PT767167E

PT767167E - Novos derivados de 2-ciano 3-hidroxi propenamidas compreendendo um radical trifluorometilsulfonilfenilo ou trifluorometilsulfinilfenilo, processo para a sua preparacao, sua aplicacao a titulo de medicamentos e composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT767167E
Application number: PT96402091T
Authority: PT
Inventors: Elizabeth Anne Kuo; David Paul Kay; Richard Alexander Williamson
Original assignee: Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date: 1995-10-02
Filing date: 1996-10-01
Publication date: 2000-06-30
Also published as: EP0767167A1; US5693844A; GR3033175T3; EP0767167B1; DE69606677T2; JPH09132559A; DK0767167T3; ES2143159T3; ATE189810T1; DE69606677D1; GB9520092D0

Description

Γ

DESCRIÇÃO "NOVOS DERIVADOS DE 2-CIANO 3-HIDROXI PROPENAMIDAS COMPREENDENDO UM RADICAL TRIFLUOROMETILSULFONILFENILO OU TRIFLUOROME TILSULFINILFENILO, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO, SUA APLICAÇÃO A TITULO DE MEDICAMENTOS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" A presente invenção refere-se a novas 2-ciano-3-hidroxi-propenamidas contendo um grupo trifluorometilsulfonilfenilo ou trifluorometilsulfinilfenilo especial, aos processos para a sua preparação, às composições farmacêuticas que os contêm e à sua utilização como medicamentos.

Conhecem-se das Patente Europeia n° B 484223, Patente Europeia n° A 533573, Patente Europeia n° A 551230, Patente Europeia n° A 606175 e Patente Alemã n° A 2555789 certos compostos contendo uma estrutura de 2-ciano-3-hidroxi-propenamida; contudo, estes compostos são diferentes em estrutura e não apresentam a mesma resistência inesperada em relação às enzimas humanas pertinentes dos novos compostos da presente invenção.

De acordo com um aspecto da invenção, proporcionam-se compostos com a fórmula (I) :

1

V

Ri representa um grupo ciclopropilo ou um grupo -CH2-CH = CH2; R2 representa um grupo -S (0) n~ (CF2) X-CF3/ no qual n significa 1 ou 2, e x significa zero ou 1; R3 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo de 1 a 3 átomos de carbono; e m significa zero ou 1; bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os compostos preferidos de acordo com a invenção incluem aqueles em que Ri representa um grupo ciclopropilo e R2, R3 e m são tal como acima definidos.

Outros compostos preferidos de acordo com a invenção incluem aqueles em que R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, de preferência um átomo de hidrogénio e Ri, R2 e m são tal como acima definidos.

Os compostos particularmente preferidos de acordo com a invenção são aqueles em que R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; R2 representa um grupo -S (0) (CF2) XCF3, Ri representa um grupo ciclopropilo e m significa zero e em que n significa 1 ou 2 e x significa zero.

Os compostos particularmente preferidos de acordo com a invenção são: a N-(4'-trifluorometilsulfinilfenil)2-ciano-3-ciclopropil-3- hidroxi-prop-2-enamida a N-(4'-trifluorometilsulfonilfenil)2-ciano-3-ciclopropil-3- hidroxi-prop-2-enamida

Os compostos com a fórmula (I) são de natureza ácida. Os sais de•adição de base dos compostos com a fórmula (I) podem ser preparados de modo vantajoso fazendo reagir, nas proporções aproximadamente estequiométricas, uma base mineral ou orgânica 2

com o composto com a fórmula (I) . Os sais podem ser preparados sem isolamento intermédio do composto ácido correspondente.

