MXPA04004815A

MXPA04004815A - Compuestos de carbonilbenzoxazina para mejorar respuestas sinapticas, glutamatergicas.

Info

Publication number: MXPA04004815A
Application number: MXPA04004815A
Authority: MX
Inventors: Rachwal Stanislaw
Original assignee: Cortex Pharma Inc
Priority date: 2001-11-26
Filing date: 2002-11-25
Publication date: 2005-02-17
Also published as: UA79940C2; JP2005510532A; BR0214425A; NZ532368A; HUP0402279A2; GEP20063859B; ZA200403729B; EA011034B1; HRP20040424A2; EA200400584A1; IL161452A0; NO20041590L; EP1448537A4; CZ2004632A3; CN1620440A; PL371722A1; SK2292004A3; KR100915176B1; MA26233A1; AU2002352886B2

Abstract

Esta invencion se refiere a la prevencion y al tratamiento de la insuficiencia cerebral, que incluye el mejoramiento del funcionamiento de receptores en las sinapsis en redes cerebrales responsables de los comportamientos de orden superior. Estas redes cerebrales estan involucradas en las capacidades cognoscitivas relacionadas con el deterioro de la memoria, tal como se observa en una variedad de demencias y en desequilibrios en la actividad neuronal entre diferentes regiones del cerebro, como se sugiere en trastornos tales como la enfermedad de Parkinson, esquizofrenia y trastornos afectivos. En una aspecto particular, la presente invencion se refiere a compuestos utiles para el tratamiento de tales condicione y a metodos para utilizar estos compuestos para ese tratamiento.

Description

COMPUESTOS DE CARBONILBENZOXAZINA PARA MEJORAR RESPUESTAS SINAPTICAS, GLUTAMATERGICAS Campo de la Invención Esta invención se refiere a compuestos, composic ones farmacéuticas y métodos para el uso en la prevención y tratamiento de la insuficiencia cerebral, que incluye el mejoramiento del funcionamiento de receptores en sinapsis en redes cerebrales responsables de los comportamientos de orden superior. Estas redes cerebrales, las cuales están involucradas en las capacidades cognoscitivas, están relacionadas con el deterioro de la memoria, tal como se observa en una variedad de demencias, y en desequilibrios en la actividad neuronal entre diferentes regiones del cerebro, como se sugiere en trastornos tales como la enfermedad de Parkinson, esquizofrenia y trastornos afectivos o de ánimo. En un aspecto particular, la presente invención se refiere a compuestos útiles para el tratamiento de tales condiciones y a métodos para utilizar estos compuestos para ese tratamiento.

