CN106310264B - 包含二硫杂环戊烯并吡咯酮衍生物的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种包含结构式为ZL‑004的二硫杂环戊烯并吡咯酮衍生物的组合物,该组合物还包含细胞毒类药物,以及该组合物在制备抗肿瘤药物的用途;
Description
技术领域
本发明涉及制药领域,具体涉及一种包含二硫杂环戊烯并吡咯酮衍生物的组合物及其抗肿瘤用途。
背景技术
恶性肿瘤是影响人类健康和生命的最主要的疾病之一。化疗、放疗与手术治疗并用,是目前治疗恶性肿瘤的主要手段。恶性肿瘤的化学治疗药物中,在现阶段细胞毒类药物仍然占主要地位。由于该类药物的选择性不强,绝大多数对骨髓都有着不同程度的抑制作用。此外,针对恶性肿瘤采用细胞毒类药物的大剂量冲击化疗以及多周期及长期应用后,肿瘤细胞经常对于所应用的细胞毒类抗癌药物产生耐药性。
在先前的申请号为200710045600.X的专利中公开了一类二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物,其实一类含有1,2-二硫杂环戊烯[4,3-b]吡咯-5(4H)-酮环的化合物。并报道了该类二硫杂环戊烯并吡咯酮类化合物具备升高外周白细胞的活性。
迄今为止,还没有公开将此类化合物应用于与其他抗癌药物形成组合物的研究报道。
发明内容
一方面,本发明公开了一种包含结构式为ZL-004的二硫杂环戊烯并吡咯酮衍生物的组合物,该组合物还包含细胞毒类药物。
在一种优选实施方式中,本发明组合物中的所述细胞毒类药物选自顺铂、环磷酰胺或氟尿嘧啶等。
另一方面,本发明还公开了上述包含结构式为ZL-004的二硫杂环戊烯并吡咯酮衍生物的组合物在制备抗肿瘤药物的用途。
在一种优选实施方式中,本发明上述包含结构式为ZL-004的二硫杂环戊烯并吡咯酮衍生物的组合物在制备抗肿瘤药物的用途,所述肿瘤为实体瘤。
在一种优选实施方式中,本发明上述包含结构式为ZL-004的二硫杂环戊烯并吡咯酮衍生物的组合物在制备抗肿瘤药物的用途,所述实体瘤包括肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌、胰腺癌、白血病等。
本发明的有益效果是:实施例中,表1的数据表明二硫杂环戊烯并吡咯酮衍生物ZL-004本身虽然在体内未显示明确的抗肿瘤作用,但是在与顺铂、环磷酰胺和5-氟嘧啶制成组合物时,不仅有使原来抗肿瘤效果增强了,而且显示了优于单一给予抗肿瘤药物的效果。
此外,由于ZL-004溶解度差,口服生物利用度低,发明人通过采用ZL-004的纳米颗粒可以明显升高其生物利用度。
由于抗肿瘤药物的作用机制不同,不同的抗肿瘤药物所引起的副作用,特别是抗肿瘤药物无论是细胞毒类抗癌药物还是靶点特异性抗癌药物,癌细胞都非常容易产生耐药性。本发明的二硫杂环戊烯并吡咯酮衍生物ZL-004与细胞毒类药物的组合物,使得二硫杂环戊烯并吡咯酮衍生物ZL-004发生协同作用,用药后,癌细胞也较不容易产生耐药性,这样可以推迟耐药性产生。
具体实施方式
通过以下实施例进一步说明本发明,以下实施例仅用于更具体地说明本发明优选的实施方案,不用于对本发明的技术方案进行限定。上述本发明的方案均为可实现本发明目的之技术方案。以下实施例所采用温度和试剂,均可以用上述相应温度和试剂替代以实现本发明之目的。
在本发明的以下的实施例中,缩写具备以下的含义:CTX是指环磷酰胺、5-Fu是指5-氟尿嘧啶(也可以写作5氟尿嘧啶或氟尿嘧啶)、PT是指顺铂。KM小鼠是指昆明小鼠。iv是指静脉注射、ip是指腹腔给药、im是指肌肉注射。
实施例1、ZL-004的纳米颗粒的制备
参照专利CN201210195057.2,可以制备得到ZL-004的纳米颗粒。例如:该专利的说明书第4页第[0070]段至第11页第[0213]段的实施例1-8中就公开了制备二硫杂环戊烯并吡咯酮衍生物ZL-004的纳米粒的方法。纳米粒,也可以成为纳米颗粒;有的还是纳米结晶粒。
实施例2、ZL-004纳米颗粒体内抗肿瘤试验
取生长旺盛期的S180腹水瘤小鼠,颈椎脱臼致死后,无菌条件下抽取腹水,记数细胞,用生理盐水稀释为1-2×107个/ml,按0.2ml/只给小鼠腋下皮下接种,然后随机分组。于接种后次日给药。
取KM小鼠40只,按上述方法造模后,随机分为5组,每组8只,分别为5mg/kg、3mg/kg、1mg/kg组,以上各组静脉注射相应浓度的ZL-004纳米颗粒每天一次,连续给药7天,环磷酰胺(以下简称CTX)阳性对照组(30mg/kg)静脉注射,每天一次,连续给药7天,模型对照组(以等容积的生理盐水代替),连续给药7天。末次给药后次日处死动物,解剖取瘤,称重,计算抑瘤率,并进行统计学(t检验)处理。抑瘤率计算方法见如下公式。
表1:ZL-004口服给药对小鼠S180移植瘤的影响
Tab2:Inhibition of ZL-004on S180tumor in vivo
说明ZL-004纳米颗粒本身并不具有抗肿瘤效果。
实施例3.ZL-004纳米颗粒与CTX、5-Fu以及顺铂分别制成组合物(或称为组合物)
将ZL-004纳米颗粒分别与CTX、5-Fu以及顺铂混合,溶于不同浓度的磷酸缓冲液中,得到ZL-004纳米颗粒分别与CTX、5-Fu以及顺铂的组合物。
不同PH值的磷酸缓冲液的制备方法是通过用磷酸盐或磷酸氢盐与氢氧化钠/钾,调节PH值用并用PH计测量得到。例如:
磷酸盐缓冲液(pH5.0):取0.2mol/L磷酸二氢钠溶液一定量,用氢氧化钠试液调节pH值至5.0,即得。
磷酸盐缓冲液(pH6.8):取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml,加0.2mol/L氢氧化钠溶液118ml,用水稀释至1000ml,摇匀,即得。
磷酸盐缓冲液(含胰酶)(pH6.8):取磷酸二氢钾6.8g,加水500ml使溶解,用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8;另取胰酶10g,加水适量使溶解,将两液混合后,加水稀释至1000ml,即得。
磷酸盐缓冲液(pH7.8~8.0):取磷酸氢二钾5.59g与磷酸二氢钾0.41g,加水使溶解成1000ml,即得。
以下表2-4中,注明了ZL-004与环磷酰胺CTX、ZL-004与5-氟尿嘧啶5-Fu及ZL-004与顺铂形成的组合物配比。这些组合物通过实施例1所述方法制备得到的ZL-004的纳米颗粒与CTX、5-Fu及顺铂分别混合得到。
表2、ZL-004与CTX的组合物配比
表3、ZL-004与5-Fu的组合物配比
表4、ZL-004与顺铂的组合物配比
实验表明:ZL-004在酸性条件下与其它抗癌药物混合后溶解度较好,但如需应用到临床,则选择pH值接近中性的浓度。因此,pH值为6.8的溶液中,可与其他抗癌药物组成组合物。
实施例4.ZL-004纳米颗粒和其它抗瘤药物形成的组合物的抑瘤试验
取生长旺盛期的小鼠S180腹水瘤,无菌条件下抽取,用生理盐水按1:5稀释,按0.2ml/只给小鼠腋皮下接种。次日将小鼠随机均分为9组,每组10只。
设置环磷酰胺(以下简称CTX)15mg、CTX 15mg-ZL-0045mg、5-氟尿嘧啶(以下简称5-Fu)12.5mg、5-Fu 12.5mg-ZL-0045mg、顺铂1mg、顺铂1mg-ZL-0045mg、ZL-0045mg7个试验组。