Os compostos de acordo com a invenção apresentam propriedades farmacológicas muito interessantes. Assume um interesse particular a sua actividade anti-inflamatória notável. Eles inibem simultaneamente a resposta inflamatória provocada pelos agentes irritantes, e as reacções de hipersensibilidade retardadas que perturbam a activação das células imunitárias por um antigénio particular. A invenção refere-se igualmente a um processo para a preparação de compostos com a fórmula I tal como acima definidos, compreendendo a reacção de um composto com a fórmula (IV)

(IV) na qual R2, R3, m, n e x são tal como acima definidos, sucessivamente com uma base, por exemplo o hidreto de sódio ou a diisopropilamida de litio, no presente caso na presença de um catalisador tal como o imidazole, em seguida com um composto com a fórmula (V) (V) X-CO-R; na qual x representa um grupo lábil, por exemplo um átomo de halogéneo, e Ri é tal como acima definido. 0 composto com a fórmula I assim obtido pode então ser isolado e/ou (se desejado) transformado num sal. 3

Os compostos com a fórmula IV podem por exemplo ser preparados pela oxidação do átomo de enxofre de um composto com a fórmula (IVa) na qual R'2 significa um grupo -S- (CF2) X-CF3 e R3, x e m são tal como acima definidos.

Os compostos com a fórmula (IVa) tal como acima definidos podem por exemplo ser preparados pela reacção de um composto com a fómula (lia)

NH CO CH2 CN (te) na qual R'2, x, R3 e m são tal como acima definidos, com um composto com a fórmula III ou um seu derivado funcional.

CN

COOH (III)

Os compostos com a fórmula (IV) podem ser igualmente preparados primeiramente pela oxidação do átomo de enxofre de compostos com a fórmula (lia) (tal como acima definidos) seguido da reacção do produto com um composto com a fórmula (III) (tal como acima definido) ou um seu derivado.

De preferência, a reacção dos compostos com as fórmulas (Ila) e (III) é efectuada na presença de diisopropilcarbodiimida 4

ou de diciclohexilcarbodiimida num solvente orgânico anidro tal como o diclorometano ou o tetrahidrofurano. 0 derivado funcional do ácido com a fórmula (III) é de preferência o cloreto de cianoacetilo preparado localmente a partir de pentacloreto de fósforo e do ácido cianoacético (ver J. Med. Chem., 1985, 28, 559-568) . A oxidação dos compostos com a fórmula (IVa) pode ser efectuada utilizando agentes de oxidação conhecidos tal como por exemplo o ácido peracético. De acordo com as condições reaccionais (por exemplo a temperatura, o solvente, o tempo de reacçâo), o grupo trifluorometiltio pode ser oxidado para se obter um grupo sulfinilo ou sulfonilo. A reacção do composto com a fórmula (IV) com o hidreto de sódio é de preferência efectuada num solvente orgânico anidro tal como o tetrahidrofurano. A reacção com um composto com a fórmula (V) é igualmente efectuada de preferência com um solvente orgânico anidro tal como o tetrahidrofurano.

Os compostos com a fórmula IV

NH CO CH2 CN (IV) na qual R2 representa um grupo: -S (0) n- (CF2) X-CF3; no qual n significa l.ou 2 e x é zero ou 1; R3 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo de 1 a 3 átomos de carbono; e m significa zero ou 1, são novos compostos e constituem uma outra realização da presente invenção. 5

V

L-^ ^

Os compostos com a fórmula (I) e seus os sais de adição de base encontram uma utilização como medicamentos.

De acordo com um outro aspecto da invenção, proporciona-se a utilização, como medicamentos, dos compostos com a fórmula (I) tais como acima definidos e os seus sais de adição de base farmacologicamente aceitáveis.

Prefere-se utilizar como medicamento os compostos de acordo com a invenção nos quais Ri representa um grupo ciclopropilo.

Prefere-se igualmente utilizar como medicamentos os compostos de acordo com a invenção nos quais R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, de preferência um átomo de hidrogénio.

Os compostos particularmente preferidos de acordo com a invenção para uma utilização como medicamentos são aqueles em que R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; R2 representa um grupo -S (O) n-(CF2) X-CF3 e m significa zero, n significa 1 ou 2 e x significa zero.

Como medicamentos, prefere-se especialmente utilizar os seguintes compostos: a N-(4'-trifluorometilsulfinilfenil)2-ciano-3-ciclopropil-3- hidroxi-prop-2-enamida a N-(4'-trifluorometilsulfonilfenil)2-ciano-3-ciclopropil-3- hidroxi-prop-2-enamida

Os medicamentos compreendendo um composto com a fórmula I sob a forma de um seu sal são úteis, por exemplo, no tratamento da poliartrite reumatóide, de doenças inflamatórias crónicas de origem imunitária ou não imunitária (por exemplo a doença da 6 \

Lc. ^ reacção do enxerto contra o hospedeiro, as reacções de transplantação, a uveite) e o cancro.