Antecedentes de la Invención La liberación de glutamato en las sinapsis en EF : 155465 muchos sitios en él prosencéfalo de mamíferos estimula des clases de receptores ionotrópicos , pos-sinápticos . Estas clases son referidas usualmente como receptores de A PA/quiscualato y ácido N-metil-D-aspártico (NMDA) . Los receptores de AMPA/quiscualato median una corriente pos-sináptica de excitación, rápida, independiente del voltaje (la EPSC rápida, por sus siglas en inglés) , mientras que los receptores de NMDA generan una corriente de excitación,, lenta, dependiente del voltaje. Los estudios llevados a cabo en cortes del hipocampo o corteza indican que la EPSC rápida mediada por receptores de AMPA es generalmente el componente dominante por mucho en la mayoría de sinapsis glutamatérgicas . Los receptores de AMPA no están distribuidos uniformemente por todo el cerebro, sino que preferiblemente están grandemente restringidos al teiencéfalo y cerebelo. Estos receptores se encuentran en altas concentraciones en las capas superficiales del neopalio, en cada una de las zonas sinápticas mayores del hipocampo y en el complejo estriatal, como se reporta por Monaghan y colaboradores, en Brain Research 324:160-164 (1984). Los estudios en mamíferos y humanos indican que estas estructuras organizan los procesos preceptúales-motores compiejos y proporcionan los substratos para los comportamientos de orden superior. De esta manera, los receptores de AMPA median la transmisión en aquellas redes cerebrales que son responsables de un hospedante de actividades cognoscitivas. Por las razones expuestas anteriormente, los fármacos que modulan y por lo cual mejoran el funcionamiento de los receptores de AMPA podrían tener beneficios significantes para el desempeño cognoscitivo e intelectual. Estos fármacos también deben facilitar la codificación de la memoria. Los estudios experimentales, tales como aquellos reportados por Arai y Lynch, Brain Research 598:173-184 (1992), indican que el incremento en el tamaño de la(s) respuesta (s) sináptica(s) mediada (s) por receptores de AMPA mejora la inducción de la potencialización a largo plazo (LTP, por sus siglas en inglés) . La LTP es un incremento estable en la potencia de los contactos sinápticos que sigue a la actividad fisiológica, repetitiva de un tipo que se sabe ocurre en el cerebro durante el aprendizaje. Los compuestos que mejoran el funcionamiento de la forma AMPA de los receptores de glutamato facilitan la inducción de LTP y la adquisición de tareas aprendidas medidas por una variedad de paradigmas. Véase, por ejemplo, Granger y colaboradores, Synapse 15:326-329 (1993); Staubli y colaboradores, PNAS 91:777-781 (1994); Arai y colaboradores, Brain Res. 638:343-346 (1994); Staubli y colaboradores, PNAS 91:11158-11162 (1994); Shors y colaboradores, Neurosci. Let . 186:153-156 (1995); Larson y colaboradores, J Neurosci. 15:8023-8030 (1995); Granger y colaboradores, Synapse 22:332-337 (1996); Arai y colaboradores, JPET 278:627-638 (1996); Lynch y colaboradores, Internat. Clin. Psychopharm. 11:13-19 (1996) ; Lynch y colaboradores, Exp. Neurology 145:89-92 (1997); Ingvar y colaboradores, Exp. Neurology 146:553-559 (1997) ; Hampson y colaboradores, J. Neurosci. 18:2748-2763 (1998) ; y Lynch y Rogers, patente norteamericana No. 5,747,492. Existe un conjunto considerable de evidencias que muestran que la LTP es un substrato de la memoria. Por ejemplo, los compuestos que bloquean la LTP interfieren con la formación de memoria en animales y ciertos fármacos que interrumpen el aprendizaje en humanos antagonizan la estabilización de la LTP, como se reporta por del Cerro y Lynch, Neuroscience 49: 1-6 (1992). Un prototipo de un compuesto que incrementa la función de los receptores de AMPA fue descrito por Ito y colaboradores, J. Physiol. 424:533-543 (1990). Estos autores descubrieron que el fármaco nootrópico, aniracetam (N-anisoil-2-pirrolidinona) , incrementa las corrientes mediadas por los receptores de AMPA del cerebro expresados en oocitcs Xenopus sin afectar las respuestas por los receptores de ácido ?-aminobutírico (GABA) , ácido kainico (KA) o NMDA. También se mostró que la infusión de aniracetam en cortes de hipocampo incrementa sustancialmente el tamaño de los potenciales sinápticos rápidos sin alterar las propiedades de las membranas restantes. Se ha confirmado desde entonces que el aniracetam mejora las respuestas sinápticas en varios sitios en el hipocampo y que no tiene efecto sobre los potenciales mediados por receptores de NMDA (Staubli y colaboradores, Psychobiology 18:377-381 (1990) y Xiao y colaboradores, Hippoca pus 1:373-380 (1991)). Se ha descubierto que el aniracetam tiene un ataque y lavado extremadamente rápidos y se puede aplicar repetidamente sin efectos duraderos aparentes, los cuales son características deseables para los fármacos relevantes desde punto de vista del comportamiento. Sin embargo, el aniracetam presenta varias desventa as.' No es probable que la administración periférica de aniracetam influya en los receptores del cerebro. El fármaco trabaja solo en concentraciones altas .(aproximadamente 1000 µ?) y aproximadamente 80% del fármaco se convierte a anisoil-GABA después de la administración periférica en humanos (Guenzi y Zanetti, J. Chromatogr. 530:397-406 (1990)). Se ha descubierto que el metabolito, anisoil-GABA, tiene menos actividad sináptica que el aniracetam. Se ha descrito una clase de compuestos moduladores de receptores de AMPA que no exhibe la potencia baja e inestabilidad inherente que son características del aniracetam (Lynch y Rogers, patente norteamericana No. 5,747,492). Estos compuestos, denominados "Ampakines"", pueden ser benzamidas sustituidas, las cuales incluyen, por ejemplo, 1- (quinoxalin-6-ilcarbonil) piperidina (CX516; AmpalexF) . Típicamente, éstas son químicamente más estables que el aniracetam y muestran una biodisponibilidad mejorada. La CX516 es activa en pruebas en animales utilizadas para delectar fármacos eficaces para el tratamiento de trastornos de la memoria, esquizof enia y depresión. En tres pruebas clínicas separadas, la CX516 mostró evidencia para la eficacia en el mejoramiento de varias formas de memoria humana (Lynch y colaboradores, Internat. Clin. Psychopharm. 11: 13-19 (1996); Lynch y colaboradores, Exp. Neurology 145:89-92 (1997); Ingvar y colaboradores, Exp. Neurology 146:553-559 (1997) ) . Se ha descubierto que otra clase de AmpakinesMR, benzoxa zinas , tienen una actividad muy alta en modelos in vitro e in vivo para valorar la probabilidad de producción del mejoramiento de cognición (Rogers y Lynch; patente norteamericana No. 5,736,543). Las benzoxazinas sustituidas son análogos de benzamida rígida con diferentes propiedades de modulación de receptores de la benzamida flexible, CX516. Se ha descubierto que ciertos compuestos de benzofurazan' y benzotiadiazol sustituidos son significante y sorprendentemente más potentes en el modelo animal de esquizofrenia que los compuestos previos y también son efectivos en el mejoramiento de la cognición. Estos compuestos son estructuralmente similares a aquellos descritos en Lynch y Rogers, patente norteamericana No. 5,736,543. Las estructuras descritas previamente que contuvieron el farmacoforo 1, 3-benzoxazin-4-ona fueron sustituidas en la porción benceno por heteroátomos, tales como nitrógeno u oxigeno (patentes norteamericanas Nos. 5,736,543 y 5,962,447), por grupos alquilo sustituido (patentes norteamericanas Nos. 5,650,409 y 5,783,587), o no sustituido ( O 99/42456) . Aún otra clase de compuestos de 1, 3-benzoxazina contuvo un carbonilo externo al anillo de oxazina (patente norteamericana No. 6,124,278), pero no como un sustituyente en la estructura del anillo de benceno. Ahora, se ha descubierto una nueva clase de compuestos de benzoxazina sustituida por carbonilo que exhibe actividad significante sobre las respuestas sinápticas del hipocampo y corrientes de células neuronales, completas mediadas por receptores de AMPA y en modelos animales de cognición y memoria. Las estructuras de 1 , 3-benzoxazin-4-ona sustituida por carbonilo son las primeras moléculas mostradas que son activas como moduladores de los receptores de AMPA que tienen dos átomos pesados que se ramifican desde el mismo átomo alfa al anillo de benceno en la posición 6 o 7.

La actividad biológica de las 1 , 3-benzoxazinas sustituidas por 6- o 7-carbonilo fue inesperada y la potencia en el receptor de AMPA fue sorprendentemente alta; las 1,3-benzoxazinas más potentes son miembros de esta clase de compuestos. Estos compuestos se describen en este texto.

Breve Descripción de la Invención La presente invención incluye, en un aspecto, un compuesto mostrado por la estructura I, y descrito en la sección II de la descripción detallada, que sigue. Se ha descubierto que la administración de los compuestos de esta clase incrementa las respuestas sinápticas mediadas por los receptores de AMPA. Los compuestos de la presente invención son significantes e inesperadamente más potentes que los compuestos descritos previamente en el incremento de la función de los receptores de AMPA en cultivos neuronales primarios y en cortes del hipocampo de rata y en el mejoramiento del desempeño cognoscitivo, tal como el desempeño en un laberinto radial de 8 brazos. Esta actividad inesperada se traduce en compuestos farmacéuticos y métodos correspondientes de uso, que incluyen métodos de tratamiento, los cuales utilizan concentraciones significantemente inferiores (en una base de mol a mol) de los presentes compuestos en comparación con las composiciones de la técnica anterior. La capacidad de los compuestos de la invención para incrementar las respuestas mediadas por los receptores de AMPA hace que los compuestos sean útiles para una variedad de propósitos. Éstos incluyen facilitar el aprendizaje de comportamientos dependientes de los receptores de glutamatc, tratar condiciones en las cuales los receptores de AMPA o sinapsis que utilizan estos receptores son reducidas en números o eficacia y mejorar la actividad sináptica de excitación a fin de restaurar un desequilibrio entre sub-regiones del cerebro o incrementar los niveles de factores neurotróficos . En otro aspecto, la invención incluye un método para el tratamiento de un sujeto mamífero que sufre de una condición hipoglutamatérgica, o de una deficiencia en el número o resistencia de sinapsis de excitación, o en el número de receptores de AMPA, de tal manera que la memoria u otras funciones cognoscitivas son deterioradas. Estas condiciones también pueden causar un desequilibrio cortical/estriatal, que conduce a la esquizofrenia o comportamiento esquisofreniforme . De acuerdo con el método, este sujeto es tratado con una cantidad efectiva de un compuesto mostrado por la estructura I, y descrito en la sección II de la siguiente descripción detallada, en un portador farmacéuticamente aceptable. Estos y otros objetivos y características de la invención llegarán a ser aparentes más completamente cuando se lea la siguiente descripción detallada de la invención en conjunto con las figuras que la acompañan.

Breve Descripción de las Figuras La figura 1 representa cuatro compuestos de la presente invención, junto con un compuesto de la técnica anterior, los cuales se sometieron a ensayo por la actividad y se describen en la sección experimental y en las tablas 1 y 2 , infra .

Descripción Detallada de la Invención I . Definiciones Los términos a continuación tienen las siguientes definiciones a menos que se indique de otra manera. Otros términos que se utilizan para describir la presente invención tienen las mismas definiciones como aquellos términos que son utilizados generalmente por aquellas personas expertas en el campo . El término "alquilo" se utiliza en este texto para referirse a un radical monovalente completamente saturado que contiene carbono e hidrógeno, y el cual puede ser una cadena recta, ramificada o cíclica. Ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, n-butilo, n-heptilo, isopropilo, 2-metilpropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentiletilo y ciclohexilo. El término "alquilo sustituido" se refiere a alquilo como se describió hace poco que incluye uno o más grupos funcionales tales como alquilo inferior que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, arilo sustituido, acilo, halógeno (es decir, aiquiihalos, por ejemplo, CF3) hidroxi, alcoxi, alcoxialquilo, amino, alquilo y dialquilamino, acilamino, aciloxi, ariloxi, ariloxialquilo , carboxialquilo, carboxamido, tio, tioéteres, hidrocarburos cíclicos tanto saturados como insaturados, heterociclos y similares. El término "arilo" se refiere a un radical aromático, monovalente, sustituido o no sustituido que tiene un anillo individual (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo) . Otros ejemplos incluyen grupos de anillos aromáticos, heterocíclicos que tienen uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo, tales como imidazolilo, furilo, pirrolilo, piridilo, tienilo e indolilo.

El término "arilo sustituido" se refiere a un arilo como se describió hace poco que contiene uno o más grupos funcionales tales alquilo inferior, acilo, arilo, halógeno, alquilhaios (por ejemplo, CF3) , hidroxi, alcoxi, alcoxialquilo, amino, alquilo y dialquilamino, acilamino, aciloxi, ariloxi, ariloxialquilo, carboxialquilo, carboxamido, tio, tioéteres, hidrocarburos cíclicos tanto saturados como insaturados, heterociclos y similares. Los términos "heterociclo" o "heterocíclico" se refieren a un anillo carboxiciclico en donde uno o más átomos de carbono han sido reemplazados con uno o más heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre. Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no están limitados a, piperidina, pirrolidina, morfoiina, tiomorfolina , piperazina, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, 2-pirrolidinona, d-velerolactama , d-velerolactpna y 2-quetopiperazina . El término "heterociclos sustituidos" se refiere a un heterociclo como se describió hace poco que contiene uno o más grupos funcionales tales como alquilo inferior, acilo, arilo, ciano, halógeno, hidroxi, alcoxi, alcoxialquilo, amino, alquilo y dialquilamino, acilamino, aciloxi, ariloxi, ariloxialquilo, carboxialquilo, carboxamido, tio, tioéteres, hidrocarburos cíclicos, tanto saturados como insaturados, heterociclos y similares. El término "compuesto" se utiliza en este texto para referirse a cualquier compuesto químico, específico que se describiera en este texto. Dentro de su use en el contexto, el término se refiere en general a un compuesto individual, pero en ciertos casos también puede referirse a estereoisómeros y/o isómeros ópticos (que incluyen mezclas racémicas) de los compuestos descritos. El término "cantidad efectiva" se refiere a la cantidad de un compuesto seleccionado de la fórmula I que se utiliza para mejorar la respuesta sináptica, glutamatérgica al incrementar la actividad de los receptores de A PA. La cantidad precisa utilizada variará dependiendo del compuesto particular seleccionado y su uso propuesto, la edad y peso del sujeto, ruta de administración y así sucesivamente, pero se puede determinar fácilmente por la experimentación de rutina. En el caso del tratamiento de una condición o estado de enfermedad, una cantidad efectiva es aquella cantidad que se utiliza para tratar de manera efectiva la condición particular o estado de enfermedad. El término "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o excipiente el cual no es inaceptablemente tóxico para el sujeto al cual se administra. Los excipientes farmacéuticamente aceptables se describen detalladamente en E.W. Martin, en "Remington' s Pharmaceutical Sciences" . Una "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto de amina, tal como aquellos contemplados en la presente invención, es una sal de amonio que tiene un contraión, un anión inorgánico tal como clorure, bromuro, yoduro, sulfato, sulfito, nitrato, nitrito, fosfato y similares, o un anión orgánico tal como acetato, malonato, piruvato, propionato, fumarato, cinnamato, tosilato y similares . El término "paciente" o "sujeto" se utiliza por toda la especificación para describir un animal, generalmente un animal mamífero, inclusive un humano, a quien se proporciona en tratamiento o uso con los compuestos o composiciones de acuerdo con la presente invención. Para el tratamiento o uso con/o de aquellas condiciones o estados de enfermedad que son específicos para un animal específico (especialmente, por ejemplo, un sujeto o paciente humano) , el término paciente o sujeto se refiere a ese animal particular. El término "problemas sensitivos-motores" se utiliza para describir un problema el cual surge en un paciente o suieto de la incapacidad para integrar información externa derivada de los cinco sentidos conocidos de una manera tal que se dirijan respuestas físicas, apropiadas que involucran el movimiento y acción. El término "tarea cognoscitiva" o "función cognoscitiva" se utiliza para describir un intento o proceso por un paciente o sujeto que involucra el pensamiento o conocimiento. Las diversas funciones de las cortezas en asociación de los lóbulos parietal, temporal y frontal, los cuales dan cuenta de aproximadamente 75% de todo el tejido cerebral de humano, son responsables de mucho del procesamiento de información que va entre la entrada sensitiva y la salida motora. Las diversas funciones de las cortezas en asociación son referidas frecuentemente como cognición, lo cual significa literalmente el proceso mediante el cual conocemos en mundo. Atender selectivamente a un estimulo particular, reconocer e identificar aquellas características relevantes del estimulo y planear y experimentar la respuesta son algunos de los procesos o capacidades mediados por el cerebro humano que están relacionados con la cognición. El término "red cerebral" se utiliza para describir diferentes regiones anatómicas del cerebro que comunican con otra por medio de la actividad sináptica de las células neuronales . El término "receptor de AMPA" se refiere a un agregado de proteínas encontrado en algunas membranas, el cual permite que los iones positivos crucen la membrana en respuesta a la unión del glutamato o AMPA (ácido DL-a-amino-3 -hidroxi - 5 -metil -4 - isoxazolpropiónico) , pero no NMDA. El término "sinapsis de excitación" se utiliza para describir una unión de célula a célula en la cual la liberación de un mensajero químico por una célula causa la despolarización de la membrana externa de la otra célula. Una sinapsis de excitación describe una neurona pos-sináptica que tiene una potencia inversa que es más positiva que el potencial de umbral y consecuentemente, en esta sinapsis, un neurotransmisor incrementa la probabilidad de que resulte un potencial pos-sináptico de excitación (una neurona iniciará la producción de un potencial de acción). Los potenciales inversos y los potenciales de umbral determinan la excitación pos-sináptica y la inhibición. Si el potencial inverso para un potencial pos-sináptico ("PSP", por sus siglas en inglés) es más positivo que el umbral del potencial de acción, el efecto de un transmisor es de excitación y produce un potencial pos-sináptico de excitación ("EPSP", por sus siglas en inglés) y el inicio de un potencial de acción por la neurona. Si el potencial inverso para un potencial pos-sináptico es más negativo que el umbral del potencial de acción, el transmisor es inhibidor y puede generar potenciales pos-sinápticos, inhibidores (IPSP, por sus siglas en inglés) , reduciendo de esta manera la probabilidad que una sinapsis comenzará un potencial de acción. La regla general para la acción pos-sináptica es: si el potencial inverso es más positivo que el umbral, resulta la excitación; la inhibición ocurre si el potencial inverso es más negativo que el umbral. Véase, por ejemplo, Capitulo 7, NEUROSCIENCE, editado por Dales Purves, Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA 1997. El término "tarea motora" se utiliza para describir un intento tomado por un paciente o sujeto que involucra el movimiento o acción. El término "tarea perceptual" se utiliza para describir un acto de un paciente o sujeto para poner atención a entradas sensitivas. El término "respuesta sináptica" se utiliza para describir reacciones biofísicas en una célula como consecuencia de la liberación de mensajeros químicos por otras células con la cual está en contacto estrecho. El término "condición hipoglutamatérgica" se utiliza para describir un estado o condición en el cual la trasmisión mediadas por glutamato (o aminoácidos excitadores, relacionados) se reduce a niveles normales, bajos. La transmisión consiste de la liberación de glutamato, la unión a receptores pos-sinápticos y la abertura de canales integrales para esos receptores. El punto final de la condición hipoglutamatérgica es la corriente pos-sináptica de excitación, reducida. Puede surgir de cualquiera de las tres fases de transmisión observadas anteriormente. Las condiciones o estados de enfermedad que se consideran condiciones hipoglutamatérgicas y que se pueden tratar utilizando los compuestos, composiciones y métodos de acuerdo con la presente invención incluyen, per ejemplo, perdida de memoria, demencia, depresión, trastornos de atención, disfunción sexual, trastornos de movimiento, que incluyen enfermedad de Parkinson, esquizofrenia o comportamiento esquizofreniforme, trastornos de memoria y trastornos de aprendizaje, que incluyen aquellos trastornos que resultan del envejecimiento, traumatismo, apoplejía y trastornos neurodegenerativos, tales como aquellos asociados con estados inducidos por fármacos, agentes neurotóxicos , enfermedad de Alzheimer y envejecimiento. Estas condiciones son reconocidas fácilmente y diagnosticadas por aquellas personas expertas ordinarias en el campo. El término "desequilibrio córtico-estriatal" se utiliza para describir un estado en el cual el equilibrio de las actividades neuronales en la corteza interconectada y el complejo estriatal subyacente se desvía de aquel encontrado normalmente. La "actividad" se puede valorar por el registro eléctrico o técnicas de biología molecular. El desequilibrio puede establecerse al aplicar estas medidas a las dos estructuras o por criterios funcionales (de comportamiento o fisiológico) . El término "trastorno afectivo" o "trastorno de ánimo" describe la condición cuando la tristeza o elación es excesivamente intensa y continúa más allá del impacto esperado de un evento de vida lleno de tensiones, o surge de manera endógena. Como se utiliza en este texto, el término "trastorno afectivo" incluye todos los tipos de trastornos de ánimo descritos en, por ejemplo, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Cuarta Edición (DSM IV) páginas 317-391. El término "esquizofrenia" se utiliza para describir una condición, la cual es un tipo común de psicosis, caracterizada por un trastorno en los procesos de pensamiento, tales como delirios y alucinaciones, y el retiro extensivo del interés del individuo por otras personas y el mundo exterior y la inversión de este en si mismo. La esquizofrenia ahora se considera un grupo de trastornos mentales preferiblemente que entidad individual y la distinción se hace entre esquizofrenias reactivas y de proceso. Como se utiliza en este texto, el término "esquizofrenia" o "esquisofreniforme" incluye todos los tipos de esquizofrenia, que incluyen esquizofrenia ambulatoria, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia hebefrénica, esquizofrenia latente, esquizofrenia de proceso, esquizofrenia pseudoneurótica, esquizofrenia reactiva, esquizofrenia simple y trastornos sicóticos relacionados, los cuales son similares a la esquizofrenia, pero los cuales no son diagnosticados necesariamente como esquizofrenia per se. La esquizofrenia y otros trastornos psicóticos pueden ser diagnosticados utilizando guias establecidas en, por ejemplo, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders , Cuarta Edición (DSM IV) Secciones 293.81, 293.82, 295.10, 295.20, 295.30, 295.40, 295.60, 295.70, 295.90, 297.1, 297.3, 298.8. El término "función cerebral" se utiliza para describir las tareas combinadas de percepción, integración, filtración y respuesta a estímulos externos y procesos motivacionales internos. El término "deteriorado" se utiliza para describir una función que trabaja a un nivel que es menor que aquel normal. Las funciones deterioradas pueden ser impactadas significantemente de tal manera que una función apenas se lleva a cabo, virtualmente no existe o esté trabajando en una forma que es significantemente menor que la normal. Las funciones deterioradas también pueden ser sub-óptimas . El deterioro de la función variará dependiendo de la gravedad de paciente a paciente y la condición que es tratada.

II. Compuestos que Incrementan la Función de los Receptores de A PA La presente invención se dirige, en un aspecto, a compuestos que tienen la propiedad de mejorar la función de los receptores de AMPA. Estos compuestos tienen la estructura la o Ib, a continuación: en las cuales Q y Q' son independientemente hidrógeno, —CH2—, —0—, —S—, alquilo o alquilo sustituido, 10 R1 es hidrógeno, alquilo c junto con Q pueden ser un anillo cicloalquilo, R2 puede estar ausente o, si está presente, puede ser —CH2—, —CO—, —CH2CH2—, —CH2CO—, —CH2C—, —CRR'— o —CONR—, 15 Y es hidrógeno o —OR3, c sirve para unir el anillo .aromático a A como un enlace individual, = — o —NR—, R3 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido o sirve para unir el oxigeno ligado a A por 20 ser un alquileno inferior, tal como un metileno o etiieno, o alquileno inferior, sustituido tal como —CRR'— que une el anillo aromático a A para formar un anillo de 6, 7 u 8 miembros, sustituido o 25 no sustituido, o un enlace que une el oxigeno a A con el fin de formar un anillo de 5 o 6 miembros, A es —NRR' , —OR, alquilo, alquilo sustiruido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, 5 cicloalquilalquilo, arilo, arilo sustituido, un heterociclo o un heterociclo sustituido que contiene uno o dos heteroátomos tales como oxigeno, nitrógeno o azufre, 10 R es hidrógeno, arilo, arilalquilo, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido o heterocicloalquilo, 15 R' está ausente o es hidrógeno, arilo, arilalquilo, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido o puede unirse con R para 20 formar un anillo de 4 a 8 miembros, el cual puede ser sustituido por X o puede ser unido a Y para formar un anillo de 6 miembros y el cual puede contener opcionalmente uno o dos heteroátomos 25 tales como oxigeno, nitrógeno o azufre, X y X' son independientemente R, halo, — O-R, —CN, —NRR' , —NRCOR', —N02, — 3 o —OR.

La síntesis de las estructuras de 1 , 3-benzoxazin-4 -ona sustituidas con porciones de carboniLo en la posición 6 o 7 se lleva a cabo preferiblemente por las siguientes rutas: 1) las estructuras de 1, 3-benzoxazin-4-ona sustituida por 6-carbonilo pueden ser sintetizadas por la aminólisis selectiva asistida por trialquilaluminio de ésteres de 4-hidroxiisoftálate, seguido por el cierre de anillos utilizando un aldehido. Las reacciones adicionales, conocidas para aquellas personas expertas en el campo, se pueden llevar a cabo en el éster que permanece en la posición 6 a fin de transformar el éster en una variedad de otras porciones que contienen carbonilo, pero no limitadas a estas porciones, tales como amidas, aldehidos, cetonas, eximas u otros ésteres. De manera similar, la estructuras de 1,3-benzoxazin-4-ona sustituida por 7-carbonilo pueden ser sintetizadas por una aminólisis dirigida, no asistida de ésteres de 2-hidroxitereftalato seguida por la reacción con un aldehido como se ilustra. La conversión del éster sin reaccionar a otras porciones que contienen carbonilc, como se describe para la posición 6 anterior, está dentro del alcance de la invención. Todas las composiciones descritas en la presente solicitud pueden ser sintetizadas por el método descrito anteriormente utilizando etapas sintéticas, análogas a aquellas presentadas específicamente en los ejemplos descritos en este texto, así como también aquellas conocidas en el campo. El aislamiento de estereoisómeros y/o isómeros ópticos se puede realizar por métodos que son bien conocidos en el campo. ill. Método de Tratamiento De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar a un sujeto mamífero que sufre de una condición hipoglutamatérgica, o de deficiencias en el número o resistencia de sinapsis de excitación o en número de receptores de AMPA. En este sujeto, la memoria u otras funciones cognoscitivas pueden estar deterioradas, o puede ocurrir un desequilibrio cortical/estriatal, que conduce a la perdida de memoria, demencia, depresión, trastornos de atención, disfunción sexual, trastornos de movimiento, esquizofrenia o comportamiento esquizofre irorme . Los trastornos de memoria y trastornos de pensamiento, los cuales son tratables de acuerdo con la presente invención, incluyen aquellos trastornos que resultan del envejecimiento, traumatismo, apoplejía y trastornos neurodegenerativos. Los ejemplos de trastornos neurodegenerativos incluyen, pero no están limitados a, aquellos asociados con estados inducidos por fármacos, agentes neurotóxicos, enfermedad de Alzheimer y envejecimiento. Estas condiciones son reconocidas fácilmente y diagnosticadas por aquellas personas expertas ordinarias en el campo y son tratadas al administrar al paciente una cantidad efectiva de uno o más compuestos de acuerdo con la presente invención. En la presente invención, el método de tratamiento comprende administrar al sujeto en necesidad de tratamiento, un portador farmacéuticamente aceptable, una cantidad efectiva de un compuesto que tiene la fórmula: en donde Q y Q' son independientemente hidrógeno, — CrÍ2—/ —O—, —S—, alquilo o alquilo sustituido, R1 es hidrógeno, alquilo o junto con Q pueden ser un anillo de cicloalquilo, 5 R2 puede estar ausente o, si está presente, puede ser — CH2—, —CO—, — CH2CH2 — , —CH2CO—, —CH20—, —CRR'— o —CONR—, Y es hidrógeno o —OR3, o sirve para unir el anillo aromático a A como un enlace 10 individual, = — o —NR—, R3 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido o alquileno inferior tal como metileno o etileno, o alquileno inferior, sustituido tal como —CRR'— que une el anillo 15 aromático a A para formar un anillo de 5, 6 o J miembros, sustituido o no sustituido, o un enlace que une el anillo aromático a A con el fin de formar un anillo de 5 o 6 miembros, 20 A es —NRR' , —OR, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, arilo, arilo sustituido, un heterociclo o un heterociclo sustituido que contiene uno o 25 dos heteroátomos tales como oxigeno, nitrógeno o azufre, R es hidrógeno, arilo, ariialquilo, arilo sustituido, ariialquilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido o heterocicloalquilo, R' es hidrógeno, arilo, ariialquilo, arilo sustituido, ariialquilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido o se puede unir con R para formar un anille de 4 a 8 miembros, el cual puede ser sustituido por R o X o puede ser unido a Y por R3 y el cual puede contener opcionalmente uno o dos heteroátomos tales como oxígeno, nitrógeno o azufre, X y X' son independientemente R, halo, —CO-R, —NRR' , —NRCOR' , —N02, — 3 o —OR. Como se observa anteriormente, el tratamiento de un sujeto de acuerdo con el método de la invención es útil para mejorar la actividad de los receptores de AMPA, y de esta manera se puede utilizar para facilitar el aprendizaje de comportamientos dependientes de los receptores de AMPA y para tratar condiciones, tales como deterioro de la memoria, en los cuales los receptores de AMPA, o sinapsis que utilizan estos receptores, son reducidos en número o eficacia. El método también es útil para mejorar la actividad sináp ica de excitación a fin de restaurar un desequilibrio entre sub-regiones del cerebro, el cual puede manifestarse en esquizofrenia o comportamiento esquisofreniforme, u otro comportamiento como se describiera anteriormente. Se ha descubierto que los compuestos administrados de acuerdo con el método son más efectivos que los compuestos descritos previamente en el mejoramiento de la actividad de los receptores de AMPA, como se muestra en las pruebas in vitro e in vivo descritas posteriormente.

IV. Actividad Biológica A. Mejoramiento de la Función de los Receptores de AMPA Las respuestas sinápticas mediadas por los receptores de AMPA son incrementadas de acuerdo con el método de la invención, utilizando los compuestos descritos en este texto. En los ejemplos que siguen, se demuestra que estos compuestos son sustancialmente más potentes que los compuestos descritos previamente en el incremento de las corrientes de células completas mediadas por AMPA en neuronas cultivadas y la función de los receptores de AMPA en cortes de hipocampo de rata. Estos ensayos in vitro se describen como sigue, y en el ejemplo 64 posteriormente. Se sabe que el EPSP de campo (potencial pos-sináptico de excitación) registrado en CAI de campo después de la estimulación de los axones CA3 es mediado por los receptores de AMPA, los cuales están presentes en las sinapsis (Kessler y colaboradores, Brain Res. 560: 337-341 (1991)). Los fármacos que bloquean selectivamente al receptor bloquean selectivamente el EPSP de campo (Muller y colaboradores, Science, supra) . El aniracetam, el cual se ha mostrado que incrementa el tiempo promedio de abertura del canal de los receptores de AMPA, incrementa la amplitud de la corriente sináptica y prolonga su duración (Tang y colaboradores, Science, supra) . Estos efectos son reflejados en el EPSP de campo (véase, por ejemplo, Staubli y colaboradores, Psychobiology, supra; Xiao y colaboradores, Hippocampus, supra; Staubli y colaboradores, Hippocampus 2: 4958 (1992)). Los resultados similares se han reportado para los análogos de benzamida estables, descritos previamente del aniracetam (Lynch y Rogers, publicación del PCT No. WO 94/02475). Para obtener los datos mostrados en la tabla I, un electrodo estimulador de nicromo bipolar se colocó en la capa dendritica (stratum radiatum) del CAI de subcampo del hipocampo cerca del limite de CA3 de subcampo, como se describe en el ejemplo 64. Los impulsos de corriente (0.1 mseg) a través del electrodo estimulador activan una población de las fibras de comisura Schaffer (SC, por sus siglas en inglés), las cuales surgen de las neuronas en la subdivisión CA3 y terminan en las sinapsis en las dendritas de las neuronas CAI. La activación de estas sinapsis causa que éstas liberen el transmisor glutamato. El glutamato se une a los receptores de AMPA pos-sinápticos , los cuales luego abren de manera transitoria un canal de iones asociado y permiten que una corriente de sodio entre a la célula pos-sináptica . Esta corriente da por resultado un voltaje en el espacio extracelular (el EPSP de campo), el cual se registra por un electrodo de registro de impedancia alta colocado en la parte media del stratum radiatum de CAI . La intensidad de la corriente de estimulación se ajustó para producir EPSPs semi-máximos (típicamente alrededor de 1.5 - 2.0 mV) . Los impulsos de estimulación en pares se proporcionaron cada 40 segundos con un intervalo entre impulses de 200 mseg, como se describe adicionalmente en el ejemplo 64. Les cortes de hipocampo se mantuvieron en una cámara de registro perfusionada continuamente con fluido cerebroespinal artificial (ACSF, por sus siglas en inglés) . Durante intervalos de 15-30 minutos, el medio de perfusión se cambió a uno que contenia varias concentraciones de los compuestos de prueba. Las respuestas colectadas inmediatamente antes y al final de la perfusión del fármaco fueron sobrepuestas a fin de calcular el porcentaje de incremento en la amplitud de EPSP. El compuesto LA de la invención (el isómero más activo del producto del ejemplo 1, mostrado en la figura 1) y el compuesto de referencia CX516, descrito en la patente norteamericana No. 5,747,492, se sometieron a ensayo en el sistema de prueba fisiológica descrito anteriormente. La primera columna de datos de la tabla 1, posterior, muestra el cálculo de la concentración de cada compuesto de prueba que se requerirla para incrementar la amplitud del EPSP de campo a un valor 10% arriba del nivel de la linea de base.

