JP2010538023A - ジチオロピロロン化合物類、それらの調製及び使用 - Google Patents
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Abstract
Description
式中、XはO、NR4又はS;
R1は次の非置換基又は任意の置換基を表す。C3‐C8シクロアルキル、C5-C10アリール又は独立的にN,O、又はSから選択される1から3のヘテロ原子を有する3から10員複素環式基であり、
R2は水素又はC1-C10アルキルを表し、
R3は水素、又は次の非置換又は任意の置換基を表す。C1‐C10アルキル、C2‐C10アルケニル、C2‐C10アルキニル、C3‐C10シクロアルキル、C5‐C10アリールよって置換されるC1‐C10アルキル又は独立的にN,O、又はSから選択される1から3のヘテロ原子を有する3から10員複素環式基であり、
R4は水素又はC1-C10アルキルを表す。
式中、X、R1、R2、R3 及びR4は上記に記載の定義と同様である。
方法2:
(1)非プロトン性溶剤中、有機塩基を用いて式I‐6として示す化合物及び塩化カルボニル(ホスゲン)又はビス(トリクロロメチル)カルボネート(bis(trichloromethyl)carbonate)(トリホスゲン(triphosgene)を反応させて式IIとして示す化合物を調製する。
(2)非プロトン性溶剤中、有機塩基を用いて式IIとして示す化合物とR3XHを反応させて調製してもよい。
式中、X、R1、R2、R3 及びR4は上記に記載の定義と同様であり、nは1又は3である。
非プロトン性溶剤(例えば、テトラヒドロフラン)中で−20℃と50℃の間の温度にて有機塩基(例えば、トリエチルアミン)を加えて、R3XHと等モル又はわずかに多いホスゲン又はトリホスゲンと反応させてよい。
式中、n=1又は3、X及びR3は上述の定義と同様である。またクロロギ酸エステルを商業的に購入してよい。
1H‐NMRを内部標準としてTMSを有するINOVA−400NMR装置にて検出する。MSをHP5989マススペクトロメーターにて得る。
1,3‐ditert‐メルカプトアセトン(1,3‐ditert‐mercapto acetone)(I‐1)の調製
10℃にて2Lの4つ口反応フラスコ中tert‐ブチルメルカプトン(95.0g、 1.1mol)の溶液、無水炭酸カリウム(304.0g、 2.2mol)及びアセトン(1L)の溶液に滴下速度5ml/分の速度で等量の1,3‐ジクロロ‐アセトン(63.5g、 0.5mol)含有アセトン液を滴下して加えた。添加後、溶液を室温にて終夜攪拌した。沈殿物をろ過し、アセトン(100mlx2)で洗浄した。そして、ろ過物を減圧下蒸発し、溶剤を除去した。残渣を真空にて蒸留し、110℃(8mm)フラクションを集め、薄い黄色油のI−1を得た(107.6g, 92.1%)。
2,4‐ジメトキシ‐アニリン(68.9g、 0.45mol)、化合物I−1(105.8g、 0.45mol)、p‐トルエンスルホン酸(8.6g、 0.05mol)、及びトルエン(1.2L)を水分離装置を有する2Lの4つ口反応フラスコに加えた。反応溶液を8時間還流し、水を除去した。それから冷却し−10℃に維持し、塩化オキサリル(oxalyl chloride)(57.2g、 0.45mol)を滴下した。滴下後、2時間攪拌し続け、トリエチルアミン(91g、 0.9mol)を滴下した。滴下後、自然に室温まで温め終夜攪拌した。トルエンを真空にて蒸留し、残渣に塩化メチレン(methylene chloride)(500ml)を加え、水(300mlx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶剤を真空にて蒸留し、残渣をイソプロピルアルコールにて再結晶した。淡黄色の固体I‐2(128g、 67.4%)を得た。融点165 ℃‐167 ℃。
水分離装置を有する250mlの4つ口反応フラスコにおいて化合物I‐2(10.2g, 0.24mol)、ブチル酸(140ml)及びトルエン(20ml)の溶液へ飽和するまでアンモニアを導入した。反応溶液を6時間還流し、水を除去し、継続的にアンモニアを導入した。その後反応を停止し、混合物を0℃にて2Mの水酸化ナトリウム溶液(450ml)へ注ぎ、酢酸エチル(200mlx2)で抽出した。有機相を水(300mlx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶剤を真空にて蒸留し、残渣を酢酸エチル/石油エーテルにて再結晶した。白い固体I‐3(5.2グラム、 50%)を得た。 融点140℃‐143 ℃。
化合物I‐3(5g、 11.8mmol)含有ジクロロメタン(20ml)の溶液へトリフルオロ酢酸無水物(3.7g、 17.8mmol)を滴下して添加した。溶液を室温にて30分間攪拌した。溶液を減圧下蒸留した。n‐ヘキサン(50ml)添加後、沈殿物をろ過し、乾燥した。黄色粉状の固体のI‐4(5.8g、 95%)を得た。融点 180度 −181 ℃。
化合物I‐4(5.8g、 11.2mmol)含有トリフルオロ酢酸(20ml)の溶液へ酢酸水銀(mercury acetate)(3.2g、 11.2mmol)を加えた。溶液を30分間室温にて攪拌した。溶液を減圧下蒸留した。エタノール(20ml)添加後、沈殿物をろ過し、乾燥した。黄色固体(6.4g、 95%)を得た。その融点は270℃より高い。
化合物I‐5(1.9g、 4.7mmol)、メタノール(20ml)、及び濃縮塩酸(5ml)を50mlの1つ口ボトルへ添加した。溶液を加熱し、3時間還流して不溶性物質を除くために温めながら、ろ過した。ろ過物を室温にて終夜攪拌し、ろ過し、乾燥した。固体のI‐6(1.3g、 80%)を得た。融点230℃ -232 ℃。
1H-NMR(DMSO-d6):2.16(3H,s),4.41(2H,s),6.56(1H,s), 7.19-7.37(4H,m) m/z: 262.02
−20℃にて中間体6‐アミノ‐4‐(2,4‐ジメトキシフェニル)‐4H‐[1,2]ジチオールヘテロサイクリックペンテン[4,3‐b]‐5‐ピロロン ヒドロクロライド(I‐6)(300mg、 0.9mmol)及びトリエチルアミン(200mg、 2mmol)含有テトラヒドロフラン(20ml)の溶液へクロロギ酸フェニル(phenyl chloroformate)(281mg、 1.8mmol)を滴下して加えた。溶液を5時間攪拌した。溶剤を減圧下蒸留した。そして残部に塩化メチレン(20ml)加え、水(20mlx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム/メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、001(273mg)を得た。
融点204℃-206℃
1H-NMR(DMSO-d6):3.75(3H,s),3.84(3H,s),6.63-6.83(3H,m),7.20-7.46(6H,m),10.10(1H,s)
m/z: 428.05
0℃にて中間体6‐アミノ‐4‐(2,4‐ジメトキシフェニル)‐4H‐[1,2]ジチオールヘテロサイクリックペンテン[4,3‐b]‐5‐ピロロン ヒドロクロライド(I‐6)(300mg、 0.9mmol)及びトリエチルアミン(300mg、 3mmol)含有テトラヒドロフラン(20ml)の溶液へクロロギ酸イソブチル(isobutyl chloroformate)(1.2g、 2.7mmol)を滴下して加えた。溶液を1.5時間攪拌した。溶剤を減圧下蒸留した。そして残部に塩化メチレン(20ml)加え、水(20mlx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム/メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、002(248mg)を得た。
融点 226℃-227℃
1H-NMR(DMSO-d6):0.92(6H,d),1.91(1H,m),3.74(3H,s),3.82(3H,s),3.89(2H,d),6.60-6.75(3H,m),7.19(1H,d),9.35(1H,s)
m/z: 408.08
20℃にて中間体6‐アミノ‐4‐(2,4‐ジメトキシフェニル)‐4H‐[1,2]ジチオールヘテロサイクリックペンテン[4,3‐b]‐5‐ピロロン ヒドロクロライド(I‐6)(300mg、 0.9mmol)及びトリエチルアミン(181mg、 1.8mmol)含有テトラヒドロフラン(20ml)の溶液へクロロギ酸ベンジル(benzyl chloroformate)(1.53g、 4.5mmol)を滴下して加えた。溶液を1時間攪拌した。溶剤を減圧下蒸留した。そして残渣に塩化メチレン(20ml)を加え、水(20mlx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム/メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、003(260mg)を得た。
融点 165℃-166℃
1H-NMR(DMSO-d6):3.74(3H,s),3.82(3H,s),3.89(2H,s)6.60-6.75(3H,m),7.10-7.90(6H,m),9.35(1H,s)
m/z: 442.07
50℃にて中間体6‐アミノ‐4‐(2,4‐ジメトキシフェニル)‐4H‐[1,2]ジチオールヘテロサイクリックペンテン[4,3‐b]‐5‐ピロロン ヒドロクロライド(I‐6)(300mg、 0.9mmol)及びトリエチルアミン(181mg、 1.8mmol)含有テトラヒドロフラン(20ml)の溶液へクロロギ酸エチル(ethyl chloroformate)(97mg、 0.9mmol)を滴下して加えた。溶液を1時間攪拌した。溶剤を減圧下蒸留した。塩化メチレン(20ml)を加え、水(20mlx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム/メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、004(228mg)を得た。
融点 208℃-210℃
1H-NMR(DMSO-d6):1.25(3H,m),3.74(3H,s),3.84(3H,s),4.17(2H,m),6.62-6.76(3H,m),7.72(1H,d),9.31(1H,s)
m/z: 380.05
30℃にて中間体6‐アミノ‐4‐(2,4‐ジメトキシフェニル)‐4H‐[1,2]ジチオールヘテロサイクリックペンテン[4,3‐b]‐5‐ピロロン ヒドロクロライド(I‐6)(500mg、 1.5mmol)及びトリエチルアミン(272mg、 2.7mmol)含有テトラヒドロフラン(30ml)の溶液へクロロギ酸メチル(methyl chloroformate)(1.42g、 15mmol)を滴下して加えた。溶液を30分攪拌した。溶剤を減圧下蒸留した。塩化メチレン(30ml)を加え、水(20mlx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム/メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、005(380mg)を得た。
融点186℃-188℃
1H-NMR(DMSO-d6):3.68(3H,s),3.72(3H,s),5.82(3H,s),6.37-6.80(3H,m),7.23(1H,d),9.4(1H,s)
m/z: 366.03
室温にて中間体6‐アミノ‐4‐(2,4‐ジメトキシフェニル)‐4H‐[1,2]ジチオールヘテロサイクリックペンテン[4,3‐b]‐5‐ピロロン ヒドロクロライド(I‐6)(400mg、 1.2mmol)及びトリフォスゲン(234mg、 0.8mmol)含有テトラヒドロフラン(20ml)の溶液へトリエチルアミン(272mg, 2.7mmol)を滴下して加えた。溶液を1時間攪拌した。80%の溶剤を減圧下蒸留し、濃縮塩酸(1ml)を添加し、5分攪拌した。得られた混合物を真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。塩化メチレン(20ml)を加え、水(20mlx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム/メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、006(240mg)を得た。
融点245℃-248℃
1H-NMR(DMSO-d6):3.73(3H,s),3.82(3H,s) 6.22-6.73(4H,m),7.18(1H,d),8.31(1H,s)
m/z:351.03
0℃にてイソプロパノール(36mg、 0.6mmol)、トリエチルアミン(61mg、 0.6mmol)含有ジクロロメタン(20ml)の溶液へトリフォスゲン(180mg、 0.6mmol)含有ジクロロメタン(5ml)を滴下して加えた。溶液を室温まで自然に温め、溶液を30分間攪拌し、水(20mlx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。残部にジクロロメタン(20ml)及び中間体6‐アミノ‐4‐(2,4‐ジメトキシフェニル)‐4H‐[1,2]ジチオールヘテロサイクリックペンテン[4,3‐b]‐5‐ピロロン ヒドロクロライド(I‐6)(300mg、 0.9mmol)を加え、室温にて2時間攪拌し、水(20mlx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム/メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、007(260mg)を得た。
融点230℃-232℃
1H-NMR(DMSO-d6):1.24(6H,d) ,3.72(3H,s),3.81(3H,s) ,4.87(1H,s),6.59-7.18(4H,m),9.14(1H,s)
m/z: 394.09
室温にて中間体6‐アミノ‐4‐(2,4‐ジメトキシフェニル)‐4H‐[1,2]ジチオールヘテロサイクリックペンテン[4,3‐b]‐5‐ピロロン ヒドロクロライド(I‐6)(300mg、 0.9mmol)及びトリエチルアミン(181mg、 1.8mmol)含有クロロホルム(20ml)の溶液へクロロギ酸アリル(allyl chloroformate)(216mg、 1.8mmol)を滴下して加えた。溶液を1.5時間攪拌し、水(20mlx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム/メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、008(290mg)を得た。
融点210℃-212℃
1H-NMR(DMSO-d6):3.73(3H,s),3.81(3H,s),4.61(2H,d),5.23(1H,dd),5.39(1H,dd),5.95(2H,m),6.60-7.19(4H,m),9.48(1H,s)
m/z:392.06
0℃にてプロパノール(36mg、 0.6mmol)、トリエチルアミン(61mg、 0.6mmol)含有テトラヒドロフラン(20ml)の溶液へトリフォスゲン(180mg、 0.6mmol)含有テトラヒドロフラン(5ml)を滴下して加えた。溶液を室温まで自然に温め、溶液を30分間攪拌し、それから中間体6‐アミノ‐4‐(2,4‐ジメトキシフェニル)‐4H‐[1,2]ジチオールヘテロサイクリックペンテン[4,3‐b]‐5‐ピロロン ヒドロクロライド(I‐6)(300mg、 0.9mmol)を加えた。得られた混合物を室温にて1.5時間攪拌し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン(20ml)を加え、水(20mlx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム/メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、009(285mg)を得た。
融点202℃-204℃
1H-NMR(DMSO-d6):0.96(3H,t),1.61(2H,m),3.18(2H,t),3.78(3H.s),3.84(3H,s),6.28-7.50(4H.m),9.31(1H.s)
m/z:394.06
0℃にて4メトキシフェノール(74.4mg、 0.6mmol)、トリエチルアミン(61mg、 0.6mmol)含有テトラヒドロフラン(20ml)の溶液へトリフォスゲン(180mg、 0.6mmol)含有テトラヒドロフラン(5ml)を滴下して加えた。添加後、溶液を40℃にて1.5時間攪拌し、それから中間体6‐アミノ‐4‐(2,4‐ジメトキシフェニル)‐4H‐[1,2]ジチオールヘテロサイクリックペンテン[4,3‐b]‐5‐ピロロン ヒドロクロライド(I‐6)(300mg、 0.9mmol)を加えた。得られた混合物を室温にて3.5時間攪拌し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン(20ml)を加え、水(20mlx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム/メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、010(180mg)を得た。
融点204℃-207℃
1H-NMR(DMSO-d6):3.73(3H,s),3.74(3H,s) ,3.83(3H,s),6.62-7.23(8H,m),9.99(1H,s)
m/z:458.06
0℃にてペンタノール(53mg、 0.6mmol)、トリエチルアミン(61mg、 0.6mmol)含有テトラヒドロフラン(20ml)の溶液へトリフォスゲン(180mg、 0.6mmol)含有テトラヒドロフラン(5ml)を滴下して加えた。溶液を自然に室温まで温め、1時間攪拌し、中間体6‐アミノ‐4‐(2,4‐ジメトキシフェニル)‐4H‐[1,2]ジチオールヘテロサイクリックペンテン[4,3‐b]‐5‐ピロロン ヒドロクロライド(I‐6)(300mg、 0.9mmol)を加えた。得られた混合物を室温にて2.5時間攪拌し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン(20ml)を加え、水(20mlx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム/メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、011(240mg)を得た。
融点178℃-179℃
1H-NMR(DMSO-d6):0.89(3H,t),1.34(4H,m),1.61(2H,t),3.74(3H,s),3.83(3H,s),4.09(2H,t),6.61-7.21(4H,m),9.33(1H,s)
m/z:422.10
0℃にてテトラヒドロフルフリル(61mg、 0.6mmol)、トリエチルアミン(61mg、 0.6mmol)含有テトラヒドロフラン(20ml)の溶液へトリフォスゲン(180mg、 0.6mmol)含有テトラヒドロフラン(5ml)を滴下して加えた。溶液を自然に室温まで温め、30分間攪拌し、中間体6‐アミノ‐4‐(2,4‐ジメトキシフェニル)‐4H‐[1,2]ジチオールヘテロサイクリックペンテン[4,3‐b]‐5‐ピロロン ヒドロクロライド(I‐6)(300mg、 0.9mmol)を加えた。得られた混合物を室温にて2時間攪拌し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン(20ml)を加え、水(20mlx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム/メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、012(243mg)を得た。
融点156℃-158℃
1H-NMR(DMSO-d6):1.95(4H,m),3.77(3H,s),3.87(3H,s),3.91(1H,m),3.93(2H,d),4.25(2H,t),6.28-6.58(3H,m),6.97(1H,s),7.18(1H,d)
m/z:436.08
0℃にてブタノール(44mg、 0.6mmol)、トリエチルアミン(61mg、 0.6mmol)含有テトラヒドロフラン(20ml)の溶液へトリフォスゲン(180mg、 0.6mmol)含有テトラヒドロフラン(5ml)を滴下して加えた。溶液を自然に室温まで温め、1時間攪拌し、中間体6‐アミノ‐4‐(2,4‐ジメトキシフェニル)‐4H‐[1,2]ジチオールヘテロサイクリックペンテン[4,3‐b]‐5‐ピロロン ヒドロクロライド(I‐6)(300mg、 0.9mmol)を加えた。得られた混合物を室温にて2時間攪拌し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン(20ml)を加え、水(20mlx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム/メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、013(280mg)を得た。
融点177℃-178℃
1H-NMR(DMSO-d6):0.91(3H,t),1.38(2H,m),1.59(2H,m),3.73(3H,s),3.82(3H,s),4.11(2H,t),6.61-7.20(4H,m),9.31(1H,s)
m/z:408.08
0℃にてシクロペンタノール(78mg、 0.9mmol)、トリエチルアミン(90mg、 0.9mmol)含有テトラヒドロフラン(20ml)の溶液へトリフォスゲン(270mg、 0.9mmol)含有テトラヒドロフラン(5ml)を滴下して加えた。溶液を自然に室温まで温め、1.5時間攪拌し、中間体6‐アミノ‐4‐(2,4‐ジメトキシフェニル)‐4H‐[1,2]ジチオールヘテロサイクリックペンテン[4,3‐b]‐5‐ピロロン ヒドロクロライド(I‐6)(500mg、 1.5mmol)を加えた。得られた混合物を室温にて3時間攪拌し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン(20ml)を加え、水(20mlx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム/メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、014(300mg)を得た。
融点228℃-230℃
1H-NMR(DMSO-d6):1.56(2H,s),1.69(2H,s),1.85(2H,t),3.72(3H,s),3.82(3H,s),5.07(1H,s),6.61-7.19(4H,m),9.16(1H,s)
m/z:420.08
0℃にてヘプタノール(70mg、 0.6mmol)、トリエチルアミン(61mg、 0.6mmol)含有テトラヒドロフラン(20ml)の溶液へトリフォスゲン(180mg、 0.6mmol)含有テトラヒドロフラン(5ml)を滴下して加えた。溶液を自然に室温まで温め、1.5時間攪拌し、中間体6‐アミノ‐4‐(2,4‐ジメトキシフェニル)‐4H‐[1,2]ジチオールヘテロサイクリックペンテン[4,3‐b]‐5‐ピロロン ヒドロクロライド(I‐6)(300mg、 0.9mmol)を加えた。得られた混合物を室温にて2時間攪拌し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン(20ml)を加え、水(20mlx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム/メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、015(220mg)を得た。
融点144℃-146℃
1H-NMR(DMSO-d6):0.87(3H,t),1.31(8H,t),1.59(2H,t),3.72(3H,s),3.82(3H,s),4.09(2H,t),6.61-7.20(4H,m),9.31(1H,s)
m/z:450.13
0℃にてクロロエタノール(48mg、 0.6mmol)、トリエチルアミン(61mg、 0.6mmol)含有テトラヒドロフラン(20ml)の溶液へトリフォスゲン(180mg、 0.6mmol)含有テトラヒドロフラン(5ml)を滴下して加えた。溶液を自然に室温まで温め、30分間攪拌し、中間体6‐アミノ‐4‐(2,4‐ジメトキシフェニル)‐4H‐[1,2]ジチオールヘテロサイクリックペンテン[4,3‐b]‐5‐ピロロン ヒドロクロライド(I‐6)(300mg、 0.9mmol)を加えた。得られた混合物を室温にて1時間攪拌し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン(20ml)を加え、水(20mlx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム/メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、016(260mg)を得た。
融点211℃-214℃
1H-NMR(DMSO-d6): 3.72(3H,s),3.82(3H,s),4.37(2H,t),6.61-7.21(4H,m),9.61(1H,s)
m/z:414.01
0℃にて4‐クロロフェノール(77mg、 0.6mmol)、トリエチルアミン(61mg, 0.6mmol)含有テトラヒドロフラン(20ml)の溶液へトリフォスゲン(180mg、 0.6mmol)含有テトラヒドロフラン(5ml)を滴下して加えた。添加後、溶液を40℃にて1.5時間攪拌し、中間体6‐アミノ‐4‐(2,4‐ジメトキシフェニル)‐4H‐[1,2]ジチオールヘテロサイクリックペンテン[4,3‐b]‐5‐ピロロン ヒドロクロライド(I‐6)(300mg、 0.9mmol)を加えた。得られた混合物を室温にて3.5時間攪拌し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン(20ml)を加え、水(20mlx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム/メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、017(200mg)を得た。
融点233℃-236℃
1H-NMR(DMSO-d6):3.75(3H,s),3.84(3H,s),6.48-7.70(8H,m),9.53(1H,s)
m/z:462.01
0℃にて4‐メチルフェノール(65mg、 0.6mmol)、トリエチルアミン(61mg、 0.6mmol)含有テトラヒドロフラン(20ml)の溶液へトリフォスゲン(180mg, 0.6mmol)含有テトラヒドロフラン(5ml)を滴下して加えた。添加後、溶液を40℃にて1時間攪拌し、中間体6‐アミノ‐4‐(2,4‐ジメトキシフェニル)‐4H‐[1,2]ジチオールヘテロサイクリックペンテン[4,3‐b]‐5‐ピロロン ヒドロクロライド(I‐6)(300mg、 0.9mmol)を加えた。得られた混合物を室温にて2時間攪拌し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン(20ml)を加え、水(20mlx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム/メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、018(210mg)を得た。
融点260℃-262℃
1H-NMR(DMSO-d6):2.20(3H,s),3.75(3H,s),3.84(3H,s),6.61-7.77(8H,m),9.43(1H,s)
m/z:442.04
0℃にて2‐フラン メタノール(59mg、 0.6mmol)、ピリジン(56mg、 0.7mmol)含有テトラヒドロフラン(20ml)の溶液へトリフォスゲン(180mg、 0.6mmol)含有テトラヒドロフラン(5ml)を滴下して加えた。溶液を自然に室温まで温め、30分間攪拌し、中間体6‐アミノ‐4‐(2,4‐ジメトキシフェニル)‐4H‐[1,2]ジチオールヘテロサイクリックペンテン[4,3‐b]‐5‐ピロロン ヒドロクロライド(I‐6)(300mg、 0.9mmol)を加えた。得られた混合物を室温にて1時間攪拌し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン(20ml)を加え、水(20mlx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム/メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、019(235mg)を得た。
融点190℃-191℃
1H-NMR(DMSO-d6):3.73(3H,s),3.83(3H,s),5.14(2H,s),6.47-7.68(7H,m),9.52(1H,s)
m/z:432.01
0℃にてα‐フェニルエタノール(73mg、 0.6mmol)、トリエチルアミン(61mg、 0.6mmol)含有テトラヒドロフラン(20ml)の溶液へトリフォスゲン(180mg、 0.6mmol)含有テトラヒドロフラン(5ml)を滴下して加えた。溶液を自然に室温まで温め、1.5時間攪拌し、中間体6‐アミノ‐4‐(2,4‐ジメトキシフェニル)‐4H‐[1,2]ジチオールヘテロサイクリックペンテン[4,3‐b]‐5‐ピロロン ヒドロクロライド(I‐6)(300mg, 0.9mmol)を加えた。得られた混合物を50℃にて1時間攪拌し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン(20ml)を加え、水(20mlx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム/メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、020(200mg)を得た。
融点200℃-203℃
1H-NMR(DMSO-d6):2.94(2H,t),3.73(3H,s),3.83(3H,s),4.30(2H,t),6.61-7.31(9H,m),9.41(1H,s)
m/z:456.08
−20℃にて2‐チオフェン メタノール(2‐thiophene methanol)(68mg、 0.6mmol)、トリエチルアミン(61mg、 0.6mmol)含有テトラヒドロフラン(20ml)の溶液へトリフォスゲン(180mg、 0.6mmol)含有テトラヒドロフラン(5ml)を滴下して加えた。溶液を自然に室温まで温め、1時間攪拌し、中間体6‐アミノ‐4‐(2,4‐ジメトキシフェニル)‐4H‐[1,2]ジチオールヘテロサイクリックペンテン[4,3‐b]‐5‐ピロロン ヒドロクロライド(I‐6)(300mg、 0.9mmol)を加えた。得られた混合物を室温にて1時間攪拌し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン(20ml)を加え、水(20mlx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム/メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、021(225mg)を得た。
融点225℃‐226℃
1H-NMR(DMSO-d6): 3.73(3H,s),3.82(3H,s),5.34(2H,s),6.61-7.57(7H,m),9.56(1H,s)
m/z:448.01
−15℃にて3‐ヒドロキシ‐ピリジン(114mg、 1.2mmol)、トリエチルアミン(120mg、 1.2mmol)含有テトラヒドロフラン(30ml)の溶液へトリフォスゲン(360mg、 1.2mmol)含有テトラヒドロフラン(5ml)を滴下して加えた。添加後、溶液を40℃にて1.5時間攪拌し、中間体6‐アミノ‐4‐(2,4‐ジメトキシフェニル)‐4H‐[1,2]ジチオールヘテロサイクリックペンテン[4,3‐b]‐5‐ピロロン ヒドロクロライド(I‐6)(600mg、 1.8mmol)を加えた。得られた混合物を50℃にて3時間攪拌し、反応の完成を示すまでTLCにより検出し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン(40ml)を加え、水(20mlx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム/メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、022(300mg)を得た。