Os efeitos imuno-supressores dos novos compostos podem por exemplo ser postos em evidência pela dosagem da enzima de dihidro-orotato desidrogenase. A dihidro-orotato desidrogenase (DHO-DH) catalisa a quarta fase na nova biossíntese da pirimidina. A sua inibição conduzirá ao esgotamento dos nucleótidos pirimidinicos e por consenquência a uma inibição da síntese de ADN e de ARN e à proliferação celular. As pirimidinas são igualmente necessárias para a glicosilação dos lipidos e das proteínas. A proliferação celular é um componente crítico da resposta imunitária, no decurso da qual as células imunitárias têm uma grande necessidade de nucleótidos. Um inibidor da DHO-DH será assim um agente imuno-supressor potencial e, por outro lado, terá os benefícios terapêuticos potenciais nos problemas que impliquem uma proliferação celular aberrante. A dose habitual dos novos produtos a administrar varia de acordo com o composto utilizado, o paciente tratado e a doença em questão e pode ser por exemplo de 0,1 mg a 2000 mg, de preferência de 0,5 a 200 mg por dia por via oral.

De acordo com outro aspecto da invenção, proporcionam-se composições farmacológicas compreendendo, a título de princípio activo, pelo menos um composto com a fórmula (I) tal como acima definido ou um seu sal de adição de base farmaceuticamente aceitável em associação com um ou mais diluentes, suportes e/ou excipientes farmacologicamente aceitáveis.

Para uma utilização como medicamentos, os compostos com a fórmula (I) e os seus sais de adição de base podem ser por 7 Γ

t exemplo incorporados nas composições farmacêuticas destinadas a administração por via oral, rectal ou parental.

Estas composições farmacêuticas podem por exemplo ser sólidas ou liquidas e podem ter as formas utilizadas de modo clássico em medicina humana, tais como: os comprimidos sem revestimentos, as cápsulas, as geleias, os granulados, os supositórios, as soluções, por exemplo para injecção; elas podem ser preparadas de acordo com os métodos clássicos. 0(s) principio(s) activo(s) pode (podem) ser formulado(s) em composições farmacêuticas com os excipientes utilizados de modo clássico nas composições farmacêuticas tais como o talco, a goma arábica, a lactose, o amido, o estearato de magnésio, a manteiga de cacau, os veículos aquosos ou não aquosos, as matérias gordas de origem animal ou vegetal, os derivados parafínicos, os glicóis, diversos agentes humidificantes, dispersantes ou emulsionantes e os conservantes.

De acordo com outro aspecto da invenção, proporciona-se um método de tratamento da poliartrite reumatóide, de doenças inflamatórias crónicas de origem imunitária ou não imunitária ou do cancro num paciente humano ou animal, compreendendo a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula (I) tal como acima definido ou um seu sal de adição de base farmacologicamente aceitável. A invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos:

Exemplo 1 : Preparação da N-(4'-trifluorometilsulfinilfenil) cianoacetamida e da N-(4'-trifluorometilsulfonilfenil) cianoacetamida A) Agitou-se a N-(4'-trifluorometiltiofenil)cianoacetamida (4,35 g, 0,0167 moles) (Patente Europeia n° 0484223) em 8

t ácido acético (15 ml) à temperatura ambiente durante uma noite com o ácido peracético (8,0 ml de 32% p/v, 0,035 moles). Verteu-se a mistura sobre gelo/água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, secaram-se (MgS04) e evaporaram-se para produzir um sólido incolor (4,6 g) . A cromatografia em gel de sílica (1-10% de acetona em diclorometano) produziu a N-(4'-trifluoro metilsulfinil-fenil)cianoacetamida (2,7 g, 59%) sob a forma de cristais incolores: F 164-165°C; IV (KBr) 3280, 1678, 1615, 1592, 1550, 1497, 1405, 1348, 1307, 1262, 1195, 1175, 1141, 1085, 1967, λΕ RMN (D6-DMS0, δ 10,80 (1H, s larga), 7,91 (4H, s) , 4,03 (2H, s) .

