구 감소증을 예방할 수 있다. 그러한 경우들은 예를 들어, 호중구 감소증을 초래하는 것으로 알려지거나 짐작되는 약물을 사용하여 초기에 약물 치료를 한 것으로 예상되는 개인을 포함한다.
많은 약물들이 부작용으로 호중구 감소증을 초래하는 것으로 알려져 왔다. 그러한 부작용들은 예를 들어, 갑상선 억제제들, 항생물질들, 향신경정신제들(neuropsychotropics), 심혈관계 약물들, 진통제들(analgesics), 말라리아예방약, 비스테로이드성 소염 제제들, 항히스타민제들 및 그 조합을 포함하는 다양한 약물 부류들에 있는 약물들에서 관찰되어 왔다. 본원에서 참고문헌으로 그 전체 게시물이 인용된 문헌 [Lee, Wintrobe's Hematology, Lippincott, p. 1862-1869] 및 문헌 [van der Klauw, M. M et ah, Arch . Intern . Med., 1999, 159 (4)]을 참고한다. 임의의 전술한 약물들에 의해 유도된 호중구 감소증은 본 발명에 따라 치료 또는 예방될 수 있다.
약물-유도된 호중구 감소증의 더 일반적인 소스는 종양세포제거 암 약물들의 대량 투여 후에 예상대로 일어나고, 또한 전리 방사선 치료와 동시에 일어나는 심한 호중구 감소증에 관련한다. 암에 대한 화학요법을 경험하는 개인에서의 호중구 감소증 예측 가능성은 예방약 투여에 대해 본 발명의 방법들을 위한 기초를 제공한다. 본원에서 참고문헌으로 그 전체 게시물이 인용된 문헌 [The Merck Manual, 18th Ed., 2006, Section 11 "Hematology and Oncology"]를 참고한다.
본 발명의 방법들에서 유용한 화합물들은 백혈구 감소증 그리고 호중구 감소증과 같은 관련 질환들의 치료 및 예방을 위해 개인들(동물 및 인간을 포함하는 포유류들)에게 투여될 수 있다.
호중구 감소증이 예방될 수 있는 경우는 암 화학요법을 받는 개인들에게 또는 긴박한 암 화학요법에 대비하는 개인들에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법들은, 또한 차후에 호중구 감소증이 발전하는 위험이 증가되는 것으로 알려진 어떤 경우를 예방하거나 이런 경우에 연관된 개인에게 투여하는 것을 포함한다. 그러한 인자들은 치료 방사선 요법; 발전되는 호중구 감소증의 위험을 증가시키는 치료법에 민감도를 갖는 것으로 알려지거나 또는 의심스러운 개인에 대한, 암 화학요법 이외의 약물 치료법들; 암 화학요법 이외의 약물 치료법들(여기서, 상기 약물은 호중구 감소증의 높은 발병률과 관련됨), AIDS와 같은 면역 결핍; 또는 예를 들어 HIV와 같이 면역결핍을 초래하는 것으로 공지된 바이러스를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 사용에 유용한 화합물들은 미생물 감염을 예방 또는 치료하기 위해, 백혈구 감소증의 치료를 위한 개인들(동물 및 인간을 포함하는 포유류들)에게 투여될 수 있다. 백혈구의 주요 기능 중 하나는 바이러스, 박테리아 및 진균류들과 같은 미생물 감염과 싸우는 것임이 알려져 있다. 백혈구를 증가시키는 활성은 미생물 감염의 예방 및 치료에 대한 사용 및 유용성이 있다. 숙련된 종사자들은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 사용될 수 있는 절차들을 사용할 수 있을 것이다. 본원에서 참고문헌으로 그 전체의 게시물이 인용된 문헌 [The Merck Manual, 18th Ed., 2006]을 참고한다.
본 발명은 또한 이러한 화합물들의 활성 성분 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이나, 또는 본 발명의 디티올로피롤론의 유형으로부터 선택된 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학 조성물에 관한 것으로, 나아가, 이러한 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
약학 조성물의 예들은 구강, 국소 또는 비경구 투여용으로 적당한 조성물로 임의의 고체(정제들, 알약들, 캡슐들, 과립들 및 분말 등) 또는 액체(액제(solution), 현탁액 또는 유제)를 포함한다. 이러한 제형들은 순수 화합물, 또는 그의 염을 함유할 수 있고, 담체 또는 일부 다른 약학 활성 화합물과의 조합일 수 있다. 이러한 조성물은 비경구 투여시에 멸균을 필요로 할 수 있다.
감염 및 호중구 감소증을 치료 또는 예방하기 위해서, 치료 효과를 얻기 위한 본 발명에 따른 화합물의 특정 투여량은 환자의 사이즈, 몸무게, 나이 및 성별을 포함하는 개개의 환자의 특정 상황에 의해 결정될 것이다. 또한 결정 요인은 상기 질병의 특징 및 단계, 그리고 투여 경로일 것이다. 예를 들어, 약 100 내지 1500 mg/일의 1일 투여량이 이용될 수 있다. 더 바람직하게, 약 100 내지 1000 mg/일의 1일 투여량이 이용될 수 있다. 더 바람직하게, 약 100 내지 500 mg/일의 1일 투여량이 이용될 수 있다. 더 높거나 또는 낮은 투여량이 또한 예상된다. 호중성 백혈구 수준들은 환자들에서 모니터될 수 있고, 상기 치료 처방 계획은 호중성 백혈구 수준들이 정상적인 범위에 도달할 때까지 유지될 수 있다.
예방적인 투여를 위해서, 본 발명의 방법들의 실시에 유용한 화합물들은 호중구 감소증의 위험을 증가시킨다고 알려진 경우 이전에 매우 충분히 투여되어야 하며, 그 결과로 상기 화합물은 치료 효과를 발휘하기 위해 충분한 농도로 활성 부위에 도달할 수 있다. 특정 화합물들의 약물동력학은 당해 기술분야에서 공지된 수단에 의해 결정될 수 있고, 특정의 개인에서 화합물의 조직 수준들은 통상적인 분석들에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 실시에 유용한 하나 이상의 화합물들이 동시에 투여되거나, 또는 본 발명의 실시에 유용한 다른 디티올로피롤론들은 치료 또는 예방 치료 동안에 다른 시간대에서 투여될 수 있다.
본 발명의 방법들은 약학 조성물의 형태로, 약학적으로 허용가능한 담체와의 조합으로 본 발명의 화합물들을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 그러한 제형에서의 활성 성분은 0.1 내지 99.99 중량%를 포함할 수 있다. "약학적으로 허용가능한 담체"는 상기 제형의 다른 성분들과 양립가능하고, 수용자에게 해롭지 않은 임의의 담체, 희석제 또는 첨가제를 의미한다.
본 발명의 방법들에 유용한 화합물들은 임의의 경로, 예를 들어 경구 투여(예, 구강, 직장, 비강내, 국소 등) 및 비경구 투여에 의한 치료 효과를 위해 투여 될 수 있다. 비경구 투여는 예를 들어, 정맥 내의 투여, 근육 내의 투여, 동맥 내의 투여, 복강 내의 투여, 질 내의 투여, 방광 내(예, 방광속으로)의 투여, 피 내의(intradermal) 투여, 국소의 투여 또는 피하의 투여를 포함한다. 또한 본 발명의 범위 안에서 예상되는 것은 조절된 제형으로 환자의 몸에 약물을 점적 주입하여, 나중에 약물이 전신 또는 국부적으로 방출하게 한다. 호중성 백혈구 수준들과 같은 WBC를 증가시키기 위해, 상기 약물은 상기 순환에서 조절된 방출을 위해 저장소(depot)에 배치될 수 있다.
바람직하게, 활성 제제는 선택된 경로의 투여 및 표준 약학 실무에 기초하여 선택된 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 투여된다. 상기 활성 제제는 약학 제조 분야에서의 표준 실무들에 따라 투여의 형태로 제형될 수 있다. 문헌 [Alphonso Gennaro, ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (1990) Mack Publishing Co., Easton, Pa.]을 참고한다. 적당한 투여 형태는 예를 들어, 정제, 캡슐, 액제, 비경구용 액제, 알약, 좌약 또는 현탁액을 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위해서, 상기 활성 제제는 적당한 담체 또는 희석제(이의 예로는, 물, 기름(특히, 식물성 기름), 에탄올, 식염액, 수용성 포도당(글루코오스) 및 관련된 당액(sugar solution)들, 글리세롤, 또는 글리콜(프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 등)와 함께 혼합될 수 있다. 비경구 투여용 액제는 바람직하게 상기 활성 제제의 약학적으로 허용가능한 수용성 염을 함유한다. 안정화 제제들, 항산화 제제들 및 보존제(preservative)들이 또한 첨가될 수 있다. 적당한 항산화 제제들은 아황산염, 아스코르브산, 구연산 및 그의 염 및 나트륨 EDTA를 포함한다. 적당한 보존제들은 염화벤잘코늄(benzalkonium chloride), 메틸- 또는 프로필-파라벤, 및 클로로부탄올을 포함한다. 상기 비경구용 조성물은 수용성 또는 비수용성 액제, 분산매, 현탁액 또는 유제로 나타날 수 있다.
경구 투여를 위해, 상기 활성 제제는 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립 또는 다른 적당한 경구 투여 형태들의 제조를 위해 하나 이상의 고체 비활성 성분들과 결합될 수 있다. 예를 들어, 상기 활성 제제는 충전제들, 결합제들, 습윤제들, 붕해제들, 액제 지연제들, 흡수 촉진제들, 습윤 제제 흡수제들 또는 윤활제들과 같은 하나 이상의 첨가제와 결합될 수 있다. 하나의 정제 실시예에 따르면, 상기 활성 제제는 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 마그네슘 스테아르산염, 마니톨 및 녹말과 결합할 수 있고, 이때 종래의 타정 방법들에 의해 정제로 형성될 수 있다.
본 발명의 조성물들은 또한 제형되어 상기 활성 성분의 느린 또는 조절된 방출을 제공할 수 있다. 일반적으로, 조절된 방출 제조품은 바람직한 시간 주기 동안에 일정한 약리학적 활성을 유지하기 위해, 필요한 비율로 상기 활성 성분을 방출할 수 있는 조성물이다. 그러한 투여 형태들은 기결정된 시간 주기 동안 몸에 약물을 공급할 수 있고, 따라서, 다른 조절되지 않은 제형보다 장기간의 시간 주기 동안 치료 범위에 있는 약물 수준을 유지할 수 있다.
상기 활성 성분의 조절된 방출은 다양한 유도제, 예를 들어, pH, 온도, 효소, 수분, 또는 다른 생리적 조건들 또는 화합물에 의해 자극될 수 있다. 약물 방출의 다양한 메카니즘들이 존재한다. 예를 들어, 일 실시예에서, 상기 조절된 방출 구성요소는 팽창할 수 있고, 환자에게 투여된 후에 상기 활성 성분을 방출할 수 있을 정도로 충분히 큰 다공성 통로들을 형성한다. 본 발명의 문맥에서 "조절된 방출 구성요소"라는 용어는, 상기 약학 조성물에 있는 상기 활성 성분 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염의 조절된 방출을 촉진하는 중합체들, 중합체 매트릭스들, 겔들, 투과성 막들, 리포솜들 및/또는 미소구체들(microspheres)과 같은 화합물 또는 화합물들로 본원에서 정의된다. 또 다른 실시예에서, 상기 조절된 방출 구성요소는 생분해성이고, 상기 몸에서 수용성 환경, pH, 온도 또는 효소들에 노출되어 유도된다. 또 다른 실시예에서, 졸-겔들이 사용될 수 있고, 여기서, 상기 활성 성분은 실온에서 고체인 졸-겔 매트릭스로 삽입될 수 있다. 이러한 매트릭스는 졸-겔 매트릭스가 겔을 형성하도록 유도하기에 충분히 높은 체온을 갖는 환자, 바람직하게는 포유동물에게 이식되어, 환자에게 활성 성분을 방출한다.
본 발명의 실시는 하기의 제한이 없는 예들에 의해 설명된다.
예 1. 생쥐들에서 백혈구(WBC)를 증가시키는 활성.
이러한 활성을 CDF1 수컷 생쥐들(18-20g)을 사용하여 결정하였다. 생쥐들을 부형제, 30㎎/㎏ 시클로포스파미드(CTX), 15㎎/㎏ 테스트 화합물들로 그룹지었다. 상기 생쥐들을 IP 주입에 의해 치료하였다. 3회 투여량에 대한 1, 3, 5일의 테스 트 화합물들, 부형제, 및 6일 동안 매일 CTX. 7일째에, 말초 혈액 샘플들을 수집하고, 혈구들을 계산하였다.
결과 : 상기 테스트 화합물들은 상당히 말초 백혈구들을 증가시켰다(표 1).
생쥐의 말초 백혈구들에의 효과.
그룹 N
 WBC (×109/L)
부형제(vehicle) 14 4.1±0.9
0058 13 23.9±8.9
0227 13 13.7±3.1
0230 13 11.3±2.6
0249 13 18.2±1.8
0253 13 10.5±2.3
CTX 11 1.41±0.50
예 2. 개들에서 백혈구(WBC)를 증가시키는 활성.
상기 테스트 화합물들의 효과를 4일 동안 다른 투여량에서 매일 IV 주입으로 비글견(beagle dog) 상에서 테스트하였다. 상기 혈액 검사는 5일 째에 했다.