融点176℃‐178℃
1H-NMR(DMSO-d6): 3.73(3H,s),3.82(3H,s),6.23-7.42(8H,m),10.23(1H,s)
m/z:429.05
0℃にてモルホリン(52mg、 0.6mmol)、トリエチルアミン(61mg、 0.6mmol)含有テトラヒドロフラン(20ml)の溶液へトリフォスゲン(180mg、 0.6mmol)含有テトラヒドロフラン(5ml)を滴下して加えた。溶液を自然に室温まで温め、1時間攪拌し、中間体6‐アミノ‐4‐(2,4‐ジメトキシフェニル)‐4H‐[1,2]ジチオールヘテロサイクリックペンテン[4,3‐b]‐5‐ピロロン ヒドロクロライド(I‐6)(300mg、 0.9mmol)を加えた。得られた混合物を室温にて1時間攪拌し、反応の完成を示すまでTLCにより検出し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン(20ml)を加え、水(20mlx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム/メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、023(238mg)を得た。
融点226℃‐227℃
1H-NMR(DMSO-d6): 3.43(4H,t),3.58(4H,t),3.72(3H,s),3.82(3H,s),6.60-7.20(4H,m),8.23(1H,s)
m/z: 421.08
−20℃にてテトラヒドロフラン(10ml)にホスゲン(88.2mg、0.9mmol)を導入し、中間体6‐アミノ‐4‐(2,4‐ジメトキシフェニル)‐4H‐[1,2]ジチオールヘテロサイクリックペンテン[4,3‐b]‐5‐ピロロン ヒドロクロライド(I‐6)(300mg、 0.9mmol)及びトリエチルアミン(20mg、 2mmol)含有テトラヒドロフラン(20ml)の溶液を滴下して加えた。溶液を−20℃にて1時間攪拌し、ベンジルアミン(94.5mg、 0.9mmol)を加えた。得られた混合物を−20℃にて6時間攪拌し、反応の完了を示すまでTLCにより検出し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン(20ml)を加え、水(20mlx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム/メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、024(320mg)を得た。
融点249℃‐250℃
1H-NMR(DMSO-d6): 3.72(3H,s),3.82(3H,s),4.31(2H,s),6.61-7.37(9H,m),8.39(1H,s)
m/z: 441.08
0℃にてトリフォスゲン(1.35g、 4.5mmol)含有テトラヒドロフラン(10ml)溶液に中間体6‐アミノ‐4‐(2,4‐ジメトキシフェニル)‐4H‐[1,2]ジチオールヘテロサイクリックペンテン[4,3‐b]‐5‐ピロロン ヒドロクロライド(I‐6)(300mg、 0.9mmol)及びトリエチルアミン(200mg、 2mmol)含有テトラヒドロフラン(20ml)を滴下して加えた。溶液を自然に室温まで温め、1時間攪拌し、ブチルアミン(0.56g、 9mmol)加えた。得られた混合物を室温にて2時間攪拌し、反応の完成を示すまでTLCにより検出し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン(20ml)を加え、水(20mlx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム/メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、025(270mg)を得た。
融点247℃‐249℃
1H-NMR(DMSO-d6):0.91(3H,t),1.38(4H,m),3.08(2H,t),3.74(3H,s),3.83(3H,s),6.61-7.21(4H,m),8.22(1H,s)
m/z: 407.10
0℃にてトリフォスゲン(2.7g、 9mmol)含有テトラヒドロフラン(10ml)溶液に中間体6‐アミノ‐4‐(2,4‐ジメトキシフェニル)‐4H‐[1,2]ジチオールヘテロサイクリックペンテン[4,3‐b]‐5‐ピロロン ヒドロクロライド(I‐6)(300mg、 0.9mmol)、ピリジン(160mg、 2mmol)含有テトラヒドロフラン(20ml)を滴下して加えた。溶液を50℃まで温め、1時間攪拌し、アニリン(418mg、 4.5mmol)を添加した。得られた混合物を50℃にて1時間攪拌し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン(20ml)を加え、水(20mlx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム/メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、026(300mg)を得た。
融点220℃‐222℃
1H-NMR(DMSO-d6): 3.74(3H,s),3.83(3H,s),6.70-7.50(9H,m),8.58(1H,s),9.18(1H,s)
m/z: 427.10
0℃にてエタンチオール(37mg、 0.6mmol)、トリエチルアミン(61mg、 0.6mmol)含有テトラヒドロフラン(20ml)の溶液へトリフォスゲン(180mg、 0.6mmol)含有テトラヒドロフラン(5ml)を滴下して加えた。溶液を自然に室温まで温め、30分間攪拌し、中間体6‐アミノ‐4‐(2,4‐ジメトキシフェニル)‐4H‐[1,2]ジチオールヘテロサイクリックペンテン[4,3‐b]‐5‐ピロロン ヒドロクロライド(I‐6)(300mg, 0.9mmol)を加えた。得られた混合物を50℃にて1時間攪拌し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン(20ml)を加え、水(20mlx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム/メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、027(220mg)を得た。