Este produto pode ser utilizado sem outra purificação. B) Reuniram-se-as fracções residuais (1,7 g) da cromatografia precedente e dissolveram-se em ácido acético (6 ml) e trataram--se com. o ácido peracético (6 ml). Aqueceu-se a mistura a 50°C durantíe uma noite, verteu-se em água e extraiu-se com o acetato de etilo. Lavaram-se os extractos com bicarbonato de sódio aquoso, secaram-se (MgS04) e evaporaram-se. A cromatografia em gel de sílica (100 g) (2-3% de acetona em diclorometano) produziu a N-(4' -trifluorometilsulfonil fenil) cianoacetamida sob a forma de cristais incolores (1,06 g, 22%) : F 135-137°C; IV (KBr 3343, 3316, 1724, 1608, 1592, 1538, 1409, 1351, 1217, 1199, 1186, 1170, 1147, 1075, ΧΗ RMN (D6-DMS0) δ 11,09 (1H, s) , 8,15 (2H, d, J = 9), 8,00 (2H d, J = 9) , 4,08 (2H, s) .

Este produto pode ser utilizado sem outra purificação.

Exemplo 2 : Preparação da N-(4'-trifluorometilsulfinil fenil) 2-ciano-3-ciclopropil-3-hidroxi-prop-2-enamida 9

Tratou-se a N-(4'-trifluorometilsulfinilfenil) cianoaceta--mida (3,1 g, 0,0112 moles) em THF seco (100 ml) com o imidazole (10 mg, catalítico) e o hidreto de sódio (dispersão em óleo a 80%) (0,75 g, 0,0246 moles) e agitou-se à temperatura ambiente durante 90 minutos. Adicionou-se gota a gota cloreto de ciclopropilcarbonilo (1,32 ml, 0,0146 moles) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante .10 minutos, verteu-se sobre gelo/HCl 1M e filtrou-se. Recuperou-se o produto precipitado por dispersão, dissolveu-se em diclorometano e fez--se passar sobre uma coluna curta de gel de sílica (diclorometano) para produzir a N-(4'-trifluorometilsulfi--nilfenil) 2-ciano-3-ciclopropil -3-hidroxi-prop-2-enamida (2,54 g, 66%) : F 155-7°C ; IV (KBr) 3280, 2219, 1603, 1575, 1536,

1496, 1406, 1353, 1195, 1174, 1141, 1090, 1070, 895; 2H RMN (CDC13) δ 15,49 (1H, s), 7,89 (1H, s) , 7,82 (4H, s) , 2,18 (1H,

m) , 1,37 (2H, m) , 1,22 (2H, m. Análise: calculada: CI4HIIF3N2O3S : C, 48,84, H, 3,22 ; N, 8,13 ; F, 16,55 ; S, 9,31.

Determinada : C, 49, 03 ; H, 3,29 ; N, 8,17 ; F, 16,39 ; S, 9,35.

Exemplo 3 : Preparação da N-(4'-trifluorometilsulfonilfenil)-2-ciano-3-ciclopropil-3-hidroxi-prop-2-enamida O tratamento da N-(4'-trifluorometilsulfonilfenil) cianoacetamida pelo método acima descrito produziu a N-(4'-trifluorometilsulfinilfenil)2-ciano-3-ciclopropil-3 hidroxi-prop-2-enamida (65%) : F 168-170°C ; IV (KBr) 3300, 2218, 1638, 1579, 1529, 1499, 1411, 1363, 1349, 1322, 1268,

1247, 1216, 1190, 1177, 1142, 1079, 986, 894, 841; ΧΗ RMN (CDCI3) δ 15,30 (1H, s), 8,03 (2H, d, J = 8,8), 7,92 (1H, s) , 7,85 (2H, d, J = 8,8), 2,18 (1H, m) , 1,41 (2H, m) , 1,25 (2H, m) . Análise calculada: C14H11F3N2O4S: C, 46, 67; H, 3,08; F, 15,82; N, 7,77; S, 8,90. Determinada: C, 47,01; H, 3,17; F, 15,57, N, 7,84; S 8,79. 10 Γ L-Cj -p»