결과 : 0058 및 0192 둘 다는 명백한 투여량 응답과 함께 개들에서 백혈구 검사를 증가시켰다(표 2 및 표 3).
비글견의 백혈구 상에서 0058의 효과.
투여량(㎎/㎏)
 WBC(×109/L) %증가*
1 13.0±2.0 15.9
2 16.8±1.0 48.2
4 21.5±4.1 90.3
8 28.8±7.0 154.9
* 대조군과 비교된 데이터
비글견의 백혈구 상에서 0192의 효과.
투여량(㎎/㎏)
 WBC(×109/L) %증가*
5 15.4±0.7 11.2
10 16.3±1.9 18.0
20 22.0±3.7 58.8
* 대조군과 비교된 데이터
예 3. 생쥐들의 백혈구에 대한 치료 효과.
이러한 활성을 CDF1 수컷 생쥐들을 사용하여 결정하였다. 생쥐들을 6일 동안 매일 30㎎/㎏의 CTX IP 주입으로 그룹짓고 치료하였다. 상기 치료상의 치료들은 백혈구 검사가 3일 동안 매일 15㎎/㎏에서의 테스트 화합물과 함께 상당히 감소된 시점인 7일째에 개시되었다. 양성 대조군을 매일 경피주사 20㎍/㎏의 G-CSF로 처리하였다. 10일째에, 말초 혈액 샘플들이 수집되고, 혈구들을 계산한다.
결과 : 상기 테스트 화합물들은 생쥐들의 백혈구에 대해 상당한 치료 활성을 갖는다( 표 4).
백혈구 상에서의 치료 효과. 백혈구 account의 수(×109/L)로 표현됨.
그룹 6일째 10일째
부형제(vehicle) 5.1±1.0 5.0±0.9
CTX 1.5±0.2 4.8±0.8
G-CSF 1.8±0.7 14.7±1.8
0058 2.1±0.8 16.2±2.1
0227 1.6±0.4 17.3±1.2
0230 1.7±0.5 13.1±1.5
예 4. 본 발명의 화합물들의 합성.
본 발명의 화합물들을 하기의 합성 반응식(반응식 Ⅰ)에 따라 제조한다. 본 발명의 화합물들을 하기의 합성 반응식(반응식 Ⅰ)에 따라 제조한다:
Figure 112009026201958-pct00002
반응식 1
상기의 합성 반응식(반응식 Ⅰ) 과정에 따라 제조되고 후속 합성에 사용된 중간체들을 하기의 표에 나타낸다.
중간체 R1 R2 R3


1 및 2






 a 2.4-디메톡시페닐
b 1-에틸피라졸-5-일
c 3,4,5-트리메톡시페닐
d 벤질
e 페닐
f 4-메틸페닐
g 4-메톡시페닐
h 4-이소부틸페닐
i 4-이소프로파닐페닐
j 메틸


3










 a 2,4-디메톡시페닐 H
b 1-에틸피라졸-5-일 H
c 3,4,5-트리메톡시페닐 H
d 벤질 H
e 페닐 H
f 4-메틸페닐 H
g 4-메톡시페닐 H
h 4-이소부틸페닐 H
i 4-이소프로파닐페닐 H
j 메틸 H
k H H
l 4-메톡시페닐 벤질-
m 4-하이드록시페닐 벤질-
n 2,4-디메톡시페닐 메틸-


4

















 a 2,4-디메톡시페닐 H 아세틸
b 2,4-디메톡시페닐 H 니코티노일
c 2,4-디메톡시페닐 H 트리플루오로아세틸
d 2,4-디메톡시페닐 메틸 메틸
e 2,4-디메톡시페닐 메틸설포닐 메틸설포닐
f 2,4-디메톡시페닐 2-티오펜카보닐 2-티오펜카보닐
g 2,4-디메톡시페닐 H α-하이드록시아세틸
h H H 니코티노일
i 4-메톡시페닐 아세틸 아세틸
j 4-메톡시페닐 H 트리플루오로아세틸
k 4-메톡시페닐 트리플루오로아세틸 벤질
l 4-하이드록시페닐 트리플루오로아세틸 벤질
m 3,4,5-트리메톡시페닐 H 아세틸
n 4-메틸페닐 H 아세틸
o 1-에틸피라졸-5-일 H 트리플루오로아세틸
p 4-메톡시페닐 H 아세틸
q 4-이소부틸페닐 H 트리플루오로아세틸
r 4-이소프로파닐페닐 H 트리플루오로아세틸
s 메틸 H 트리플루오로아세틸
t 벤질 H 트리플루오로아세틸
u 2,4-디메톡시페닐 메틸 트리플루오로아세틸
상세한 합성:
화합물들 1a 내지 j의 합성:
무수 THF(100㎖) 중의 1,3-비스(t-부틸티오)-아세톤(10 mmol), R1NH2(10 mmol) 및 트리에틸아민 Et3N(20 mmol)의 잘 교반된 용액에 무수 헥산 15 ㎖ 중의 TiCl4(5.5 mmol) 용액을 N2 하에 0 내지 5 ℃에서 30분간 한방울씩 떨어뜨리며 첨가하였다. 상기 첨가 후에, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 이렇게 수득된 이민 화합물을 다음 단계에 화합물 1의 정제 없이 사용하였다.
화합물 2a 내지 j의 합성:
영하 10 ℃에서, 염화 옥살릴(0.84 ㎖, 10 mmol)을 선행 단계에서 수득된 용액에 첨가하였다. 동일한 온도에서 교반 하에, THF 100 ㎖wnddml Et3N(20 mmol)을 30 분간 한방울씩 떨어뜨려 첨가하였다. 이어서 상기 용액을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 에테르(250 ㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 물로 3회 세척하고 용매를 증발시켜 짙은 갈색 분말을 수득하였다. 이를 에틸 아세테이트 및 헥산에서 재결정시켜 화합물 2의 담황색 결정을 수득하였다. 상기 화합물 2a 내지 j 모두를 이러한 2단계에 게시된 바와 동일한 방식으로 제조할 수 있다. 상기 화합물들 각각에 대한 이러한 2단계의 총 수율은 약 60 내지 70%였다.
화합물 3a 내지 k의 합성:
암모늄 아세테이트 50 g이 있는 250 ㎖ 3 목 플라스크를 NH4 +OAc- 가 용해될 때까지 N2 하에 오일 조에서 가열하였다. 화합물 2(5 mmol)를 상기 플라스크에 첨가하고 생성 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 온도는 화합물 2의 성질에 따라 140 내지 165 ℃였다. 1 시간 후에, 상기 가열을 멈추고 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 100 ㎖에 용해시키고 에테르 100 ㎖로 3회 추출하였다. 추출물을 결합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 화합물 3을 얻었다. 3a 내지 i에 대한 수율은 약 50 내지 60%였다. 화합물 3k를 화합물 3a 내지 j의 제조에서 부산물로서 수득하였으며 그의 수율은 반응 온도 및 반응 시간의 길이에 따라 변하였다.
화합물 3l 및 3m의 합성:
벤질아민 아세테이트 30g 및 화합물 2g(2 mmol)가 있는 150 ㎖ 플라스크를 N2 하에 170 ℃로 가열하였다. 혼합물을 상기 온도에서 약 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물이 냉각되었을 때, 물 50 ㎖를 첨가하고 이를 에테르 50 ㎖로 2회 추출하였다. 유기 용매를 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔로 정제시켰다. 2 개의 화합물 3l 및 3m을 각각 25% 및 15% 수율로 수득하였다.
화합물 3n의 합성:
메틸아민 아세테이트 20 g 및 화합물 2a(1 mmol)가 있는 100 ㎖ 플라스크를 N2 하에 170 ℃로 가열하였다. 혼합물을 상기 온도에서 약 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물이 냉각되었을 때, 물 50 ㎖를 첨가하고 이를 에테르 50 ㎖로 2회 추출하였다. 유기 용매를 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔로 정제시켰다. 3n을 40% 수율로 수득하였다.
4a의 합성:
아세트산 무수물 10 ㎖ 중의 3a 200 ㎎(0.474 mmol)의 잘 교반된 용액에 농축된 H2SO4 20 ㎎을 첨가하였다. 반 시간 후에, 상기 용액을 실리카겔 컬럼으로 옮기고 CH2Cl2 200 ㎖, 이어서 CH2Cl2 중의 20% 에테르 500 ㎖로 전개시켜 4a 190 ㎎(0.41 mmol, 86%)을 수득하였다.
4b의 합성:
THF 10 ㎖ 중의 3a 100 ㎎(0.24 mmol), 니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드 200 ㎎(1.12 mmol) 및 트리에틸아민 250 ㎎(2.47 mmol) 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 후에 에테르 50 ㎖을 첨가하고 상기 용액을 물로 3회 세척하였다. 이를 Na2SO4 상에서 건조시킨 후에, 용매를 증발시키고 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 정제시켜 4b 90 ㎎(0.171 mmol, 72%)을 수득하였다.
4c의 합성:
디클로로메탄 5 ㎖ 중의 3a 100 ㎎(0.24 mmol) 용액에, 트리플루오로아세트산 무수물 300 ㎎을 첨가하였다. 생성 용액을 반 시간 동안 교반하고 이어서 용매를 감압 하에서 증발시켜 4c 122 ㎎(0.237 mmol, 100%)를 수득하였다.
4d의 합성:
아세토니트릴 5 ㎖ 중에서 3a 211 ㎎(0.5 mmol), 포르말린 1 ㎖을 NaCNBH3 100 ㎎과 혼합하였다. 교반하는 동안, 빙초산 0.1 ㎖을 30 분에 걸쳐 한방울씩 떨어뜨려 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하고 또 다른 빙초산 0.1 ㎖을 상기 과정의 중간에 첨가하였다. 이를 에테르 50 ㎖로 희석하고 1N NaOH뿐만 아니라 물로 추출하였다. 이를 건조시키고 진공 하에서 증발시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 4d 150 ㎎(0.33 mmol)을 67%의 수율로 수득하였다.
4e의 합성:
무수 THF 5 ㎖ 중의 3a 100 ㎎(0.24 mmol) 및 메틸설포닐 클로라이드 300 ㎎의 용액에 트리에틸아민 300 ㎎을 실온에서 1 분간 한 방울씩 첨가하였다. 상기 용액을 반 시간 동안 교반하고 에테르 50 ㎖를 첨가하고 상기 용액을 물로 3회 세척하였다. 이를 Na2SO4 상에서 건조시킨 후에, 용매를 증발시키고 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 4e 110 ㎎(0.19 mmol, 80%)을 수득하였다.
4f의 합성:
THF 10 ㎖ 중의 3a 100 ㎎(0.24 mmol), 2-티오펜카보닐 클로라이드 200 ㎎(1.37 mmol) 및 트리에틸아민 200 ㎎(1.98 mmol) 용액을 10 시간 동안 환류시켰다. 그 후에 에테르 50 ㎖를 첨가하고 용액을 물로 3회 세척하였다. 이를 Na2SO4 상에서 건조시킨 후에, 용매를 증발시키고 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 4f 120 ㎎(0.187 mmol, 79%)을 수득하였다.
4g의 합성:
THF 10 ㎖ 중의 3a 100 ㎎(0.24 mmol), 아세톡시아세틸 클로라이드 118 ㎎(1.0 mmol) 및 트리에틸아민 120㎎(1.19 mmol) 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 후에 에테르 50 ㎖를 첨가하고 용액을 물로 3회 세척하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 메탄올 10 ㎖ 중의 0.1N 수산화나트륨 1 ㎖ 용액에 용해시켰다. 상기 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 4g 105 ㎎(0.22 mmol, 91%)을 수득하였다.
4h의 합성:
THF 10 ㎖ 중의 3j 100 ㎎(0.35 mmol), 니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드 250 ㎎(1.40 mmol) 및 트리에틸아민 350 ㎎(3.46 mmol) 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 후에 에테르 50 ㎖를 첨가하고 용액을 물로 3회 세척하였다. 이를 Na2SO4 상에서 건조시킨 후에, 용매를 증발시키고 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 4h 100 ㎎(0.256 mmol, 73%)을 수득하였다.
4i의 합성:
THF 10 ㎖ 중의 3g 100 ㎎(0.255 mmol), 아세틸 클로라이드 100 ㎎(1.28 mmol) 및 트리에틸아민 260 ㎎(2.56 mmol) 용액을 50 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 그 후에 에테르 50 ㎖를 첨가하고 용액을 물로 3회 세척하였다. 이를 Na2SO4 상에서 건조시킨 후에, 용매를 증발시키고 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 4i 110 ㎎(0.231 mmol, 90%)을 수득하였다.
4j의 합성:
디클로로메탄 5 ㎖ 중의 3g 100 ㎎(0.255 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 300 ㎎을 첨가하였다. 상기 용액을 반 시간 동안 교반하고 이어서 용매를 감압 하에서 증발시켜 4j 125 ㎎(0.255 mmol, 100%)을 수득하였다.
4k의 합성:
디클로로메탄 5 ㎖ 중의 3l 50 ㎎(0.104 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 150 ㎎을 첨가하였다. 상기 용액을 반 시간 동안 교반하고 이어서 용매를 감압 하에서 증발시켜 4k 60 ㎎(0.104 mmol, 100%)을 수득하였다.
4l의 합성:
디클로로메탄 5 ㎖ 중의 3m 50 ㎎(0.107 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 200 ㎎을 첨가하였다. 상기 용액을 반 시간 동안 교반하고 이어서 용매를 감압 하에서 증발시켜 4l 60 ㎎(0.107 mmol, 100%)을 수득하였다.
4m의 합성:
THF 10 ㎖ 중의 3c 100 ㎎(0.22 mmol), 아세틸 클로라이드 70 ㎎(0.9 mmol) 및 트리에틸아민 100 ㎎(0.99 mmol) 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 후에 에테르 50 ㎖를 첨가하고 용액을 물로 3회 세척하였다. 이를 Na2SO4 상에서 건조시킨 후에, 용매를 증발시키고 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 4m 80 ㎎(0.162 mmol, 73%)을 수득하였다.
4n의 합성:
THF 10 ㎖ 중의 3f 100 ㎎(0.266 mmol), 아세틸 클로라이드 70 ㎎(0.9 mmol) 및 트리에틸아민 100 ㎎(0.99 mmol) 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 후에 에테르 50 ㎖를 가하고 용액을 물로 3회 세척하였다. 이를 Na2SO4 상에서 건조시킨 후에, 용매를 증발시키고 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 4n 90 ㎎(0.215 mmol, 81%)을 수득하였다.
4o의 합성:
디클로로메탄 5 ㎖ 중의 3b 80 ㎎(0.210 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 300 ㎎을 첨가하였다. 상기 용액을 반 시간 동안 교반하고 이어서 용매를 감압 하에서 증발시켜 4o 100 ㎎(0.210 mmol, 100%)을 수득하였다.
4p의 합성:
THF 10 ㎖ 중의 3g 100 ㎎(0.255 mmol), 아세틸 클로라이드 50 ㎎(0.64 mmol) 및 트리메틸아민 1300 ㎎(1.28 mmol) 용액을 25 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 후에 에테르 50 ㎖를 가하고 용액을 물로 3회 세척하였다. 이를 Na2SO4 상에서 건조시킨 후에, 용매를 증발시키고 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 4p 90 ㎎(0.19 mmol, 70%)을 수득하였다.
4q의 합성:
디클로로메탄 5 ㎖ 중의 3h 100 ㎎(0.24 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 300 ㎎을 첨가하였다. 상기 용액을 반 시간 동안 교반하고 이어서 용매를 감압 하에서 증발시켜 4q 120 ㎎(0.24 mmol, 100%)을 수득하였다.
4r의 합성:
디클로로메탄 5 ㎖ 중의 3i 50 ㎎(0.124 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 200 ㎎을 첨가하였다. 상기 용액을 반 시간 동안 교반하고 이어서 용매를 감압 하에서 증발시켜 4r 57 ㎎(0.124 mmol, 100%)을 수득하였다.
4s의 합성:
디클로로메탄 5 ㎖ 중의 3j 50 ㎎ 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 200 ㎎을 첨가하였다. 상기 용액을 반 시간 동안 교반하고 이어서 용매를 감압 하에서 증발시켜 4s 66 ㎎을 수득하였다. 수율: 100%.
4t의 합성:
디클로로메탄 5 ㎖ 중의 3d 50 ㎎ 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 200 ㎎을 첨가하였다. 상기 용액을 반 시간 동안 교반하고 이어서 용매를 감압 하에서 증발시켜 4t 65 ㎎을 수득하였다. 수율: 100%.
4u의 합성:
디클로로메탄 5 ㎖ 중의 3n 50 ㎎ 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 200 ㎎을 첨가하였다. 상기 용액을 반 시간 동안 교반하고 이어서 용매를 감압 하에서 증발시켜 4u 62 ㎎을 수득하였다. 수율: 100%.
상기에서 이러한 중간체들을 사용하여 제조된 디티올로피롤론 유도체들을 표 5에 나타낸다.
화학식 Ⅰ의 디티올로피롤론 유도체들. 여기서 A=C, B=O, n=1.
코드 R1 R2 R3
0003 4-메톡시페닐 H 메틸
0004 4-메톡시페닐 아세틸 메틸
0005 4-메톡시페닐 H 트리플루오로메틸
0007 2,4-디메톡시-페닐 H CH2CH2COOH
0008 4-메틸페닐 H 메틸
0012 4-메톡시페닐 벤질 트리플루오로메틸
0013 4-하이드록시페닐 벤질 트리플루오로메틸
0014 2,4-디메톡시-페닐 H 메틸
0017 3,4,5-트리메톡시-페닐 H 메틸
0018 2,4-디메톡시-페닐 H 3-피리딜
0019 2,4-디메톡시-페닐 H N-메틸-3-피리디늄 클로라이드
0020 2,4-디메톡시-페닐 H 트리플루오로메틸
0022 1-에틸피라졸-5-일 H 트리플루오로메틸
0030 2,4-디메톡시-페닐 H 하이드록시메틸
0039 2,4-디하이드록시페닐 H 메틸
CSL-25 페닐 H 메틸
CSL-26 벤질 H 페닐
CSL-28 H H 3-피리딜
0003의 합성:
TFA 10 ㎖ 중의 4p 90 ㎎(0.19 mmol) 및 Hg(OAc)2 6.8 ㎎(0.19 mmol) 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. TFA를 감압 하에서 증발시킨 후에, 잔사를 CH3CN 100 ㎖에 용해시켰다. H3S를 상기 용액에 발포시켰다. 1 시간 후에, N2를 상기 용액에 발포시켜 H2S의 잔량을 축출시키고, 이어서 CH2Cl2 10 ㎖ 중의 I2 0.20 mmol을 상기 용액에 첨가하였다. 반 시간 후에, 용매를 감압 하에서 증발시키고 잔사를 실리카겔 컬럼에서 크로마토그래피시켜 0003 43 ㎎을 수득하였다. 수율 67%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ2.2(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.7(s, 1H), 7.0-7.4(dd, 4H), 7.8(s, 1H).
0004의 합성:
0004를 0003과 동일한 합성 방법에 의해 4i로부터 합성하였다. 수율 60%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ2.5(s, 6H), 3.9(s, 3H), 6.95(s, 1H), 7.0-7.5(dd, 4H), MS(CI): 363(M+1).
0005의 합성:
0005를 0003과 동일한 합성 방법에 의해 4j로부터 합성하였다. 수율 75%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.9(s, 3H), 6.82(s, 1H), 7.0-7.4(dd, 4H), 8.3(s, 1H).
0008의 합성:
0008을 0003과 동일한 합성 방법에 의해 4n으로부터 합성하였다. 수율 70%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ2.1(s, 3H), 2.4(s, 3H), 6.7(s, 1H), 7.3(s, 4H), 8.0(s, 1H).
0012의 합성:
0012를 0003과 동일한 합성 방법에 의해 4k로부터 합성하였다. 수율 72%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.9(s, 3H), 4.2-5.8(dd, 2H), 6.9(s, 1H), 7.0-7.4(dd, 4H), 7.4(s, 5H), MS(CI): 465(M+1).
0013의 합성:
0013을 0003과 동일한 합성 방법에 의해 4l로부터 합성하였다. 수율 65%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ4.2-5.8(dd, 2H), 6.6(s, 1H), 7.1-7.5(넓은 피크, 9H), 7.4(s, 5H).
0014의 합성:
0014를 0003과 동일한 합성 방법에 의해 4로부터 합성하였다. 수율 77%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ2.73(s, 3H), 3.77(s, 3H), 3.82(s, 3H), 6.6(s, 1H), 6.4-7.3(다중선, 3H), 8.0(넓은 피크, 1H). MS: 350(M).
0017의 합성:
0017을 0003과 동일한 합성 방법에 의해 4m으로부터 합성하였다. 수율 55%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.8(s, 6H), 3.9(s, 3H), 6.7(s, 1H), 7.4(s, 2H), 7.9(넓은 피크, 1H). MS: 380(M).
0018의 합성.
0018을 0003과 동일한 합성 방법에 의해 4b로부터 합성하였다. 수율 45%. 1H NMR(100 MHz, CD3OD) δ3.8(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.7(s, 1H), 6.6-9.2(다중선, 7H).
0019의 합성:
0018 10 ㎎(0.024 mmol)을 CH3I 1 ㎖에 용해시키고 상기 용액을 실온에서 10 시간 동안 방치시켰다. 적색 결정이 상기 용액 중에 형성되었으며 이를 여과하고 BLI-066 9 ㎎(0.016 mmol)을 67%의 수율로 수득하였다. 1H NMR(100 MHz, CD3OD) δ3.7(s, 3H), 3.8(s, 3H), 4.4(s, 3H), 6.9(s, 1H), 6.5-9.4(다중선, 7H).
0020의 합성:
0020을 0003과 동일한 합성 방법에 의해 4c로부터 합성하였다. 수율 83%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.8(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.6(다중선, 3H), 7.2(d, 1H), 8.4(s, 1H). MS: CI 405(M+1).
0022의 합성:
0022를 0003과 동일한 합성 방법에 의해 4o로부터 합성하였다. 수율 6.6%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ1.5(t, 3H), 4.0(q, 2H), 6.3(d, 1H), 6.9(s, 1H), 7.7(d, 1H), 8.4(s, 1H). MS: CI 363(M+1).
0024의 합성:
0024를 0003과 동일한 합성 방법에 의해 4d로부터 합성하였다. 수율 19%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ2.6(s, 6H), 3.8(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.4(s, 1H), 6.5(다중선, 2H), 7.2(d, 1H). MS: 337(M+1).
0028의 합성:
0028을 0003과 동일한 합성 방법에 의해 4f로부터 합성하였다. 수율 43%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.8(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.5(s, 1H), 6.65(다중선, 4H), 7.2(다중선, 2H), 7.7(다중선, 3H). MS: 529(M+1).
0030의 합성:
0030을 0003과 동일한 합성 방법에 의해 4g로부터 합성하였다. 수율 41%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.8(s, 3H), 3.9(s, 3H), 4.3(s, 2H), 6.5(s, 1H), 6.65(다중선, 2H), 7.2(d, 1H), 8.35(s, 1H). MS: 367(M+1).
CSL-25의 합성:
CSL-25를 반응식 1의 과정을 사용하여 합성하였다. CSL-25는 하기의 특징을 갖는다: 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ2.2(s, 3H), 6.8(s, 1H), 7.4-7.6(다중선, 5H), 7.8(s, 1H).
CSL-26의 합성:
CSL-26을 반응식 1의 과정을 사용하여 합성하였다. CSL-26은 하기의 특징을 갖는다: 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ5.1(s, 2H), 6.5(s, 1H), 7.2-8.0(다중선, 10H), 8.3(s, 1H).
CSL-28의 합성:
CSL-28을 0003과 동일한 합성 방법에 의해 4h로부터 합성하였다. 수율 43%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ6.8(s, 1H), 7.9(s, 1H), 8.1-9.2(다중선 4H), MS: CI, 278(M+1).
0050의 합성:
0050을 0003과 동일한 합성 방법에 의해 4q로부터 합성하였다. 수율 80%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ0.9(t, 3H), 1.3(d, 3H), 1.65(다중선, 2H), 2.7(다중선, 1H), 6.9(s, 1H), 7.3(s, 4H), 8.4(s, 1H).
0061의 합성:
0061을 0003과 동일한 합성 방법에 의해 4s로부터 합성하였다. 수율 82%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ2.8(s, 3H), 6.6(s, 1H), 8.4(s, 1H).
0092의 합성:
0092를 0003과 동일한 합성 방법에 의해 4r로부터 합성하였다. 수율 77%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ1.26(d, 6H), 3.0(다중선, 1H), 6.7(s, 1H), 7.35(s, 4H), 8.6(s, 1H).
0103의 합성:
0103을 0003과 동일한 합성 방법에 의해 4t로부터 합성하였다. 수율 85%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ4.3(s, 2H), 6.6(s, 1H), 7.3(s, 5H), 8.4(s, 1H).
0119의 합성:
0119를 0003과 동일한 합성 방법에 의해 4u로부터 합성하였다. 수율 85%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ2.7(s, 3H), 3.8(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.55(s, 1H), 6.6(다중선, 2H), 7.2(d, 1H), 8.4(s, 1H).
하기의 합성 경로(반응식 2)는 R3가 -NR4R5, -OR6 및 -NHSO2R6의 작용기인 경우, 아릴기, 헤테로시클릭기 또는 반응식 Ⅰ 중 마지막 단계의 반응 조건들 하에서 불안정한 일부 작용기들인 경우에 유사체(analogue)를 합성하기 위한 효과적인 방법이다.
하기의 화합물들은 하기의 합성 반응식(반응식 2)에 따라 제조된다:
Figure 112009026201958-pct00003
반응식 2
반응식 2에 기술된 방법에 의해, 일부 중간체들을 합성하고 표 6에 리스트하였다.
디티올로피롤론 유도체들의 합성을 위한 중간체들
코드 R1 R2
0021 2,4-디메톡시페닐 H
0051 4-이소부틸페닐 H
0079 메틸 H
0093 4-이소프로파닐페닐 H
0104 벤질 H
0120 2,4-디메톡시페닐 메틸
0021의 합성:
0020(1g)을 메탄올 150 ㎖ 중의 염산 5 ㎖ 용액에 용해시켰다. 상기 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 하에서 증발시킨 후에 0021(0.76g)을 짙은 녹색 분말로서 수거하였다.
중간체들 0051, 0079, 0093, 0104 및 0120을 0021의 합성에 사용된 방법과 동일한 방법에 의해 각각 0050, 0061, 0092, 0103 및 0119의 시작 물질들로부터 합성하였다.
반응식 2에서 기술된 방법에 의해 제조된 디티올로피롤론 유도체들은 표 7에 리스트되었다.
화학식 Ⅰ의 디티올로피롤론 유도체들. 여기서 A=C, B=O, n=1.
코드 R1 R2 R3
0023 2,4-디메톡시-페닐 H 2-퓨릴
0025 2,4-디메톡시-페닐 H 2,4-디메톡시페닐
0026 2,4-디메톡시-페닐 H 4-트리플루오로메닐페닐
0029 2,4-디메톡시-페닐 H 2-티오페닐
0032 2,4-디메톡시-페닐 H 3,5-디플루오로페닐
0033 2,4-디메톡시-페닐 H 2,3,4-트리플루오로페닐
0036 2,4-디메톡시-페닐 H 4-플루오로-페닐
0037 2,4-디메톡시-페닐 H 티오펜-2-메틸
0038 2,4-디메톡시-페닐 H 4-니트로페닐
0040 2,4-디메톡시-페닐 H 4-N,N-디메틸아민-페닐
0041 2,4-디메톡시-페닐 H 4-아미노페닐
0042 2,4-디메톡시-페닐 H 2,2,5,5-테트라메틸-테트라하이드로-1,3,4,6,8-펜타옥사-시클로펜타[a]인덴-8a-일
0043 2,4-디메톡시-페닐 H 6-하이드록시-5-하이드록시메틸-2,2-디메틸-디하이드로-퓨로[2,3-d][1,3]디옥솔-3a-일
0044 2,4-디메톡시-페닐 H 2,3,4-트리하이드록시-5-하이드록시메틸-테트라하이드로-퓨란-2-일
0047 2,4-디메톡시-페닐 H 3-트리플루오로메틸페닐
0052 2,4-디메톡시-페닐 H 4-몰폴린-4-일메틸
0046 2,4-디메톡시-페닐 H 1,2,3,4,5-펜타하이드록시-펜틸
0054 4-이소-부틸페닐 H 4-트리플루오로메틸페닐
0055 4-이소-부틸페닐 H 2-퓨릴
0056 4-이소-부틸페닐 H 2-티오페닐
0057 4-이소-부틸페닐 H 3-트리플루오로메틸페닐
0058 2,4-디메톡시-페닐 H 3,5-디-트리플루오로메틸페닐
0059 4-이소-부틸페닐 H 3,5-디-트리플루오로메틸페닐
0062 2,4-디메톡시-페닐 H 4-피페라진-1-일메틸
0066 2,4-디메톡시-페닐 H 4-몰폴린-4-일메틸-페닐
0068 2,4-디메톡시-페닐 H 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐
0069 2,4-디메톡시-페닐 H 4-피페라진-1-일메틸-페닐
0185 4-이소프로필페닐 H 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐
0187 4-이소부틸페닐 H 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐
0189 메틸 H 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐
0096 4-이소프로파닐페닐 H 3,5-디하이드록시-4-이소프로파닐-페닐
0102 2,4-디메톡시-페닐 H 3,5-디하이드록시-4-이소프로파닐-페닐
0107 벤질 H 3,5-디하이드록시-4-이소프로파닐-페닐
0110 메틸 H 3,5-디하이드록시-4-이소프로파닐-페닐
0113 벤질 H 2-티오페닐
0116 벤질 H 4-몰폴린-4-일메틸-페닐
0122 2,4-디메톡시-페닐 메틸 4-몰폴린-4-일메틸-페닐
0125 4-이소프로파닐페닐 H 3-몰폴린-4-일메틸-페닐
0126 2,4-디메톡시-페닐 H 3-몰폴린-4-일메틸-페닐
0128 4-이소프로파닐페닐 H 피리딘-3-일
0135 벤질 H 피리딘-3-일
0136 벤질 H 3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐
0137 벤질 H 3-몰폴린-4-일메틸-페닐
0211 2,4-디메톡시-페닐 H 3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐아미노
0212 2,4-디메톡시-페닐 H 톨루엔-4-설포닐아미노
0213 2,4-디메톡시-페닐 H 2,4-디플루오로-페닐아미노
0227 2,4-디메톡시-페닐 H 페녹시
0228 2,4-디메톡시-페닐 H 2-메틸프로폭시
0229 2,4-디메톡시-페닐 H 벤질옥시
0230 2,4-디메톡시-페닐 H 에톡시
0231 2,4-디메톡시-페닐 H 메톡시
0232 2,4-디메톡시-페닐 H H
0233 2,4-디메톡시-페닐 H 이소프로폭시
0234 2,4-디메톡시-페닐 H 프로핀옥시
0235 2,4-디메톡시-페닐 H 프로폭시
0236 2,4-디메톡시-페닐 H 4-메톡시페녹시
0237 2,4-디메톡시-페닐 H n-펜탄옥시
0238 2,4-디메톡시-페닐 H 피라닐메톡시
0239 2,4-디메톡시-페닐 H n-부톡시
0240 2,4-디메톡시-페닐 H 시클로펜탄옥시
0241 2,4-디메톡시-페닐 H n-헵톡시
0242 2,4-디메톡시-페닐 H 2-클로로-페녹시
0243 2,4-디메톡시-페닐 H 4-클로로-페녹시
0244 2,4-디메톡시-페닐 H 4-p-토릴옥시
0245 2,4-디메톡시-페닐 H 2-퓨릴메톡시
0246 2,4-디메톡시-페닐 H 1-페닐에톡시
0247 2,4-디메톡시-페닐 H 2-티에닐메톡시
0248 2,4-디메톡시-페닐 H 피리딘-3-일옥시
0249 2,4-디메톡시-페닐 H 비스-(2-하이드록시-에틸)-아미노
0250 2,4-디메톡시-페닐 H 벤질아미노
0251 2,4-디메톡시-페닐 H 부틸아미노
0252 2,4-디메톡시-페닐 H 페닐아미노
0253 2,4-디메톡시-페닐 H 에틸설파닐
0254 2,4-디메톡시-페닐 H 에톡시
0255 2,4-디메톡시-페닐 H 페녹시
0256 2,4-디메톡시-페닐 H 프로핀옥시
0257 2,4-디메톡시-페닐 H N,N-디메틸아미노에톡시
0258 2,4-디메톡시-페닐 H N-메틸아미노에톡시
0259 2,4-디메톡시-페닐 H N,N-디메틸아미노에톡시
화학식 Ⅰ의 디티올로피롤론 유도체들. A=C, B=S, n=1이고, 화합물은 0214이다. A=S, B=O 및 n=2이고, 화합물은 0215이다.
코드 R1 R2 R3
0214 2,4-디메톡시-페닐 H 3,5-디플루오로-페닐아미노
0215 2,4-디메톡시-페닐 H 메틸
0023의 합성:
0023의 합성:
0021 50 ㎎(0.16 mmol)을 무수 THF 20 ㎖에 용해시켰다. 철저히 교반한 후에, 2-퓨로일 클로라이드 43 ㎎(0.32 mmol)을 먼저 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 50 ㎎을 2 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응을 반 시간 안에 완료하였으며 생성물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제시켜 0023 51 ㎎(0.12 mmol, 80%)을 수득하였다. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.8(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.5(s, 1H), 6.6(s 다중선, 3H), 7.2(다중선, 2H), 7.6(d, 1H), 8.4(s, 1H). MS: 403(M+1).
0025의 합성:
0025를 0023과 동일한 합성 방법에 의해 0021과 2,4-디메톡시 벤조일 클로라이드를 반응시켜 합성하였다. 수율: 89%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.8(s, 3H), 3.9(s, 3H), 3.93(s, 3H), 4.07(s, 3H), 6.4(s, 1H), 6.6(다중선, 4H), 7.2(d, 1H), 8.2(d, 1H), 10.2(s, 1H). MS: 473(M+1).
0026의 합성:
0026을 0023과 동일한 합성 방법에 의해 0021과 4-트리플루오로메틸 벤조일 클로라이드를 반응시켜 합성하였다. 수율: 90%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.8(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.5(s, 1H), 6.6(다중선, 2H), 7.25(d, 1H), 7.8(d, 2H), 8.1(d, 2H), 8.4(s, 1H). MS: 480(M).
0029의 합성:
0029을 0023과 동일한 합성 방법에 의해 0021과 2-티오펜카보닐 클로라이드를 반응시켜 합성하였다. 수율: 88%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.8(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.55(s, 1H), 6.63(다중선, 2H), 7.2(다중선, 2H), 7.7(다중선, 2H). MS: 418(M).
0031의 합성:
0031을 0023과 동일한 합성 방법에 의해 0021과 헵타노일 클로라이드를 반응시켜 합성하였다. 수율: 74%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ0.9(t, 3H), 1.4(다중선, 8H), 2.4(t, 2H), 3.8(s, 3H), 3.9(s, 3H), 4.3(s, 2H), 6.6(s, 1H), 6.65(다중선, 2H), 7.2(d, 1H), 8.4(s, 1H). MS: 420(M).
0032의 합성:
0032를 0023과 동일한 합성 방법에 의해 0021과 3,4-디플루오로벤조일 클로라이드를 반응시켜 합성하였다. 수율: 81%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.8(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.5(s, 1H), 6.6(다중선, 2H), 7.1(다중선, 2H), 7.5(다중선, 2H), 8.4(s, 1H). MS: 448(M).
0033의 합성:
0033을 0023과 동일한 합성 방법에 의해 0021과 2,3,4-트리플루오로벤조일 클로라이드를 반응시켜 합성하였다. 수율: 84%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.8(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.5(s, 1H), 6.6(다중선, 2H), 7.2(다중선, 2H), 7.9(다중선, 1H), 8.6(s, 1H). MS: 466(M).
0036의 합성:
0036을 0023과 동일한 합성 방법에 의해 0021과 4-플루오로벤조일 클로라이드를 반응시켜 합성하였다. 수율: 85%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.8(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.5(s, 1H), 6.65(다중선, 3H), 7.1(다중선, 2H), 7.5(다중선, 2H), 8.4(s, 1H). MS: 430(M).
0037의 합성:
0037을 0023과 동일한 합성 방법에 의해 0021과 티오펜아세틸 클로라이드를 반응시켜 합성하였다. 수율: 81%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.75(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.9(s, 2H), 6.42(s, 1H), 6.55(다중선, 2H), 7.1-7.3(다중선, 4H), 8.2(s, 1H). MS: 433(M+1).
0038의 합성:
0038을 0023과 동일한 합성 방법에 의해 0021과 4-니트로벤조일 클로라이드를 반응시켜 합성하였다. 수율: 81%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.8(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.55(다중선, 3H), 7.1-7.3(dd, 1H), 8.2(dd, 4H), 8.9(s, 1H). MS: 458(M+1).
0040의 합성:
0021 100 ㎎(0.32 mmol), 4-(디메틸아미노)벤조산 55 ㎎(0.32 mmol) 및 DCC 75 ㎎(0.34 mmol)을 무수 CH2Cl2 20 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 생성물을 실리카겔 컬럼에 의해 정제시켜 0040 65 ㎎(60%)을 수득하였다. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.1(s, 6H), 3.8(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.4(s, 1H), 6.5(다중선, 2H), 6.8(d, 2H), 7.25(d, 1H), 7.85(d, 2H), 8.1(s, 1H). MS: 456(M+1).
0041의 합성:
0021 100 ㎎(0.32 mmol), 4-트리플루오로아세트아미도벤조산 80 ㎎(0.32 mmol) 및 DCC 75 ㎎(0.34 mmol)을 무수 CH2Cl2 20 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 메탄올 40 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액에 농축된 HCl 2 ㎖을 첨가하고 생성 용액을 1 시간 동안 환류시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 0041 50 ㎎(40%)을 수득하였다. 1H NMR(100 MHz, DMSO-d6) δ3.7(s, 3H), 3.8(s, 3H), 5.9(s, 2H), 6.6(d, 2H), 6.7(다중선, 2H), 6.8(s, 1H), 7.2(d, 1H), 7.75(d, 2H), 9.55(s, 1H). MS: 428(M+1).
0042의 합성:
0021 100 ㎎(0.32 mmol), 2,3:4,6-디-O-이소프로필리덴-2-케토-L-굴론산 모노하이드레이트 100 ㎎(0.33 mmol) 및 DCC 80 ㎎(0.35 mmol)을 무수 CH2Cl2 20 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 0042 110 ㎎(60%)을 수득하였다. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ1.4(s, 3H), 1.42(s, 3H), 1.6(s, 6H), 3.75(s, 3H), 3.85(s, 3H), 4.1-4.7(다중선, 5H), 6.4(s, 1H), 6.5-6.6(다중선, 2H), 7.2(d, 1H), 9.0(s, 1H). MS: 565(M+1).
0043의 합성:
1N HCl 및 THF(1:5)의 혼합물 20 ㎖ 중의 0042 50 ㎎ 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 0043 42 ㎎(85%)을 수득하였다. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ1.4(s, 3H), 1.42(s, 3H), 3.8(s, 3H), 3.9(s, 3H), 4.1-4.7(다중선, 5H), 6.5(s, 1H), 6.5-6.6(다중선, 2H), 7.2(d, 1H), 9.0(s, 1H). MS: 4525(M+1).
0044의 합성:
아세트산 및 물(7:3)의 혼합물 20 ㎖ 중의 0042 50 ㎎ 용액을 4 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 0044 36 ㎎(85%)을 수득하였다. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ2.6-4.5(넓은 피크, 10H), 3.8(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.5-6.6(다중선, 3H), 7.2(d, 1H), 9.0(s, 1H). MS: 485(M+1).
0047의 합성:
0023과 동일한 합성 방법에 의해 0021과 3-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 반응시켜 0047을 합성하였다. 수율: 85%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.8(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.55(s, 1H), 6.6(다중선, 2H), 7.2(d, 1H), 7.8(s, 1H), 7.7-8.4(다중선, 4H). MS: 487(M+1).
0052의 합성:
0021 100 ㎎을 무수 THF 40 ㎖에 용해시켰다. 철저히 교반하면서 클로로아세틸 클로라이드 100 ㎎을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 50 ㎎을 2 분에 걸쳐 한방울씩 떨어뜨려 첨가하였다. 상기 반응은 반 시간 내에 완료되었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 아세토니트릴 10 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액에 몰폴린 0.5 ㎖을 첨가하고 상기 용액을 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 0052 65 ㎎을 수득하였다. 수율: 50%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ2.8(다중선, 4H), 3.8(다중선, 4H), 3.81(s, 3H), 3.85(s<3H), 6.45(s, 1H), 6.6(다중선, 2H), 7.25(d, 1H), 9.45(s, 1H). MS: 436(M+1).
0054의 합성:
0023과 동일한 합성 방법을 사용하여 0051과 4-트리플루오로메틸 벤조일 클로라이드를 반응시켜 0054 화합물을 합성하였다. 수율: 85%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ0.9(t, 3H), 1.3(d, 3H), 1.65(다중선, 2H), 2.7(다중선, 1H), 6.9(s, 1H), 7.3(s, 4H), 7.8(d, 2H), 8.1(d, 2H), 8.4(s, 1H). MS: 477(M+1).
0055의 합성:
0023과 동일한 합성 방법을 사용하여 0051과 2-퓨로일 클로라이드를 반응시켜 0055 화합물을 합성하였다. 수율: 90%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ0.9(t, 3H), 1.3(d, 3H), 1.65(다중선, 2H), 2.7(다중선, 1H), 6.6(dd, 1H), 6.9(s, 1H), 7.3(s, 4H), 7.4(d, 1H), 7.6(d, 1H), 8.4(s, 1H). MS: 413(M+1).
0056의 합성:
0023과 동일한 합성 방법을 사용하여 0051과 2-티오펜카보닐 클로라이드를 반응시켜 0056 화합물을 합성하였다. 수율: 90%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ0.9(t, 3H), 1.3(d, 3H), 1.65(다중선, 2H), 2.7(다중선, 1H), 6.85(s, 1H), 7.2(dd, 1H), 7.3(s, 4H), 7.6(d, 2H), 7.8(d, 2H), 8.2(s, 1H). MS: 429(M+1).
0057의 합성:
0023과 동일한 합성 방법을 사용하여 0051과 3-트리플루오로메틸 벤조일 클로라이드를 반응시켜 0057 화합물을 합성하였다. 수율: 88%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ0.9(t, 3H), 1.3(d, 3H), 1.65(다중선, 2H), 2.7(다중선, 1H), 6.9(s, 1H), 7.35(s, 4H), 7.6-8.3(다중선, 4H), 8.4(s, 1H). MS: 477(M+1).
0058의 합성:
(N-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드). 0023과 동일한 합성 방법을 사용하여 0021과 3,5-디-트리플루오로메틸 벤조일 클로라이드와 반응시켜 0058 화합물을 합성하였다. 수율: 88%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.8(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.55(s, 1H), 6.6(다중선, 2H), 7.2(d, 1H), 8.1(s, 1H), 8.4(s, 2H), 8.6(s, 1H). MS: 545(M+1).
0059의 합성:
0023과 동일한 합성 방법을 사용하여 0051과 3,5-디-트리플루오로메틸 벤조일 클로라이드를 반응시켜 0059 화합물을 합성하였다. 수율: 80%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ0.9(t, 3H), 1.3(d, 3H), 1.65(다중선, 2H), 2.7(다중선, 1H), 6.95(s, 1H), 7.3(s, 4H), 8.1(s, 1H), 8.4(s, 2H), 8.6(s, 1H). MS: 549(M+1).
0062의 합성:
0021 100 ㎎을 무수 THF 40 ㎖에 용해시켰다. 철저히 교반하면서 클로로아세틸 클로라이드 100 ㎎을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 100 ㎎을 2 분에 걸쳐 한방울씩 떨어뜨려 첨가하였다. 상기 반응은 반 시간 내에 완료되었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 DMF 10 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액에 피페라진 200 ㎎을 첨가하고 상기 용액을 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 0062 70 ㎎을 수득하였다. 수율: 53%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ2.7(다중선, 4H), 3.1(다중선, 4H), 3.2(s, 2H), 3.4(s, 1H), 3.8(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.4(s, 1H), 6.6(다중선, 2H), 7.2(d, 1H), 9.2(s, 1H). MS: 435(M+1).
0066의 합성:
0021 100 ㎎을 무수 THF 40 ㎖에 용해시켰다. 철저히 교반하면서 4-클로로메틸 벤조산 클로라이드 120 ㎎을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 100 ㎎을 2 분에 걸쳐 한 방울씩 떨어뜨려 첨가하였다. 상기 반응은 반 시간 내에 완료되었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 몰폴린 2 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 물을 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 0066 110 ㎎을 수득하였다. 수율: 68%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ2.5(다중선, 4H), 3.8(다중선, 4H), 3.6(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.5(s, 1H), 6.6(다중선, 2H), 7.2(d, 1H), 7.7(dd, 4H), 8.3(s, 1H). MS: 512(M+1).
0068의 합성:
0021 100 ㎎을 무수 THF 40 ㎖에 용해시켰다. 철저히 교반하면서 4-클로로메틸 벤조산 클로라이드 120 ㎎을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 100 ㎎을 2 분에 걸쳐 한 방울씩 떨어뜨려 첨가하였다. 상기 반응은 반 시간 내에 완료되었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 N-메틸 피페라진 2 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 물을 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 0068 120 ㎎을 수득하였다. 수율: 70%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ2.4(s, 3H), 2.6(s, 8H), 3.6(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.45(s, 1H), 6.6(다중선, 2H), 7.2(d, 1H), 7.7(dd, 4H), 8.3(s, 1H). MS: 525(M+1).
0069의 합성:
0021 100 ㎎을 무수 THF 40 ㎖에 용해시켰다. 철저히 교반하면서 4-클로로메틸 벤조일 클로라이드 120 ㎎을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 100 ㎎을 2 분에 걸쳐 한 방울씩 떨어뜨려 첨가하였다. 상기 반응은 반 시간 내에 완료되었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 DMF 10 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액에 피페라진 200 ㎎을 첨가하고 상기 용액을 60 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 0069 125 ㎎을 수득하였다. 수율: 70%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ2.6(s, 4H), 3.1(다중선, 4H), 3.6(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.5(s, 1H), 6.6(다중선, 2H), 7.25(d, 1H), 7.7(dd, 4H), 8.4(s, 1H). MS: 511(M+1).
0080의 합성:
0079 80 ㎎을 무수 THF 20 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액에 3-니코티노일 카보닐 클로라이드 150 ㎎을 첨가하고, 트리에틸아민 100 ㎎을 한방울씩 떨어뜨려 첨가하였다. 생성 용액을 실온에서 반 시간 동안 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 0080 90 ㎎을 수득하였다. 수율: 80%. 1H NMR(100 MHz, CD3OD) δ2.8(s, 3H), 6.7(s, 1H), 7.6(d, 1H), 8.4(dd, 1H), 8.7(s, 1H), 8.9(d, 1H), 9.2(s, 1H). MS: 292(M+1).
0110의 합성:
0079 80 ㎎을 무수 THF 20 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액에 3,5-디메톡시-4-이소프로필 벤조일 클로라이드 180㎎을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 100 ㎎을 교반하면서 한 방울씩 떨어뜨려 첨가하였다. 생성 용액을 반 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 디클로로메탄 5 ㎖에 용해시키고, 상기 용액에 BBr3 100 ㎎을 -78 ℃에서 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, 이어서 물 100 ㎖을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 0110 50 ㎎을 수득하였다. 수율: 40%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ1.24(d, 3H), 1.26(d, 3H), 3.1(다중선, 1H), 2.75(s, 3H), 6.6(s, 1H), 6.95(s, 2H), 8.3(s, 1H). MS: 565(M+1).
0096의 합성:
0093 100 ㎎을 무수 THF 20 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액에 3,5-디메톡실-4-이소프로필 벤조일 클로라이드 180㎎을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 100 ㎎을 교반하면서 한 방울씩 떨어뜨려 첨가하였다. 생성 용액을 반 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 디클로로메탄 5 ㎖에 용해시키고, 상기 용액에 BBr3 100 ㎎을 -78 ℃에서 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, 이어서 물 100 ㎖을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 0096 60 ㎎을 수득하였다. 수율: 43%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ1.24(d, 6H), 1.26(d, 6H), 3.05(다중선, 2H), 6.88(s, 1H), 6.98(s, 2H), 7.3(s, 4H). MS: 469(M+1).
0102의 합성:
0021 100 ㎎, 3,5-디아세톡시-4-이소프로필 벤조산 80 ㎎ 및 DCC 80 ㎎을 무수 디클로로메탄 10 ㎖에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 컬럼 크로마토그래퍼에 의해 정제시킨 후에, 생성물을 메탄올 20 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액에 물 2 ㎖ 중의 탄산 나트륨 50 ㎎ 용액을 첨가하고 생성 용액을 50 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하고, 컬럼에 의해 정제시켜 0102 30 ㎎을 수득하였다. 수율: 16%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ1.24(d, 6H), 1.26(d, 6H), 3.1(다중선, 3H), 3.75(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.6(s, 1H), 6.62(다중선, 2H), 6.95(s, 2H), 7.2(d, 1H), 8.3(s, 1H). MS: 487(M+1).
0107의 합성:
0096과 동일한 합성 방법에 의해 0104로부터 0107 화합물을 합성하였다. 수율: 52%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ1.25(d, 3H), 1.27(d, 3H), 3.05(다중선, 1H), 5.02(s, 2H), 6.6(s, 1H), 6.95(s, 2H), 7.1(s, 5H), 8.4(s, 1H). MS: 441(M+1).
0113의 합성:
0023과 동일한 합성 방법에 의해 0104와 2-티오펜카보닐 클로라이드를 반응시켜 0113 화합물을 합성하였다. 수율: 90%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ5.05(s, 2H), 6.85(s, 1H), 7.2(dd, 1H), 7.25(s, 5H), 7.6(d, 1H), 7.8(d, 1H), 8.3(s, 1H). MS: 373(M+1).
0116의 합성:
0066과 동일한 합성 방법에 의해 0104로부터 0116 화합물을 합성하였다. 수율: 50%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ2.5(다중선, 4H), 3.6(s, 2H), 3.8(다중선, 4H), 4.9(s, 2H), 6.5(s, 1H), 7.12(s, 5H), 7.6(dd, 4H), 8.3(s, 1H). MS: 466(M+1).
0122의 합성:
0066과 동일한 합성 방법에 의해 0120으로부터 0122 화합물을 합성하였다. 수율: 55%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ2.5(다중선, 4H), 2.9(s, 3H), 3.6(s, 2H), 3.8(다중선, 4H), 3.85(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.6(s, 1H), 6.7(다중선, 2H), 7.2(d, 1H), 7.7(dd, 4H), 8.4(s, 1H). MS: 526(M+1).
0125의 합성:
0093 100 ㎎을 무수 THF 40 ㎖에 용해시켰다. 철저히 교반하면서 3-클로로메틸 벤조산 클로라이드 120 ㎎을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 100 ㎎을 2 분에 걸쳐 한 방울씩 떨어뜨려 첨가하였다. 상기 반응은 반 시간 내에 완료되었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 몰폴린 2 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 물을 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 0125 100 ㎎을 수득하였다. 수율: 60%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ1.27(d, 6H), 2.6(다중선, 4H), 3(다중선, 1H), 3.65(s, 2H), 3.8(다중선, 4H), 6.85(s, 1H), 7.4(s, 4H), 7.4-8.0(다중선, 4H), 8.35(s, 1H). MS: 494(M+1).
0126의 합성:
0125와 동일한 합성 방법에 의해 0021로부터 0126 화합물을 합성하였다. 수율: 60%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ2.55(다중선, 4H), 3.6(s, 2H), 3.8(다중선, 4H), 3.85(s, 3H), 3.9(s, 3H), 6.45(s, 1H), 6.6(다중선, 2H), 7.25(d, 1H), 7.4-8.0(다중선, 4H), 8.25(s, 1H). MS: 512(M+1).
0128의 합성:
0080과 동일한 합성 방법에 의해 0093으로부터 0128 화합물을 합성하였다. 수율: 80%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ1.26(d, 6H), 3.0(다중선, 1H), 7.02(s, 1H), 7.35(s, 4H), 7.8(s, 1H), 8.7(s, 1H), 9.0(s, 1H), 9.2(s, H), 9.4(s, 1H). MS: 396(M+1).
0135의 합성:
0080과 동일한 합성 방법에 의해 0104로부터 0135 화합물을 합성하였다. 수율: 82%. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ4.1(s, 2H), 6.7(s, 1H), 7.25(s, 5H), 7.6(d, 1H), 8.4(dd, 1H), 8.7(s, 1H), 8.9(d, 1H), 9.2(s, 1H). MS: 299(M+1).
0136의 합성:
0104 100 ㎎을 무수 THF 40 ㎖에 용해시켰다. 철저히 교반하면서 3-클로로메틸 벤조산 클로라이드 120 ㎎을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 100 ㎎을 2 분에 걸쳐 한 방울씩 떨어뜨려 첨가하였다. 상기 반응은 반 시간 내에 완료되었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 N-메틸 피페라진 2 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 물을 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 0136 115 ㎎을 수득하였다. 수율: 70%. 1H NMR(100 MHz, CD3OD) δ4.1(s, 2H), 6.7(s, 1H), 7.25(s, 5H), 7.6(d, 1H), 8.4(dd, 1H), 8.7(s, 1H), 8.9(d, 1H), 9.2(s, 1H). MS: 479(M+1).
0137의 합성:
0104 100 ㎎을 무수 THF 40 ㎖에 용해시켰다. 철저히 교반하면서 3-클로로메틸 벤조산 클로라이드 120 ㎎을 첨가하고, 이어서 트리에틸아민 100 ㎎을 2 분에 걸쳐 한 방울씩 떨어뜨려 첨가하였다. 상기 반응은 반 시간 내에 완료되었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 몰폴린 2 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 물을 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 용매를 증발시킨 후에, 잔사를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피시켜 0137 130 ㎎을 수득하였다. 수율: 75%. 1H NMR(100 MHz, CD3OD) δ2.4(s, 3H), 2.6(s, 8H), 3.6(s, 2H), 5.05(s, 2H), 6.5(s, 1H), 7.35(s, 5H), 7.4-8.0(다중선, 4H), 8.2(s, 1H). MS: 466(M+1).
0211의 합성:
0021 50 ㎎(0.16 mmol)을 무수 DMF 20 ㎖에 용해시켰다. 철저히 교반하면서 3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐 이소시아네이트 50 ㎎(0.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응은 반 시간 내에 완료되었고, 생성물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 0211 73 ㎎(0.13 mmol, 77%)을 수득하였다. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.67(s, 3H), 3.75(s, 3H), 6.4(s, 1H), 6.52(다중선, 3H), 7.23(d, 1H), 7.47(s, 1H), 7.52(s, 2H), 8.74(s, 1H), 9.2(s, 1H). MS: 564(M+1).
0212의 합성:
0021 50 ㎎(0.16 mmol)을 무수 DMF 20 ㎖에 용해시켰다. 철저히 교반하면서 p-톨루엔설포닐 이소시아네이트 55 ㎎(0.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응은 반 시간 내에 완료되었고, 생성물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 0212 60 ㎎(0.12 mmol, 75%)을 수득하였다. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ2.21(s, 3H), 3.68(s, 3H), 3.73(s, 3H), 6.397(s, 1H), 6.45(s, 1H), 6.5(d, J=9.2, 1H), 6.97(d, J=8, 2H), 7.73(d, J=8, 2H), 7.95(d, J=8, 1H), 9.8(s, 1H). MS: 506(M+1).
0213의 합성:
0021 50 ㎎(0.16 mmol)을 무수 DMF 20 ㎖에 용해시켰다. 철저히 교반하면서 3,5-디플루오로페닐-페닐 이소시아네이트 32 ㎎(0.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응은 반 시간 내에 완료되었고, 생성물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 0213 45 ㎎(0.10 mmol, 60%)을 수득하였다. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.67(s, 3H), 3.71(s, 3H), 6.38(다중선, 2H), 6.44(s, 1H), 6.66(다중선, 1H), 7.14(d, 1H), 7.60(다중선, 1H), 8.16(s, 1H), 9.06(s, 1H). MS: 464(M+1).
0214의 합성:
0021 50 ㎎(0.16 mmol)을 무수 DMF 20 ㎖에 용해시켰다. 철저히 교반하면서 3,5-디플루오로페닐-페닐 이소시아네이트 이소티오시아네이트 45 ㎎(0.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응은 반 시간 내에 완료되었고, 생성물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 0214 40 ㎎(0.08 mmol, 50%)을 수득하였다. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ3.72(s, 3H), 3.752(s, 3H), 6.37(s, 1H), 6.42(d, 1H), 6.72(다중선, 2H), 7.02(다중선, 1H), 7.16(d, 1H), 7.53(다중선, 1H), 7.45(다중선, 1H), 8.12(s, 1H), 9.35(s, 1H). MS: 480(M+1).
0215의 합성:
0021 50 ㎎(0.16 mmol)을 무수 DMF 20 ㎖에 용해시켰다. 철저히 교반하면서 메탄설포닐 클로라이드 26 ㎎(0.2 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응은 반 시간 내에 완료되었고, 생성물을 실리카겔 컬럼으로 정제하여 0215 50 ㎎(0.13 mmol, 70%)을 수득하였다. 1H NMR(100 MHz, CDCl3) δ2.86(s, 3H), 3.76(s, 3H), 3.79(s, 3H), 6.6(s, 1H), 6.4-7.3(다중선, 3H), 9.4(s, 1H).
0227의 합성:
중간체 0021 (300 ㎎, 0.9 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (20 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (200 ㎎, 2 mmol)을 첨가하고, 페닐 클로로포름산염 (281 ㎎, 1.8 mmol)을 -20℃에서 혼합물에 한 방울씩 떨어뜨리고, 2 시간 동안 교반하였다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 디클로로메탄 (20 ㎖)을 첨가하고 물 (20 ㎖×3)로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산 나트륨 무수물로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 생성물 0227 (273 ㎎)을 클로로포름/메탄올 컬럼으로 정제하여 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6): 3.75(38, s), 3.84(38, s), 6.63-6.83(3H, m), 7.20-7.46(6H, m), 10.10(1H, S). m/z:428.05. m.p. 204℃-206℃.
0228의 합성:
중간체 0021 (300 ㎎, 0.9 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (20 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (300 ㎎, 3 mmol)을 첨가하고, 이소부틸 클로로포름산염 (365 ㎎, 2.7 mmol)을 0℃에서 혼합물에 한 방울씩 떨어뜨리고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 디클로로메탄 (20 ㎖)을 첨가하고 물 (20 ㎖×3)로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산 나트륨 무수물로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 생성물 0228 (248 ㎎)을 클로로포름/메탄올 컬럼으로 정제하여 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6): 0.92(6H, d), 1.91(1H, m), 3.74(3H, s), 3.82(3H, s), 3.89(2H, d), 6.60-6.75(3H, m), 7.19(1H, d), 9.35(1H, S). m/z:408.08. m.p. 226℃-227℃.
0229의 합성:
중간체 0021 (300 ㎎, 0.9 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (20 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (181 ㎎, 1.8 mmol)을 첨가하고, 벤질 클로로포름산염 (306 ㎎, 1.8 mmol)을 20℃에서 한 방울씩 떨어뜨리고, 1 시간 동안 교반하였다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 디클로로메탄 (20 ㎖)을 첨가하고 물 (20 ㎖×3)로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산 나트륨 무수물로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 생성물 0229 (260 ㎎)을 클로로포름/메탄올 컬럼으로 정제하여 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6): 3.74(3H, s), 3.82(3H, s), 3.89(2H, s), 6.60-6.75(3H, m), 7.10-7.90(6H, m), 9.35(1H, S). m/z:442.07. m.p. 165℃-166℃.
0230의 합성:
중간체 0021 (300 ㎎, 0.9 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (20 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (181 ㎎, 1.8 mmol)을 첨가하고, 에틸 클로로포름산염 (97 ㎎, 0.9 mmol)을 50℃에서 한 방울씩 떨어뜨리고, 1 시간 동안 교반하였다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 디클로로메탄 (20 ㎖)을 첨가하고 물 (20 ㎖×3)로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산 나트륨 무수물로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 생성물 0230 (228 ㎎)을 클로로포름/메탄올 컬럼으로 정제하여 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6): 1.25(3H, m), 3.74(3H, s), 3.84(3H, s), 4.17(2H, m), 6.62-6.76(3H, m), 7.72(1H, d), 9.31(1H, S). m/z:380.05; m.p. 208℃-210℃.
0231의 합성:
중간체 0021 (500 ㎎, 1.5 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (20 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (272 ㎎, 2.7 mmol)을 첨가하고, 메틸 클로로포름산염 (256 ㎎, 2.7 mmol)을 30℃에서 한 방울씩 떨어뜨리고, 30 분 동안 교반하였다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 디클로로메탄 (30 ㎖)을 첨가하고 물 (20 ㎖×3)로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산 나트륨 무수물로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 생성물 0231 (380 ㎎)을 클로로포름/메탄올 컬럼으로 정제하여 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6): 3.68(3H, s), 3.72(3H, s), 5.82(3H, s), 6.37-6.80(3H, m), 7.23(1H, d), 9.4(1H, S). m/z:366.03; m.p. 186℃-188℃.
0232의 합성:
중간체 0021 (400 ㎎, 1.5 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (20 ㎖)에 용해시켰다. 트리포스젠 (234 ㎎, 0.8 mmol)을 첨가하고, 트리에틸아민 (272 ㎎, 2.7 mmol)을 실온에서 한 방울씩 떨어뜨리고, 1 시간 동안 교반하였다. 진공 하에서 용매의 80%를 제거하기 위해 증류하였다. 염산 (1 ㎖)을 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 상기 잔류 용매를 증류하였다. 디클로로메탄 (20 ㎖)을 첨가하고 물 (20 ㎖×3)로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산 나트륨 무수물로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 생성물 0232 (240 ㎎)을 클로로포름/메탄올 컬럼으로 정제하여 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6): 3.73(3H, s), 3.82(3H, s), 6.22-6.73(테트라하이드로, m), 7.18(1H, d), 8.3(1H, S). m/z:351.03; m.p. 245℃-248℃.
0233의 합성:
이소프로판올 (36 ㎎, 0.6 mmol), 트리에틸아민 (61 ㎎, 0.6 mmol)을 디클로로메탄 (20 ㎖)에 용해시켰다. 트리포스젠 (180 ㎖, 0.6 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄 (5 ㎖)에 한 방울씩 떨어뜨렸다. 상기 반응을 실온까지 데우고 30분 동안 교반하였다. 물 (20 ㎖×3)로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산 나트륨 무수물로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 디클로로메탄 (20 ㎖) 및 중간체 0021 (300 ㎎, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (20 ㎖×3)로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산 나트륨 무수물로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 생성물 0233 (260 ㎎)을 클로로포름/메탄올 컬럼으로 정제하여 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6): 1.24(6H, d), 3.72(3H, s), 3.81(3H, s), 4.87(1H, s), 6.59-7.18(4H, m), 9.14(1H, s). m/z:394.09; m.p. 230℃-232℃.
0234의 합성:
중간체 0021 (300 ㎎, 0.9 mmol)을 클로로포름 (20 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (181 ㎎, 1.8 mmol)을 첨가하고, 알릴 클로로포름산염 (216 ㎎, 1.8 mmol)을 실온에서 한 방울씩 떨어뜨리고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 물 (20 ㎖×3)로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산 나트륨 무수물로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 생성물 0234 (290 ㎎)을 클로로포름/메탄올 컬럼으로 정제하여 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6): 3.73(3H, s), 3.81(3H, s), 4.61(2H, d), 5.23(1H, dd), 5.39(1H, dd), 5.95(2H, m), 6.60-7.19(4H, m), 9.48(1H, s). m/z:392.06; m.p. 210℃-212℃.
0235의 합성:
n-프로판올 (36 ㎎, 0.6 mmol), 트리에틸아민 (61 ㎎, 0.6 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (20 ㎖)에 용해시켰다. 트리포스젠 (180 ㎖, 0.6 mmol)을 0℃에서 테트라하이드로퓨란 (5 ㎖)에 한 방울씩 떨어뜨렸다. 상기 반응을 실온까지 데우고 30분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (20 ㎖) 및 중간체 0021 (300 ㎎, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 잔류 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 디클로로메탄을 첨가하고 물 (20 ㎖×3)로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산 나트륨 무수물로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 생성물 0235 (285㎎)을 클로로포름/메탄올 컬럼으로 정제하여 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6): 0.96(3H, t), 1.61(2H, m), 3.18(2H, t), 3.78(3H, s), 3.84(3H, s), 6.28-7.50(4H, m), 9.31(1H, s). m/z:394.06; m.p. 202℃-204℃.
0236의 합성:
3-메톡시페놀 (74.4 ㎎, 0.6 mmol), 트리에틸아민 (61 ㎎, 0.6 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (20 ㎖)에 용해시켰다. 트리포스젠 (180 ㎖, 0.6 mmol)을 0℃에서 테트라하이드로퓨란 (5 ㎖)에 한 방울씩 떨어뜨렸다. 40℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 중간체 0021 (300 ㎎, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 잔류 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 디클로로메탄 (20 ㎖)을 첨가하고 물 (20 ㎖×3)로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산 나트륨 무수물로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 생성물 0236 (180 ㎎)을 클로로포름/메탄올 컬럼으로 정제하여 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6): 3.73(3H, s), 3.74(3H, s), 3.83(3H, s), 6.62-7.23(8H, m), 9.99(1H, s). m/z:458.06; m.p. 204℃-207℃.