融点200℃‐202℃
1H-NMR(DMSO-d6):1.23(3H,t),2.87(2H,m),3.74(3H,s),3.84(3H,s),6.62-7.72(4H,m),10.39(1H,s)
m/z:396.01
室温にて中間体6‐アミノ‐4‐(2,4‐ジメトキシフェニル)‐4H‐[1,2]ジチオールヘテロサイクリックペンテン[4,3‐b]‐5‐ピロロン ヒドロクロライド(I‐6)(300mg、 0.9mmol)及びトリエチルアミン(181mg、 1.8mmol)含有テトラヒドロフラン(20ml)の溶液へクロロギ酸エチル(194mg、1.8mmol)を滴下して加えた。溶液を室温にて1時間攪拌した。溶剤を減圧下蒸留し、残渣に塩化メチレン(20ml)を加え、水(20mlx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム/メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、028(228mg)を得た。
融点172℃‐174℃
1H-NMR(CDCl3): 1.32(3H,t),2.15(3H,s),4.26(2H,m),6.30(1H,s),6.90(1H,s),7.20-7.35(4H,m)
m/z: 334.04
室温にて中間体6‐アミノ‐4‐(2,4‐ジメトキシフェニル)‐4H‐[1,2]ジチオールヘテロサイクリックペンテン[4,3‐b]‐5‐ピロロン ヒドロクロライド(I‐6)(300mg、 0.9mmol)及びトリエチルアミン(200mg、2mmol)含有テトラヒドロフラン(20ml)の溶液へクロロギ酸フェニル(281mg、1.8mmol)を滴下して加えた。溶液を室温にて2時間攪拌した。溶剤を減圧下蒸留し、残部に塩化メチレン(20ml)を加え、水(20mlx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム/メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、029(273mg)を得た。
融点174℃‐176℃
1H-NMR(CDCl3):2.18(3H,s), 6.36(1H,s),7.23(1H,s),7.19-7.40(9H,m)
m/z: 382.04
室温にて中間体6‐アミノ‐4‐(2,4‐ジメトキシフェニル)‐4H‐[1,2]ジチオールヘテロサイクリックペンテン[4,3‐b]‐5‐ピロロン ヒドロクロライド(I‐6)(300mg、0.9mmol)及びトリエチルアミン(181mg、1.8mmol)含有クロロホルム(20ml)の溶液へクロロギ酸アリル(216mg、1.8mmol)を滴下して加えた。溶液を室温にて1.5時間攪拌し、水(20mlx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム/メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、030(290mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3):2.17(3H,s),4.69(2H,d),5.32 (2H,m),5.96(1H,m),6.32(1H,s),7.03(1H,s), 7.19-7.34(4H,m)
m/z: 346.04
0℃にてトリフォスゲン(540mg、 1.8mmol)含有テトラヒドロフラン(10ml)の溶液へ中間体6‐アミノ‐4‐(2,4‐ジメトキシフェニル)‐4H‐[1,2]ジチオールヘテロサイクリックペンテン[4,3‐b]‐5‐ピロロン ヒドロクロライド(I‐6)(300mg、 0.9mmol)、トリエチルアミン(200mg、 2mmol)含有テトラヒドロフラン(20ml)を滴下して加えた。溶液を自然に室温まで温め、1時間攪拌し、N,Nジメチルアミノエタノール(176mg、2.8mmol)を加え、室温にて3時間攪拌し、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。ジクロロメタン(20ml)を加え、水(20mlx3)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を真空にて蒸留した。得られた固体をクロロホルム/メタノールを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、031(270mg)を得た。生成物(200mg)をエタノール(20ml)に加え、乾燥HCLガスを導入し、溶液をpH=2にし、真空にて蒸留し、残留溶剤を除去した。031の塩酸塩を得た。
1H-NMR(CDCl3):2.34(6H,s),2.71(2H,t),3.72(3H,s),3.82(3H,s),4.23(2H,t),6.58(1H,s), 6.74-7.20(3H,m)
m/z: 423.05
1.実験試料及び器具
試料:一連のジチオロピロロン化合物を0.5%CMC−Naに溶解しツイーン(Tween)(4%未満の使用)ですりつぶして懸濁させる
SAIGELI(G−CSF)、シャンハイ サンウェイ バイオテック会社(Shanghai Sunway Biotech Co., Ltd)、バッチ番号:051001
動物血液分析器、モデル:HEMAVET950
マウスをブランクコントロール群とポジティブコントロール群及び一連のジチオロピロロン化合物群にわけ、各グループ10匹とする。ポジティブコントロール群はSAIGELI(G−CSF)(22.5μg/kg)を一日一回皮下に注射した。一連のジチオロピロロン化合物にかかるマウスに(20mg/kg)を一日一回(0.5mL)強制経口投与した。ブランクコントロール群のマウスに等量の0.5%CMC−Na溶液を強制経口投与した。
1.実験試料及び器具
試料:一連のジチオロピロロンシ化合物を0.5%CMC−Naに溶解しツイーン(Tween)(4%未満の使用)ですりつぶして懸濁させる
注射用シクロフォスファミド(CTX)、シャンハイ フアリエン製薬会社(Shanghai Hualian Pharmaceutical Co., Ltd)、バッチ番号:050606、生理食塩水に溶解して調製
SAIGELI(G−CSF)、シャンハイ サンウェイ バイオテック会社(Shanghai Sunway Biotech Co., Ltd)、バッチ番号:051001
動物血液分析器、モデル:HEMAVET950
40匹のBALB/cマウスを任意に5つのグループに分け、ブランクコントロール群とポジティブコントロール群(G−CSF)(22.5μg/kg)及び二つのジチオロピロロン誘導体群(化合物001及び004、20mg/kg)、CTXモデル群(100mg/kg)にそれぞれ分け、各グループ8匹とする。ブランクコントロール群は何も処理せず、他の4つの群を1日1回、100mg/kgのCTXを腹腔内注射して処理した。3日間の連続投与後、各グループのマウスの一定の手順の血液試験を動物血液分析器にて測定した。白血球の総数及び好中球の割合が著しく低下する結果を示した。これはマウスにおけるCTX誘発造血機能不全モデルの構築に成功したことを示唆した。G−CSF群はCTXの注射が完了した翌日に所定のG−CSF(22.5μg/kg)を一日一回皮下に注射した。ジチオロピロロン誘導体群はCTXの注射が完了した翌日に一日一回(0.5mL)強制経口投与を通してジチオロピロロン(20mg/kg)を投与した。モデル群及びブランクコントロール群のマウスに強制経口投与を通して等量の0.5%CMC−Na溶液を投与した。
白血球刺激活性をG−CSFをコントロール薬として化合物001及び004について試験した。結果を表4に示す。
Claims (24)
- ジチオロピロロン(Dithiolopyrrolone)化合物類(式I)又はそれらの薬学的に許容される塩:
R1は非置換の又は任意の置換基を有するC3‐C8シクロアルキル、C5‐C10アリール又は独立的にN,O、又はSから選択される1から3のヘテロ原子を有する3から10員複素環式基であり、
R2は水素又はC1‐C10アルキルを表し、
R3は水素、又は非置換の又は任意の置換基を有するC1‐C10アルキル、C2‐C10アルケニル、C2‐C10アルキニル、C3‐C10シクロアルキル、C5‐C10アリールよって置換されるC1‐C10アルキル又は独立的にN,O、又はSから選択される1から3のヘテロ原子を有する3から10員複素環式基を表し、
R4は水素又はC1−C10アルキルを表す。 - 任意の置換基と結合する置換基が、C1‐C6アルキル、C1‐C6アルコキシル、C1-C6アルキルチオ、ハロゲン、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシメチル、アミノメチル、NH2、NH(C1‐C6アルキル)、N(C1‐C6アルキル)2及びニトロ基の一以上から選択されることを特徴とする請求項1に記載のジチオロピロロン化合物類(式I)又はそれらの薬学的に許容される塩。
- R1が非置換の又は任意の置換基を有するC5‐C10アリール又は独立的にN,O、又はSから選択される1から3のヘテロ原子を有する5から10員芳香族複素環式基であることを特徴とする請求項1に記載のジチオロピロロン化合物類(式I)又はそれらの薬学的に許容される塩。
- C5‐C10アリールがフェニルであることを特徴とする請求項3に記載のジチオロピロロン化合物類(式I)又はそれらの薬学的に許容される塩。
- R2が水素であることを特徴とする請求項1に記載のジチオロピロロン化合物類(式I)又はそれらの薬学的に許容される塩。
- R3が非置換の又は任意の置換基を有するC1‐C10アルキル、C2‐C10アルケニル、フェニル基を有するC1‐C10アルキル、フェニル、C3‐C10シクロアルキル又は独立的にN,O、又はSから選択される1から3のヘテロ原子を有する5から10員芳香族複素環式基であることを特徴とする請求項1に記載のジチオロピロロン化合物類(式I)又はそれらの薬学的に許容される塩。
- R3がピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリル基を有するC1‐C10アルキル、チエニル基を有するC1‐C10アルキル、ピロリル基を有するC1‐C6アルキル、又はピラニル基を有するC1‐C10アルキルであることを特徴とする請求項6に記載のジチオロピロロン化合物類(式I)又はそれらの薬学的に許容される塩。
- 前記薬学的に許容される塩がジチオロピロロン化合物類と薬学的に許容される酸の反応に由来する塩、又は酸性基を有するジチオロピロロン化合物とアルカリ化合物類の反応に由来する塩であることを特徴とする請求項1に記載のジチオロピロロン化合物類(式I)又はそれらの薬学的に許容される塩。
- 前記酸が無機酸、及び有機酸から選択され、前記アルカリ化合物類が水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸水素カリウムから選択されることを特徴とする請求項8に記載のジチオロピロロン化合物類(式I)又はそれらの薬学的に許容される塩。
- 式I−6として示す化合物及びクロロギ酸エステル又は塩素ホルムアミドのモル比が1:1から1:10であることを特徴とする請求項10に記載の方法。
- 前記有機塩基がトリエチルアミン及び/又はピリジンであることを特徴とする請求項10に記載の方法。
- 前記反応が−20℃から50℃の間の温度にて行われることを特徴とする請求項10に記載の方法。
- 工程(1)において式I‐6に示す化合物及び塩化カルボニル又はビス(トリクロロメチル)カルボネートのモル比が1:1から1:10であることを特徴とする請求項14に記載の方法。
- 工程(2)においてR3XHの使用量がI‐6のモル量の1から10倍であることを特徴とする請求項14に記載の方法。
- 工程(1)及び/又は工程(2)において反応が−20と50℃の間の温度で行われることを特徴とする請求項14に記載の方法。
- 工程(1)及び/又は工程(2)において有機塩基がトリエチルアミン及び/又はピリジンであることを特徴とする請求項14に記載の方法。
- 反応時間が薄層クロマトグラフィーにより制御されることを特徴とする請求項10又は14に記載の方法。
- 請求項1に記載の式Iとして示すジチオロピロロン化合物類又はそれらの薬学的に許容される塩を含む薬剤組成物。
- 末梢白血球を上昇するための薬剤を調製するための請求項1に記載の式Iとして示すジチオロピロロン化合物類又はそれらの薬学的に許容される塩の使用。
- 白血球が好中球であることを特徴とする請求項21に記載の使用。
- 末梢白血球の減少を阻害するための放射線治療又は化学治療における補助薬の調製のための請求項1に記載の式Iとして示すジチオロピロロン化合物類又はそれらの薬学的に許容される塩の使用。
- 白血球が好中球であることを特徴とする請求項23に記載の使用。
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