Exemplo 4 : Dosagem da dihidro-orotato desidrogenase (DHO-DH) A transformação de dihidro-orotato em orotato catalisado pela DHO-DH da membrana de baço humano é realizada pela redução da coenzima Qi0. A re-oxidação da coenzima Qi0 está ligada à redução do diclorofenolindofenol e ela pode ser seguida por perda de absorvância a 650 nm. A velocidade de perda de absorvância é uma medida directa da reacção catalisada pela enxima DHO-DH. As velocidades de reacção foram medidas na presença de uma gama de concentrações do composto a testar e foram determinadas com a ajuda dos gráficos da concentração que produz 50% de inibição (CI50) (ver Williamson e col.' (1995), "Dihydroorotato dehydrogenase, a high affinity binding protein for A77 1726 and mediator of a range of the biological effects of the immunomodulatory compounds" [A dihidro-orotato desidrogenase, uma proteína de ligação com elevada afinidade para A77 1726 e mediadora de uma gama de efeitos biológicos dos compostos imunomodulatórios], The Journal of Biological

Chemistry).

Preparação de membranas de baço humano.

Foram realizadas preparações de membranas em bruto utilizando uma modificação de um procedimento de centrifugação diferencial publicado. Todos os procedimentos foram efectuados em gelo ou a uma temperatura de 4°C utilizando dispositivos e tampões pré-arrefecidos.

Cortou-se o tecido esplénico, em seguida homogenizou-se com um homogenizador de vidro de teflon (cerca de 10 passagens a 250 t/min) em 10 volumes de tampões de homogenização (10 mM de Tris-HC1 contendo 0,25 M de sacarose, 10 pg/ml de inibidor de tripsina de soja, 2 μg/ml de aprotinina, a pepstatina A e a 11

V

U t leupeptina pH 7,4. Centrifugou-se o homogeneizado a «470 g durante 10 minutos e o sobrenadante foi conservado. Os resíduos foram postos em suspensão em 4-6 volumes de tampão de homogenização utilizando 5 passagens do homogenizador de vidro de teflon (250 t/min) e centrifugados durante 10 minutos a «470 g. 0 sobrenadante foi reunido com o proveniente da primeira fase de centrifugação (fracção pós-nuclear); os resíduos contendo os núcleos e os restos dos tecidos foram fundidos. O sobrenadante pós-nuclear foi centrifugado a 125000 g durante 40 minutos. Os resíduos foram postos em suspensão num tampão de homogenização (2 ml/g de tecido húmido) utilizando cerca de 10 passagens do homogenizador de vidro de teflon. As alíquotas da preparação foram conservadas a -80°C. As membranas não foram recongeladas uma vez descongeladas (ver Ozols J., "Preparation of Membrane Fractions" [Preparação de Fracções de Membrana], em : Methods in Enzymology Volume 182, Guide to Protein Purification (Ed. Deutscher MP), página 225-235. Academic Press, Londres, 1990). A inibição, da actividade da dihidro-orotato desidrogenase do baço humano por cinco compostos a testar foi avaliada utilizando uma dosagem ligada ao DCIP (ver Lakaschus, G., e Loffler, M. (1992) Biochem. Pharmacol. 43, 1025-1030). As membranas (0,33-0,5 mg de proteína) foram incubadas com 100 μΜ de coenzima Q10 em 50 mM de Tris-HCl, 0,1% de Triton X-100, 1 mM de KCN, pH 8,0. Após uma pré-incubação de 90 minutos a 37°C, a reacção foi iniciada pela adição de 500 μΜ de dihidro-orotato e a redução de DCIP (200 μΜ) foi seguida pela perda de absorvância a 650 nm utilizando um leitor de placa com 96 furos, a 37°C. As concentrações de medicamentos foram aumentadas em intervalos de uma meia unidade log ou de uma unidade log inteira inteira, sendo cada concentração testada pelo menos em triplicado. 12

Resultados

Foram determinados os seguintes resultados para três compostos da técnica anterior (A, B, C) e para os compostos dos exemplos 3 e 2 no teste de inibição da enzima DHO-DH humana : 13

