CN102341107A - 用于肿瘤疾病的联合治疗 - Google Patents

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CN102341107A CN2009801578849A CN200980157884A CN102341107A CN 102341107 A CN102341107 A CN 102341107A CN 2009801578849 A CN2009801578849 A CN 2009801578849A CN 200980157884 A CN200980157884 A CN 200980157884A CN 102341107 A CN102341107 A CN 102341107A
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C.B.霍
J.R.布里萨思
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S.奥布莱恩
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Abstract

本申请大体上涉及用于治疗肿瘤疾病的化合物、组合物及联合治疗方法。

Description

用于肿瘤疾病的联合治疗
相关申请
本申请要求2009年1月8日提交的美国临时申请61/143,282的优先权，将其全部内容引入本申请作为参考。
技术领域
本申请大体上涉及联合治疗方法及联合药物组合物。
背景技术
目前的癌症治疗通常包括外科手术、化学治疗、放射治疗或这些方法的组合。每种主要治疗方法都具有显著的限制。例如，外科手术不能完全除去肿瘤组织且不能用于治疗一些扩散性肿瘤病症诸如急性淋巴母细胞性白血病及放射治疗仅当被放射的肿瘤组织对放射治疗显示出比正常组织高的敏感性时才是有效的且经常引起严重的副作用。
尽管可使用多种化学治疗剂，但几乎所有化学治疗剂都是具有毒性的且化学治疗经常引起显著且常常是危险的副作用。常见的副作用包括严重的恶心和呕吐、骨髓抑制、免疫抑制、血球减少(包括例如贫血、嗜中性粒细胞减少症和血小板减少症)、疼痛和疲劳。其它副作用包括恶病质、粘膜炎、脱发、皮肤并发症(包括超敏反应例如搔痒、荨麻疹和血管性水肿)及神经并发症、肺脏并发症、心脏并发症、生殖系统并发症和内分泌并发症。
与化学治疗剂相关的副作用在定义药物剂量限制性毒性(DLT)中通常为主要因素且对由化学治疗和放射治疗引起的不良副作用进行控制在癌症治疗的临床处置中是非常重要的。另外，多种肿瘤细胞由于多重耐药性而对化学治疗剂是耐药的或发展出对化学治疗剂的耐药性。
以下联合治疗方法是非常需要的，与单一治疗中常规使用的剂量相比，所述联合治疗方法允许使用较低剂量的化学治疗剂但保持抗癌功效。所述联合治疗可降低不良副作用的发生率和/或严重度且改善患者的生活质量。降低副作用发生率的其它益处包括改善患者依从性、降低治疗副作用所需要的住院次数及减少治疗与副作用相关的疼痛所需要的镇痛剂给药。
当剂量限制性毒性是可接受的时，联合治疗也可使以较高剂量给药的化学治疗剂的治疗作用最大化。除提高抗癌功效外，所述方法也可减少耐药性的发展。
先前已报道式I化合物(如本申请所示)可有效抑制肿瘤进展。参见U.S.11/849,230(2007年8月31日提交)。
发明内容
本申请提供用于治疗肿瘤疾病的化合物、组合物及联合治疗方法，其中使用式I化合物。已发现使增殖细胞与常用抗癌剂及式I化合物接触在抑制细胞增殖中具有协同作用。
在一个方面，本申请公开了用于预防、治疗或改善肿瘤疾病的方法，所述方法包括对有此需要的受试者给药治疗有效量的式I化合物或所述式I化合物的药用盐或酯及抗癌剂或所述抗癌剂的药用盐或酯，由此预防、治疗或改善所述肿瘤疾病，
式I为：
Figure BDA0000089510000000021
式I
其中Z5为N或CR6A；
R6A、R6B、R6D和R8各自独立为H或任选取代的以下基团：C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C5-C12杂芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12杂芳基烷基；或
R6A、R6B、R6D和R8各自独立为卤素、CF3、CFN、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、羧基生物电子等排体、CONR2、OOCR、COR或NO2；
R9各自独立为任选取代的以下基团：C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C5-C12杂芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12杂芳基烷基；或
R9各自独立为卤素、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR或NO2；
其中R各自独立为H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12杂芳基烷基；且
其中相同原子或相邻原子上的两个R可连接形成任选含有一个或多个以下杂原子的3-8元环：N、O或S；且
每个R基团及每个通过将两个R基团连接在一起而形成的环任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、＝O、＝N-CN、＝N-OR’、＝NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’和NO2；
其中R’各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C1-C6酰基、C2-C6杂酰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-12芳基烷基或C6-12杂芳基烷基，所述基团各自任选取代有选自以下的一个或多个基团：卤素、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C1-C6酰基、C1-C6杂酰基、羟基、氨基和＝O；且
其中两个R’可连接形成任选含有选自N、O和S的至多三个杂原子的3-7元环；
n为0至4；且
p为0至4。
与本申请化合物联用的抗癌剂可包括选自本领域技术人员已知任意类别的药物。合适的抗癌剂可包括但不限于烷化剂、抗代谢剂(例如嘌呤类药物和嘧啶类药物)、植物生物碱(例如长春花生物碱)、萜类化合物(例如紫杉烷类化合物)、拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤抗生素、激素治疗和分子靶向药物。
本申请公开的另一个方面为用于在系统中抑制细胞增殖的方法，所述方法包括对所述系统给药本申请公开的式I化合物及抗癌剂或它们的药用盐或酯，由此抑制细胞增殖。
本申请公开的另一个方面为药物组合物，所述药物组合物包含本申请公开的式I化合物、抗癌剂和至少一种药用赋形剂。
附图说明
图1为针对化合物A和化合物B的用于计算IC50的对数药物浓度-相对荧光单位(RFU)图。
图2为针对A375黑素瘤细胞的用于计算IC50的化合物K和5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)的对数浓度-RFU图。
图3的条形图显示了化合物K、5-氟尿嘧啶及它们的组合针对A375黑素瘤细胞所引起的细胞死亡百分比。
图4为针对A375黑素瘤细胞的用于计算IC50的化合物K和氟达拉滨(fludarabine)的对数浓度-RFU图。
图5的条形图显示了化合物K、氟达拉滨及它们的组合针对A375黑素瘤细胞所引起的细胞死亡百分比。
图6为针对A375黑素瘤细胞的用于计算IC50的化合物K和吉西他滨(gemcitabine)的对数浓度-RFU图。
图7为针对A375黑素瘤细胞的用于计算IC50的化合物K和紫杉醇(paclitaxel)的对数浓度-RFU图。
图8的条形图显示了化合物K、紫杉醇及它们的组合针对A375黑素瘤细胞所引起的细胞死亡百分比。
图9为针对A375黑素瘤细胞的用于计算IC50的化合物K和舒尼替尼(sunitinib)的对数浓度-RFU图。
图10的条形图显示了化合物K、舒尼替尼及它们的组合针对A375黑素瘤细胞所引起的细胞死亡百分比。
图11为针对A375黑素瘤细胞的用于计算IC50的化合物K和长春碱(vinblastine)的对数浓度-RFU图。
图12的条形图显示了化合物K、长春碱及它们的组合针对A375黑素瘤细胞所引起的细胞死亡百分比。
图13为针对MDA-MB-468乳腺癌细胞的用于计算IC50的化合物K和5-氟尿嘧啶的对数浓度-RFU图。
图14的条形图显示了化合物K、5-氟尿嘧啶及它们的组合针对MDA-MB-468乳腺癌细胞所引起的细胞死亡百分比。
图15为针对MDA-MB-468乳腺癌细胞的用于计算IC50的化合物K和5-氟尿嘧啶的对数浓度-RFU图。
图16的条形图显示了化合物K、5-氟尿嘧啶及它们的组合针对MDA-MB-468乳腺癌细胞所引起的细胞死亡百分比。
图17为针对MDA-MB-468乳腺癌细胞的用于计算IC50的化合物K和顺铂(cisplatin)的对数浓度-RFU图。
图18的条形图显示了化合物K、顺铂及它们的组合针对MDA-MB-468乳腺癌细胞所引起的细胞死亡百分比。
图19为针对MDA-MB-468乳腺癌细胞的用于计算IC50的化合物K和顺铂的对数浓度-RFU图。
图20的条形图显示了化合物K、顺铂及它们的组合针对MDA-MB-468乳腺癌细胞所引起的细胞死亡百分比。
图21为针对MDA-MB-468乳腺癌细胞的用于计算IC50的化合物K和多柔比星(doxorubicin)的对数浓度-RFU图。
图22的条形图显示了化合物K、多柔比星及它们的组合针对MDA-MB-468乳腺癌细胞所引起的细胞死亡百分比。
图23为针对MDA-MB-468乳腺癌细胞的用于计算IC50的化合物K和多柔比星的对数浓度-RFU图。
图24的条形图显示了化合物K、多柔比星及它们的组合针对MDA-MB-468乳腺癌细胞所引起的细胞死亡百分比。
图25为针对MDA-MB-468乳腺癌细胞的用于计算IC50的化合物K和吉西他滨的对数浓度-RFU图。
图26的条形图显示了化合物K、吉西他滨及它们的组合针对MDA-MB-468乳腺癌细胞所引起的细胞死亡百分比。
图27为针对MDA-MB-468乳腺癌细胞的用于计算IC50的化合物K和吉西他滨的对数浓度-RFU图。
图28的条形图显示了化合物K、吉西他滨及它们的组合针对MDA-MB-468乳腺癌细胞所引起的细胞死亡百分比。
图29为针对MIA PaCa-2胰腺癌细胞的用于计算IC50的化合物K和长春碱的对数浓度-RFU图。
图30的条形图显示了化合物K、长春碱及它们的组合针对MIA PaCa-2胰腺癌细胞所引起的细胞死亡百分比。
图31为针对MIA PaCa-2胰腺癌细胞的用于计算IC50的化合物K和吉西他滨的对数浓度-RFU图。
图32的条形图显示了化合物K、吉西他滨及它们的组合针对MIA PaCa-2胰腺癌细胞所引起的细胞死亡百分比。
图33为针对MIA PaCa-2胰腺癌细胞的用于计算IC50的化合物K和舒尼替尼的对数浓度-RFU图。
图34的条形图显示了化合物K、舒尼替尼及它们的组合针对MIA PaCa-2胰腺癌细胞所引起的细胞死亡百分比。
图35为针对MIA PaCa-2胰腺癌细胞的用于计算IC50的化合物K和雷帕霉素(rapamycin)的对数浓度-RFU图。
图36的条形图显示了化合物K、雷帕霉素及它们的组合针对MIA PaCa-2胰腺癌细胞所引起的细胞死亡百分比。
图37为针对SUM-149PT炎性乳腺癌细胞的用于计算IC50的化合物K和5-氟尿嘧啶的对数浓度-RFU图。
图38的条形图显示了化合物K、5-氟尿嘧啶及它们的组合针对SUM-149PT炎性乳腺癌细胞所引起的细胞死亡百分比。
图39为针对SUM-149PT炎性乳腺癌细胞的用于计算IC50的化合物K和顺铂的对数浓度-RFU图。
图40的条形图显示了化合物K、顺铂及它们的组合针对SUM-149PT炎性乳腺癌细胞所引起的细胞死亡百分比。
图41为针对SUM-149PT炎性乳腺癌细胞的用于计算IC50的化合物K和雷帕霉素的对数浓度-RFU图。
图42的条形图显示了化合物K、雷帕霉素及它们的组合针对SUM-149PT炎性乳腺癌细胞所引起的细胞死亡百分比。
图43为针对SUM-149PT炎性乳腺癌细胞的用于计算IC50的化合物K和厄洛替尼(erlotinib)的对数浓度-RFU图。
图44的条形图显示了化合物K、厄洛替尼及它们的组合针对SUM-149PT炎性乳腺癌细胞所引起的细胞死亡百分比。
图45为针对SUM-190PT炎性乳腺癌细胞的用于计算IC50的化合物K和5-氟尿嘧啶的对数浓度-RFU图。
图46的条形图显示了化合物K、5-氟尿嘧啶及它们的组合针对SUM-190PT炎性乳腺癌细胞所引起的细胞死亡百分比。
图47为化合物K、厄洛替尼及它们的组合针对BT-474乳腺癌细胞的剂量-响应曲线。
图48的条形图显示了化合物K、厄洛替尼及它们的组合针对BT-474乳腺癌细胞所引起的细胞死亡百分比。
图49为化合物K及化合物K与厄洛替尼的组合针对耐厄洛替尼的MDA-MB-453乳腺癌细胞的剂量-响应曲线。
图50为厄洛替尼针对耐厄洛替尼的MDA-MB-453乳腺癌细胞的剂量-响应曲线。
图51的条形图显示了化合物K、厄洛替尼及它们的组合针对耐厄洛替尼的MDA-MB-453乳腺癌细胞所引起的细胞死亡百分比。
图52为化合物K、厄洛替尼及它们的组合针对耐厄洛替尼的T47D乳腺癌细胞的剂量-响应曲线。
图53的条形图显示了化合物K、厄洛替尼及它们的组合针对耐厄洛替尼的T47D乳腺癌细胞所引起的细胞死亡百分比。
图54为化合物K、厄洛替尼及它们的组合针对耐厄洛替尼的ZR-75-1乳腺癌细胞的剂量-响应曲线。
图55的条形图显示了化合物K、厄洛替尼及它们的组合针对耐厄洛替尼的ZR-75-1乳腺癌细胞所引起的细胞死亡百分比。
图56为化合物K、拉帕替尼(lapatinib)及它们的组合针对T47D乳腺癌细胞的剂量-响应曲线。
图57为化合物K、索拉非尼(sorafenib)及它们的组合针对T47D乳腺癌细胞的剂量-响应曲线。
图58的条形图显示了化合物K、索拉非尼及它们的组合针对T47D乳腺癌细胞所引起的细胞死亡百分比。
图59为化合物K、舒尼替尼及它们的组合针对T47D乳腺癌细胞的剂量-响应曲线。
具体实施方式
本申请可通过参考以下对本申请包括的实施方案及实施例进行的详细描述来更容易地理解。应该理解的是，本申请使用的术语仅出于描述具体实施方案的目的而非意在限制。还应该理解的是，除非本申请另有具体说明，本申请使用的术语具有其在相关领域中已知的常规含义。
除非另有说明，本申请使用的单数形式包括对复数形式的指代。
本申请使用的术语“受试者”是指人类或动物受试者。通常，受试者为人类。
本申请使用的术语“肿瘤疾病”是指涉及异常细胞增殖的疾病例如癌症。癌症可在一些情况下导致肿瘤且与肿瘤相关的症状有时被治疗。肿瘤疾病包括但不限于造血系统(例如白细胞)、肺脏、乳腺、前列腺、肾脏、胰脏、肝脏、心脏、骨骼、结肠、直肠、皮肤、脑、眼睛、淋巴结、心脏、睾丸或卵巢的异常细胞增殖病症(例如癌症)。
术语“治疗有效量”或“有效量”意在表示将引起细胞、组织、系统、动物或人类的生物学或医药学应答的药物量，所述应答可被研究人员、兽医、医生或其他临床人员所发现。当涉及与其它抗癌剂联用的本申请化合物的量时，本申请化合物的“治疗有效量”可为足以单独产生抗癌作用的量，或可为在其它抗癌剂存在下足以产生抗癌作用的量。类似地，其它抗癌剂的量可足以单独产生抗癌作用，或可在本申请化合物存在下足以产生抗癌作用。
在一些实施方案中，本申请化合物和其它抗癌剂的组合显示出相加的抗癌作用诸如在抑制细胞增殖方面相加的作用。在其它实施方案中，本申请化合物和其它抗癌剂的组合显示出协同的抗癌作用诸如在抑制细胞增殖方面协同的作用。
“抑制”或“减少”细胞增殖是指当使用本领域技术人员已知的方法来测量时，与未经本申请方法及组合物处理的增殖细胞相比，例如以10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％的程度使细胞增殖的量减慢、降低或例如停止。
本申请使用的术语“烷基”、“烯基”和“炔基”包括直链、支链和环状的一价烃基及它们的组合，当它们未被取代时，它们仅含有C和H。实例包括甲基、乙基、异丁基、环己基、环戊基乙基、丙-2-烯基、丁-3-炔基等。本申请有时描述了每个所述基团中的碳原子总数，例如当所述基团可含有至多10个碳原子时，其可被表示为1-10个C或C1-C10或C1-10。当允许杂原子(通常为N、O和S)代替碳原子时(例如在杂烷基中)，描述所述基团的数字(尽管仍写作例如C1-C6)表示所述基团中碳原子数与所述杂原子数的总和，所述杂原子代替碳原子而包括在所描述的环骨架或链骨架中。
通常，烷基、烯基和炔基包含1-10个C(烷基)或2-10个C(烯基或炔基)。通常，它们包含1-8个C(烷基)或2-8个C(烯基或炔基)。它们有时包含1-4个C(烷基)或2-4个C(烯基或炔基)。一个基团可包含不止一种类型的多重键或不止一个多重键；当所述基团含有至少一个碳-碳双键时，它们包括在术语“烯基”的定义中及当所述基团含有至少一个碳-碳叁键时，它们包括在术语“炔基”的定义中。
烷基、烯基和炔基通常任选被取代，其程度是所述取代在化学上是允许的。常见的取代基包括但不限于卤素、＝O、＝N-CN、＝N-OR、＝NR、OR、NR2、SR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、C≡CR、COOR、CONR2、OOCR、COR和NO2，其中R各自独立为H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基且R各自任选取代有卤素、＝O、＝N-CN、＝N-OR’、＝NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、C≡CR’、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’和NO2，其中R’各自独立为H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基。烷基、烯基和炔基也可被以下基团取代：C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基或C5-C10杂芳基，所述基团各自可被适于具体基团的取代基取代。
“乙炔性取代基”为任选取代的C2-10炔基且具有式-C≡C-Ra，其中Ra为H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12杂芳基烷基且每个Ra基团任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、＝O、＝N-CN、＝N-OR’、＝NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’和NO2，其中R’各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C1-C6酰基、C2-C6杂酰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-12芳基烷基或C6-12杂芳基烷基，所述基团各自任选取代有选自以下的一个或多个基团：卤素、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C1-C6酰基、C1-C6杂酰基、羟基、氨基和＝O；且其中两个R’可连接形成任选含有选自N、O和S的至多三个杂原子的3-7元环。在一些实施方案中，-C≡C-Ra中的Ra为H或Me(Me为甲基)。
“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”等的定义与相应的烃基(烷基、烯基和炔基)类似，但术语“杂”是指基团在骨架中含有1-3个以下杂原子或它们的组合：O、S或N；因此，相应的烷基、烯基或炔基中的至少一个碳原子被所述杂原子之一代替而形成杂烷基、杂烯基或杂炔基。烷基杂化形式、烯基杂化形式和炔基杂化形式的典型大小通常与相应的烃基相同且可存在于所述杂化形式中的取代基与以上就烃基所述的那些取代基相同。出于化学稳定性的原因，还应该理解的是，除非另有说明，上述基团不含有多于两个的相邻杂原子，但排除以下情况：对于硝基或磺酰基，氧代基团存在于N或S上。
尽管本申请使用的“烷基”包括环烷基和环烷基烷基，但术语“环烷基”可在本申请中用于描述通过环碳原子来连接的非芳族碳环基团及“环烷基烷基”可用于描述通过烷基连接基来与分子连接的非芳族碳环基团。类似地，“杂环基”可用于描述含有至少一个杂原子作为环成员且通过环原子(其可以是C或N)来与分子连接的非芳族环状基团；及“杂环基烷基”可用于描述通过烷基连接基来与分子连接的杂环基。环烷基、环烷基烷基、杂环基和杂环基烷基的大小和适于它们的取代基与以上就烷基所述的那些大小和取代基相同。本申请使用的这些术语也包括含有一个或两个双键的环，只要所述环不是芳族的。
本申请使用的“酰基”包括以下基团，所述基团含有与羰基碳原子的两个可用化合价位置之一连接的烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基及杂酰基是指相应的以下基团，其中至少一个非羰基碳的碳被选自N、O和S的杂原子代替。因此，杂酰基包括例如-C(＝O)OR和-C(＝O)NR2及-C(＝O)-杂芳基。
酰基和杂酰基与任意基团或分子连接，所述酰基和杂酰基通过羰基碳原子的开放化合价来与所述基团或分子连接。通常，酰基和杂酰基为C1-C8酰基和C2-C8杂酰基，所述C1-C8酰基包括甲酰基、乙酰基、特戊酰基和苯甲酰基，所述C2-C8杂酰基包括甲氧基乙酰基、乙氧基羰基和吡啶-4-甲酰基。酰基或杂酰基所包含的烃基、芳基及它们的杂化形式可取代有通常适于酰基或杂酰基中每种相应组件的本申请所述取代基。
“芳族”或“芳基”是指具有公知芳香性特征的单环或稠合二环基团；实例包括苯基和萘基。类似地，“杂芳族”和“杂芳基”是指这样的单环或稠合二环环系，其含有选自O、S和N的一个或多个杂原子作为环成员。杂原子的包括允许5元环及6元环中的芳香性。常见的杂芳族系统包括单环C5-C6芳族基团诸如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基和咪唑基；和通过使这些单环基团之一与苯基环或与任意杂芳族单环基团稠合成C8-C10二环基团而形成的稠合二环基团诸如吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、异喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吡唑并吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基等。就整个环系中的电子分布而言具有芳香性特征的任意单环或稠合二环环系都包括在该定义中。其也包括以下二环基团，其中与分子的其余部分直接连接的至少一个环具有芳香性特征。通常，所述环系含有5-12个环成员原子。通常，单环杂芳基含有5-6个环成员及二环杂芳基含有8-10个环成员。
芳基和杂芳基可取代有多种取代基，包括C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C1-C8酰基和这些基团的杂化形式，它们各自本身可进一步被取代；芳基和杂芳基上的其它取代基包括卤素、OR、NR2、SR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、C≡CR、COOR、CONR2、OOCR、COR和NO2，其中R各自独立为H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12杂芳基烷基且R各自如以上就烷基所述那样被任选取代。芳基或杂芳基上的取代基当然可进一步取代有适于每种类型所述取代基或适于所述取代基中每种组件的本申请所述基团。因此，例如芳基烷基可在芳基部分上取代有适于芳基的本申请所述取代基及也可在烷基部分上取代有适于烷基的本申请所述取代基。
类似地，“芳基烷基”和“杂芳基烷基”是指以下芳族和杂芳族环系，所述芳族和杂芳族环系通过连接基诸如亚烷基(包括取代或未取代的饱和或不饱和的环状或非环状的连接基)而与它们的连接点连接。通常，连接基为C1-C8烷基或其杂化形式。这些连接基也可包括羰基，从而使它们能够提供形式为酰基或杂酰基的取代基。芳基烷基或杂芳基烷基中的芳基环或杂芳基环可取代有与以上就芳基所述相同的取代基。通常，芳基烷基包含苯基环和C1-C4亚烷基，所述苯基环任选取代有以上就芳基所定义的基团，所述C1-C4亚烷基未被取代或取代有一个或两个以下基团：C1-C4烷基或杂烷基，其中所述烷基或杂烷基可任选环合形成环诸如环丙烷、二氧杂环戊烷或氧杂环戊烷。类似地，杂芳基烷基通常包含C5-C6单环杂芳基和C1-C4亚烷基，所述C5-C6单环杂芳基任选取代有以上就芳基上的常见取代基所述的基团，所述C1-C4亚烷基未被取代或取代有一个或两个以下基团：C1-C4烷基或杂烷基，或杂芳基烷基包含任选取代的苯基环或C5-C6单环杂芳基和未被取代或取代有一个或两个以下基团的C1-C4亚杂烷基：C1-C4烷基或杂烷基，其中所述烷基或杂烷基可任选环合形成环诸如环丙烷、二氧杂环戊烷或氧杂环戊烷。
当将芳基烷基或杂芳基烷基描述为被任选取代时，取代基可在所述基团的烷基或杂烷基部分上或在所述基团的芳基或杂芳基部分上。任选存在于烷基或杂烷基部分上的取代基与以上就烷基所通常描述的那些取代基相同；任选存在于芳基或杂芳基部分上的取代基与以上就芳基所通常描述的那些取代基相同。
如果本申请使用的“芳基烷基”未被取代，则它们为烃基且通过环和亚烷基或类似连接基中的碳原子总数来描述。因此，苄基为C7芳基烷基及苯基乙基为C8芳基烷基。
上述“杂芳基烷基”是指这样的基团，其包含的芳基通过连接基来连接，其与“芳基烷基”的区别在于芳基中的至少一个环原子或连接基中的一个原子为选自N、O和S的杂原子。本申请根据环和所连接的连接基中的原子总数来描述杂芳基烷基且杂芳基烷基包括通过杂烷基连接基来连接的芳基、通过烃基连接基诸如亚烷基来连接的杂芳基和通过杂烷基连接基来连接的杂芳基。因此，例如C7杂芳基烷基可包括吡啶基甲基、苯氧基和N-吡咯基甲氧基。
本申请使用的“亚烷基”是指二价烃基；因为亚烷基是二价的，所以它可将两个其它基团连接在一起。通常，亚烷基是指-(CH2)n-，其中n为1-8及n通常为1-4，但当具体说明时，亚烷基也可被其它基团取代且可具有其它长度且开放的化合价未必在链的相对端。因此，-CH(Me)-和-C(Me)2-也可被称为“亚烷基”且环状基团诸如环丙烷-1，1-二基也可被称为“亚烷基”。当亚烷基被取代时，取代基包括通常存在于本申请所述烷基上的那些取代基。
通常，包含在取代基中的任意烷基、烯基、炔基、酰基、芳基、芳基烷基或这些基团之一的任意杂化形式本身可任选被其它取代基取代。如果没有另外描述这些取代基，则这些取代基的性质与就初级取代基本身所述的那些性质类似。因此，当例如R7的实施方案为烷基时，该烷基可任选被列作R7实施方案的其余取代基取代，其中该取代在化学上是允许的且该取代没有超出就所述烷基本身所提供的大小限制；例如，被烷基或烯基取代的烷基可直接提高就这些实施方案而言的碳原子上限且不包括在本申请范围内。然而，被芳基、氨基、烷氧基、＝O等取代的烷基可包括在本申请范围内且这些取代基中的原子不被算在用于描述所述烷基、烯基等基团的数字中。当没有指明取代基的数目时，所述烷基、烯基、炔基、酰基或芳基各自可根据其可用的化合价而取代有多个取代基；具体地，例如这些基团中的任意一个可在其任意可用的化合价或其所有可用的化合价处取代有氟原子。
本申请使用的“杂化形式”是指基团诸如烷基、芳基或酰基的衍生物，其中所述含碳基团中的至少一个碳原子被选自N、O和S的杂原子代替。因此，烷基、烯基、炔基、酰基、芳基和芳基烷基的杂化形式分别为杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂酰基、杂芳基和杂芳基烷基。应该理解的是，连续连接的N、O或S原子通常不多于两个，但排除以下情况：氧代基团与N或S连接形成硝基或磺酰基。
本申请使用的“卤素”包括氟、氯、溴和碘。通常，卤素是指氟或氯。
本申请使用的“氨基”是指NH2，但当将氨基描述为“被取代”或“任选被取代”时，所述术语包括NR’R”，其中R’和R”各自独立为H、烷基、烯基、炔基、酰基、芳基、芳基烷基或这些基团之一的杂化形式且所述烷基、烯基、炔基、酰基、芳基、芳基烷基或这些基团之一的杂化形式各自任选取代有适于相应基团的本申请所述取代基。所述术语也包括以下形式，其中R’和R”连接在一起形成3-8元环，所述3-8元环可以是饱和、不饱和或芳族的且所述3-8元环含有独立选自N、O和S的1-3个杂原子作为环成员且所述3-8元环任选取代有适于烷基的所述取代基，或如果NR’R”为芳族基团，则其任选取代有适于杂芳基的所述取代基。
本申请使用的术语“碳环”是指在环中仅含有碳原子的环状化合物，而“杂环”是指包含杂原子的环状化合物。碳环结构和杂环结构包括具有单环环系、二环环系或多环环系的化合物。
本申请使用的术语“杂原子”是指不为碳或氢的任意原子诸如氮、氧或硫。
杂环的示意性实例包括但不限于四氢呋喃、1，3-二氧杂环戊烷、2，3-二氢呋喃、吡喃、四氢吡喃、苯并呋喃、异苯并呋喃、1，3-二氢异苯并呋喃、异噁唑、4，5-二氢异噁唑、哌啶、吡咯烷、吡咯烷-2-酮、吡咯、吡啶、嘧啶、八氢吡咯并[3，4-b]吡啶、哌嗪、吡嗪、吗啉、硫吗啉、咪唑、咪唑烷-2，4-二酮、1，3-二氢苯并咪唑-2-酮、吲哚、噻唑、苯并噻唑、噻二唑、噻吩、四氢噻吩-1，1-二氧化物、二氮杂
Figure BDA0000089510000000131
三唑、胍、二氮杂二环[2.2.1]庚烷、2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷、2，3，4，4a，9，9a-六氢-1H-β-咔啉、环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢吡喃、二噁烷、内酯、氮丙啶、氮杂环丁烷、哌啶和内酰胺且也可包括杂芳基。杂芳基的其它示意性实例包括但不限于呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、苯并咪唑基和三唑基。
本申请使用的术语“无机取代基”是指这样的取代基，其不含有碳或含有与非氢元素连接的碳(例如元素碳、一氧化碳、二氧化碳和碳酸盐)。无机取代基的实例包括但不限于硝基、卤素、叠氮基、氰基、磺酰基、亚磺酰基、磺酸盐、磷酸盐等。
涉及具体疾病或障碍的术语“治疗”包括预防所述疾病或障碍和/或减轻、改善、缓解或消除所述疾病或障碍的症状和/或病理。通常，本申请使用的所述术语是指缓解、改善、减轻和消除疾病或病症的症状。本申请所述候选分子或化合物在制剂或药物中可按治疗有效量存在，所述治疗有效量为这样的量，其可导致生物学作用诸如一些细胞(例如癌细胞)的凋亡或一些细胞增殖的减少或可缓解、改善、减轻或消除疾病或病症的症状。所述术语也可以是指减少或停止细胞增殖的速率(例如减慢或中断肿瘤生长)或减少增殖癌细胞的数目(例如消除部分或全部肿瘤)。这些术语也适用于在感染有微生物的系统(即细胞、组织或受试者)中减少微生物的滴定度、减少微生物传播的速率、减少与微生物感染相关的症状数目或症状作用和/或从系统中消除可检测量的微生物。微生物的实例包括但不限于病毒、细菌和真菌。
本申请使用的术语“凋亡”是指内源性的细胞自毁灭或自杀程序。在对触发刺激物的应答中，细胞经历事件级联，包括细胞收缩、细胞膜起泡及染色体缩合和断裂。这些事件在细胞向膜结合颗粒簇(凋亡体)的转化中达到极点，然后所述膜结合颗粒簇(凋亡体)被巨噬细胞所吞噬。
本申请使用的术语“极性取代基”是指具有电偶极且任选为偶极矩的任意取代基(例如不对称的极性取代基具有偶极矩且对称的极性取代基不具有偶极矩)。极性取代基包括接受或提供氢键的取代基及在生理pH水平的水溶液中可带有至少部分正电荷或负电荷的基团。在一些实施方案中，极性取代基为在与其它化学部分连接的非共价氢键中可接受或提供电子的取代基。在一些实施方案中，极性取代基选自羧基、羧基生物电子等排体或其它由酸衍生的部分，所述部分当pH为约7-8时主要以阴离子的形式存在。其它极性取代基包括但不限于含有OH或NH的基团、醚中的氧、胺中的氮、氧化的硫或氮、羰基、腈及含有氮或含有氧的杂环(无论是芳族的还是非芳族的)。在一些实施方案中，由R3表示的极性取代基为羧酸酯或羧酸酯生物电子等排体。
本申请使用的“羧酸酯生物电子等排体”或“羧基生物电子等排体”是指预期当pH为生理pH时带有相当程度负电荷的部分。在一些实施方案中，羧酸酯生物电子等排体为选自以下的部分及其盐和前药：
Figure BDA0000089510000000151
其中R7各自独立为H或任选取代的选自以下的基团：C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10杂烷基、C3-8碳环基及任选与其它任选取代的碳环或杂环稠合的C3-8杂环基；或R7为C1-10烷基、C2-10烯基或取代有任选取代的C3-8碳环基或C3-8杂环基的C2-10杂烷基。
在一些实施方案中，极性取代基选自羧酸、羧酸酯、甲酰胺、四唑、三唑、羧基甲磺酰胺、噁二唑、氧代噻二唑、噻唑、氨基噻唑和羟基噻唑。
在一些实施方案中，所存在的至少一个R8为羧酸或其盐或酯或生物电子等排体。在一些实施方案中，所存在的至少一个R8为含有羧酸的取代基或其盐、酯或生物电子等排体。在后者实施方案中，R8取代基可为与羧酸(或其盐、酯或生物电子等排体)连接的C1-C10烷基或C1-C10烯基。
抗癌剂
如本申请所进一步描述的那样，本申请化合物与其它抗癌剂联用。所述其它“抗癌剂”包括经典化学治疗剂及分子靶向治疗剂、生物治疗剂和放射治疗剂。
与本申请化合物联用的抗癌剂可包括选自本领域技术人员已知任意类别的药物，包括例如烷化剂、抗代谢剂、植物生物碱、萜类化合物(例如紫杉烷类化合物)、拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤抗生素、激素治疗、分子靶向药物等。通常，所述抗癌剂为烷化剂、抗代谢剂、长春花生物碱、紫杉烷、拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤抗生素、酪氨酸激酶抑制剂或免疫抑制性大环内酯。
烷化剂包括(a)烷基化样铂类化学治疗剂，诸如顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、沙铂和(SP-4-3)-(顺)-氨络二氯-[2-甲基吡啶]铂(II)；(b)烷基磺酸酯，诸如白消安；(c)乙撑亚胺和甲基密胺衍生物，诸如六甲密胺和塞替派；(d)氮芥类化合物，诸如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺、曲磷胺、泼尼莫司汀、美法仑和乌拉莫司汀；(e)亚硝基脲类化合物，诸如卡莫司汀、洛莫司汀、福莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀和链佐星；和(f)三氮烯和咪唑并四嗪类化合物，诸如达卡巴嗪、丙卡巴肼、temozolamide和替莫唑胺。
抗代谢剂包括(a)嘌呤类似物，诸如氟达拉滨、克拉屈滨、2-氯脱氧腺苷、氯法拉滨、巯嘌呤、喷司他丁和硫鸟嘌呤；(b)嘧啶类似物，诸如氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨、阿糖胞苷、阿扎胞苷、依达曲沙、氟尿苷和曲沙他滨；和(c)抗叶酸剂，诸如甲氨蝶呤、培美曲塞、雷替曲塞和三甲曲沙。抗代谢剂也包括胸苷酸合酶抑制剂，诸如氟尿嘧啶、雷替曲塞、卡培他滨、氟尿苷和培美曲塞；和核苷酸还原酶抑制剂，诸如克拉瑞滨、氯法拉滨和氟达拉滨。
植物碱和由萜类衍生的药物包括有丝分裂抑制剂，诸如长春花生物碱长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨；和微管多聚物稳定剂，诸如紫杉烷类化合物，包括但不限于紫杉醇、多西紫杉醇、larotaxel、ortataxel和tesetaxel。
拓扑异构酶抑制剂包括拓扑异构酶I抑制剂，诸如喜树碱、托泊替康、伊立替康、卢比替康和belotecan；和拓扑异构酶II抑制剂，诸如依托泊苷、替尼泊苷和安吖啶。
抗肿瘤抗生素包括(a)蒽环类抗生素，诸如柔红霉素(包括脂质体柔红霉素)、多柔比星(包括脂质体多柔比星)、表柔比星、伊达比星和戊柔比星；(b)与链霉菌相关的药物，诸如博来霉素、放线菌素、光辉霉素、丝裂霉素和泊非霉素；和(c)蒽二酮类化合物，诸如米托蒽醌和pixantrone。蒽环类抗生素具有三种作用机制：嵌入到DNA/RNA链的碱基对之间；抑制拓扑异构酶II；和产生由铁介导的对DNA和细胞膜造成损伤的氧自由基。通常将蒽环类抗生素表征为拓扑异构酶II抑制剂。
激素治疗包括(a)雄激素类，诸如氟甲睾酮和睾内酯；(b)抗雄激素药，诸如比卡鲁胺、环丙孕酮、氟他胺和尼鲁米特；(c)芳香酶抑制剂，诸如氨鲁米特、阿那曲唑、依西美坦、福美坦和来曲唑；(d)皮质激素类，诸如地塞米松和泼尼松；(e)雌激素类，诸如己烯雌酚；(f)抗雌激素药，诸如氟维司群、雷洛昔芬、他莫昔芬和托米芬；(g)LHRH激动剂和拮抗剂，诸如布舍瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林和曲普瑞林；(h)黄体酮类，诸如醋酸甲羟孕酮和醋酸甲地孕酮；和(i)甲状腺激素类，诸如左甲状腺素和碘塞罗宁。
分子靶向药物包括(a)受体酪氨酸激酶(‘RTK’)抑制剂，诸如EGFR抑制剂，包括厄洛替尼、吉非替尼和neratinib；VEGFR抑制剂，包括vandetanib、semaxinib和cediranib；和PDGFR抑制剂；也包括作用于多个受体位点的RTK抑制剂，诸如既抑制EGFR又抑制HER2的拉帕替尼及作用于C-kit、PDGFR和VEGFR中每种的那些抑制剂，包括但不限于axitinib、舒尼替尼、索拉非尼和toceranib；也包括BCR-ABL、c-kit和PDGFR抑制剂，诸如伊马替尼；(b)FKBP结合剂，诸如免疫抑制性大环内酯抗生素，包括雷帕霉素或bafilomycin；(c)基因治疗剂、反义治疗剂和基因表达调节剂，诸如维甲酸类化合物和rexinoid类化合物，例如阿达帕林、贝沙罗汀、反式维甲酸、9-顺式维甲酸和N-(4-羟基苯基)维甲酸酰胺；(d)表型靶向治疗剂，包括单克隆抗体，诸如阿仑单抗、贝伐单抗、西妥昔单抗、替伊莫单抗、利妥昔单抗和曲妥单抗；(e)免疫毒素，诸如吉姆单抗和奥佐米星；(f)放射免疫交联物，诸如131-托西莫单抗；和(g)癌症疫苗。
杂类药物包括六甲密胺、三氧化二砷、硝酸镓、羟基脲、左旋咪唑、米托坦、奥曲肽、丙卡巴肼、苏拉明、沙利度胺、光动力化合物诸如甲氧沙林和卟吩姆钠及蛋白酶体抑制剂诸如硼替佐米。
生物治疗剂包括干扰素，诸如干扰素-α2a和干扰素-α2b；及白细胞介素，诸如阿地白介素、地尼白介素和奥普瑞白介素。
除意在作用于癌细胞的抗癌剂外，还提出了以下联合治疗，其包括使用保护剂或辅助剂，包括细胞保护剂，诸如armifostine、右雷佐生和美司钠；膦酸酯(盐)，诸如parmidronate和唑来膦酸；及刺激因子，诸如促红细胞生成素、darbeopetin、非格司亭、PEG-非格司亭和沙格司亭。
在一个方面，本申请公开了用于治疗或改善肿瘤疾病的方法，所述方法包括对有此需要的受试者给药治疗有效量的式I化合物或所述式I化合物的药用盐或酯及抗癌剂或所述抗癌剂的药用盐或酯，由此治疗或改善所述肿瘤疾病，
式I为：
Figure BDA0000089510000000181
式I
其中Z5为N或CR6A；
R6A、R6B、R6D和R8各自独立为H或任选取代的以下基团：C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C5-C12杂芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12杂芳基烷基；或
R6A、R6B、R6D和R8各自独立为卤素、CF3、CFN、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、羧基生物电子等排体、CONR2、OOCR、COR或NO2；
R9各自独立为任选取代的以下基团：C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C5-C12杂芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12杂芳基烷基；或
R9各自独立为卤素、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR或NO2；
其中R各自独立为H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12杂芳基烷基；且
其中相同原子或相邻原子上的两个R可连接形成任选含有一个或多个以下杂原子的3-8元环：N、O或S；且
每个R基团及每个通过将两个R基团连接在一起而形成的环任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、＝O、＝N-CN、＝N-OR’、＝NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’和NO2；
其中R’各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C1-C6酰基、C2-C6杂酰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-12芳基烷基或C6-12杂芳基烷基，所述基团各自任选取代有选自以下的一个或多个基团：卤素、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C1-C6酰基、C1-C6杂酰基、羟基、氨基和＝O；且
其中两个R’可连接形成任选含有选自N、O和S的至多三个杂原子的3-7元环；
n为0至4；且
p为0至4。
在一个可选方面，本申请公开了用于治疗或改善肿瘤疾病的方法，所述方法包括对有此需要的受试者给药治疗有效量的本申请所述式I化合物及抗癌剂或它们的药用盐或酯，其中所述抗癌剂不为多柔比星。
在另一个可选方面，本申请公开了用于治疗或改善肿瘤疾病的方法，所述方法包括对有此需要的受试者给药治疗有效量的本申请所述式I化合物及抗癌剂或它们的药用盐或酯，其中所述抗癌剂不为拓扑异构酶II抑制剂。
在另一个可选方面，本申请公开了用于治疗或改善肿瘤疾病的方法，所述方法包括对有此需要的受试者给药治疗有效量的本申请所述式I化合物及抗癌剂或它们的药用盐或酯，其中所述抗癌剂不为抗肿瘤抗生素。
在本申请所述任意方面或可选方面的一个实施方案中，所述抗癌剂不为5-氟尿嘧啶。在另一个实施方案中，所述抗癌剂不为胸腺嘧啶核苷酸合酶抑制剂。在另一个实施方案中，所述抗癌剂不为抗代谢剂嘧啶类似物。在另一个实施方案中，所述抗癌剂不为抗代谢剂。
在本申请所述任意方面或可选方面的一个实施方案中，所述抗癌剂不为雷帕霉素。在另一个实施方案中，所述抗癌剂不为免疫抑制性大环内酯抗生素。在另一个实施方案中，所述抗癌剂不为FKBP结合剂。
在本申请所述任意方面或可选方面的一个实施方案中，所述抗癌剂不为厄洛替尼(Tarceva)。在另一个实施方案中，所述抗癌剂不为小分子EGFR抑制剂。在另一个实施方案中，所述抗癌剂不为受体酪氨酸激酶抑制剂。
在本申请所述任意方面或可选方面的一个实施方案中，所述抗癌剂不为舒尼替尼(Sutent)。在另一个实施方案中，所述抗癌剂不为VEGFR、PDGFR和cKIT抑制剂。在另一个实施方案中，所述抗癌剂不为受体酪氨酸激酶抑制剂。
在本申请所述任意方面或可选方面的另一个实施方案中，所述抗癌剂不为多柔比星、5-氟尿嘧啶、雷帕霉素、厄洛替尼或舒尼替尼。在另一个实施方案中，所述抗癌剂不为多柔比星、5-氟尿嘧啶、雷帕霉素、厄洛替尼或舒尼替尼中任意四个中的任意一个。例如，在一个所述实施方案中，所述抗癌剂不为5-氟尿嘧啶、雷帕霉素、厄洛替尼或舒尼替尼。在另一个所述实施方案中，所述抗癌剂不为多柔比星、5-氟尿嘧啶、厄洛替尼或舒尼替尼。在另一个实施方案中，所述抗癌剂不为多柔比星、5-氟尿嘧啶、雷帕霉素、厄洛替尼或舒尼替尼中任意三个中的任意一个。例如，在一个所述实施方案中，所述抗癌剂不为5-氟尿嘧啶、厄洛替尼或舒尼替尼。在另一个所述实施方案中，所述抗癌剂不为多柔比星、厄洛替尼或舒尼替尼。在另一个实施方案中，所述抗癌剂不为多柔比星、5-氟尿嘧啶、雷帕霉素、厄洛替尼或舒尼替尼中任意两个中的任意一个。
在本申请所述任意方面或可选方面的另一个实施方案中，所述抗癌剂不为拓扑异构酶II抑制剂、胸腺嘧啶核苷酸合酶抑制剂、免疫抑制性大环内酯抗生素、小分子EGFR抑制剂或VEGFR、PDGFR和cKIT抑制剂。在另一个实施方案中，所述抗癌剂不为拓扑异构酶II抑制剂、胸腺嘧啶核苷酸合酶抑制剂、免疫抑制性大环内酯抗生素、小分子EGFR抑制剂或VEGFR、PDGFR和cKIT抑制剂中任意四个中的任意一个。例如，在一个所述实施方案中，所述抗癌剂不为胸腺嘧啶核苷酸合酶抑制剂、免疫抑制性大环内酯抗生素、小分子EGFR抑制剂或VEGFR、PDGFR和cKIT抑制剂。在另一个所述实施方案中，所述抗癌剂不为拓扑异构酶II抑制剂、胸腺嘧啶核苷酸合酶抑制剂、小分子EGFR抑制剂或VEGFR、PDGFR和cKIT抑制剂。在另一个实施方案中，所述抗癌剂不为拓扑异构酶II抑制剂、胸腺嘧啶核苷酸合酶抑制剂、免疫抑制性大环内酯抗生素、小分子EGFR抑制剂或VEGFR、PDGFR和cKIT抑制剂中任意三个中的任意一个。例如，在一个所述实施方案中，所述抗癌剂不为拓扑异构酶II抑制剂、胸腺嘧啶核苷酸合酶抑制剂或VEGFR、PDGFR和cKIT抑制剂。在另一个实施方案中，所述抗癌剂不为胸腺嘧啶核苷酸合酶抑制剂、小分子EGFR抑制剂或VEGFR、PDGFR和cKIT抑制剂。在另一个实施方案中，所述抗癌剂不为拓扑异构酶II抑制剂、胸腺嘧啶核苷酸合酶抑制剂、免疫抑制性大环内酯抗生素、小分子EGFR抑制剂或VEGFR、PDGFR和cKIT抑制剂中任意两个中的任意一个。
在本申请所述任意方面或可选方面的另一个实施方案中，所述抗癌剂不为拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢剂嘧啶类似物、FKBP结合剂或受体酪氨酸激酶抑制剂。在另一个实施方案中，所述抗癌剂不为拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢剂嘧啶类似物、FKBP结合剂或受体酪氨酸激酶抑制剂中任意三个中的任意一个。例如，在一个所述实施方案中，所述抗癌剂不为拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢剂嘧啶类似物或受体酪氨酸激酶抑制剂。在另一个实施方案中，所述抗癌剂不为抗代谢剂嘧啶类似物、FKBP结合剂或受体酪氨酸激酶抑制剂。在另一个实施方案中，所述抗癌剂不为拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢剂嘧啶类似物、FKBP结合剂或受体酪氨酸激酶抑制剂中任意两个中的任意一个。
在本申请所述任意方面或可选方面的一个实施方案中，与本申请化合物联用的抗癌剂选自5-氟尿嘧啶(5-FU)、顺铂、多柔比星、氟达拉滨、吉西他滨、紫杉醇、雷帕霉素、舒尼替尼、厄洛替尼和长春碱。在另一个实施方案中，所述抗癌剂选自5-氟尿嘧啶、顺铂、氟达拉滨、吉西他滨、紫杉醇、雷帕霉素、舒尼替尼、厄洛替尼和长春碱。在另一个实施方案中，所述抗癌剂选自顺铂、多柔比星、氟达拉滨、吉西他滨、紫杉醇、雷帕霉素、舒尼替尼、厄洛替尼和长春碱。在另一个实施方案中，所述抗癌剂选自顺铂、氟达拉滨、吉西他滨、紫杉醇、雷帕霉素、舒尼替尼、厄洛替尼和长春碱。在另一个实施方案中，所述抗癌剂选自5-氟尿嘧啶、顺铂、多柔比星、氟达拉滨、吉西他滨、紫杉醇、舒尼替尼、厄洛替尼和长春碱。在另一个实施方案中，所述抗癌剂选自5-氟尿嘧啶、顺铂、氟达拉滨、吉西他滨、紫杉醇、舒尼替尼、厄洛替尼和长春碱。在另一个实施方案中，所述抗癌剂选自5-氟尿嘧啶、顺铂、多柔比星、氟达拉滨、吉西他滨、紫杉醇、雷帕霉素、舒尼替尼和长春碱。在另一个实施方案中，所述抗癌剂选自5-氟尿嘧啶、顺铂、氟达拉滨、吉西他滨、紫杉醇、雷帕霉素、舒尼替尼和长春碱。在另一个实施方案中，所述抗癌剂选自5-氟尿嘧啶、顺铂、多柔比星、氟达拉滨、吉西他滨、紫杉醇、雷帕霉素、厄洛替尼和长春碱。在另一个实施方案中，所述抗癌剂选自5-氟尿嘧啶、顺铂、氟达拉滨、吉西他滨、紫杉醇、雷帕霉素、厄洛替尼和长春碱。在另一个实施方案中，与本申请化合物联用的抗癌剂选自多柔比星、顺铂、氟达拉滨、吉西他滨、紫杉醇和长春碱。在另一个实施方案中，与本申请化合物联用的抗癌剂选自顺铂、氟达拉滨、吉西他滨、紫杉醇和长春碱。
在所披露的任意方面或可选方面的一个实施方案中，式I化合物具有式II、III、IV、V或VI结构或其药用盐或酯：
Figure BDA0000089510000000221
式II；
Figure BDA0000089510000000222
式III；
Figure BDA0000089510000000223
式IV；
Figure BDA0000089510000000224
式V；或
Figure BDA0000089510000000225
式VI
其中Z5为N或CR6A；
R6A和R8各自独立为H或任选取代的以下基团：C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C5-C12杂芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12杂芳基烷基；或
R6A和R8各自独立为卤素、CF3、CFN、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、羧基生物电子等排体、CONR2、OOCR、COR或NO2；
R9各自独立为任选取代的以下基团：C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C5-C12杂芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12杂芳基烷基；或
R9各自独立为卤素、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR或NO2；
其中R各自独立为H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12杂芳基烷基；且
其中相同原子或相邻原子上的两个R可连接形成任选含有一个或多个以下杂原子的3-8元环：N、O或S；且
每个R基团及每个通过将两个R基团连接在一起而形成的环任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、＝O、＝N-CN、＝N-OR’、＝NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’和NO2；
其中R’各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C1-C6酰基、C2-C6杂酰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-12芳基烷基或C6-12杂芳基烷基，所述基团各自任选取代有选自以下的一个或多个基团：卤素、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C1-C6酰基、C1-C6杂酰基、羟基、氨基和＝O；且
其中两个R’可连接形成任选含有选自N、O和S的至多三个杂原子的3-7元环；且
p为0至4。
在所披露的任意方面或可选方面的具体实施方案中，式I化合物为具有下式的化合物(化合物K)或其药用盐或酯：
化合物K。
在所披露的任意方面或可选方面的另一个实施方案中，式I化合物为具有式(1)或(2)的化合物或其药用盐或酯：
Figure BDA0000089510000000232
式I、II、III、IV、V和VI化合物可发挥生物学活性，所述生物学活性包括但不限于抑制细胞增殖和调节蛋白激酶活性。例如，上式化合物可调节CK2活性。因此，本领域技术人员可将所述化合物用于多种应用。例如，当单独给药或与其它抗癌剂联用时，本申请所述化合物可用于但不限于(i)调节蛋白激酶活性(例如CK2活性)；(ii)调节细胞增殖；(iii)调节细胞凋亡；及(iv)治疗与细胞增殖相关的疾病诸如肿瘤疾病。
在另一个方面，本申请公开了在系统中抑制或减慢细胞增殖的方法，所述方法包括对所述系统给药有效量的本申请所述式I、II、III、IV、V或VI化合物或所述式I、II、III、IV、V或VI化合物的药用盐或酯及抗癌剂或所述抗癌剂的药用盐或酯，由此抑制或减慢细胞增殖。所述系统可为细胞、组织或受试者。
本申请也披露了用于预防、治疗或改善肿瘤疾病及抑制或减慢细胞增殖的方法，所述方法包括给药治疗有效量的具有下式的化合物(化合物K)或所述化合物的药用盐或酯及常用的抗癌剂或所述抗癌剂的药用盐或酯：
Figure BDA0000089510000000241
本申请上述各个方面包括本申请所述抗癌剂的任意组合。
本申请公开了药物组合物，所述药物组合物包含式I、II、III、IV、V或VI化合物或所述式I、II、III、IV、V或VI化合物的药用盐或酯及常用的抗癌剂或所述抗癌剂的药用盐或酯和至少一种药用赋形剂。所述组合以可有效抑制细胞增殖的量来给药。
式I、II、III、IV、V和VI化合物及其药用盐和酯有时在本申请中统称为本申请化合物。
本申请还公开了药物组合物，所述药物组合物包含本申请化合物或所述化合物的药用盐或酯及常用的抗癌剂或所述抗癌剂的药用盐或酯和至少一种药用赋形剂。所述组合以可有效抑制细胞增殖的量来给药。在具体的实施方案中，本申请化合物为化合物K、化合物1或化合物2或它们的盐或酯。
在本申请公开的一个方面，对患有肿瘤疾病的个体给药所述联合治疗。在本申请另一个方面，对尚未显示出肿瘤疾病的临床迹象但面临发展出肿瘤疾病的危险的个体给药所述联合治疗。出于该目的，本申请公开了用于预防或降低发展出肿瘤疾病的危险的方法。
在一个实施方案中，给药单一的药物剂型，所述单一的药物剂型既含有本申请化合物诸如化合物K又含有所述抗癌剂。在本申请公开的另一个实施方案中，给药分开的剂型；例如，所述化合物和所述抗癌剂可在基本相同的时间给药例如共同给药或在分开交错的时间给药例如先后给药。在一些实施例中，组合中的各个组分可在治疗过程中的不同时间来分开给药或以分开的组合形式或单一的组合形式来共同给药。
本申请公开了例如同时、交错或交替治疗。因此，本申请化合物可在相同的药物组合物中以与抗癌剂相同的时间来给药；本申请化合物可在分开的药物组合物中以与抗癌剂相同的时间来给药；本申请化合物可在抗癌剂前给药或抗癌剂可在本申请化合物前给药，其中时间差为例如数秒、数分钟、数小时、数天或数周。在交错治疗的实施例中，可给药用本申请化合物进行的疗程，然后给药用抗癌剂进行的疗程，或可使用相反的治疗顺序且用每种组分进行的治疗可多于一次。在本申请一些实施例中，对哺乳动物给药一种组分例如本申请化合物或所述抗癌剂，此时另一种组分或其衍生产物保留在哺乳动物的血流中。例如，可给药化合物K，此时所述抗癌剂或其衍生产物保留在血流中，或可给药所述抗癌剂，此时化合物K或其衍生物保留在血流中。在其它实施例中，在第一组分或其衍生物已全部或大部分离开哺乳动物的血流后，给药第二组分。
与本申请化合物联用的抗癌剂可包括选自本领域技术人员已知任意类别的药物。合适的抗癌剂可包括但不限于烷化剂、抗代谢剂(例如嘌呤和嘧啶药物)、植物生物碱(例如长春花生物碱)、萜类化合物(例如紫杉烷类化合物)、拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤抗生素、激素治疗和分子靶向药物诸如受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂(例如PDGFR、VEFGR、EGFR抑制剂)和单克隆抗体等。
制剂和给药
尽管本申请组合物和方法通常将用于治疗人类患者，但它们也可用于兽医医学以治疗类似或相同的疾病。所述组合物可例如用于治疗哺乳动物，包括但不限于灵长类动物和驯养哺乳动物。所述组合物可例如用于治疗食草动物。本申请组合物包含一种或多种药物的几何异构体和光学异构体，其中每种药物为异构体的外消旋混合物或一种或多种纯化的异构体。
适用于本申请的药物组合物包括这样的组合物，其中活性成分以可有效实现预期目的的量存在。对有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，特别是根据本申请公开的详细内容。
本申请化合物可按药用盐的形式存在。术语“药用盐”意在包括活性化合物的以下盐，所述盐用相对无毒的酸或碱根据本申请所述化合物中的具体取代基来制备。当本申请化合物含有相对为酸性的官能团时，碱加成盐可如下得到：在没有溶剂的情况下或在合适的惰性溶剂中使所述化合物的中性形式与足够量的所需碱接触。本申请包括碱加成盐诸如钠盐、钾盐、钙盐、铵盐、有机铵盐、镁盐或类似的盐。当本申请化合物含有相对为碱性的官能团时，酸加成盐可如下得到：在没有溶剂的情况下或在合适的惰性溶剂中使所述化合物的中性形式与足够量的所需酸接触。可接受的酸加成盐的实例包括由以下无机酸衍生的那些盐及由以下相对无毒的有机酸衍生的那些盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，所述有机酸为例如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、枸橼酸、酒石酸、甲磺酸等。本申请也包括氨基酸诸如精氨酸等的盐及有机酸诸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐(参见例如Berge et al.，“Pharmaceutical Salts”，Journal of PharmaceuticalScience，1977，66，1-19)。本申请一些具体化合物既含有碱性官能团又含有酸性官能团，这允许将所述化合物转化为碱加成盐或酸加成盐。
可使用的盐形式的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐、酒石酸盐(例如(+)-酒石酸盐、(-)-酒石酸盐或它们的混合物(包括外消旋混合物))、琥珀酸盐、苯甲酸盐及氨基酸盐诸如谷氨酸盐。这些盐可通过本领域技术人员已知的方法来制备。
所述化合物的中性形式通常如下重新得到：使盐与碱或酸接触且以常规方式来分离母体化合物。所述化合物的母体形式就一些物理性质诸如在极性溶剂中的溶解度而言不同于各种盐形式。
本申请药用酯是指无毒酯，烷基酯通常为甲基酯、乙基酯、丙基酯、异丙基酯、丁基酯、异丁基酯或戊基酯，烷基酯更通常为甲基酯。然而，如果需要，则可使用其它酯诸如苯基-C1-5烷基酯。一些化合物的酯衍生物可作为前药，所述前药当被吸收到温血动物的血流中时可裂解以释放药物形式且可改善药物的治疗功效。
本申请一些化合物可按非溶剂化形式及溶剂化形式(包括水合形式)存在。通常，溶剂化形式等价于非溶剂化形式且包括在本申请范围内。本申请一些化合物可按多种结晶形式或无定形形式存在。通常，所有物理形式就本申请预期的用途而言是等价的且包括在本申请范围内。
当用作治疗剂时，本申请所述化合物通常与生理学上可接受的载体一起给药。生理学上可接受的载体为这样的制剂，可向所述制剂中加入所述化合物以溶解其或有助于其给药。生理学上可接受的载体的实例包括但不限于水、盐水或生理缓冲盐水。
本申请一些化合物具有不对称碳原子(光学中心或手性中心)或不对称双键；对于绝对立体化学，可将对映异构体、外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体或立体异构形式定义为(R)或(S)或定义为根据氨基酸的(D)或(L)且单一的异构体包括在本申请范围内。因此，本申请化合物的单一立体化学异构体及对映异构体的混合物和非对映异构体的混合物包括在本申请范围内。本申请化合物不包括本领域已知为极不稳定以至于不能合成和/或分离的那些化合物。本申请公开了呈外消旋形式和光学纯形式的化合物。具有光学活性的(R)-和(S)-异构体或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂来制备或使用常规技术来拆分。当本申请所述化合物含有烯键或其它不对称几何中心时且除非另有说明，其表明所述化合物包括(E)-几何异构体和(Z)-几何异构体。
本申请使用的术语“互变异构体”是指两种或更多种结构异构体中的一种，所述两种或更多种结构异构体以平衡的方式存在且容易地由一种异构形式转化为另一种异构形式。本领域技术人员应该理解的是，本申请一些化合物可按互变异构形式存在，其中所述化合物的所有这些互变异构形式都在本申请范围内。
除非另有说明，本申请所述结构也意在包括以下化合物，所述化合物的不同仅在于存在一个或多个富含同位素的原子。例如，具有本申请结构但氢被氘或氚代替或碳被富含13C或14C的碳代替的化合物在本申请范围内。本申请化合物也可在构成所述化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，所述化合物可用放射性同位素诸如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)进行放射性标记。本申请化合物的所有同位素变化形式，无论是否具有放射性，都包括在本申请范围内。
除盐形式外，本申请还提供呈前药形式的化合物。本申请所述化合物的前药为在生理条件下容易发生化学变化以得到本申请化合物的那些化合物。另外，前药可通过在体外环境下进行的化学方法或生物化学方法来转化为本申请化合物。例如，当置于含有合适酶或化学试剂的经皮贴剂储库中时，前药可缓慢转化为本申请化合物。
对本申请化合物的描述受到本领域技术人员已知的化学键合原则的限制。因此，当基团可被多个取代基中的一个或多个取代时，选择所述取代方式以符合化学键合原则且得到以下化合物，所述化合物在本质上不是不稳定的和/或不如本领域技术人员已知的那样在环境条件(诸如水性条件、中性条件及几种已知的生理条件)下可能是不稳定的。例如，当符合本领域技术人员已知的化学键合原则时，杂环烷基或杂芳基经由环杂原子而与分子的其余部分连接，由此避免在本质上不稳定的化合物。
可将本申请化合物配制为药物组合物。然后所述药物组合物可按单位剂型来口服给药、胃肠外给药、喷雾吸入给药、直肠给药或局部给药，所述单位剂型按需含有常规无毒药用载体、辅料和媒介物。局部给药也涉及经皮给药诸如使用经皮贴剂或离子电渗装置。本申请使用的术语“胃肠外”包括皮下注射、静脉内注射、肌内注射、胸骨内注射或输注技术。药物制剂参见例如Hoover，John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1975。药物制剂的其它实例可参见Liberman，H.A.and Lachman，L.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980。
注射剂例如无菌注射用水性或油性混悬剂可根据已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。无菌注射剂也可为在胃肠外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌注射用溶液剂或混悬剂(例如在1，3-丁二醇中的溶液剂)。可接受且可使用的媒介物和溶剂包括水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌不挥发油通常用作溶剂或混悬介质。出于该目的，可使用任意温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸诸如油酸可用于制备注射剂。可使用二甲基乙酰胺、表面活性剂(包括离子型和非离子型去污剂)或聚乙二醇。也可使用溶剂和润湿剂的混合物诸如上述那些混合物。
用于直肠给药的栓剂可如下制备：将药物与合适的非刺激性赋形剂混合，所述赋形剂为诸如可可脂、合成的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯、脂肪酸和聚乙二醇，所述赋形剂在常温为固体，但在直肠温度为液体，因此将在直肠中融化且释放药物。
用于口服给药的固体剂型可包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂。在所述固体剂型中，通常将本申请化合物与一种或多种适于所需给药途径的辅料混合。如果口服给药，则可将所述芳族砜羟肟酸酯抑制剂化合物与以下物质混合：乳糖、蔗糖、淀粉粉末、烷酸纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮和/或聚乙烯基醇，然后制成片剂或制成胶囊剂以供常规给药。所述胶囊剂或片剂可含有控制释放制剂，其可将活性化合物分散在羟丙基甲基纤维素中。对于胶囊剂、片剂和丸剂，所述剂型也可包含缓冲剂诸如枸橼酸钠、碳酸镁、碳酸钙、碳酸氢镁或碳酸氢钙。也可将片剂和丸剂制备为具有肠溶性包衣。
出于治疗目的，用于胃肠外给药的制剂可呈水性或非水性等渗无菌注射用溶液剂或混悬剂的形式。这些溶液剂或混悬剂可由无菌粉末或颗粒来制备，所述粉末或颗粒具有就在用于口服给药的制剂中使用所提及的一种或多种载体或稀释剂。可将所述芳族砜羟肟酸酯抑制剂化合物在以下溶剂中溶解：水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉子油、花生油、麻油、苯甲醇、氯化钠和/或各种缓冲液。其它辅料和给药方式是药物领域公知的。
用于口服给药的液体剂型可包括含有本领域常用惰性稀释剂诸如水的药用乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。所述组合物也可包含辅料诸如润湿剂、乳化剂和助悬剂及甜味剂、矫味剂和芳香剂。
可与载体物质混合以制备单一剂型的活性成分的量随所治疗的哺乳动物宿主及具体的给药方式而变化。
使用与抗癌剂联用的本申请化合物的给药方案根据多种因素来选择，所述因素包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医药状态；待治疗病症的严重性；给药途径；患者的肾功能和肝功能；及所使用的具体化合物或其盐或酯。就确定待给药于需要本申请联合治疗的患者的治疗有效剂量而言，对这些因素的考虑完全在本领域技术人员的知识范围内。
实施例
以下实施例用于说明本申请而非意在限制本申请。
实施例1：细胞抑制测定
以三千(3000)个细胞/孔将细胞铺于两块96孔板的每个孔中(一式两份)。将细胞在37℃孵育过夜。第二天，将一种或多种化合物加到板中且每种化合物的浓度在板中是规律变化的。通常，在每块板中，一种化合物以两倍、三倍或四倍稀释在垂直方向上变化且另一种化合物以两倍、三倍或四倍稀释在水平方向上变化(如下所示)。化合物K的最高浓度为100、30或10微摩尔浓度。其它药物诸如雷帕霉素或顺铂的最高浓度在200微摩尔浓度和30纳摩尔浓度之间变化。在一些情况下，观察到的协同作用受到两种化合物加入顺序的影响。在这些情况下，第一药物在加入第二药物前一天加入。用Alamar Blue细胞存活进行分析。简言之，向每个孔中加入二十微升AlamarBlue试剂(Invitrogen，Carlsbad CA)。将板在37℃孵育四小时且所得荧光以Ex 560nm/Em590nm来测量。
实施例1a：计算单一药物的IC 50
为了确定每种组合中单一药物的IC50，针对背景对由Alamar Blue测定得到的原始数据(一式两份且单位为相对荧光单位(Relative Fluorescent Units，RFU))进行校正且用S形剂量-响应曲线(可变的斜率)使用GraphPad Prism软件(GraphPad，San Diego CA)来分析。使用以下限制条件：将最小值固定为等于零；如果计算到的最大值是不合理高的，则将其值固定为小于或等于在所分析的数据集中观察到的最大值。参见图1。
实施例2：由来自板的抑制百分比数据来计算协同作用
板中每个孔的抑制百分比基于如实施例1所述那样收集的响应数据来计算。化合物K浓度随行数字由1增加至8而规律增加。对高浓度(例如100微摩尔浓度)进行连续稀释(例如三倍稀释)。药物浓度随列字母由A增加至L而规律增加(如下表所示)。对高浓度(例如30微摩尔浓度)进行连续稀释(例如三倍稀释)。用于研究的代表性板如下所示。
  药物浓度μM   0   0.0005   0.0015   0.0046   0.014   0.041   0.12   0.37   1.1   3.3   10   30
  化合物K浓度μM   A   B   C   D   E   F   G   H   I   J   K   L
  0   1
  0.14   2
  0.41   3
  1.2   4
  3.7   5
  11   6
  33   7
  100   8
预期抑制百分比值如下得到：确定化合物K作用和所加药物作用之间的确切加和性。因此，将所关注的任意孔的预期值计算为就浓度与该孔相同的单独的化合物K所观察到的抑制百分比乘以就浓度与该孔相同的单独的所加药物所观察到的抑制百分比。实际上，就化合物K所观察到的抑制百分比来自列A，这是因为所加药物的浓度在列A为0。类似地，就所加药物所观察到的抑制百分比来自行1，这是因为化合物K的浓度在行1为0。例如，孔D8的预期值如下得到：在孔A8中观察到的抑制百分比乘以在孔D1中观察到的抑制百分比。
用于这些研究的对照为两种药物各自本身的剂量-响应曲线。所述对照允许本领域技术人员针对两种药物中的每种来预测每种可能组合的细胞毒性，这简单地基于将两种药物中的每种当单独使用时观察到的细胞毒性相加。
协同作用通过对实际抑制百分比与预期抑制百分比进行比较来评价。例如，如果孔D8的预期值为60％但观察到80％抑制，则所述化合物提高彼此的作用且观察到协同作用。表中显示的数字将为20.0。相反地，当两种化合物产生的抑制作用小于预期抑制作用时，得到负数。
例如，如果浓度为X的化合物A产生20％抑制作用且浓度为Y的化合物B产生20％抑制作用，则本领域技术人员可预期浓度为X的化合物A和浓度为Y的化合物B的组合将产生40％抑制作用。这还余下60％可能的抑制作用。例如，70％总抑制作用相当于对余下的60％产生50％抑制作用，将其显示为就该具体组合而言的“50”。实际上，以PilotScript编程语言编写程序以计算上述数值。
实施例2a：使用组合指数来计算协同作用
组合指数(CI)提供了对药物相互作用的程度进行定量测量的手段，其中CI＝[A]/IC50A+[B]/IC50B，其中IC50A浓度和IC50B浓度为一种药物当单独实现50％作用时的浓度且[A]浓度和[B]浓度为这两种药物当组合实现50％作用时的浓度。小于、等于和大于1的CI分别表示协同作用、加和作用和拮抗作用。本发明发明人使用IC50来计算本申请组合的CI，所述IC50用S形剂量-响应曲线(可变的斜率)使用GraphPad Prism软件来确定。将50％作用值计算为化合物K最大值和组合化合物最大值的平均值的一半。CI值以当实现50％作用时的最低药物浓度来计算。
实施例3：在A375黑素瘤细胞中测试5-氟尿嘧啶/化合物K组合
在黑素瘤细胞系A375中测试5-氟尿嘧啶(一种胸腺嘧啶核苷酸合酶抑制剂)与化合物K的组合。在5天测定中，5-氟尿嘧啶在加入化合物K前24小时加入。结果如下所示；参见图2和图3。在所测试的浓度观察到高达55％的协同作用。CI＝0.02。
首先加入5-氟尿嘧啶，第二天加入化合物K(总计5天测定)。结果显示了药物组合实现的抑制作用程度，其中正值表示协同作用且负值表示拮抗作用。一式两份地进行实验。给出以下两组数据集。
  药物浓度μM   0   0.03   0.06   0.12   0.23   0.47   0.94   1.88   3.75   7.50   15.00   30
  化合物K浓度μM
  0   0.0   0.0   0.0   -0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0
  0.04   0.0   51.0   62.4   58.7   62.9   56.4   53.8   39.2   17.9   10.2   4.4   2.2
  0.12   0.0   30.8   37.6   33.1   41.6   33.5   36.3   22.6   11.3   6.0   2.9   1.1
  0.37   0.0   30.3   35.0   34.9   39.8   37.5   33.3   22.9   10.6   6.1   2.8   0.7
  1.11   0.0   35.5   39.3   35.6   39.0   36.8   34.9   26.3   11.7   5.6   2.4   0.4
  3.33   0.0   26.7   29.0   25.2   29.1   24.4   24.4   15.6   7.4   4.0   1.5   -0.6
  10.00   -0.0   8.7   9.4   8.6   9.8   8.9   8.3   5.4   1.7   0.4   -0.4   -1.4
  30   0.0   0.5   0.3   0.4   0.4   0.3   0.1   -0.1   -0.4   -0.6   -0.6   -1.5
  药物浓度μM   0   0.03   0.06   0.12   0.23   0.47   0.94   1.88   3.75   7.50   15.00   30
  化合物K浓度μM
  0   0.0   0.0   0.0   0.0   -0.0   0.0   0.0   -0.0   0.0   0.0   0.0   0.0
  0.04   0.0   48.9   27.4   50.4   30.6   46.3   38.7   33.1   18.3   9.5   3.6   0.7
  0.12   0.0   52.6   20.8   44.6   23.1   33.0   30.0   24.4   15.6   7.8   3.0   0.9
  0.37   0.0   23.8   6.1   19.7   8.8   11.4   11.1   11.8   6.5   3.0   0.1   -3.3
  1.11   -0.0   37.9   17.4   32.7   18.1   25.1   25.8   18.8   10.2   5.5   1.0   -2.0
  3.33   0.0   33.3   17.4   29.2   17.2   15.9   19.1   12.6   5.3   2.4   -0.1   -2.5
  10.00   -0.0   5.7   1.2   5.4   2.0   3.1   3.5   2.7   1.0   0.1   -0.7   -2.1
  30   0.0   0.1   -0.1   0.3   0.1   0.1   -0.4   -0.2   -0.5   -0.5   -0.5   -0.4
化合物K：IC50＝4.6μM，最大值＝7711RFU
5-FU：IC50＝3.0μM，最大值＝9383RFU
50％作用值＝4274RFU
50％作用通过组合40nM化合物K和30nM 5-氟尿嘧啶来实现。
CI＝[化合物K]/IC50化合物K+[5-FU]/IC50 5-FU＝(0.04/4.6)+(0.03/3.0)＝0.02
实施例4：在A375黑素瘤细胞中测试氟达拉滨/化合物K组合
在黑素瘤细胞系A375中测试氟达拉滨(一种嘌呤类似物)与化合物K的组合。在4天测定中，氟达拉滨在加入化合物K前24小时加入。结果如下所示；参见图4和图5。在所测试的浓度观察到高达65％的协同作用。CI＝0.03。
首先加入氟达拉滨，第二天加入化合物K(总计4天测定)。结果显示了药物组合实现的抑制作用程度，其中正值表示协同作用且负值表示拮抗作用。一式两份地进行实验。给出以下两组数据集。
  药物浓度μM   0   0.20   0.39   0.78   1.56   3.13   6.25   12.50   25.00   50.00   100.00   200
  化合物K浓度μM
  0   0.0   0.0   -0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   -0.0   0.0   -0.0   0.0
  0.04   0.0   22.7   28.4   41.1   30.0   34.9   11.9   11.7   4.6   0.2   -0.1   -0.1
  0.12   0.0   32.1   38.7   43.4   37.2   44.3   27.1   22.5   9.1   0.7   -0.2   -0.1
  0.37   0.0   60.5   58.0   73.1   61.0   70.8   46.6   36.0   13.9   1.6   -0.0   -0.0
  1.11   0.0   52.8   63.8   75.6   68.7   74.2   49.8   35.9   17.1   1.7   -0.1   0.1
  3.33   0.0   42.3   43.9   52.1   44.3   47.8   31.2   26.4   10.0   0.8   -0.5   -0.2
  10.00   0.0   12.4   12.8   14.5   13.1   14.8   8.9   6.7   2.2   -0.3   -0.7   -0.3
  30   0.0   0.3   0.2   0.3   0.2   0.2   -0.1   -0.3   -0.5   -0.6   -0.4   -0.0
  药物浓度μM   0   0.20   0.39   0.78   1.56   3.13   6.25   12.50   25.00   50.00   100.00   200
  化合物K浓度μM
  0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0
  0.04   0.0   -0.8   30.7   41.4   24.9   24.9   45.4   43.0   28.8   4.7   0.1   -0.0
  0.12   0.0   29.8   53.3   68.3   47.4   45.2   71.1   64.4   41.6   6.2   0.2   0.1
  0.37   0.0   37.3   57.7   74.5   56.0   57.0   73.8   65.2   42.3   6.0   0.1   -0.1
  1.11   0.0   41.5   64.2   73.2   57.6   57.1   81.3   68.5   44.6   6.4   0.1   -0.0
  3.33   0.0   26.1   39.5   50.9   37.9   41.1   50.8   48.5   30.4   4.6   -0.1   -0.1
  10.00   0.0   5.1   10.9   11.9   9.1   8.6   12.4   11.9   7.2   0.7   -0.4   -0.2
  30   0.0   0.1   0.3   0.3   0.1   -0.1   0.2   -0.0   -0.0   -0.3   -0.2   -0.0
化合物K：IC50＝5.0μM，最大值＝8874RFU
氟达拉滨：IC50＝22.9μM，最大值＝8227RFU
50％作用值＝4276RFU
50％作用通过组合40nM化合物K和390nM氟达拉滨来实现。
CI＝[化合物K]/IC50化合物K+[氟达拉滨]/IC50氟达拉滨＝(0.04/5.0)+(0.39/22.9)＝0.03
实施例5：在A375黑素瘤细胞中测试吉西他滨/化合物K组合
在黑素瘤细胞系A375中测试吉西他滨(一种嘧啶类似物)与化合物K的组合。在4天测定中，吉西他滨在加入化合物K前24小时加入。结果如下所示；参见图6。在所测试的浓度观察到高达45％的协同作用。CI＝0.04。
首先加入吉西他滨，第二天加入化合物K(总计4天测定)。结果显示了药物组合实现的抑制作用程度，其中正值表示协同作用且负值表示拮抗作用。一式两份地进行实验。给出以下两组数据集。
Figure BDA0000089510000000331
Figure BDA0000089510000000332
化合物K：IC50＝4.8μM，最大值＝8646RFU
吉西他滨：IC50＝3.5nM，最大值＝7461RFU
50％作用值＝4027RFU
50％作用通过组合120nM化合物K和30pM吉西他滨来实现。
CI＝[化合物K]/IC50化合物K+[吉西他滨]/IC50吉西他滨＝(0.12/4.8)+(0.03/3.5)＝0.04
实施例6：在A375黑素瘤细胞中测试紫杉醇/化合物K组合
在黑素瘤细胞系A375中测试紫杉醇(一种有丝分裂抑制剂)与化合物K的组合。在5天测定中，紫杉醇在加入化合物K前24小时加入。结果如下所示；参见图7和图8。在所测试的浓度观察到高达30％的协同作用。CI＝0.17。
首先加入紫杉醇，第二天加入化合物K(总计5天测定)。结果显示了药物组合实现的抑制作用程度，其中正值表示协同作用且负值表示拮抗作用。一式两份地进行实验。给出以下两组数据集。
Figure BDA0000089510000000341
Figure BDA0000089510000000342
化合物K：IC50＝11.5μM，最大值＝23452RFU
紫杉醇：IC50＝2.9nM，最大值＝26000RFU
50％作用值＝12363RFU
50％作用通过组合100nM化合物K和460pM紫杉醇来实现。
CI＝[化合物K]/IC50化合物K+[紫杉醇]/IC50紫杉醇＝(0.1/11.5)+(0.46/2.9)＝0.17
实施例7：在A375黑素瘤细胞中测试舒尼替尼/化合物K组合
在黑素瘤细胞系A375中测试舒尼替尼(一种多重酪氨酸激酶抑制剂)与化合物K的组合。在4天测定中，舒尼替尼在加入化合物K前24小时加入。结果如下所示；参见图9和图10。在所测试的浓度观察到高达60％的协同作用。CI＝0.04。
首先加入舒尼替尼，第二天加入化合物K(总计4天测定)。结果显示了药物组合实现的抑制作用程度，其中正值表示协同作用且负值表示拮抗作用。一式两份地进行实验。给出以下两组数据集。
Figure BDA0000089510000000343
Figure BDA0000089510000000351
Figure BDA0000089510000000352
化合物K：IC50＝5.1μM，最大值＝8150RFU
舒尼替尼：IC50＝145nM，最大值＝7914RFU
50％作用值＝4016RFU
50％作用通过组合120nM化合物K和3nM舒尼替尼来实现。
CI＝[化合物K]/IC50化合物K+[舒尼替尼]/IC50舒尼替尼＝(0.12/5.1)+(0.003/0.145)＝0.04
实施例8：在A375黑素瘤细胞中测试长春碱/化合物K组合
在黑素瘤细胞系A375中测试长春碱(一种有丝分裂抑制剂)与化合物K的组合。在5天测定中，长春碱在加入化合物K前24小时加入。结果如下所示；参见图11和图12。在所测试的浓度观察到高达35％的协同作用。CI＝0.39。
首先加入长春碱，第二天加入化合物K(总计5天测定)。结果显示了药物组合实现的抑制作用程度，其中正值表示协同作用且负值表示拮抗作用。一式两份地进行实验。给出以下两组数据集。
Figure BDA0000089510000000353
Figure BDA0000089510000000354
Figure BDA0000089510000000361
化合物K：IC50＝12μM，最大值＝25176RFU
长春碱：IC50＝1.2nM，最大值＝28000RFU
50％作用值＝13294RFU
50％作用通过组合20nM化合物K和460pM长春碱来实现。
CI＝[化合物K]/IC50化合物K+[长春碱]/IC50长春碱＝(0.02/12)+(0.46/1.2)＝0.39
实施例9：在MDA-MB-468乳腺癌细胞中测试5-氟尿嘧啶/化合物K组 合
在乳腺癌细胞系MDA-MB-468中测试5-氟尿嘧啶(一种嘧啶类似物)与化合物K的组合。对加入顺序的作用进行检查。结果如下所示；参见图13和图14。在所测试的浓度观察到高达40％的协同作用。CI＝0.18-0.24。协同作用与加入顺序无关。
首先加入5-氟尿嘧啶，第二天加入化合物K(总计5天测定)。结果显示了药物组合实现的抑制作用程度，其中正值表示协同作用且负值表示拮抗作用。一式两份地进行实验。给出以下两组数据集。
  药物浓度μM   0   0.03   0.06   0.12   0.23   0.47   0.94   1.88   3.75   7.50   15   30
  化合物K浓度μM
  0   0.0   0.0   0.0   0.0   -0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0
  0.14   0.0   5.4   16.5   28.1   21.4   29.7   28.8   18.4   21.7   13.1   9.5   2.4
  0.41   0.0   25.1   34.7   43.0   36.1   39.2   39.2   30.7   27.2   18.9   17.1   1.7
  1.2   0.0   28.6   38.3   44.6   36.9   39.3   36.2   31.7   29.3   20.4   17.3   2.8
  3.7   0.0   20.1   24.3   26.8   24.9   25.4   26.7   22.9   19.7   16.0   11.0   2.5
  11   0.0   1.4   1.6   1.9   1.0   0.6   0.2   0.9   -0.8   -1.3   -1.4   -3.9
  33   0.0   2.3   0.7   2.9   1.2   2.0   1.6   0.9   -0.8   -0.4   -1.3   -3.0
  100   0.0   2.6   2.3   2.4   2.5   1.4   0.6   -0.9   -0.5   -1.8   -1.8   -3.1
  药物浓度μM   0   0.03   0.06   0.12   0.23   0.47   0.94   1.88   3.75   7.50   15   30
  化合物K浓度μM
  0   0.0   -0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   -0.0   0.0   0.0
  0.14   0.0   12.2   14.5   17.8   15.7   25.7   24.1   25.5   28.2   15.5   8.2   0.9
  0.41   0.0   21.4   32.9   34.2   36.0   37.0   35.0   36.2   26.8   18.8   16.8   1.2
  1.2   0.0   16.2   29.8   33.1   32.7   35.9   32.5   31.3   28.2   18.7   14.3   1.2
  3.7   0.0   10.7   18.6   23.9   26.5   25.8   23.8   24.3   20.1   16.1   10.2   3.4
  11   0.0   0.7   1.7   2.0   1.2   0.9   0.4   1.1   -0.2   -0.3   -0.6   -3.9
  33   0.0   1.5   0.5   2.6   1.4   2.4   2.2   1.3   -0.3   0.1   -0.4   -3.6
  100   0.0   2.1   1.8   1.9   2.2   0.9   0.4   -0.6   -0.7   -2.3   -1.7   -3.3
化合物K：IC50＝4.4μM，最大值＝10446RFU
5-氟尿嘧啶：IC50＝6.6μM，最大值＝10485RFU
50％作用值＝5233RFU
50％作用通过组合410nM化合物K和940nM 5-氟尿嘧啶来实现。
CI＝[化合物K]/IC50化合物K+[5-氟尿嘧啶]/IC50 5-氟尿嘧啶＝(0.41/4.4)+(0.94/6.6)＝0.24
首先加入化合物K，第二天加入5-氟尿嘧啶(总计5天测定)。结果显示了药物组合实现的抑制作用程度，其中正值表示协同作用且负值表示拮抗作用。参见图15和图16。一式两份地进行实验。给出以下两组数据集。
  药物浓度μM   0   0.03   0.06   0.12   0.23   0.47   0.94   1.88   3.75   7.50   15   30
  化合物K浓度μM
  0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0
  0.14   0.0   10.3   -2.5   0.4   0.1   9.9   15.5   13.4   13.5   13.5   -1.7   3.3
  0.41   0.0   8.3   20.0   27.6   22.7   31.4   38.1   35.0   25.1   18.4   14.4   3.3
  1.2   0.0   15.8   21.6   28.1   24.6   27.2   27.4   28.3   18.7   15.3   9.1   -1.7
  3.7   0.0   20.7   24.3   28.5   26.5   26.6   27.2   24.5   18.5   12.3   13.1   8.1
  11   0.0   2.2   3.4   3.3   2.5   2.3   1.8   2.3   0.6   0.2   -0.8   -0.8
  33   0.0   1.2   -0.3   2.1   0.1   1.2   0.2   -0.0   -1.6   -0.9   -1.7   -2.0
  100   0.0   1.1   1.2   1.4   1.6   0.7   -0.1   -0.7   -0.5   -1.8   -1.7   -2.2
  药物浓度μM   0   0.03   0.06   0.12   0.23   0.47   0.94   1.88   3.75   7.50   15   30
  化合物K浓度μM
  0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0
  0.14   0.0   7.1   0.4   17.4   16.5   10.1   19.0   24.6   22.4   24.4   2.3   4.2
  0.41   0.0   12.4   15.9   25.8   18.1   30.0   36.6   30.7   29.2   19.6   22.2   1.6
  1.2   -0.0   15.8   19.0   31.3   29.1   29.3   37.8   35.5   27.3   21.8   20.2   2.9
  3.7   0.0   8.0   11.8   15.5   16.8   20.6   23.6   23.0   16.8   19.2   13.2   0.1
  11   0.0   0.7   1.1   2.1   1.2   0.2   0.2   0.9   -0.7   -0.2   -1.7   -2.4
  33   0.0   1.3   -0.4   1.8   0.2   1.3   0.4   -0.2   -1.6   -0.3   -1.5   -2.5
  100   0.0   1.5   0.7   1.2   1.4   0.1   -0.0   -0.5   -0.2   -1.5   -1.7   -2.8
化合物K：IC50＝4.6μM，最大值＝10630RFU
5-氟尿嘧啶：IC50＝10.6μM，最大值＝10384RFU
50％作用值＝5254RFU
50％作用通过组合410nM化合物K和940nM 5-氟尿嘧啶来实现。
CI＝[化合物K]/IC50化合物K+[5-氟尿嘧啶]/IC50 5-氟尿嘧啶＝(0.41/4.6)+(0.94/10.6)＝0.18
实施例10：在MDA-MB-468乳腺癌细胞中测试顺铂/化合物K组合
在乳腺癌细胞系MDA-MB-468中测试顺铂(一种烷基化样药物)与化合物K的组合。对加入顺序的作用进行检查。结果如下所示；参见图17和图18。在所测试的浓度观察到高达15％的协同作用。CI＝0.3-0.84。协同作用与加入顺序无关。
首先加入顺铂，第二天加入化合物K(总计5天测定)。结果显示了药物组合实现的抑制作用程度，其中正值表示协同作用且负值表示拮抗作用。一式两份地进行实验。给出以下两组数据集。
  药物浓度μM   0   0.03   0.06   0.12   0.23   0.47   0.94   1.88   3.75   7.50   15   30
  化合物K浓度μM
  0   0.0   0.0   0.0   -0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0
  0.14   0.0   1.4   12.5   5.9   4.6   7.2   2.9   1.2   0.4   0.5   1.2   0.7
  0.41   0.0   5.0   9.6   12.5   9.6   8.5   4.3   2.3   0.8   0.4   0.9   0.9
  1.2   0.0   11.9   10.5   13.2   12.7   8.6   3.8   1.9   0.4   1.2   0.9   0.7
  3.7   0.0   9.3   14.0   8.8   5.2   4.3   2.3   1.4   0.7   0.2   0.4   0.7
  11   0.0   -0.2   0.3   0.3   -0.3   -0.4   -0.8   -0.2   -0.6   -0.6   -0.3   -0.5
  33   0.0   1.2   -0.2   1.2   -0.4   0.2   -0.4   -0.3   -1.6   -0.7   -0.5   -0.9
  100   0.0   0.8   0.7   0.4   -0.2   -1.5   -1.4   -1.7   -1.6   -2.5   -1.3   -1.8
  药物浓度μM   0   0.03   0.06   0.12   0.23   0.47   0.94   1.88   3.75   7.50   15   30
  化合物K浓度μM
  0   0.0   0.0   0.0   0.0   -0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   -0.0   0.0   0.0
  0.14   0.0   -1.6   0.9   7.0   4.4   7.6   2.0   1.4   0.8   0.4   1.7   0.9
  0.41   0.0   3.6   10.1   16.4   11.4   10.4   4.7   2.6   0.5   0.4   1.1   1.3
  1.2   0.0   7.7   16.6   23.2   18.9   11.9   5.1   2.4   1.1   1.6   1.2   1.1
  3.7   0.0   10.7   19.8   19.5   10.3   7.3   3.2   2.0   0.7   0.4   -0.6   0.2
  11   0.0   -0.3   0.4   0.3   -0.5   -0.4   -2.0   0.2   -1.9   -2.3   -2.0   -2.2
  33   0.0   1.3   -0.4   0.9   -0.7   -0.5   -1.0   -1.6   -2.2   -2.3   -2.4   -2.3
  100   0.0   0.7   0.6   -0.2   -0.6   -2.2   -2.7   -4.1   -3.5   -4.3   -3.2   -3.6
化合物K：IC50＝4.3μM，最大值＝10513RFU
顺铂：IC50＝107nM，最大值＝11803RFU
50％作用值＝5579RFU
50％作用通过组合1.2μM化合物K和60nM顺铂来实现。
CI＝[化合物K]/IC50化合物K+[顺铂]/IC50顺铂＝(1.2/4.3)+(0.06/0.107)＝0.84
首先加入化合物K，第二天加入顺铂(总计5天测定)。结果显示了药物组合实现的抑制作用程度，其中正值表示协同作用且负值表示拮抗作用。参见图19和图20。一式两份地进行实验。给出以下两组数据集。
  药物浓度μM   0   0.03   0.06   0.12   0.23   0.47   0.94   1.88   3.75   7.50   15   30
  化合物K浓度μM
  0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0
  0.14   0.0   28.5   32.5   35.0   21.1   21.0   19.8   13.3   4.7   2.5   2.2   1.5
  0.41   0.0   25.7   30.2   35.5   19.3   19.7   20.2   13.4   5.0   3.2   1.5   1.7
  1.2   0.0   21.0   24.0   38.5   25.7   21.8   20.4   14.2   5.7   3.7   1.6   1.7
  3.7   -0.0   13.9   22.6   27.0   21.3   21.0   13.2   9.6   3.8   2.2   1.0   0.7
  11   0.0   1.7   2.1   2.6   1.2   0.4   -1.0   0.0   -1.5   -0.7   -2.0   -2.0
  33   0.0   1.7   -0.1   2.0   0.1   0.7   -0.8   -1.1   -2.6   -1.4   -2.2   -2.9
  100   0.0   1.8   1.4   1.4   1.4   -0.3   -1.5   -2.3   -1.9   -3.1   -2.7   -3.5
  药物浓度μM   0   0.03   0.06   0.12   0.23   0.47   0.94   1.88   3.75   7.50   15   30
  化合物K浓度μM
  0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0
  0.14   0.0   -6.0   4.0   3.1   6.0   5.8   7.1   3.1   1.4   0.8   1.0   0.6
  0.41   0.0   -2.7   -3.4   1.9   4.1   5.8   7.3   3.4   0.9   0.8   0.6   0.6
  1.2   0.0   -1.6   3.9   5.9   6.0   6.2   8.0   3.2   1.5   1.4   0.5   0.8
  3.7   0.0   5.5   2.3   1.5   6.0   9.3   5.5   2.6   1.2   0.6   -0.1   -0.0
  11   0.0   0.2   0.7   0.9   0.4   -0.5   -1.2   -0.4   -1.6   -1.2   -2.2   -1.9
  33   0.0   1.0   -0.8   1.5   -0.8   0.1   -0.9   -1.1   -2.6   -1.6   -2.5   -2.8
  100   0.0   0.7   0.2   0.2   0.2   -1.2   -2.0   -2.9   -2.6   -3.7   -3.4   -3.8
化合物K：IC50＝4.5μM，最大值＝9530RFU
顺铂：IC50＝430nM，最大值＝9646RFU
50％作用值＝4794RFU
50％作用通过组合1.2μM化合物K和120nM顺铂来实现。
CI＝[化合物K]/IC50化合物K+[顺铂]/IC50顺铂＝(1.2/4.5)+(0.12/0.43)＝0.3
实施例11：在MDA-MB-468乳腺癌细胞中测试多柔比星/化合物K组合
在乳腺癌细胞系MDA-MB-468中测试多柔比星(一种蒽环类抗生素)与化合物K的组合。对加入顺序的作用进行检查。结果如下所示；参见图21和图22。观察到高达30％的协同作用。CI＝0.56-0.76。协同作用与加入顺序无关。
首先加入多柔比星，第二天加入化合物K(总计5天测定)。结果显示了药物组合实现的抑制作用程度，其中正值表示协同作用且负值表示拮抗作用。一式两份地进行实验。给出以下两组数据集。
Figure BDA0000089510000000391
Figure BDA0000089510000000392
化合物K：IC50＝4.5μM，最大值＝10577RFU
多柔比星：IC50＝17nM，最大值＝10942RFU
50％作用值＝5380RFU
50％作用通过组合410nM化合物K和8nM多柔比星来实现。
CI＝[化合物K]/IC50化合物K+[多柔比星]/IC50多柔比星＝(0.41/4.5)+(0.008/0.017)＝0.56
首先加入化合物K，第二天加入多柔比星(总计5天测定)。结果显示了药物组合实现的抑制作用程度，其中正值表示协同作用且负值表示拮抗作用。参见图23和图24。一式两份地进行实验。给出以下两组数据集。
Figure BDA0000089510000000393
化合物K：IC50＝4.6μM，最大值＝9652RFU
多柔比星：IC50＝16nM，最大值＝11475RFU
50％作用值＝5282RFU
50％作用通过组合1.2μM化合物K和8nM多柔比星来实现。
CI＝[化合物K]/IC50化合物K+[多柔比星]/IC50多柔比星＝(1.2/4.6)+(0.008/0.016)＝0.76
实施例12：在MDA-MB-468乳腺癌细胞中测试吉西他滨/化合物K组合
在乳腺癌细胞系MDA-MB-468中测试吉西他滨(一种嘧啶类似物)与化合物K的组合。对加入顺序的作用进行检查。结果如下所示；参见图25和图26。在所测试的浓度观察到高达30％的协同作用。CI＝0.29-0.84。协同作用与加入顺序无关。
首先加入吉西他滨，第二天加入化合物K(总计5天测定)。结果显示了药物组合实现的抑制作用程度，其中正值表示协同作用且负值表示拮抗作用。一式两份地进行实验。给出以下两组数据集。
Figure BDA0000089510000000403
Figure BDA0000089510000000404
化合物K：IC50＝4.4μM，最大值＝10572RFU
吉西他滨：IC50＝8.8nM，最大值＝10229RFU
50％作用值＝5200RFU
50％作用通过组合3.7μM化合物K和30pM吉西他滨来实现。
CI＝[化合物K]/IC50化合物K+[吉西他滨]/IC50吉西他滨＝(3.7/4.4)+(0.03/8.8)＝0.84
首先加入化合物K，第二天加入吉西他滨(总计5天测定)。结果显示了药物组合实现的抑制作用程度，其中正值表示协同作用且负值表示拮抗作用。参见图27和图28。一式两份地进行实验。给出以下两组数据集。
Figure BDA0000089510000000412
Figure BDA0000089510000000413
化合物K：IC50＝4.3μM，最大值＝12460RFU
吉西他滨：IC50＝8nM，最大值＝11772RFU
50％作用值＝6103RFU
50％作用通过组合1.2μM化合物K和120pM吉西他滨来实现。
CI＝[化合物K]/IC50化合物K+[吉西他滨]/IC50吉西他滨＝(1.2/4.3)+(0.12/8)＝0.29
实施例13：在MIA PaCa-2胰腺癌细胞中测试长春碱/化合物K组合
在胰腺癌细胞系MIA PaCa-2中测试长春碱(一种有丝分裂抑制剂)与化合物K的组合。在5天测定中，长春碱在加入化合物K前24小时加入。结果如下所示；参见图29和图30。在所测试的浓度观察到高达45％的协同作用。CI＝0.07。
首先加入长春碱，第二天加入化合物K(总计5天测定)。结果显示了药物组合实现的抑制作用程度，其中正值表示协同作用且负值表示拮抗作用。一式两份地进行实验。给出以下两组数据集。
Figure BDA0000089510000000421
Figure BDA0000089510000000422
化合物K：IC50＝4.1μM，最大值＝10022RFU
长春碱：IC50＝14pM，最大值＝9697RFU
50％作用值＝4930RFU
50％作用通过组合120nM化合物K和0.5pM长春碱来实现。
CI＝[化合物K]/IC50化合物K+[长春碱]/IC50长春碱＝(0.12/4.1)+(0.5/14)＝0.07
实施例14：在MIA PaCa-2胰腺癌细胞中测试吉西他滨/化合物K组合
在胰腺癌细胞系MIA PaCa-2中测试吉西他滨(一种嘧啶类似物)与化合物K的组合。在4天测定中，吉西他滨在加入化合物K前24小时加入。结果如下所示；参见图31和图32。在所测试的浓度观察到高达25％的协同作用。CI＝0.27。
首先加入吉西他滨，第二天加入化合物K(总计4天测定)。结果显示了药物组合实现的抑制作用程度，其中正值表示协同作用且负值表示拮抗作用。一式两份地进行实验。给出以下两组数据集。
  药物浓度μM   0   0.0003   0.0006   0.0012   0.0023   0.0047   0.0094   0.019   0.0375   0.075   0.15   0.3
  化合物K浓度μM
  0   0.0   -0.0   0.0   0.0   -0.0   -0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0
  0.04   0.0   24.6   17.0   27.8   38.8   56.7   26.8   31.7   27.1   35.5   42.8   1.4
  0.12   0.0   12.7   18.9   19.4   5.7   17.0   13.4   23.8   23.7   23.3   13.0   -11.4
  0.37   0.0   12.0   32.1   32.2   25.2   26.1   8.0   5.9   10.0   18.3   19.6   -3.9
  1.1   0.0   19.0   23.7   24.8   4.0   21.3   9.5   9.2   3.9   19.7   15.7   -4.8
  3.3   0.0   9.8   1.1   11.7   12.5   13.4   9.1   2.7   5.4   13.9   13.4   -8.3
  10   0.0   -0.7   3.5   4.0   4.2   2.7   4.0   4.2   0.9   4.7   1.4   -1.5
  30   0.0   0.6   0.4   0.5   0.3   0.2   0.1   -0.3   -0.3   0.1   -0.0   -0.3
  药物浓度μM   0   0.0003   0.0006   0.0012   0.0023   0.0047   0.0094   0.019   0.0375   0.075   0.15   0.3
  化合物K浓度μM
  0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0
  0.04   0.0   35.8   27.2   49.0   23.5   17.0   0.0   0.8   0.0   0.1   -0.2   -0.3
  0.12   0.0   41.4   25.6   48.2   38.6   17.8   -1.2   0.5   -0.1   -0.0   -0.1   -0.1
  0.37   0.0   15.3   15.4   31.1   32.0   7.7   0.5   0.3   -0.2   -0.1   -0.2   -0.1
  1.1   0.0   29.9   23.4   37.2   26.6   9.2   0.4   0.3   -0.1   0.0   -0.1   0.2
  3.3   0.0   34.6   17.1   38.1   19.7   8.8   0.4   0.5   -0.4   0.2   -0.3   -0.4
  10   0.0   31.2   16.5   33.2   28.9   10.8   0.2   0.3   -0.3   -0.3   -0.4   0.1
  30   0.0   0.1   -0.5   2.2   2.9   -0.2   -0.9   -0.5   -0.3   -0.2   -0.3   -0.6
化合物K：IC50＝1.5μM，最大值＝12202RFU
吉西他滨：IC50＝184nM，最大值＝13153RFU
50％作用值＝6339RFU
50％作用通过组合370nM化合物K和12nM吉西他滨来实现。
CI＝[化合物K]/IC50化合物K+[吉西他滨]/IC50吉西他滨＝(0.37/1.5)+(12/184)＝0.27
实施例15：在MIA PaCa-2胰腺癌细胞中测试舒尼替尼/化合物K组合
在胰腺癌细胞系MIA PaCa-2中测试舒尼替尼(一种多重酪氨酸激酶抑制剂)与化合物K的组合。在4天测定中，舒尼替尼在加入化合物K前24小时加入。结果如下所示；参见图33和图34。在所测试的浓度观察到高达25％的协同作用。CI＝0.2。
首先加入舒尼替尼，第二天加入化合物K(总计4天测定)。结果显示了药物组合实现的抑制作用程度，其中正值表示协同作用且负值表示拮抗作用。一式两份地进行实验。给出以下两组数据集。
  药物浓度μM   0   0.0029   0.0059   0.012   0.023   0.047   0.094   0.19   0.38   0.75   1.5   3
  化合物K浓度μM
  0   0.0   0.0   -0.0   -0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0
  0.04   0.0   1.2   -4.3   4.4   17.2   14.7   4.5   -5.9   -7.6   -1.3   -2.7   -0.1
  0.12   0.0   23.8   8.6   16.0   4.5   11.5   8.4   -9.1   -5.0   2.8   -1.6   -0.0
  0.37   0.0   13.4   -3.9   8.0   2.5   12.2   -8.0   -1.8   -6.5   -6.6   -3.4   -0.1
  1.1   0.0   -3.1   -1.2   17.7   6.2   14.4   6.0   4.9   -8.5   -8.3   -3.1   -0.0
  3.3   0.0   5.1   3.0   4.6   0.3   9.4   5.3   5.8   -0.8   -6.6   -7.0   -0.3
  10   0.0   -4.3   -5.9   -1.3   0.5   -4.4   -0.4   -0.9   -0.6   -3.1   -2.6   -0.1
  30   0.0   -0.3   -0.5   -0.1   -0.2   -0.4   -0.2   -0.9   -1.4   -2.0   -1.5   0.0
  药物浓度μM   0   0.0029   0.0059   0.012   0.023   0.047   0.094   0.19   0.38   0.75   1.5   3
  化合物K浓度μM
  0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0
  0.04   0.0   10.6   13.8   22.5   28.9   4.2   32.8   39.8   12.4   8.9   4.3   -0.2
  0.12   0.0   18.1   18.0   12.7   16.0   10.6   15.0   19.9   17.5   1.7   3.5   -0.3
  0.37   0.0   44.2   52.0   37.9   35.2   37.7   41.7   32.2   13.7   14.4   2.3   -0.2
  1.1   0.0   19.3   26.1   9.2   19.0   12.2   24.4   21.8   7.3   -5.3   1.6   -0.2
  3.3   0.0   -1.2   8.3   19.6   4.7   4.1   -9.8   7.4   0.5   -6.3   -4.3   -0.3
  10   0.0   5.2   0.5   2.0   3.3   2.3   2.7   4.3   -0.9   -3.2   -1.0   -0.2
  30   0.0   0.0   -0.0   -4.0   -0.4   -0.6   -0.1   -0.7   -1.6   -2.1   -0.9   -0.1
化合物K：IC50＝2.0μM，最大值＝10345RFU
舒尼替尼：IC50＝420nM，最大值＝12195RFU
50％作用值＝5635RFU
50％作用通过组合370nM化合物K和6nM舒尼替尼来实现。
CI＝[化合物K]/IC50化合物K+[舒尼替尼]/IC50舒尼替尼＝(0.37/1.5)+(12/184)＝0.27
实施例16：在MIA PaCa-2胰腺癌细胞中测试雷帕霉素/化合物K组合
在胰腺癌细胞系MIA PaCa-2中测试雷帕霉素(一种免疫抑制性大环内酯)与化合物K的组合。在4天测定中，雷帕霉素与化合物K同时加入。结果如下所示；参见图35和图36。在所测试的浓度观察到高达30％的协同作用。CI＝0.25。
雷帕霉素与化合物K同时加入(总计4天测定)。结果显示了药物组合实现的抑制作用程度，其中正值表示协同作用且负值表示拮抗作用。一式两份地进行实验。给出以下两组数据集。
药物浓度μM  0  0.0005  0.0015  0.0046  0.014  0.041  0.12  0.37  1.1  3.3  10  30
化合物K浓度μM
 0  0.0  0.0  0.0  0.0  0.0  0.0  0.0  0.0  0.0  0.0  0.0  0.0
 0.14  0.0  1.4  16.7  1.2  9.5  9.4  25.8  10.5  3.9  8.9  4.8 -5.9
 0.41  0.0  10.7  35.4  28.4  22.0  24.4  41.8  23.0  20.9  18.6  16.9 -1.3
 1.2  0.0  13.9  22.0  15.9  19.4  21.9  29.0  19.4  15.7  14.4  12.7  5.4
 3.7  0.0 -1.7 -0.8 -0.2 -2.1 -0.8 -0.2 -1.1 -2.0 -1.3  0.8  0.5
 11.1  0.0 -0.4 -0.4 -0.3 -0.5 -0.3 -0.3 -0.5 -0.6 -0.3 -0.8 -0.6
 33.3  0.0 -0.4 -0.6 -0.7 -0.9 -0.9 -0.5 -0.7 -1.0 -1.1 -0.7 -0.1
 100  0.0 -0.4 -1.0 -1.5 -0.4 -0.6 -1.9 -1.6 -0.7 -0.1 -0.9 -0.3
药物浓度μM  0  0.0005  0.0015  0.0046  0.014  0.041  0.12  0.37  1.1  3.3  10  30
化合物K浓度μM
 0  0.0 -0.0  0.0  0.0  0.0  0.0  0.0  0.0  0.0  0.0  0.0  0.0
 0.14  0.0  7.5  15.0  13.5  3.9  9.0  3.4  16.5  20.8  17.8  3.5 -11.1
 0.41  0.0  10.5  16.1  22.3  13.1  4.1  12.7  12.8  19.2  17.6  10.1  0.9
 1.2  0.0  29.2  36.0  36.5  29.6  25.9  32.2  32.5  34.1  34.4  24.6  11.0
 3.7  0.0  1.5  1.7  0.9  1.0 -0.0  0.4  0.5  0.4  0.1  0.2  0.3
 11.1  0.0 -0.2 -0.4 -0.1 -0.3 -0.4 -0.6 -0.4 -0.3 -0.5 -0.6 -0.3
 33.3  0.0 -0.1 -0.3 -0.2 -0.6 -0.5 -0.6 -0.6 -0.6 -0.8 -0.5 -0.2
 100  0.0  0.4 -2.3  0.5  0.5 -0.0 -0.4 -0.0  0.1  0.6  0.5  0.3
化合物K：IC50＝1.7μM，最大值＝13393RFU
雷帕霉素：IC50＝18.1μM，最大值＝9864RFU
50％作用值＝5814RFU
50％作用通过组合410nM化合物K和120nM雷帕霉素来实现。
CI＝[化合物K]/IC50化合物K+[雷帕霉素]/IC50雷帕霉素＝(0.41/1.7)+(0.12/18.1)＝0.25
实施例17：在SUM-149PT炎性乳腺癌细胞中测试5-氟尿嘧啶/化合物K 组合
在炎性乳腺癌细胞系SUM-149PT中测试5-氟尿嘧啶(一种嘧啶类似物)与化合物K的组合。在5天测定中，5-氟尿嘧啶在加入化合物K前24小时加入。结果如下所示；参见图37和图38。在所测试的浓度观察到高达30％的协同作用。CI＝0.09。
首先加入5-氟尿嘧啶，第二天加入化合物K(总计5天测定)。结果显示了药物组合实现的抑制作用程度，其中正值表示协同作用且负值表示拮抗作用。一式两份地进行实验。给出以下两组数据集。
药物浓度μM  0  0.0098  0.0195  0.039  0.078  0.16  0.31  0.63  1.3  2.5  5  10
化合物K浓度μM
  0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0
  0.01   0.0   -5.0   -5.8   -8.0   10.9   1.4   -4.9   -9.9   -0.5   -6.3   -2.0   -2.0
  0.04   0.0   13.0   4.7   10.3   44.7   25.4   19.1   19.9   10.5   3.4   7.5   5.5
  0.12   0.0   -1.7   8.8   -1.5   23.7   15.5   10.9   9.6   0.1   5.5   7.6   3.4
  0.37   0.0   0.4   38.3   8.8   29.4   26.3   13.7   14.1   11.6   8.5   8.1   2.7
  1.11   0.0   5.2   9.1   5.5   30.4   21.8   21.7   22.5   15.5   14.2   9.1   6.9
  3.33   0.0   7.5   8.6   14.3   18.5   18.6   20.6   12.4   9.3   9.3   9.7   7.5
  10   0.0   6.9   0.7   7.8   8.5   9.4   8.4   15.3   12.1   10.7   10.8   9.4
  药物浓度μM   0   0.0098   0.0195   0.039   0.078   0.16   0.31   0.63   1.3   2.5   5   10
  化合物K浓度μM
  0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   -0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0
  0.01   0.0   -3.5   -3.0   -0.5   2.9   1.4   -0.6   2.9   -2.6   -18.0   -9.5   -6.8
  0.04   0.0   20.5   22.7   30.3   24.7   26.7   11.1   10.5   6.5   -10.1   6.5   -7.2
  0.12   0.0   24.3   26.8   41.1   26.5   33.9   18.1   25.7   14.6   1.0   1.6   1.7
  0.37   0.0   27.7   18.1   28.1   30.6   25.7   15.4   19.6   13.9   -3.7   5.3   0.4
  1.11   0.0   20.9   16.6   21.7   29.0   19.5   12.5   12.7   11.8   6.9   8.1   4.3
  3.33   0.0   17.3   17.2   24.5   25.5   22.0   16.3   17.4   11.2   7.2   12.1   10.4
  10   -0.0   -1.2   -2.7   8.9   11.1   10.9   5.3   22.5   19.8   13.2   14.9   11.7
化合物K：IC50＝27μM，最大值＝17000RFU
5-氟尿嘧啶：IC50＝1.7μM，最大值＝19618RFU
50％作用值＝9154RFU
50％作用通过组合1.11μM化合物K和78nM 5-氟尿嘧啶来实现。
CI＝[化合物K]/IC50化合物K+[5-氟尿嘧啶]/IC505-氟尿嘧啶＝(1.11/27)+(0.078/1.7)＝0.09
实施例18：在SUM-149PT炎性乳腺癌细胞中测试顺铂/化合物K组合
在炎性乳腺癌细胞系SUM-149PT中测试顺铂(一种烷基化样药物)与化合物K的组合。在5天测定中，顺铂在加入化合物K前24小时加入。结果如下所示；参见图39和图40。在所测试的浓度观察到高达25％的协同作用。CI＝0.88。
首先加入顺铂，第二天加入化合物K(总计5天测定)。结果显示了药物组合实现的抑制作用程度，其中正值表示协同作用且负值表示拮抗作用。一式两份地进行实验。给出以下两组数据集。
  药物浓度μM   0   0.0002   0.0005   0.0015   0.0046   0.014   0.041   0.12   0.37   1.1   3   10
  化合物K浓度μM
  0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0
  0.01   0.0   8.1   14.2   19.3   11.6   20.3   14.5   10.5   7.8   -3.0   9.3   -1.0
  0.04   0.0   14.8   17.2   18.8   14.9   8.3   -3.5   4.7   -9.1   -14.4   2.5   -2.2
  0.12   0.0   8.5   3.7   12.5   10.3   6.4   -9.6   0.8   -9.4   -13.8   5.3   1.9
  0.37   0.0   1.8   16.9   14.5   22.3   11.9   -13.4   3.8   0.1   -10.2   9.3   0.4
  1.11   0.0   -11.9   -1.5   -6.7   -5.9   -11.2   -20.6   -11.2   -24.1   -15.5   2.3   1.2
  3.33   0.0   3.9   13.0   9.5   10.3   0.2   -14.2   -6.4   -17.0   -3.4   10.1   4.5
  10   0.0   26.2   20.1   26.3   28.3   23.0   11.5   10.0   19.6   14.8   25.5   8.8
  药物浓度μM   0   0.0002   0.0005   0.0015   0.0046   0.014   0.041   0.12   0.37   1.1   3   10
  化合物K浓度μM
  0   0.0   0.0   0.0   -0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0
  0.01   0.0   23.6   24.3   20.0   29.0   16.1   31.2   19.8   -2.7   5.8   1.4   1.4
  0.04   0.0   41.9   24.0   30.1   16.4   25.1   34.8   15.4   -1.0   -10.6   -0.5   -2.8
  0.12   0.0   13.2   14.1   8.7   6.6   15.1   17.1   9.6   1.9   -10.0   1.8   -2.2
  0.37   0.0   29.0   25.9   12.0   29.0   16.7   21.9   20.2   7.3   1.3   8.8   -0.7
  1.11   0.0   19.7   12.5   -3.7   8.3   6.9   -3.1   0.8   -10.2   -2.4   4.4   0.7
  3.33   0.0   12.8   2.1   5.0   2.3   -10.9   -3.3   -9.2   -7.8   3.8   7.2   2.1
  10   0.0   3.3   4.5   3.7   9.7   -2.8   0.9   7.8   6.5   7.7   12.3   4.7
化合物K：IC50＝3.8μM，最大值＝16000RFU
顺铂：IC50＝462nM，最大值＝14588RFU
50％作用值＝7547RFU
50％作用通过组合3.3μM化合物K和46nM顺铂来实现。
CI＝[化合物K]/IC50化合物K+[顺铂]/IC50顺铂＝(3.3/3.8)+(46/462)＝0.88
实施例19：在SUM-149PT炎性乳腺癌细胞中测试雷帕霉素/化合物K组 合
在炎性乳腺癌细胞系SUM-149PT中测试雷帕霉素(一种免疫抑制性大环内酯)与化合物K的组合。在5天测定中，雷帕霉素在加入化合物K前24小时加入。结果如下所示；参见图41和图42。在所测试的浓度观察到高达40％的协同作用。CI＝0.03。
首先加入雷帕霉素，第二天加入化合物K(总计5天测定)。结果显示了药物组合实现的抑制作用程度，其中正值表示协同作用且负值表示拮抗作用。一式两份地进行实验。给出以下两组数据集。
  药物浓度μM   0   0.010   0.020   0.039   0.078   0.16   0.31   0.63   1.3   2.5   5   10
  化合物K浓度μM
  0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0
  0.01   0.0   -3.5   7.9   28.5   15.8   39.1   25.0   23.7   -11.0   -5.0   -11.5   -4.9
  0.04   0.0   29.3   22.0   22.2   23.8   25.2   34.3   32.7   -1.0   -19.7   -10.1   -2.2
  0.12   0.0   43.5   47.9   54.0   46.1   50.2   51.0   44.7   32.3   15.5   -3.3   0.7
  0.37   0.0   42.9   48.0   46.6   42.4   40.8   43.1   39.2   24.2   -4.8   -10.1   4.2
  1.11   0.0   33.2   39.7   32.8   42.1   34.3   39.3   36.3   16.3   -7.5   16.2   5.1
  3.33   0.0   10.4   36.3   35.9   31.8   34.7   33.0   30.9   27.8   26.5   32.6   2.3
  10   0.0   2.9   5.2   5.6   4.4   4.6   2.7   6.0   1.4   -1.4   18.0   3.0
  药物浓度μM   0   0.010   0.020   0.039   0.078   0.16   0.31   0.63   1.3   2.5   5   10
  化合物K浓度μM
  0   0.0   0.0   -0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   -0.0   0.0   0.0
  0.01   0.0   2.5   1.0   2.1   8.1   -5.6   -14.0   -2.6   -3.6   10.0   -9.8   3.1
  0.04   0.0   29.7   28.2   31.6   35.6   28.2   25.2   25.8   19.7   -10.4   -13.8   -3.2
  0.12   0.0   25.6   20.6   35.8   38.6   30.7   31.8   22.7   18.4   21.0   -10.1   3.2
  0.37   0.0   27.6   25.7   29.1   30.3   28.4   23.3   16.0   5.8   1.9   -15.0   1.6
  1.11   0.0   26.8   30.2   27.9   36.4   25.9   20.2   24.2   -2.4   27.1   22.4   4.2
  3.33   0.0   16.5   24.2   22.1   30.8   15.2   6.3   16.7   11.0   15.6   25.6   -3.8
  10   0.0   -3.0   -9.1   -11.1   -12.0  -10.1   -6.0   -9.4  -10.1   -3.4   13.7   -5.5
化合物K：IC50＝13μM，最大值＝18285RFU
雷帕霉素：IC50＝9.7μM，最大值＝15915RFU
50％作用值＝8550RFU
50％作用通过组合370nM化合物K和39nM雷帕霉素来实现。
CI＝[化合物K]/IC50化合物K+[雷帕霉素]/IC50雷帕霉素＝(0.37/13)+(0.039/9.7)＝0.03
实施例20：在SUM-149PT炎性乳腺癌细胞中测试厄洛替尼/化合物K组 合
在炎性乳腺癌细胞系SUM-149PT中测试厄洛替尼(一种小分子EGFR抑制剂)与化合物K的组合。在5天测定中，厄洛替尼在加入化合物K前24小时加入。结果如下所示；参见图43和图44。在所测试的浓度观察到高达35％的协同作用。CI＝0.16。
首先加入厄洛替尼，第二天加入化合物K(总计5天测定)。结果显示了药物组合实现的抑制作用程度，其中正值表示协同作用且负值表示拮抗作用。一式两份地进行实验。给出以下两组数据集。
  药物浓度μM   0   0.00017   0.00051   0.0015   0.0046   0.014   0.041   0.12   0.37   1.1   3.3   10
  化合物K浓度μM
  0   0.0   -0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0    0.0    0.0    0.0
  0.01   0.0   -7.3   -6.5   -7.6   -9.0   3.3   27.7   5.1   -2.4   -18.1   -10.8   -11.7
  0.04   0.0   -7.3   41.6   18.9   28.3   35.1   13.8   32.7   15.3   -2.5   -8.0   -4.5
  0.12   0.0   -7.1   28.3   26.0   36.7   41.4   34.4   11.4   5.1   -14.4   -9.4   -11.3
  0.37   0.0   -5.3   39.8   19.5   30.0   40.8   43.9   36.0   15.1   -17.3   -7.8   24.4
  1.11   0.0   -4.2   23.8   13.7   27.3   31.0   21.8   31.6   6.8   -8.8   -14.7   -15.4
  3.33   0.0   6.5   18.1   9.0   11.3   9.5   1.7   6.2   -1.3   -9.9   -20.0   -19.1
  10   0.0   -0.0   -2.4   -2.4   -5.1   1.5   2.5   3.0   -2.5   -22.1   -25.6   -29.4
  药物浓度μM   0   0.00017   0.00051   0.0015   0.0046   0.014   0.041   0.12   0.37   1.1   3.3   10
  化合物K浓度μM
  0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   -0.0   0.0   0.0   0.0
  0.01   0.0   11.5   23.2   29.7   25.2   10.3   17.5   8.4   1.1   5.1   -11.5   6.0
  0.04   0.0   -8.3   13.4   18.8   9.5   24.1   9.1   11.1   12.5   17.6   -4.4   13.7
  0.12   0.0   -5.0   8.1   17.1   34.3   27.1   16.1   31.0   21.8   31.4   3.3   11.4
  0.37   0.0   -3.7   16.7   17.5   13.7   35.9   17.0   25.9   22.5   18.9   3.0   10.3
  1.11   0.0   8.7   19.2   10.2   27.4   39.2   25.7   17.1   15.4   20.1   0.4   11.8
  3.33   0.0   10.0   9.2   5.9   9.8   9.0   11.7   6.5   -1.9   5.4   -9.1   -4.5
  10   0.0   6.5   6.7   8.3   -4.5   19.1   10.1   -1.5   -7.3   -1.7   -11.8   -7.2
化合物K：IC50＝6.9μM，最大值＝19848RFU
厄洛替尼：IC50＝2.2μM，最大值＝17378RFU
50％作用值＝9307RFU
50％作用通过组合1.1μM化合物K和0.5nM厄洛替尼来实现。
CI＝[化合物K]/IC50化合物K+[厄洛替尼]/IC50厄洛替尼＝(1.11/6.9)+(0.00051/2.2)＝0.16
实施例21：在SUM-190PT炎性乳腺癌细胞中测试5-氟尿嘧啶/化合物K 组合
在炎性乳腺癌细胞系SUM-190PT中测试5-氟尿嘧啶(一种嘧啶类似物)与化合物K的组合。在5天测定中，5-氟尿嘧啶在加入化合物K前24小时加入。结果如下所示；参见图45和图46。在所测试的浓度观察到高达30％的协同作用。CI＝0.14。
首先加入5-氟尿嘧啶，第二天加入化合物K(总计5天测定)。结果显示了药物组合实现的抑制作用程度，其中正值表示协同作用且负值表示拮抗作用。一式两份地进行实验。给出以下两组数据集。
  药物浓度μM   0   0.00017   0.00051   0.0015   0.0046   0.014   0.041   0.12   0.37   1.1   3.3   10
  化合物K浓度μM
  0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   -0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   -0.0
  0.01   0.0   -14.6   -8.8   0.9   -18.9   -27.7   -14.6   9.6   45.6   20.5   9.1   7.2
  0.04   0.0   -15.7   41.2   19.5   36.3   24.9   31.6   41.2   35.7   15.4   -21.9   -6.0
  0.12   0.0   -12.4   41.4   37.4   29.5   50.7   39.3   35.2   32.9   26.6   -19.0   -4.7
  0.37   0.0   -13.1   50.3   33.4   34.9   25.3   34.3   31.4   31.9   21.0   -23.7   -6.4
  1.11   0.0   -2.9   -1.5   -9.4   -14.4   -2.7   -10.9   -2.8   -4.2   -9.7   -30.1   -22.8
  3.33   0.0   -6.9   -4.9   -4.4   -2.0   -2.6   12.3   5.6   11.3   9.2   -12.1   -7.0
  10   0.0   -1.4   -0.8   -2.1   -2.2   -2.0   -2.9   -2.4   -3.1   -4.2   -3.2   0.5
  药物浓度μM   0   0.00017   0.00051   0.0015   0.0046   0.014   0.041   0.12   0.37   1.1   3.3   10
  化合物K浓度μM
  0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   0.0   -0.0   0.0
  0.01   0.0   -41.4   -22.5   -19.5   -34.3   -33.3   -18.5   17.0   19.2   14.5   -0.8   -0.3
  0.04   0.0   -29.7   31.3   29.0   10.0   18.9   25.8   25.7   20.1   19.8   -11.7   2.3
  0.12   0.0   -9.5   33.5   35.7   26.2   19.5   28.8   32.4   30.6   19.9   11.0   -0.6
  0.37   0.0   -43.5   29.0   41.1   23.6   21.9   32.6   27.9   23.0   17.0   11.0   -7.5
  1.11   0.0   -13.3   16.0   25.6   11.8   9.9   13.3   21.5   11.1   7.9   0.9   -10.0
  3.33   0.0   -8.9   -1.7   0.9   -1.2   -1.1   -0.5   2.6   3.4   3.8   -5.8   -8.3
  10   0.0   0.8   -0.1   -0.2   -0.2   -0.6   -1.1   -0.9   -1.0   -0.5   -1.6   -1.9
化合物K：IC50＝852nM，最大值＝9958RFU
5-氟尿嘧啶：IC50＝12.2μM，最大值＝9141RFU
50％作用值＝4775RFU
50％作用通过组合120nM化合物K和46nM 5-氟尿嘧啶来实现。
CI＝[化合物K]/IC50化合物K+[5-氟尿嘧啶]/IC505-氟尿嘧啶＝(120/852)+(0.046/12.2)＝0.14
实施例22：在对厄洛替尼敏感的BT-474乳腺癌细胞中测试厄洛替尼/化 合物K组合
在乳腺癌细胞系BT-474中测试厄洛替尼(一种小分子EGFR抑制剂)与化合物K的组合。在4天测定中，厄洛替尼与化合物K同时加入。结果如下所示；参见图47和图48。观察到协同作用，其中CI＝0.55。
在4天测定中，厄洛替尼与化合物K以1∶1的比例同时加入。一式三份地进行实验。给出单一药物的剂量-响应曲线和组合的剂量-响应曲线。
化合物K：IC50＝2.7μM
厄洛替尼：IC50＝6.6μM
约60％作用通过组合1.24nM化合物K和1.25μM厄洛替尼来实现。
CI＝[IC50组合]/IC50化合物K+[IC50组合]/IC50厄洛替尼＝(1.1/2.7)+(1.1/6.6)＝0.57。
实施例23：在耐厄洛替尼的MDA-MB-453乳腺癌细胞中测试厄洛替尼/ 化合物K组合
在乳腺癌细胞系MDA-MB-453中测试厄洛替尼(一种小分子EGFR抑制剂)与化合物K的组合。在4天测定中，厄洛替尼与化合物K同时加入。结果如下所示。观察到协同作用，其中CI＝0.55。
在4天测定中，将化合物K单独加到细胞中或与1μM厄洛替尼一起加到细胞中。一式三份地进行实验。给出化合物K的剂量-响应曲线和组合的剂量-响应曲线；参见图49和图50。
化合物K：IC50＝6.15μM
厄洛替尼：IC50＞100μM
大于60％作用通过组合3.125μM化合物K和1μM厄洛替尼来实现。
组合IC50位移＝6.15/1.96＝3.14。
实施例24：在耐厄洛替尼的T47D乳腺癌细胞中测试厄洛替尼/化合物K 组合
在乳腺癌细胞系T47D中测试厄洛替尼(一种小分子EGFR抑制剂)与化合物K的组合。在4天测定中，厄洛替尼与化合物K以1∶2.7的比例同时加入。结果如下所示。观察到协同作用，其中CI＝0.48。
在4天测定中，厄洛替尼与化合物K以1∶1的比例同时加入。一式三份地进行实验。给出单一药物的剂量-响应曲线和组合的剂量-响应曲线；参见图52。
化合物K：IC50＝5.9μM；最大浓度＝37.5μM
厄洛替尼：IC50＝47μM；最大浓度＝100μM
组合：当2.1μM化合物K+5.7μM厄洛替尼时，50％细胞死亡；参见图53。
CI＝[IC50组合]/IC50化合物K+[IC50组合]/IC50厄洛替尼＝(2.1/5.9)+(5.7/47)＝0.48。
实施例25：在耐厄洛替尼的ZR-75-1乳腺癌细胞中测试厄洛替尼/化合物 K组合
在乳腺癌细胞系ZR-75-1中测试厄洛替尼(一种小分子EGFR抑制剂)与化合物K的组合。在4天测定中，化合物K与厄洛替尼以1∶2.7的比例同时加入。结果如下所示。观察到协同作用，其中CI≤0.59。
在4天测定中，化合物K与厄洛替尼以1∶2.7的比例同时加入。一式三份地进行实验。给出单一药物的剂量-响应曲线和组合的剂量-响应曲线；参见图54。
化合物K：IC50＝4.1μM；最大浓度＝75μM
厄洛替尼：IC50＞200μM；最大浓度＝200μM
组合：当2.3μM化合物K+6.2μM厄洛替尼时，50％细胞死亡；参见图55。
CI＝[IC50组合]/IC50化合物K+[IC50组合]/IC50厄洛替尼＝(2.3/4.1)+(6.2/＞200)≤0.59。
实施例26：在T47D乳腺癌细胞中测试拉帕替尼/化合物K组合
在乳腺癌细胞系T47D中测试拉帕替尼(一种小分子EGFR/Her2抑制剂)与化合物K的组合。在4天测定中，化合物K与拉帕替尼以1∶1.2的比例同时加入。结果如下所示。观察到协同作用，其中CI＝0.49。
在4天测定中，化合物K与拉帕替尼以1.2∶1的比例同时加入。一式三份地进行实验。给出单一药物的剂量-响应曲线和组合的剂量-响应曲线；参见图56。
化合物K：IC50＝5.87μM；最大浓度＝75μM
拉帕替尼：IC50＝5.68μM；最大浓度＝62.5μM
组合：当1.53μM化合物K+1.28μM拉帕替尼时，50％细胞死亡。
CI＝[IC50组合]/IC50化合物K+[IC50组合]/IC50拉帕替尼＝(1.53/5.87)+(1.28/5.68)＝0.49。
实施例27：在T47D乳腺癌细胞中测试索拉非尼/化合物K组合
在乳腺癌细胞系T47D中测试索拉非尼(一种小分子Raf/PDGFR/VEGFR2/VEGFR3/cKit抑制剂)与化合物K的组合。在4天测定中，化合物K与索拉非尼以2∶1的比例同时加入。结果如下所示。观察到协同作用，其中CI＝0.80。
在4天测定中，化合物K与索拉非尼以2∶1的比例同时加入。一式三份地进行实验。给出单一药物的剂量-响应曲线和组合的剂量-响应曲线；参见图57。
化合物K：IC50＝5.87μM；最大浓度＝75μM
索拉非尼：IC50＝3.58μM；最大浓度＝37.5μM
组合：当2.6μM化合物K+1.3μM索拉非尼时，50％细胞死亡；参见图58。
CI＝[IC50组合]/IC50化合物K+[IC50组合]/IC50索拉非尼＝(2.6/5.87)+(1.3/3.58)＝0.80。
实施例28：在T47D乳腺癌细胞中测试舒尼替尼/化合物K组合
在乳腺癌细胞系T47D中测试舒尼替尼(一种小分子多重受体酪氨酸激酶抑制剂)与化合物K的组合。在4天测定中，化合物K与舒尼替尼以1∶1的比例同时加入。结果如下所示。观察到协同作用，其中CI＝0.86。
在4天测定中，化合物K与舒尼替尼以1∶1的比例同时加入。一式三份地进行实验。给出单一药物的剂量-响应曲线和组合的剂量-响应曲线；参见图59。
化合物K：IC50＝5.87μM；最大浓度＝75μM
舒尼替尼：IC50＝6.2μM；最大浓度＝75μM
组合：当2.6μM化合物K+2.6μM舒尼替尼时，50％细胞死亡。
CI＝[IC50组合]/IC50化合物K+[IC50组合]/IC50舒尼替尼＝(2.6/5.87)+(2.65/6.2)＝0.86。
本申请列出的专利和出版物描述了本领域一般技术且出于所有目的将它们的全部内容引入本申请作为参考，其程度就如同具体且单独地指出将每篇专利和出版物都引入本申请作为参考。在所引用的参考文献与本说明书出现任意冲突的情况下，应该以本说明书为准。在描述本申请实施方案中，出于清楚目的而使用特定的术语。然而，本申请不限于所选择的那些特定术语。本说明书中的任意内容都不应该被理解为限制本申请范围。所提供的所有实施例是代表性而非限制性的。如本领域技术人员根据上述教导而理解的那样，可在不背离本申请的情况下对上述实施方案进行修改或变化。因此，应该理解的是，在权利要求书及其等价形式的范围内，本申请可按与本说明书所述不同的方式来实施。

Claims (22)

1.用于治疗或改善肿瘤疾病的方法，所述方法包括对有此需要的受试者给药治疗有效量的式I化合物或其药用盐或酯及抗癌剂，由此治疗或改善所述肿瘤疾病，
式I为：
Figure FDA0000089509990000011
其中Z5为N或CR6A；
R6A、R6B、R6D和R8各自独立为H或任选取代的以下基团：C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C5-C12杂芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12杂芳基烷基；或
R6A、R6B、R6D和R8各自独立为卤素、CF3、CFN、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、羧基生物电子等排体、CONR2、OOCR、COR或NO2；
R9各自独立为任选取代的以下基团：C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C5-C12杂芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12杂芳基烷基；或
R9各自独立为卤素、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR或NO2；
其中R各自独立为H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12杂芳基烷基；且
其中相同原子或相邻原子上的两个R可连接形成任选含有一个或多个以下杂原子的3-8元环：N、O或S；且
每个R基团及每个通过将两个R基团连接在一起而形成的环任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、＝O、＝N-CN、＝N-OR’、＝NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’和NO2；
其中R’各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C1-C6酰基、C2-C6杂酰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-12芳基烷基或C6-12杂芳基烷基，所述基团各自任选取代有选自以下的一个或多个基团：卤素、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C1-C6酰基、C1-C6杂酰基、羟基、氨基和＝O；且
其中两个R’可连接形成任选含有选自N、O和S的至多三个杂原子的3-7元环；
n为0至4；且
p为0至4。
2.权利要求1的方法，其中式I化合物具有以下结构：
Figure FDA0000089509990000021
化合物K
或其药用盐或酯。
3.权利要求1的方法，其中所述抗癌剂为烷化剂、抗代谢剂、长春花生物碱、紫杉烷类化合物、拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤抗生素、酪氨酸激酶抑制剂或免疫抑制性大环内酯。
4.权利要求1的方法，其中所述抗癌剂选自5-氟尿嘧啶(5-FU)、顺铂、多柔比星、氟达拉滨、吉西他滨、紫杉醇、雷帕霉素、舒尼替尼、盐酸厄洛替尼和长春碱。
5.权利要求1的方法，其中所述肿瘤疾病为癌症。
6.权利要求5的方法，其中所述癌症为造血系统癌症、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、胰腺癌、肝癌、心脏癌症、骨骼癌症、结肠癌、直肠癌、皮肤癌、脑癌、眼癌、淋巴结癌症、心脏癌症、睾丸癌或卵巢癌。
7.权利要求1的方法，其中式I化合物与所述抗癌剂同时给药。
8.权利要求1的方法，其中式I化合物与所述抗癌剂同时且分开给药。
9.权利要求1的方法，其中式I化合物与所述抗癌剂先后给药。
10.权利要求9的方法，其中式I化合物在所述抗癌剂前给药。
11.权利要求9的方法，其中式I化合物在所述抗癌剂后给药。
12.权利要求1的方法，其中所述受试者为人类。
13.权利要求1的方法，其中式I化合物和所述抗癌剂至少提供相加的抗癌作用。
14.权利要求1的方法，其中式I化合物和所述抗癌剂提供协同的抗癌作用。
15.用于在系统中抑制细胞增殖的方法，所述方法包括对所述系统给药有效量的式I化合物或所述式I化合物的药用盐或酯及抗癌剂或所述抗癌剂的药用盐或酯，由此抑制细胞增殖，
式I为：
Figure FDA0000089509990000031
其中Z5为N或CR6A；
R6A、R6B、R6D和R8各自独立为H或任选取代的以下基团：C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C5-C12杂芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12杂芳基烷基；或
R6A、R6B、R6D和R8各自独立为卤素、CF3、CFN、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、羧基生物电子等排体、CONR2、OOCR、COR或NO2；
R9各自独立为任选取代的以下基团：C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C5-C12杂芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12杂芳基烷基；或
R9各自独立为卤素、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR或NO2；
其中R各自独立为H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12杂芳基烷基；且
其中相同原子或相邻原子上的两个R可连接形成任选含有一个或多个以下杂原子的3-8元环：N、O或S；且
每个R基团及每个通过将两个R基团连接在一起而形成的环任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、＝O、＝N-CN、＝N-OR’、＝NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’和NO2；
其中R’各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C1-C6酰基、C2-C6杂酰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-12芳基烷基或C6-12杂芳基烷基，所述基团各自任选取代有选自以下的一个或多个基团：卤素、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C1-C6酰基、C1-C6杂酰基、羟基、氨基和＝O；且
其中两个R’可连接形成任选含有选自N、O和S的至多三个杂原子的3-7元环；
n为0至4；且
p为0至4。
16.权利要求15的方法，其中所述系统为细胞、组织或受试者。
17.权利要求15的方法，其中式I化合物具有以下结构：
Figure FDA0000089509990000041
化合物K
或其药用盐或酯。
18.权利要求15的方法，其中所述抗癌剂为烷化剂、抗代谢剂、长春花生物碱、紫杉烷类化合物、拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤抗生素、酪氨酸激酶抑制剂或免疫抑制性大环内酯。
19.一种药物组合物，其包含式I化合物或其药用盐或酯、抗癌剂及至少一种药用赋形剂，
式I为：
Figure FDA0000089509990000051
其中Z5为N或CR6A；
R6A、R6B、R6D和R8各自独立为H或任选取代的以下基团：C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C5-C12杂芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12杂芳基烷基；或
R6A、R6B、R6D和R8各自独立为卤素、CF3、CFN、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、羧基生物电子等排体、CONR2、OOCR、COR或NO2；
R9各自独立为任选取代的以下基团：C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C5-C12杂芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12杂芳基烷基；或
R9各自独立为卤素、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR或NO2；
其中R各自独立为H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12杂芳基烷基；且
其中相同原子或相邻原子上的两个R可连接形成任选含有一个或多个以下杂原子的3-8元环：N、O或S；且
每个R基团及每个通过将两个R基团连接在一起而形成的环任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、＝O、＝N-CN、＝N-OR’、＝NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’和NO2；
其中R’各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C1-C6酰基、C2-C6杂酰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-12芳基烷基或C6-12杂芳基烷基，所述基团各自任选取代有选自以下的一个或多个基团：卤素、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C1-C6酰基、C1-C6杂酰基、羟基、氨基和＝O；且
其中两个R’可连接形成任选含有选自N、O和S的至多三个杂原子的3-7元环；
n为0至4；且
p为0至4。
20.权利要求19的组合物，其中式I化合物具有以下结构：
Figure FDA0000089509990000061
化合物K
或其药用盐或酯。
21.权利要求19或20的组合物，其中所述抗癌剂为烷化剂、抗代谢剂、长春花生物碱、紫杉烷类化合物、拓扑异构酶抑制剂、抗肿瘤抗生素、酪氨酸激酶抑制剂或免疫抑制性大环内酯。
22.权利要求1或15的方法，其中式I化合物具有式II、III、IV、V或VI结构：
Figure FDA0000089509990000062
式II；
Figure FDA0000089509990000063
式III；
Figure FDA0000089509990000064
式IV；
Figure FDA0000089509990000065
式V；或
Figure FDA0000089509990000066
式VI
或其药用盐或酯；
其中Z5为N或CR6A；
R6A和R8各自独立为H或任选取代的以下基团：C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C5-C12杂芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12杂芳基烷基；或
R6A和R8各自独立为卤素、CF3、CFN、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、羧基生物电子等排体、CONR2、OOCR、COR或NO2；
R9各自独立为任选取代的以下基团：C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C5-C12杂芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12杂芳基烷基；或
R9各自独立为卤素、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR或NO2；
其中R各自独立为H、C1-C8烷基、C2-C8杂烷基、C2-C8烯基、C2-C8杂烯基、C2-C8炔基、C2-C8杂炔基、C1-C8酰基、C2-C8杂酰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-C12芳基烷基或C6-C12杂芳基烷基；且
其中相同原子或相邻原子上的两个R可连接形成任选含有一个或多个以下杂原子的3-8元环：N、O或S；且
每个R基团及每个通过将两个R基团连接在一起而形成的环任选取代有选自以下的一个或多个取代基：卤素、＝O、＝N-CN、＝N-OR’、＝NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’和NO2；
其中R’各自独立为H、C1-C6烷基、C2-C6杂烷基、C1-C6酰基、C2-C6杂酰基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C7-12芳基烷基或C6-12杂芳基烷基，所述基团各自任选取代有选自以下的一个或多个基团：卤素、C1-C4烷基、C1-C4杂烷基、C1-C6酰基、C1-C6杂酰基、羟基、氨基和＝O；且
其中两个R’可连接形成任选含有选自N、O和S的至多三个杂原子的3-7元环；且
p为0至4。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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