0237의 합성:
n-아밀 알코올 (53 ㎎, 0.6 mmol), 트리에틸아민 (61 ㎎, 0.6 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (20 ㎖)에 용해시켰다. 트리포스젠 (180 ㎖, 0.6 mmol)을 0℃에서 테트라하이드로퓨란 (5 ㎖)에 한 방울씩 떨어뜨렸다. 상기 반응을 실온까지 데우고 1 시간 동안 교반하였다. 중간체 0021 (300 ㎎, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 잔류 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 디클로로메탄 (20 ㎖)을 첨가하고 물 (20 ㎖×3)로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산 나트륨 무수물로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 생성물 0237 (240 ㎎)을 클로로포름/메탄올 컬럼으로 정제하여 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6): 0.89(3H, t), 1.34(4H, m), 1.61(2H, t), 3.74(3H, s), 3.83(3H, s), 4.09(2H, t), 6.61-7.21(4H, m), 9.33(1H, s). m/z:422.10; m.p. 178℃-179℃.
0238의 합성:
테트라하이드로퓨르퓨릴 벤조산염 (61 ㎎, 0.6 mmol), 트리에틸아민 (61 ㎎, 0.6 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (20 ㎖)에 용해시켰다. 트리포스젠 (180 ㎖, 0.6 mmol)을 0℃에서 테트라하이드로퓨란 (5 ㎖)에 한 방울씩 떨어뜨렸다. 상기 반응을 실온까지 데우고 30 분 동안 교반하였다. 중간체 0021 (300 ㎎, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 잔류 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 디클로로메탄 (20 ㎖)을 첨가하고 물 (20 ㎖×3)로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산 나트륨 무수물로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 생성물 0238 (243 ㎎)을 클로로포름/메탄올 컬럼으로 정제하여 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6): 1.95(4H, m), 3.77(3H, s), 3.87(3H, s), 3.91(1H, m), 3.93(2H, d), 4.25(2H, t), 6.28-6.58(3H, m), 6.97(1H, s), 7.18(1H, d). m/z:436.08; m.p. 156℃-158℃.
0239의 합성:
n-부탄올 (44 ㎎, 0.6 mmol), 트리에틸아민 (61 ㎎, 0.6 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (20 ㎖)에 용해시켰다. 트리포스젠 (180 ㎖, 0.6 mmol)을 0℃에서 테트라하이드로퓨란 (5 ㎖)에 한 방울씩 떨어뜨렸다. 상기 반응을 실온까지 데우고 1 시간 동안 교반하였다. 중간체 0021 (300 ㎎, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 잔류 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 디클로로메탄 (20 ㎖)을 첨가하고 물 (20 ㎖×3)로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산 나트륨 무수물로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 생성물 0239 (280 ㎎)을 클로로포름/메탄올 컬럼으로 정제하여 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6): 0.91(3H, t), 1.38(2H, m), 1.59(2H, m), 3.73(3H, s), 3.82(3H, s), 4.11(2H, t), 6.61-7.20(4H, m), 9.31(1H, s). m/z:408.08; m.p. 177℃-178℃.
0240의 합성:
시클로펜탄올 (78 ㎎, 0.9 mmol), 트리에틸아민 (90 ㎎, 0.9 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (20 ㎖)에 용해시켰다. 트리포스젠 (270 ㎖, 0.9 mmol)을 0℃에서 테트라하이드로퓨란 (5 ㎖)에 한 방울씩 떨어뜨렸다. 상기 반응을 실온까지 데우고 1.5 시간 동안 교반하였다. 중간체 0021 (500 ㎎, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 잔류 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 디클로로메탄 (20 ㎖)을 첨가하고 물 (20 ㎖×3)로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산 나트륨 무수물로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 생성물 0240 (300 ㎎)을 클로로포름/메탄올 컬럼으로 정제하여 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6): 1.56(2H, s), 1.69(2H, s), 1.85(2H, t), 3.72(3H, s), 3.82(3H, s), 5.07(1H, s), 6.61-7.19(4H, m), 9.16(1H, s). m/z:420.08; m.p. 228℃-230℃.
0241의 합성:
1-헵탄올 (70 ㎎, 0.6 mmol), 트리에틸아민 (61 ㎎, 0.6 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (20 ㎖)에 용해시켰다. 트리포스젠 (180 ㎖, 0.6 mmol)을 0℃에서 테트라하이드로퓨란 (5 ㎖)에 한 방울씩 떨어뜨렸다. 상기 반응을 실온까지 데우고 1.5 시간 동안 교반하였다. 중간체 0021 (300 ㎎, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 잔류 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 디클로로메탄 (20 ㎖)을 첨가하고 물 (20 ㎖×3)로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산 나트륨 무수물로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 생성물 0241 (220 ㎎)을 클로로포름/메탄올 컬럼으로 정제하여 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6): 0.87(3H, t), 1.31(8H, t), 1.59(2H, t), 3.72(3H, s), 3.82(3H, s), 4.09(2H, t), 6.61-7.20(4H, m), 9.31(1H, s). m/z:450.13; m.p. 144℃-146℃.
0242의 합성:
클로로에탄올 (48 ㎎, 0.6 mmol), 트리에틸아민 (61 ㎎, 0.6 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (20 ㎖)에 용해시켰다. 트리포스젠 (180 ㎖, 0.6 mmol)을 0℃에서 테트라하이드로퓨란 (5 ㎖)에 한 방울씩 떨어뜨렸다. 상기 반응을 실온까지 데우고 30 분 동안 교반하였다. 중간체 0021 (300 ㎎, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 잔류 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 디클로로메탄 (20 ㎖)을 첨가하고 물 (20 ㎖×3)로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산 나트륨 무수물로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 생성물 0242 (220 ㎎)을 클로로포름/메탄올 컬럼으로 정제하여 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6): 3.72(3H, s), 3.82(3H, s), 4.37(2H, t), 6.61-7.21(4H, m), 9.61(1H, s). m/z:414.01; m.p. 211℃-214℃.
0243의 합성:
4-클로로페놀 (77 ㎎, 0.6 mmol), 트리에틸아민 (61 ㎎, 0.6 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (20 ㎖)에 용해시켰다. 트리포스젠 (180 ㎖, 0.6 mmol)을 0℃에서 테트라하이드로퓨란 (5 ㎖)에 한 방울씩 떨어뜨렸다. 40℃에서 30 분 동안 교반하였다. 중간체 0021 (300 ㎎, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 잔류 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 디클로로메탄 (20 ㎖)을 첨가하고 물 (20 ㎖×3)로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산 나트륨 무수물로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 생성물 0243 (200 ㎎)을 클로로포름/메탄올 컬럼으로 정제하여 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6): 3.75(3H, s), 3.84(3H, s), 6.48-7.70(8H, m), 9.53(1H, s). m/z:462.01; m.p. 233℃-236℃.
0244의 합성:
4-메틸페놀 (65 ㎎, 0.6 mmol), 트리에틸아민 (61 ㎎, 0.6 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (20 ㎖)에 용해시켰다. 트리포스젠 (180 ㎖, 0.6 mmol)을 0℃에서 테트라하이드로퓨란 (5 ㎖)에 한 방울씩 떨어뜨렸다. 40℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 중간체 0021 (300 ㎎, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 잔류 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 디클로로메탄 (20 ㎖)을 첨가하고 물 (20 ㎖×3)로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산 나트륨 무수물로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 생성물 0244 (210 ㎎)을 클로로포름/메탄올 컬럼으로 정제하여 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6): 2.20(3H, s), 3.75(3H, s), 3.84(3H, s), 6.61-7.77(8H, m), 9.43(1H, s). m/z:442.04; m.p. 260℃-262℃.
0245의 합성:
2-퓨릴메탄올 (59 ㎎, 0.6 mmol), 피리딘 (56 ㎎, 0.7 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (20 ㎖)에 용해시켰다. 트리포스젠 (180 ㎖, 0.6 mmol)을 0℃에서 테트라하이드로퓨란 (5 ㎖)에 한 방울씩 떨어뜨렸다. 상기 반응을 실온까지 데우고 30 분 동안 교반하였다. 중간체 0021 (300 ㎎, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 잔류 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 디클로로메탄 (20 ㎖)을 첨가하고 물 (20 ㎖×3)로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산 나트륨 무수물로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 생성물 0245 (235 ㎎)을 클로로포름/메탄올 컬럼으로 정제하여 수득하였다.
0246의 합성:
α-페닐에탄올 (73 ㎎, 0.6 mmol), 트리에틸아민 (61 ㎎, 0.6 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (20 ㎖)에 용해시켰다. 트리포스젠 (180 ㎖, 0.6 mmol)을 0℃에서 테트라하이드로퓨란 (5 ㎖)에 한 방울씩 떨어뜨렸다. 상기 반응을 실온까지 데우고 1.5 시간 동안 교반하였다. 중간체 0021 (300 ㎎, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 잔류 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 디클로로메탄 (20 ㎖)을 첨가하고 물 (20 ㎖×3)로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산 나트륨 무수물로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 생성물 0246 (200 ㎎)을 클로로포름/메탄올 컬럼으로 정제하여 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6): 2.94(2H, t), 3.73(3H, s), 3.83(3H, s), 4.30(2H, t), 6.61-7.31(9H, m), 9.41(1H, s). m/z:456.08; m.p. 200℃-203℃.
0247의 합성:
2-티에닐메탄올 (68 ㎎, 0.6 mmol), 트리에틸아민 (61 ㎎, 0.6 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (20 ㎖)에 용해시켰다. 트리포스젠 (180 ㎖, 0.6 mmol)을 -20℃에서 테트라하이드로퓨란 (5 ㎖)에 한 방울씩 떨어뜨렸다. 상기 반응을 실온까지 데우고 1 시간 동안 교반하였다. 중간체 0021 (300 ㎎, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 잔류 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 디클로로메탄 (20 ㎖)을 첨가하고 물 (20 ㎖×3)로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산 나트륨 무수물로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 생성물 0247 (225 ㎎)을 클로로포름/메탄올 컬럼으로 정제하여 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6): 3.73(3H, s), 3.82(3H, s), 5.34(2H, s), 6.61-7.57(7H, m), 9.56(1H, s). m/z:448.01; m.p. 225℃-226℃.
0248의 합성:
3-하이드록실피리딘 (114 ㎎, 1.2 mmol), 트리에틸아민 (120 ㎎, 1.2 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (30 ㎖)에 용해시켰다. 트리포스젠 (360 ㎖, 1.2 mmol)을 -15℃에서 테트라하이드로퓨란 (5 ㎖)에 한 방울씩 떨어뜨렸다. 상기 반응을 실온까지 데우고 1 시간 동안 교반하였다. 중간체 0021 (600 ㎎, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 잔류 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 디클로로메탄 (40 ㎖)을 첨가하고 물 (20 ㎖×3)로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산 나트륨 무수물로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 생성물 0248 (300 ㎎)을 클로로포름/메탄올 컬럼으로 정제하여 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6): 3.73(3H, s), 3.82(3H, s), 6.23-7.42(8H, m), 10.23(1H, s). m/z:429.05; m.p. 176℃-178℃.
0249의 합성:
몰폴린 (52 ㎎, 0.6 mmol), 트리에틸아민 (61 ㎎, 0.6 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (20 ㎖)에 용해시켰다. 트리포스젠 (180 ㎖, 0.6 mmol)을 0℃에서 테트라하이드로퓨란 (5 ㎖)에 한 방울씩 떨어뜨렸다. 상기 반응을 실온까지 데우고 1 시간 동안 교반하였다. 중간체 0021 (300 ㎎, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 잔류 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 디클로로메탄 (40 ㎖)을 첨가하고 물 (20 ㎖×3)로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산 나트륨 무수물로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 생성물 0249 (238 ㎎)을 클로로포름/메탄올 컬럼으로 정제하여 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6): 3.43(4H, t), 3.72(3H, s), 3.82(3H, s), 6.60-7.20(4H, m), 8.23(1H, s). m/z:421.08; m.p. 226℃-227℃.
0250의 합성:
트리포스젠 (180 ㎖, 0.6 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (10 ㎖)에 용해시켰다. 0℃까지 냉각시켰다. 중간체 0021 (300 ㎎, 0.9 mmol)의 테트라하이드로퓨란 (20 ㎖) 용액 및 트리에틸아민 (200 ㎎, 2 mmol)을 한 방울씩 떨어뜨려 첨가하였다. 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 벤질아민 (147 ㎎, 1.4 mmol)을 첨가하고 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 잔류 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 디클로로메탄 (20 ㎖)을 첨가하고 물 (20 ㎖×3)로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산 나트륨 무수물로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 생성물 0250 (320 ㎎)을 클로로포름/메탄올 컬럼으로 정제하여 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6): 3.72(3H, s), 3.82(3H, s), 4.31(2H, s), 6.61-7.37(9H, m), 8.39(1H, s). m/z:441.08; m.p. 249℃-250℃.
0251의 합성:
트리포스젠 (180 ㎖, 0.6 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (10 ㎖)에 용해시켰다. 0℃까지 냉각시켰다. 중간체 0021 (300 ㎎, 0.9 mmol)의 테트라하이드로퓨란 (20 ㎖) 용액 및 트리에틸아민 (200 ㎎, 2 mmol)을 한 방울씩 떨어뜨려 첨가하였다. 상기 반응을 실온까지 데우고 1 시간 동안 교반하였다. 부틸아민 (88 ㎎, 1.4 mmol)을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 잔류 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 디클로로메탄 (20 ㎖)을 첨가하고 물 (20 ㎖×3)로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산 나트륨 무수물로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 생성물 0251 (270 ㎎)을 클로로포름/메탄올 컬럼으로 정제하여 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6): 0.91(3H, t), 1.38(4H, m), 3.08(2H, t), 3.74(3H, s), 3.83(3H, s), 6.61-7.21(4H, m), 8.22(1H, s). m/z:407.10; m.p. 247℃-249℃.
0252의 합성:
트리포스젠 (180 ㎖, 0.6 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (10 ㎖)에 용해시켰다. 0℃까지 냉각시켰다. 중간체 0021 (300 ㎎, 0.9 mmol)의 테트라하이드로퓨란 (20 ㎖) 용액 및 트리에틸아민 (200 ㎎, 2 mmol)을 한 방울씩 떨어뜨려 첨가하였다. 50℃까지 데우고 1 시간 동안 교반하였다. 페닐아민 (130 ㎎, 1.4 mmol)을 첨가하고 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 잔류 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 디클로로메탄 (20 ㎖)을 첨가하고 물 (20 ㎖×3)로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산 나트륨 무수물로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 생성물 0252 (300 ㎎)을 클로로포름/메탄올 컬럼으로 정제하여 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6): 3.74(3H, s), 3.83(3H, s), 6.70-7.50(9H, m), 8.58(1H, s). 9.18(1H, s). m/z:427.10; m.p. 220℃-222℃.
0253의 합성:
에틸 메르캅탄 (37 ㎎, 0.6 mmol), 트리에틸아민 (61 ㎎, 0.6 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (30 ㎖)에 용해시켰다. 트리포스젠 (180 ㎖, 0.6 mmol)을 -15℃에서 테트라하이드로퓨란 (5 ㎖)에 한 방울씩 떨어뜨렸다. 상기 반응을 실온까지 데우고 30 분 동안 교반하였다. 중간체 0021 (300 ㎎, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 잔류 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 디클로로메탄 (40 ㎖)을 첨가하고 물 (20 ㎖×3)로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산 나트륨 무수물로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 생성물 0253 (220 ㎎)을 클로로포름/메탄올 컬럼으로 정제하여 수득하였다. 1H NMR(DMSO-d6): 1.23(3H, t), 2.87(2H, m), 3.74(3H, s), 3.84(3H, s), 6.62-7.72(4H, m), 10.39(1H, s). m/z:396.01; m.p. 200℃-202℃.
0254의 합성:
중간체 0021 (300 ㎎, 0.9 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (20 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (181 ㎎, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 카르보노클로리드산 에틸 에스테르 (194 ㎎, 1.8 mmol)을 한 방울씩 떨어뜨려 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 잔류 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 디클로로메탄 (20 ㎖)을 첨가하고 물 (20 ㎖×3)로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산 나트륨 무수물로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 생성물 0254 (228 ㎎)을 클로로포름/메탄올 컬럼으로 정제하여 수득하였다.
0255의 합성:
중간체 0021 (300 ㎎, 0.9 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (20 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (181 ㎎, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 카르보노클로리드산 페닐 에스테르 (281 ㎎, 1.8 mmol)을 한 방울씩 떨어뜨려 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 잔류 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 디클로로메탄 (20 ㎖)을 첨가하고 물 (20 ㎖×3)로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산 나트륨 무수물로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 생성물 0255 (273 ㎎)을 클로로포름/메탄올 컬럼으로 정제하여 수득하였다.
0256의 합성:
중간체 0021 (300 ㎎, 0.9 mmol)을 클로로포름 (20 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (181 ㎎, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 카르보노클로리드산 프로피닐 에스테르 (216 ㎎, 1.8 mmol)을 한 방울씩 떨어뜨려 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 물 (20 ㎖×3)로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산 나트륨 무수물로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 생성물 0256 (290 ㎎)을 클로로포름/메탄올 컬럼으로 정제하여 수득하였다.
0257의 합성:
트리포스젠 (180 ㎖, 0.6 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (10 ㎖)에 용해시켰다. 0℃까지 냉각시켰다. 중간체 0021 (300 ㎎, 0.9 mmol)의 테트라하이드로퓨란 (20 ㎖) 용액 및 트리에틸아민 (200 ㎎, 2 mmol)을 한 방울씩 떨어뜨려 첨가하였다. 실온까지 데우고 1 시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸아미노에탄올 (88 ㎎, 1.4 mmol)을 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 잔류 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 디클로로메탄 (20 ㎖)을 첨가하고 물 (20 ㎖×3)로 세척하였다. 상기 유기 상을 황산 나트륨 무수물로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 제거하기 위해 증류하였다. 생성물 0257 (270 ㎎)을 클로로포름/메탄올 컬럼으로 정제하여 수득하였다.
결론
본 발명의 다양한 실시예들을 본원에서 게시하였더라도, 다수의 개조 및 변경들을 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자들의 일반적인 상식에 따라 본 발명의 범위 내에서 수행할 수 있다. 그러한 변경들은 동일한 결과를 실질적으로 동일한 방식으로 달성하기 위한 본 발명의 임의의 양태에 대한 공지의 등가물의 대체를 포함한다. 수치 범위는 상기 범위를 한정하는 숫자를 포함한다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 Ⅰ의 화합물:
    Figure 712013004455765-pct00004
    화학식 Ⅰ
    상기 식에서,
    (a) A는 황(S)이고,
    B는 산소(O)이고,
    n은 1 또는 2이고,
    R1은 C1-C4 알킬기, 메톡시기 또는 히드록실기로 치환된 페닐기, 아릴기(C7-C18) 또는 헤테로시클릭기(C3-C18)이며,
    R2는 수소, 메틸기, 아세틸기, 및 벤질기로부터 선택되며;
    R3은 수소, 알킬기(C1-C18), 아르알킬기(C7-C18), 시클로알킬기(C3-C18), 아릴기(C6-C18) 및 헤테로시클릭기(C3-C18)로부터 선택되거나; 또는
    (b) A는 탄소(C)이고,
    B는 산소(O) 또는 황(S)이고,
    n은 1이고,
    R1은 C1-C4 알킬기, 메톡시기 또는 히드록실기로 치환된 페닐기, 아릴기(C7-C18) 또는 헤테로시클릭기(C3-C18)이며,
    R2는 수소, 메틸기, 아세틸기, 벤질기로부터 선택되고,
    R3는 -NR4R5, -OR6 및 -NHSO2R6 기로부터 선택되며, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬기(C1-C18), 아르알킬기(C7-C18), 시클로알킬기(C3-C18), 아릴기(C6-C18) 및 헤테로시클릭기(C3-C18)로부터 선택되며, R6는 알킬기(C1-C18), 아르알킬기(C7-C18), 시클로알킬기(C3-C18), 아릴기(C6-C18) 및 헤테로시클릭기(C3-C18)로부터 선택됨.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A는 황(S)이고,
    B는 산소(O)이고,
    n은 1 또는 2이고,
    R1은 C1-C4 알킬기, 메톡시기 또는 히드록실기로 치환된 페닐기, 아릴기(C7-C18) 또는 헤테로시클릭기(C3-C18)이며,
    R2는 수소, 메틸기, 아세틸기, 및 벤질기로부터 선택되며;
    R3은 수소, 알킬기(C1-C18), 아르알킬기(C7-C18), 시클로알킬기(C3-C18), 아릴기(C6-C18) 및 헤테로시클릭기(C3-C18)로부터 선택되는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    A는 탄소(C)이고,
    B는 산소(O) 또는 황(S)이고,
    n은 1이고,
    R1은 C1-C4 알킬기, 메톡시기 또는 히드록실기로 치환된 페닐기, 아릴기(C7-C18) 또는 헤테로시클릭기(C3-C18)이며,
    R2는 수소, 메틸기, 아세틸기, 및 벤질기로부터 선택되고,
    R3는 -NR4R5, -OR6 및 -NHSO2R6 기로부터 선택되며, R4 및 R5는 독립적으로 수소, 알킬기(C1-C18), 아르알킬기(C7-C18), 시클로알킬기(C3-C18), 아릴기(C6-C18) 및 헤테로시클릭기(C3-C18)로부터 선택되며, R6는 알킬기(C1-C18), 아르알킬기(C7-C18), 시클로알킬기(C3-C18), 아릴기(C6-C18) 및 헤테로시클릭기(C3-C18)로부터 선택되는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 (a) 내지 (ff)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    (a) 1-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-3-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-우레아;
    (b) 1-(톨루엔-4-설포닐)-3-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-우레아;
    (c) 1-(2,4-디플루오로-페닐)-3-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-우레아;
    (d) [4-(2,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-카르밤산 페닐 에스테르;
    (e) [4-(2,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-카르밤산 이소부틸 에스테르;
    (f) [4-(2,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-카르밤산 벤질 에스테르;
    (g) [4-(2,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-카르밤산 에틸 에스테르;
    (h) [4-(2,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-카르밤산 메틸 에스테르;
    (i) [4-(2,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-카르밤산;
    (j) [4-(2,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-카르밤산 이소프로필 에스테르;
    (k) [4-(2,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-카르밤산 알릴 에스테르;
    (l) [4-(2,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-카르밤산 프로필 에스테르;
    (m) [4-(2,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-카르밤산 4-메톡시-페닐 에스테르;
    (n) [4-(2,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-카르밤산 펜틸 에스테르;
    (o) [4-(2,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-카르밤산 피라닐메틸 에스테르;
    (p) [4-(2,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-카르밤산 부틸 에스테르;
    (q) [4-(2,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-카르밤산 시클로펜타닐 에스테르;
    (r) [4-(2,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-카르밤산 헵틸 에스테르;
    (s) [4-(2,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-카르밤산 2-클로로-페닐 에스테르;
    (t) [4-(2,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-카르밤산 4-클로로-페닐 에스테르;
    (u) [4-(2,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-카르밤산 p-톨릴 에스테르;
    (v) [4-(2,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-카르밤산 퓨란-2-일메틸 에스테르;
    (w) [4-(2,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-카르밤산 펜에틸 에스테르;
    (x) [4-(2,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-카르밤산 티오펜-2-일메틸 에스테르;
    (y) [4-(2,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-카르밤산 피리딘-3-일 에스테르;
    (z) 3-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-1,1-비스-(2-하이드록시-에틸)-우레아;
    (aa) 1-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-3-벤질-우레아;
    (bb) 1-부틸-3-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-우레아;
    (cc) 1-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-3-페닐-우레아;
    (dd) [4-(2,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-티오카르밤산 S-에틸 에스테르;
    (ee) 1-(3,5-디플루오로-페닐)-3-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-티오우레아; 및
    (ff) N-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-메탄설폰아미드.
  5. 호중구감소증의 치료 또는 예방에 유용한 호중구의 생성을 증가시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 약학적 담체 또는 희석제를 함께 포함하는 약학 조성물:
    Figure 112013055895077-pct00009
    화학식 I
    상기 A는 탄소(C)이고, B는 산소(O)이고 n=1이며,
    R1은 2,4-디메톡시-페닐기이고, R2는 수소이며, R3는 3,5-디트리플루오로메틸페닐기, 페녹시기, 에톡시기, 비스-(2-히드록시-에틸)-아미노기 및 에틸 설파닐기로부터 독립적으로 선택됨.
  6. 바이러스, 박테리아 및/또는 진균류 감염 또는 혈액 질환의 예방 또는 치료에 유용한 백혈구를 증가시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 약학적 담체 또는 희석제를 함께 포함하는 약학 조성물:
    Figure 112013055895077-pct00010
    화학식 I
    상기 A는 탄소(C)이고, B는 산소(O)이고 n=1이며,
    R1은 2,4-디메톡시-페닐기이고, R2는 수소이며, R3는 3,5-디트리플루오로메틸페닐기, 페녹시기, 에톡시기, 비스-(2-히드록시-에틸)-아미노기 및 에틸 설파닐기로부터 독립적으로 선택됨.
  7. 호중구감소증의 치료 또는 예방에 유용한 호중구의 생성을 증가시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 약학 조성물은 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물:
    Figure 112013055895077-pct00007
    화학식 I
    상기 A는 탄소(C)이고, B는 산소(O)이고 n=1이며,
    R1은 2,4-디메톡시-페닐기이고, R2는 수소이며, R3는 3,5-디트리플루오로메틸페닐기, 페녹시기, 에톡시기, 비스-(2-히드록시-에틸)-아미노기 및 에틸 설파닐기로부터 독립적으로 선택됨.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 화합물은 (a) 및 (b)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약학 조성물:
    (a) N-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드; 및
    (b) N-[4-(4-이소프로필-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드.
  9. 바이러스, 박테리아 및/또는 진균류 감염 또는 혈액 질환의 예방 또는 치료에 유용한 백혈구를 증가시키기 위한 약학 조성물에 있어서, 상기 조성물은 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물:
    Figure 112013055895077-pct00008
    화학식 I
    상기 A는 탄소(C), B는 산소(O) 및 n=1이며,
    R1은 2,4-디메톡시-페닐기이고, R2는 수소이며, R3는 3,5-디트리플루오로메틸페닐기, 페녹시기, 에톡시기, 비스-(2-히드록시-에틸)-아미노기 및 에틸 설파닐기로부터 독립적으로 선택됨.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 화합물은 (a) 및 (b)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약학 조성물:
    (a) N-[4-(2,4-디메톡시-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드; 및
    (b) N-[4-(4-이소프로필-페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-[1,2]디티올로[4,3-b]피롤-6-일]-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드.
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