Estrutura Composto CI50 (nM) CN—-NH CO (j)H CO-^Cj CN A 1950-2100 CF3 \3)-NH^CO-CH“CO—C^CH CN B >100.000 C3~^0^-m~°° CH—CO CH CN ^ ch3 C 79.400 CF3 so2—-NH co CO CN Ex 3 68 CF3—so~^(jO)-NH-CO-CH~CO —<] CN Ex.2 300

Lisboa, 11 de Abril de 2000

O AGENTE OFrCIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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Claims

V

vi

REIVINDICAÇÕES 1. Compostos com a fórmula (I) :

na qual Ri representa um grupo ciclopropilo ou um grupo -CH2-CH = CH2; R2 representa um grupo -S (0) n-(CF2) X-CF3/ no qual n significa 1 ou 2, x significa zero ou 1; R.3 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo de 1 a 3 átomos de carbono; m significa zero ou 1; bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por Ri representar um grupo ciclopropilo e R2/ R3 e m serem tal como definidos na reivindicação 1.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, caracterizados por R3 representar um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo e Ri, R2 e m serem tal como definidos na reivindicação 1 ou na reivindicação 2.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, escolhido de entre: a N-(4'-trifluorometilsulfinilfenil)2-ciano-3-ciclopropil-3-hidroxi-prop-2-enamida e 1

a N-(4'-trifluorometilsulfonilfenil)2-ciano-3-ciclopropil-3-hidroxi-prop-2-enamida e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
5. Processo para a preparação de um composto com a fórmula I tal como definido na reivindicação 1, compreendendo a reacção de um composto com a fórmula (IV)

na qual R2/ R3, m, n e x são tal como acima definidos, sucessivamente com uma base, no presente caso na presença de um catalisador tal como o imidazole, em seguida com um composto com a fórmula (V) (V) X-CO-Ri na qual x representa um grupo lábil, por exemplo um átomo de halogéneo, e Ri é tal como acima definido.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por os compostos com a fórmula 4 tal como definidos na reivindicação 5 serem preparados pela oxidação ao nível do átomo de enxofre de um composto com a fórmula (IVa)

R 3 (IVa) m 2 [ ^ —ή, na qual R' 2 significa um grupo -S- (CFZ)X-CF3 e R3, x e m são tal como definidos na reivindicação 1.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por os compostos com a fórmula (IVa) tal como definidos na reivindicação 6 serem preparados pela reacção de um composto com a fórmula (IIa)

(lia) na qual R' 2r R3 e m são tal como definidos na reivindicação 1, com um composto com a fórmula III ou um seu derivado funcional /CH2x CN (III) COOH
8. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por os compostos com a fórmula (IV) tal como definidos na reivindicação 5 serem preparados por oxidação do átomo de enxofre dos compostos com a fórmula (lia) tal como definidos na reivindicação 7, seguido da reacção do produto com um composto com a fórmula (III) tal como definido na reivindicação 7 ou um seu derivado funcional.
9. Compostos com a fórmula IV 3

na qual R2 representa um grupo: -S (O) n- (CF2) X-CF3; no qual n significa 1 ou 2 e x é zero ou 1; R3 representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo contendo de 1 a 3 átomos de carbono; e m significa zero ou 1.
10. Composição farmacológica compreendendo, a titulo de principio activo, pelo menos um composto com a fórmula (I) tal como definido na reivindicação 1 e um seu sal de adição de base farmaceuticamente aceitável em associação com um ou mais diluentes, suportes e/ou excipientes farmacologicamente aceitáveis.
11. Composto com a fórmula (I) tal como definido na reivindicação 1 ou um seu sal de adição de base farmacologicamente aceitável destinado a uma Utlização como medicamento.
12. Composto com a fórmula (I) tal como definido na reivindicação 1 ou um seu sal de adição de base farmacologicamente aceitável destinado a uma utilização no tratamento da poliartrite reumatóide, de doenças inflamatórias crónicas de origem imunitária ou não imunitária ou do cancro. Lisboa, 11 de Abril de 2000 O AGENTE OPIC1AL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL