DK160309B

DK160309B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-substituerede pyrrolizidinderivater

Info

Publication number: DK160309B
Application number: DK121383A
Authority: DK
Inventors: Seiji Miyano; Kunihiro Sumoto; Minoru Morita; Fumio Sato
Original assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1982-03-16
Filing date: 1983-03-16
Publication date: 1991-02-25
Also published as: EP0089061A2; AU1214083A; DK160309C; JPH0446956B2; EP0089061B1; DE3374934D1; ES533620A0; ATE31414T1; ES8500277A1; ES8505683A1; DK121383A; CA1210401A; DK121383D0; US4564624A; JPS58159493A; ES521032A0; EP0089061A3; AU554261B2

Description

DK 160309 B

Opfindelsen angår en analogi fremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 8-substi tuerede pyrrolizidinderivater med den almene formel (I) R1 5 A-k-R2 CONH-(! 3 / (I) 10 hvori R* er hydrogen eller en Cj-Cø alkylgruppe, R2 er hydrogen, en Cj-Cø alkylgruppe, en Cj-Cø alkoxygruppe eller halogen, og R3 er en C^-Cø alkylgruppe, en Cj-Cø alkoxygruppe, 15 aminogruppe eller halogen.

Fra EP 39.903 Bl kendes beslægtede forbindelser, men disse har ikke antiarytmisk virkning som forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen.

20

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man a) omsætter en 8-halogencarbonylmethylpyrrolizidin med den almene formel (Ila) 25 COHal / / \ (Ha) 30 hvor Hal er et halogenatom, med en anilin med den almene formel (III) 35 2

DK 160309 B

5 hvor Ri, R2 og R3 har den ovennævnte betydning, eller

b) omsætter en 8-alkoxycarbonylmethylpyrrolizidin med den al-10 mene formel II

^co2R

(II) 15 hvor R er en methyl- eller ethylgruppe, med et alkalimetalsalt af en substitueret anilin med den almene formel III ovenfor.

20

Fremgangsmåde a)

En forbindelse med formlen (I) fremstilles ved et underkaste 8-alkoxycarbonylmethylpyrrolizidin (II) hydrolyse med en mi-25 neralsyre, f.eks. saltsyre, til dannelse af fri carboxyl syre, hvorpå man lader et halogeneringsmiddel, f.eks. thio= nylchlorid, indvirke til dannelse af et syrehalogenid, som får lov til at reagere med tilsvarende substitueret anilin. Reaktionen gennemføres fortrinsvis i et opløsningsmiddel, 30 som er i stand til at opløse syrehalogenidet, men som ikke generer reaktionen, idet opløsningsmidlet f.eks. kan være chloroform. Reaktionen kan fremmes ved, at der til reaktionssystemet sættes en uorganisk base, såsom alkalihydroxid eller en organisk base, såsom triethylamin eller pyridin, men 35 reaktionen forløber også uden tilsætning af base.

3

DK 160309 B

Fremgangsmåde b)

En forbindelse med formlen (I) kan også fremstilles ved at g lade en 8-alkoxycarbonylmethylpyrrolizidin (II) reagere med et alkalimetalsalt af tilsvarende substitueret anilin. Alkalimetalsaltet kan dannes ved at tillade, at en alkalimetalforbindelse, såsom natriumhydrid, natriumamid eller butyl= lithium, indvirker på et substitueret anilin i et vandfrit opløsningsmiddel, såsom ether, tetrahydrofuran, dioxan eller benzen.

Ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåder a) og b) giver anvendelsen af lavere alkylanilin, lavere alkoxyanilin, halogen= anilin eller aminoanilin som substitueret anilin det tilsvarende 8-(substitueret anilino)carbonylmethylpyrrolizidin.

De således opnåede N-(substitueret phenyl)-8-pyrrolizidin= acetamidderivater er hidtil ukendte forbindelser med anti-2o arytmisk virkning som beskrevet nedenfor.

Antiarytmisk virkning I overensstemmelse med den af J.W. Lawson (Journal of Phar= macology and Experimental Therapeutics, bind 160, side 22, 2 5 1968) beskrevne måde blev ddY-stamme hanmus, der hver vejede 16-30 g, behandlet med chloroform for at frembringe ven-trikulær arytmias. På det tidspunkt hvor de ophørte med at trække vejret, blev der optaget elektrokardiogram for hvert 30 dyr for at se banken og fibrillering af ventriklen.

De i disse dyr observerede ventrikelabnormaliteter kan hindres ved forudgående administration af et stof, som udviser antiarytmisk virkning. En forbindelse ifølge opfindelsen blev i forskellige doser injiceret subcutant til en mussegruppe 3 5 på 29-40. 30 min. senere blev disse mus behandlet med chloroform for at fremkalde arytmia. Profylaksisprocenter af slag

DK 160309 B

i 4 j og fibrillering af ventriklen for hver dosis blev beregnet.

50% effektiv dosis (ED^q) og 90% konfidensgrænse for hver således fundet værdi blev beregnet ved hjælp af Litchfield j og Wilcoxon's metode (Journal of Pharmacology and Experimen- j 5 tal Therapeutics, bind 96, p. 99, 1949) som vist i tabel I.

50% dødelighed (LD^q) blev beregnet under anvendelse af i ddY-stamme hanmus, hver med en vægt på 18-22 g, ved hjælp af "op- og ned-metoden" (Pharmocological Experiment, udarbejdet af Takagi & Ozawa, p. 204, Nanzando, 1972), og værdi-20 erne af LD,_q og ED^q er vist i tabel I ligesom "terapeutisk indeks".

15 20 25 30 35 5

DK 160309 B

Tabel (I)

Antiarytmisk virkning * CONH—R

cd • ' ...... —III—..... ................ IH— .11— — .

Forbin- R Ε0ςη Terapeu- delse , 3υ τη nr> (95% konfidens- ^50 tisk j grænse) mg/kg indeks __I____ CH, * 100 385 “Cy ! 100 !ED4o) 2 _/~Vot n-e· <100) \ / 3 too (ed20> 3 3 !V\ >10° 347 \ / 100 (ed2Q) * (38^1-91,5) 443 7>54 i - ' »— - - _ i. - 1 - · 6 i

DK 160309 B

Forbin- R Ε0ςη Terapeu- delse (95% konfidens-j u50 -tisk nr. grænse) j mg/kg indeks ί i CH^O^ 5 / \ >100 381 \=J 100(ED40) /och3 6 /Λ >100 W 100 (ED40} 7 \_qcu 60 288 4,80 \-/ 5 (21,7-100,2)

H2N

δ ΤΛ 100 633 6,33 \ / (58,5-171) CH3^__ / OH, 9 64 469 7,33 \ / (40,8-103,5) 10 -/\ _„ >100 393 Λ=/ 3 “O (ED40> 7

DK 160309 B

Forbin- R ED5Q mg/kg Terapeu- delse (95% konfidens-· LD^q tisk nr. grænse) mg/kg indeks ch3 n 72 400 5,56 \ / (41,1-126) ^ch3 CH3 — 12 v3 <^-51> 410 17,08 /CH3 » .ry™, __^ch3 14 \_/ 52 355 6,83 - ^Η3 (34,9-77,5) ch3o 15 \ 90 203 2,26 >=( (71,4-113,4) och3 16 —/ \ ^100 200 -/ 100 (ed20) 8

DK 160309 B

Forbin- R ED5Q m9/kg Terapeu- fielse (95% konfidens LD50 tisk 5 - nr· grænseI mg/kg indeks °2H5 ^ 17 v_7 28 278 9’93 10 (20,1-38,9) C2H5 CH3\ 15 18 34 309 9,09 " \ / (19,4-59,5) 20 Til sammenligning blev der foretaget lignende forsøg med fire forbindelser beskrevet i EP-A 39903. Resultaterne er vist nedenfor 25 30 35 9

DK 160309 B

^CONH-R

_ CD _ R ^°50 ros/kg Reference 5 (95% konfidensgrænse) EP-A 39903 —ingen aktivitet side 23, eks. 6 CON^^4 10 /—""Λ ___________\Å-J__ R3 R^ ED50 mg/kg Reference (95% konfidens- EP-A 39903 grænse) 15 ir: ~~~ H / ingen aktivitet side 20, eks. 5(A) /7~\\ ^H—/'N ingen aktivitet side 22 V 2\_/ eks. 5(B) 20____ -/^V-OCH -CH ingen aktivitet side 22 / 3 2Π^_/ eks. 5(c) E ;.følge opfindelsen opnåede forbindelser anvendes som tera-25 peutisk middel mod arytmia i form af fri base eller i form af farmakologisk acceptabelt salt, f.eks. hydrochlorid, der kan administreres oralt eller ikke-oralt alene eller sammen med konventionelle uskadelige hjælpestoffer i form af et egnet middel, såsom et middel i kapselform, tabletform eller bereg-30 net til injektion. Disse midler kan fremstilles f.eks. ved hjælp af følgende fremgangsmåder:

Den aktive komponent pulveriseres fint, blandes med et egnet hjælpestof, f.eks. lactose, stivelse eller et derivat deraf 35 eller cellulosederivat, hvorefter blandingen pakkes i gela tinekapsler , eller til fremstilling af tabletter, idet den aktive bestanddel ud over hjælpestof som nævnt ovenfor æltes sammen 10

DK 160309 B

med et bindemiddel, f.eks. natriumcarboxymethylcellulose, algininsyre eller gummi-arabicum og vand, og det således æltede materiale granuleres ved hjælp af en ekstruder, hvorefter der dertil tilsættes et smøringsmiddel, såsom talkum ~ elL· stearLnsyre, inden blandingen tabletteres ved hjælp af en ker*;entionel tabletpresse, eller til fremstilling af in-jicerbare præparater et vandopløseligt salt af en forbindelse ifølge opfindelsen opløses i steriliseret vand eller steriliseret fysiologisk saltvand og med eller uden et egnet stabili-10 seringsmiddel og/eller et egnet puffermiddel bringes på ampulform.

Den effektive dosis af et antiarytmisk middel varierer afhængigt af administrationsmetoden, typer og grad af patienternes 15 arytmiske og fysiske tilstand, men det skal almindeligvis være en mængde, som er tilstrækkelig til at bevirke normalisering af dysrytmi. I tilfældet med en forbindelse ifølge opfindelsen er en praktisk dosis, når den administreres oralt 50-200 mg/dag/voksen, og denne dosis deles i 3-4 portioner, 20 og når der sker administration ved intravenøs infusion anvendes 0,5-5 mg/kg (legemsvægt).

Eksempel 25 Almen fremstillingsmetode 1,5-2 ækvivalenter af hver af forskellige substituerede ani-linderivater opløses i dioxan. Til opløsningen sættes 1,5-2 ækvivalenter natriumhydroxid under omrøring ved stuetemperatur og under nitrogenstrøm. Blandingen opvarmes til 100°C i 30 2 timer, afkøles derpå til stuetemperatur, hvorefter der tildryppes en opløsning af 1 ækvivalent 8-ethoxycarbonyl= methylpyrrolizidin opløst i dioxan. Blandingen opvarmes så igen til 100°C i 2 timer, og reaktionsblandingen afkøles.

Under iskøling tilsættes is og ether dertil. Blandingen un-35 derkastes ekstraktion med 5% saltsyre. Det resulterende saltsure lag neutraliseres med natriumhydrogencarbonat, hvorpå der vaskes med ether. Det resterende vandige lag gøres alka- 11

DK 160309 B

lisk med en 20% vandig opløsning af natriumhydroxid efterfulgt af ekstraktion med chloroform. Det således opnåede chloroformlag vaskes med mættet saltvand, tørres på magnesium= sulfat, hvorefter opløsningsmidlet fjernes under reduceret 5 tryk. Resten omdannes til dets hydrochlorid på sædvanlig måde, og dette omkrystalliseres fra ethanol-ether. I overensstemmelse med den ovennævnte almene metode fås, når der som substituerede anilinderivater anvendes 2-methylanilin, 4-methyl= anilin, 2-chloranilin, 2-bromanilin, 2-methoxyanilin, 3-meth= 10 oxyanilin, 4-methoxyanilin, 2-aminoanilin, 2,3-dimethylamino= anilin, 2,4-dimethylanilin, 2,5-dimethylanilin, 2,6-dimethyl= anilin, 3,4-dimethylanilin, 3,5-dimethylanilin, 2,5-dimethoxy= anilin, 2,6-dichloranilin, 2,6-diethylanilin og 2,4,6-tri= methylanilin, det hertil svarende 15 N-(2-methylphenyl)-8-pyrrolizidinacetamid, N-(4-methylphenyl)-8-pyrrolizidinacetamid, N-(2-chlorphenyl)-8-pyrrolizidinacetamid, N-(2-bromphenyl)-8-pyrrolizidinacetamid, 2o N-(2-methoxyphenyl)-8-pyrrolizidinacetamid, N-(3-methoxyphenyl)-8-pyrrolizidinacetamid, N-(4-methoxyphenyl)-8-pyrrolizidinacetamid, N-(2-aminophenyl)-8-pyrrolizidinacetamid, N-(2,3-dimethylphenyl)-8-pyrrolizidinacetamid, 25 N-(2,4-dimethylphenyl)-8-pyrrolizidinacetamid, N-(2,5-dimethylphenyl)-8-pyrrolizidinacetamid, N-(2,6-dimethylphenyl)-8-pyrrolizidinacetamid, N-(3,4-dimethylphenyl)-8-pyrrolizidinacetamid, N-(3,5-dimethylphenyl)-8-pyrrolizidinacetamid, 30 N-(2,5-dimethoxyphenyl)-8-pyrrolizidinacetamid, N-(2,6-dichlorphenyl)-8-pyrrolizidinacetamid, N-(2,6-diethylphenyl)-8-pyrrolizidinacetamid, og N-(2,4,6-trimethylphenyl)-8-pyrrolizidinacetamid.

De fysisk-kemiske egenskaber af de således opnåede 8-substi-35 tuerede pyrrolizidiner er vist i tabel 2 i ovennævnte rækkefølge.

< 12

DK 160309 B

i : ; _ ω Q tr> ! «*· -Θ.-Η _ CD Ό O N"\ !

U U _ ^ ^ O O LO

O fa O ^ oo rA O *v CA A- CU Pn > OJLA *\ «\ OJ ιΑ λ cs u m ' a φ mt' s lo in ca i

(tf >C H rH

+J H O CO O CO

fl (cj SOH lD o ro,»—i o

(1) d · -ri OJ *. GO LA OJ ~ CO LA

g (0 }q <cj B lA * ·> K Cf\ f f

Φ O P LDlD [N (A LOLO (N CA

H 0) fil ri r-i h e-i > o o κ a__o o a a «•“Ή·

fO

i- h s a

ου o O

(DU IS ^ I « 3 »4 o. 0 c o ·»

JT u ~ O/^ON N

TnS co -p a ojw a

* “ JA Bl rc\ /-N II o ai a co CO

m n Hl O w SS ha ti O U II II

+iΛ o i LA o - ft I i 1-3 h> 5 * ·» C\l *P *0 * m m ·» £ T; wo tojoj»d ό S* - - A- P - s - ~ - S Ji Ha ftaoHHB^H/^ S fAOJI H t ΙΛ,(\Ι (\l ·« (\l s K R 2 lALOlASlA LA CO O -P OJ -p

I /[I b ΛΙ ^ O' O rt N (\l (Λ O S- O

Jjj M G OJOJLOcgCOOifOlOJtVftCSft

H ^ CD

H S / \ *d .

^ U \ 7 η Ή

\ \ / 4J X I I I

h\\ /_, Φ 2 s a ώ

(D V \ / ri e s ° LA B, OB

XI N-)-B a r ^L tN o 00 Ol

(U / \ W „ LO ol LO O

* / \ SS J, is? <M 5t

*P CS r*A

>i ^ K\ ^

A VO [N

d }~>____

. /-s I I

ft O (AH OJ !N

£o o- ω cvj cvi

m W HH OJ OJ

—

B

_ T

H

Λ·* V

o •Η φ 1-1 ^ A ω pH ·

O (ϋ P

h d C

13

DK 160309 B

C «

S' O- O r-t CA

o O W o OJrl H H Al IN VO it “S (\J * 1Λ O' ft > O C'· O -4-0 ysaCN«'*' rH O * ^ AJH ► * O LA lA IN a N (Τ' _ £ 5. o 7a m .05 o ~oj ~ 5 jv . oh o σ' o o o σ' (Aco vo h

2 ^ . rd OJ C 4· CO AJ * Λ0 C*- «VI ·* J* O

S-dAfc-WCS··«' WO W<H «· *

H rij Bf LA LA LO CO LALA LA D- LO LO 0s- (A

H ^ > o o a a o o a a o o a a 'To s s s

I r-t p tn P P

0 ϋ & Θ 2 tø;. Q CO /·—s ^ CO *-s ® ατό i* _ a t r· tr* a » * r* u os co os o o ^ s s w O - II tp o * in O JA *» - ^ <u -Aja t^aoja codAiaia a ~ ω 01 al fA - -H Bl ΙΛ II -ri ai O IA rH m •H-nJ O *CJ H O ^ l-D H O o ^ ^ 4J λ i o a hi ca · h i i it 0 5'· 0) ·» if * -ri- » LA Ό H " * O LA d d-Ή o» a +i tn ^ a -P tn tn * «· ·η·

d ·* A- rH t/} *» A- ^ LO ^ *· A~ 00 hH

δ m-i a /^s v-/ a ^ a· · a a ^ 1-1 g ^ C\J I BN - A] I β H AJ ΙΑ I ΰ

Q) \_/ O a LO nw O f l0 '—' Ο -P

idw co O +5 O - VO <A -P CA » ΙΛ LA CO P (A m p d ito^oiANitcooitNitcoC'-oAi 0) (tf <r e. ft «^a i' r* ft r a i' <> ». ft Λ « tf d ^ AJLO ft 00 ΛΙ OI tD ft CO AI AI IA to ft to 10 Η ~Ίΰ H ^ Ό w -P 0 H \ /"n ^

rcl -P « I I I I

H to e® s a sc a tDug'gos a a g ,P . a. UA Of O Oj la Oj (ti in ς, -*· oo Ol CO oi VO oi & ^ a « vo i vo i vo i M W H s-/ i-In-«' iHw " '(0 ' t! ^ co o vo j? r _v

W ^ CA it H

^ IN VO LA

I-» - ..— ... —

n* /-S I I I

£ O AI it CS CA CA VO

So AJ AI KV IA a (A

ω w AJ Al AJ AJ _ Η H_ f^Ti Λ Λ L< AP ·τ "1 ο I ml o 1 PI ^

H OJ fA it LA

D W ft H ·

Ο Φ ft b a PI

* 14

DK 160309 B

--γτ—------—--

/-N CO

^ Gi v-' ·θ.·η fes σ' σ> o rv

WO WIN ΛΙ H OJIN- UN ON ,-) η KN

* UN CM O « ΙΛ H UN « CO λ -. ® P

0) 0¾ CM iH ^ c\J .i—I ··>«% ΗΐΛ λ N P. i tr. ^ ^

^ Mh>SONO'SVDMJN O (Λ H

(0 >i - r-)-— ,H ___ m_ a U) co ϋ ^ o oj o cm a n rl~Z ’— H cd NNCO VD iH KNCO VO rH INrH (Τ' UN ,r\ Ij ,n r- * «i ffi rH * λ ίΠ UN »> [N tc

H JJ «Λ M MJ> P-* ΓΑ H °Kig „V

&_^ooaaooaa_ο o a a 0 a a

Ίη a Ί · Η M

O O 2 SB O o “l bi φ8 ~ ~ S £ ^ B e S -h ^ o e o /^ · » os i a a --i /ί\ O KN ~ Ο KN Cd N O * s~\ O ~ r—i Ή ωω ruæi 5 cm a a w CM a Inn^n o a w +> -r} φ ^ “I ^ tr> κι it- iai »λ ww is 4) λ 9 9 X 9 9 il 11 ‘o w ιο at at ^ co _

φ 1 * 2 1 * *“» i w IOOO^vD

ΰ·Η ^ ^ ·»··» m · fH ·>·>·>,—) O'- ·* (j> }_| .CDO) »' OitQtd «d OB »> GO GQ 09 t3 (dm *S *S - J? *S ,S * * Γ"· * ·* - 0- - a c aa /^aaa^ax-va /-\ aaa ^ m § CM KN I β [CM NN CM β CM (3 CM I β KNKNCMIfl fJCQ , O W'w's^' o u g 9ϋΡ2«ΰ^1Ρ'ί3;·ρζτΓί·ρ ο ο o d· +3 φ td dcododNcoododiDo h cm 3· co o tdd «'•'»Cl OOPii »rh ^ ^ ^ fj

— CMKNvOftiCMKNVDftC'-ftCM vDOi W W W CD ft CO

H —:------- H ·— Φ ~ -P τ) _,

πω m p i -7 i ® i V

φ s-ι o) 2. s a 43 a m λ o £ε ° lfS * .a coa a (d m . JfN Ss UN o| f, o ol irN 5,

a a p sj II! IS

Is s ^ ® “i .

g g 1 k g K

>—' I c &e° s> s g g If g * a « h 1 I °8 aa

„"I aT

b 1 ^ yx

“ f) Λ V V

V V “ S"T

G

•Η Φ Λ ω Ί> C>- jjj qn

U H

0: 0) u fe T3 G

15

DK 160309 B

-1--— --- ‘ p———— '-v tn ^ tjl _ _ v-x fa. ._j O (N f''

rørrt H O (Τ' OJ O- ΡΛ OvOrH

li u o * (\j o o * cm cm o c\j o η (B (\KD " » OJ UD *- ^ (M VD ^ ·> μ ®fc>stDcoT a <x> oo σ' a ® ® σ> to ta -(H---—-—— --- —~ ,

-p N O rH OiH O H

e H LTN r—I UD Ο ΙΑγΗ VO (N CD CN

(D nj · -H (\l f ri O CM H O OJ >> ri O

SCO’OSvO*'·' S (D ^ S Ί! * * S (¾ CL) S-ι [NUD CD CT INvD CO CT 0^-® CO (Τ' m B ^ oHo k s qhq a a _o o a a — #

ro S C

1 H O CM O

0 U Ch -p in - q λ a · 'Η\>ΰ - (DU I ·* CD IC vD I *+ p OS - Oefl^· .. r-v O C< * λ /τ·\ O ·* N /~v O B N td fC\ O · xcd t^fOiCMa a n> tc\ οι® k, b in aicus w cn ai ai ai cm σ' ai ai ai u S ® w cm ϋ ai- o

H « O O O v-' II O O O 1-3 Η II II X O C

+j xt iiio ^ i i i · h ^ b - cm i a (D **·> i—I *nj »»·ΤΐΗ'ϋ »B*»» fi-H ranra«' ό οοπτίτίΒΉιο bob CT« Η ^ £S. ^ kyi ** ** ^ ^ Jj ·» I—I #» b*· * · » 2 ^ aaa /-NasdaaaawaHKaaaa

S "" K\ ΚΛ CM I β Η -Η ΙΛ lOi (Μ Η Η. Ή h ^ (D (Μ KN

CD >*_✓ s-/ O '«✓ H v~/ v-' s-/ “ v> -P v»/ H s»/ v»/ '—'

F “ (Μ ΙΛ ^ N 4> O HCMO®LfS^-CMW. pjHllNKNCS

H S CM CM ^ a O O -H. CM fO -d- CN - O O. Ti lrH ^ ^

w ct° CM CM CM \D ft® tn CMCMCMvOaiNKNcO m CM CM VO

H (D

H -P tr-f· — id g H ^ ^ ^ H-P^ffl's « « g .2 § Β®^° mol o §1 BN Si ί·ϊ s « & V1 S ? S i tij Η Η v-' rH H ^ $ CM ΙΛ §S o ci s g_ * ^_ ^ . r-N I I · 0,0 fC\ tf\ H CM CM it co CN !N η iH h h

rQ i—I i—I CM CM CM CM

f BT ^

xd ip" M

κ> i a 1 a a a 1 o o o o

fi , O rH CM

H CD η H H

XI cn

U H

0 CD U

fø Xl G

< 16

DK 160309 B

-J---- ^ rn ^ s»

w -Sl-H· VD LA CA

innj O t\l O' O' LD CM iH IN vD D-

0) h h Oje^-OO ^ D- VD O «> if vD

Bl O SI ίδ ^ * ·» CMC'- ** ^ C\JvD * λ

ti >1 Cl, > PAlA lA GO a VD CO GO S ID CO CO

fti rH - Ή - rH iH-

+1(15 O CM O PA o CD

5 β OMA CO rH CAD- CO CM O-CA PA CO

(D (d · -H rH * O CM *> LD PA CM VD

g OrdS2H**'M Cv-*'*> ffi v£) k » <D <D 5-1 LAlA lA CO CALO 00 CO COM3 CO 00 .η B > qh o a a oH o a g o-1 o g a , g S fi