阳性对照组顺铂剂量为2mg/kg。
另设空白对照组。
动物接种次日开始按体重给药,0.5ml/20g,连续给药9天,接种后第10天处死,取瘤块称重,按照以下公式计算抑瘤率:
给药方式为:静脉注射
结果:实验期间各组动物均未见死亡。
备注:以下表5-7中,i.vx9qd是指静脉注射,每天一次,连续9天;
瘤重取值,即平均数±标准差;
表5、ZL-004与CTX组合物对小鼠S180的抑制作用
表6、ZL-004与顺铂组合物对小鼠S180的抑制作用
表7、ZL-004与5-Fu组合物对小鼠S180的抑制作用
注:以接种当天为第0天;
**表示与Control相比P值<0.01
根据计算协同作用公式1-(1-a)×(1-b)≤ab;其中:a与b分别指两个单一药物使用后的作用效果,ab指两个药物联合使用后的作用效果。若测得值大于理论值,说明有协同作用。
1-(1-CTX15mg)×(1-ZL-0045mg/kg)×100%=59.94%<68.18%
1-(1-5-Fu12.5mg)×(1-ZL-0045mg/kg)×100%=55.00%<60.21%
1-(1-顺铂1mg)×(1-ZL-0045mg/kg)×100%=51.52%<59.93%
由以上实验结果,得出结论为:
ZL-004纳米颗粒与顺铂、5氟脲嘧啶以及环磷酰胺形成的组合物,抗肿瘤效果优于单一抗肿瘤药物。
ZL-004纳米颗粒在于顺铂、环磷酰胺等有代表性的细胞周期非特异性的抗肿瘤药物和5-氟尿嘧啶等细胞周期特异性的抗肿瘤药物都优于单一使用抗肿瘤药物。而且ZL-004有升高外周血白细胞的作用,对于化疗所产生的白细胞下降有治疗作用。因此,该组合物有一定临床应用意义。
实施例5、ZL-004急性毒性实验(KM小鼠LD50的测定)
取KM小鼠15只,随机分为5组,每组3只,单次给予ZL-004口服灌胃,选择浓度间距较大的一系列剂量,观察出现的症状并记录死亡数,直至引出0%死亡率(可缩写为LD0)和100%死亡率剂量的所在范围。类似地,LD50是指50%死亡率的剂量。
ZL-004的参考计量:LD100为400mg/kg、LD0为80mg/kg,ZL-004的参考计量:LD100为720mg/kg、LD0为160mg/kg。
在预试验所获得的0%和100%致死量的范围内,选择5个剂量组,每组20只小鼠,雌雄各半,随机分配。单次给予ZL-001(剂量按1:0.7设置,即400mg/kg、280mg/kg、196mg/kg、137mg/kg、96mg/kg)ZL-004口服灌胃(剂量按1:0.7设置,即720mg/kg、504mg/kg、352mg/kg、247mg/kg、173mg/kg)。观察14天。
ZL-004样品经bliss法计算出LD50值为356mg/kg,说明ZL-004在临床应用方面有较宽的治疗窗,在和其他抗癌药物形成组合物方面有较好的安全性。
Claims (3)
1.一种包含结构式为ZL-004的二硫杂环戊烯并吡咯酮衍生物的抗肿瘤药物组合物,该组合物还包含细胞毒类药物:
其中,所述细胞毒类药物选自顺铂、环磷酰胺或氟尿嘧啶。
2.权利要求1所述的组合物在制备抗肿瘤药物的用途。
3.根据权利要求2所述的用途,其中,所述肿瘤为实体瘤;所述实体瘤包括肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肠癌、胰腺癌。
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