I H o O O

0 O ti 43 43

tHQ /-v d r-N /—n o r~v O

(DU I m I PA h Ih H O S ► O SS ft ή O ft « O O · PA O ·

^ O CM M - Μ (Μ (Μ S K| (\IS

mm Ml rA D- Ml Ml O O ΡΑΜΙ o

m o ° 'M' a O O h X Ml O U

-ft £* IO tii IICOCMOICC

I ^ vf ^ ^ ^ ^ ^ · 6 ‘Η o«' 43 o. o1 to bi η n q 21 iM * D- » ^ » ·- .·> ·> » « ·>

5 ϊ Μ /-N M PAM Μ Μ Μ Μ Μ M

ft CM I S VDMlCM^tPAvDiACMCM

JK rn ' O

g 2 vi- IA 43 CO CMO N CM MM D pf\

J S LA o O HWIAIAHHCM^-CO

.J/ 5 •'•'h •'O«!«'·! *> ·>*«

6 „ti CM C- ft iH I CM CM D- CM CM CM LO

H o; ΰ +J 'S 1-1 /“>* /"-s

Id 5 s « 1 I I

(D 5-i g- s v a a a Λ 0 * ^ ο Ο Ο ΟΙ ΙΑ ΟΙ (dm ,¾ _ co οΙ co οι D- ο!

Ε-ι —' Λ Ρ5 LD I LD I VO I

W Ηί ιΗ ^ rH rH s-/ ft S 'ϊ. "i

ίδ w LO rH CA

g LA LD 3- s~\

• CD I I I ft I

ft o σ' h n co c a loco

go CM ΙΑ rHiHOO CM CM

(fl ή CM CM CM CM v-' O CM CM

f^X 1 - Μ.Μ.0

W M IA I PA

CM CM Μ i M

O O O O

S m VO D- CO

•H Q) |_J _J _J

Λ o) M

M i—i *

0 <ΰ U fe C

DK 160309 B

17

6¾. W

w fr-n LP' ir\ cm

'Ο-'ΰ CM ej· CO o to» i ro ώ K> H

m ti lu ® / ^ ® O - H O o - LO IN

dl H W OU0 * * CM LO * " cm V0«'1 2 3'

^ ® o > Z vD CO O' KVOOOC'' S ιΑ N· CN

«? ^ I*4 H _________ H __„__rH -----

tid ΟΉ OrH o CT

i B S . IAiH VO IN lAH LO IN IA CO CO H

S g. d CM^HO CM r-l O (Μ ί ΙΛ 00 l ^’^KvO •'λ S LO * * SOLO * *

i S 3 INLD S (Τ' NLO CO T IN CM A N CN

t*n vL) TO ^ ^ ^ ; K ^^ooss o o s s_o * o s s_ dn S i

1' r-T S H W

0 U 2 -H

S- 8 X S I 10 'O I β ς ΓΛ LO

r,. OS O O ^ ^ « W « ·

.. X-S/-VO* /-so- ”, O ΙΟ ΓΟ eJ N

' ro ro CM S ro CM β- CM CM SI SI cO m B S •g. W Kl Ml Ml ^ wi Kl - * B O O li i S CM

-H id- O O O O O CD ra o o O 1-3 -H II II

4J η I I I S II· .•Olll^i-lHs^i-a^

Φ ro *···£-( P-ι S _ _ _ ,_| ·. S »S

jH>ri CD 03 CD f' CD CD S W 03 CD CD Ό ·Η· Ό Ό tj· ^ ^ C"*- ^ ^ ^ ** tn ****** -p * t n *

Hl IH SSS r-NSS-S^KfiSSSSen. SGSS

g w ro ro cm I β -vo cvi η S cm -ri cm ro ro η η ή η h

O) w O 'w' v_/ v—' H v_/ v-/ s—/ s_/ · 'w' H s—' H

β ω HlDCMCM-Pff'CMCO U'OHiANCMffliC^HCCH

lu)· C WCM^O'O C'J^CO firlTj^iNcO^ · N ·Η ri ·Η

φ Ctf •'•'«'•vJL) <\ r> · -Η Λ -PI » ·, · «'S r -P ^ -P

^ ^ K β <o' CMCMCMlO ftCMCMLDHtN cQcMfOrOLDSLO ^OO ω Η -P "o,

πϊ fO

m 0 H ^ /—s

1—} -p 4-> X I I I I

® Jj (U CO s s s s S £ £ s o Λ g, s, -s

<e *w N LO O IA o O O

fr'-'U IN oi 00 ol CO ol

SS LO I LO I VO I

W W i—I ^ rH W r-i ύ -P /-v (T LO L0 P, ^ *> · ff ^ 00 O r-l $ -sf ^ _D____4______________

ΙΑ N

* I I IN

gr O CN CT if LO I

« O O O H rH ro

w w CM CM CM CM CN

ro ^ 'S *

ro O ro ro CO

SI SS a ° vS w ry

V V H

H O) ^ -d· IA

2

^ til H rH rH

3 P H · 4 O 0) P fr) fi

Claims

1, Analogifremgangsmåde til fremstilling af 8-substituerede 5 pyrrol izidinderivater med den almene formel (I) λ1 R2 „ ,, 15 hvori R Ver hydrogen eller en C1-c6 alkylgruppe, R2 er hydrogen, en Cx-Cg alkylgruppe, en Cj-Cg alkoxygruppe eller halogen, og R3 er en C^-Cg alkylgruppe, en Ci-Cg alkoxygruppe, aminogruppe eller halogen, kendetegnet ved, at man 20 a) omsætter en 8-halogencarbonylmethylpyrrol izidin - .r-n almene formel (Ila) ^pOHal 25 \^h -v hvor Hal er et halogenatom, med en anilin med den almene formel (III) 30 1 R _/V2 (iii> N“2 35 hvor Ri, R2 og R3 har den ovennævnte betydning, eller b) omsætter en 8-alkoxycarbonylmethylpyrrolizidin med den almene formel II DK 160309 B J^o2r Cl) hvor R er en methyl- eller ethylgruppe, med et alkalimetalsalt af en substitueret anilin med den almene formel III ovenfor. 10

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles derivater med den almene formel (I), hvori Ri og R2 begge er hydrogen, og R3 er en methylgruppe, methoxy- gruppe, aminogruppe, chlor eller brom. 15

3 S N-(2-aminophenyl)-8-pyrrolizidinacetamid, N-(2,3-dimethyIpheny1)-8-pyrrolizidinacetamid, DK 160309 B N-(2,4-dimethylphenyl)-8-pyrrolizidinacetamid, N-(2,5-dimethylphenyl)-8-pyrrolizidinacetamid, N-(2,6-dimethylphenyl)-8-pyrrolizidinacetamid, N- (3,4-dimethylphenyl)-8-pyrrolizidinacetamid,

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles derivater med den almene formel (I), hvori Ri er hydrogen, og R2 og R3 hver for sig er en methylgruppe, ethylgruppe, methoxygruppe eller chlor. 20

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles derivater med en almene formel (I), hvori Ri, R2 og R3 hver er en methylgruppe. 25

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles N-(2-methyIpheny1)-8-pyrrolizidinacetamid, N-(4-methylphenyl)-8-pyrrolizidinacetamid, 30 N (2 chlorphenyl)-8-pyrrolizidinacetamid, N- ,-broraphenyl) -8-pyrrolizidinacetamid, N-(2-methoxyphenyl)-8-pyrrolizidinacetamid, N-(3-methoxyphenyl)-8-pyrrolizidinacetamid, N~(4-methoxyphenyl)-8-pyrrolizidinacetamid,

5 N-(3,5-dimethylphenyl)-8-pyrrolizidinacetamid, N-(2,5-dimethoxyphenyl)-8-pyrrolizidinacetamid, N-(2,6-dichlorphenyl)-8-pyrrolizidinacetamid, N-(2,6-diethylphenyl)-8-pyrrolizidinacetamid, og N-(2,4,6-trimethylphenyl)-8-pyrrolizidinacetamid. 10 15 25 30 35