TABLA 1 * Ejemplo # XIII de la patente norteamericana No. 5, 747, 492. 1. Concentración del compuesto que causa un incremento de 10% en la amplitud del EPSP de campo en el CAI de campo de un corte de hipocampo de rata. 2. Concentración de compuesto que causa al menos una duplicación de la corriente en régimen permanente inducida en neuronas corticales en un cultivo primario por glutamato 300 µ?. 3. Dosis Mínima Efectiva que produce un mejoramiento estadísticamente significante en el comportamiento en la tarea de laberinto radial de ocho brazos para el mejoramiento de cognición/memoria. † El producto no resuelto del ejemplo 1 se utilizó para esta prueba. ND = No se determinó. Como muestran los datos en la tabla 1, el compuesto de la presente invención produjo un incremento en la amplitud del fEPSP en el hipocampo y fue efectivo en concentraciones tan bajas como 0.3 µ?. La potencia del presente compuesto sobre las corrientes de células mediadas por receptores de AMPA también se valoró en un cultivo neuronal primario, en donde las concentraciones tan bajas como 0.12 µ? causaron una duplicación de la corriente en régimen permanente en neuronas cultivadas generadas por glutamato 500 µ?. La mayoría de los compuestos sometidos a prueba fueron igualmente o más efectivos que los compuestos de referencia, CX516 y la benzoxazina sustituida por heteroátomos CX559, en el incremento de la función de los receptores de AMPA como se muestra en la tabla 2.

TABLA 2 La concentración del modulador que incrementa 10% la amplitud del fEPSP. ' La concentración del modulador requerida para duplicar la corriente en régimen permanente inducida por gultamato 300 µ en neuronas cultivadas. * Ejemplo # XIII de la patente norteamericana No. 5,747,492.

** Ejemplo # 4 de la patente norteamericana No. 5,962,447 (mostrada en la figura 1). †Enantiomero más activo del ejemplo 1. ^ Enantiómero menos activo del ejemplo 1.

Los estudios que compararon los efectos de los moduladores de AMPA sobre las respuestas monosinápticas (reportadas en este texto) y polisinápticas demostraron que un incremento de 10% en la amplitud del EPSP de campo monosináptico fue amplificado a un incremento de 300% en una respuesta trisináptica (Servio y colaboradores, Neuroscience 74: 1025-1035 (1996)). Además,, se mostró que la concentración del modulador que evocó estas respuestas existe en el plasma desde dosis relevantes desde el punto de vista del comportamiento (Granger y colaboradores, Synapse, supra) . De esta manera, la concentración del compuesto que es suficiente para producir un incremento del 10% en la amplitud del EPSP de campo monosináptico, como se reporta en la tabla 1 y la tabla 2, es probable que represente una concentración en el plasma relevante desde el punto de vista del comportamiento.

B. Prueba de Comportamiento Los compuestos de la invención también son efectivos en las tareas relevantes de comportamiento de animales que han mostrado estar correlacionadas con la eficacia en el tratamiento de una variedad de enfermedades, tales como esquizofrenia, y en modelos de desempeño de cognición, tales como desempeño en un laberinto radial de 8 brazos . La tercera columna de datos muestra el valor MED para la eficacia para mejorar el desempeño en la tarea del laberinto radial de ocho brazos, pruebas que son para la memoria y cognición mejoradas (MEDc) . Esta tarea ha sido descrita previamente (Staubli y colaboradores, PNAS 91:777-781 (1994)) y Lynch y Rogers, publicación del PCT No. WO 94/02475) . El compuesto del ejemplo 1 fue 250 veces más potente que CX516 en esta prueba.

V. Administración, Dosis y Formulación Como se observó anteriormente, los compuestos y el método de la invención incrementan las respuestas mediadas por los receptores de AMPA, y son útiles para el tratamiento de condiciones hipoglutamatérgicas . Éstos también son útiles para el tratamiento de condiciones tales como deterioro de la memoria y otras funciones cognoscitivas, causadas por una deficiencia en el número o resistencia de las sinapsis de excitación o en el número de receptores de AMPA. Éstos también se pueden utilizar en el tratamiento de la esquizofrenia o comportamiento esquizofreniforme resultante de un desequilibrio cortical/estriatai y la facilitación del aprendizaje de comportamientos" dependientes de los receptores de AMPA. En los sujetos tratados con los presentes compuestos, composiciones farmacéuticas y métodos, la memoria u otras funciones cognoscitivas pueden estar deterioradas, o ¦ puede ocurrir un desequilibrio cortical/estriatai que conduce a la perdida de memoria, demencia, depresión, trastornos de atención, disfunción sexual, trastornos de movimiento, esquizofrenia o comportamiento esquizofreniforme . Los trastornos de la memoria y trastornos de aprendizaje, los cuales se pueden tratar de acuerdo con la presente invención, incluyen aquellos trastornos que resultan del envejecimiento, traumatismo, apoplejía y trastornos neurodegenerativos. Los ejemplos de trastornos neurodegenerativos incluyen, pero no están limitados a, aquellos asociados con estados inducidos por fármacos, agentes neurotóxicos , enfermedad de Alzheimer y enve ecimiento. Estas condiciones son reconocidas y diagnosticadas fácilmente por aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo y son tratadas al administrar al paciente una cantidad efectiva de uno o más compuestos de acuerdo con la presente invención. Generalmente, las dosis y rutas de administración del compuesto serán determinadas de acuerdo con el tamaño y la condición del sujeto, de acuerdo con prácticas farmacéuticas estándar. Los niveles de dosis empleados pueden variar ampliamente y pueden ser determinados fácilmente por aquellas personas de experiencia en el campo. Típicamente, se emplean cantidades en el intervalo de miligramos hasta gramos. La composición se puede administrar a un sujeto por medio de varias rutas, por ejemplo, por vía oral, transdérmica, perineural o parenteral, esto es por medio de una inyección intravenosa, subcutánea, intraperitoneal o intramuscular, entre otras, inclusive la administración bucal, rectal y transdérmica. Los sujetos contemplados para el tratamiento de acuerdo con el método de la invención incluyen humanos, animales de compañía, animales de laboratorio y similares. Las formulaciones que contienen los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden tomar la forma de productos sólidos, semisólidos, polvo liofilizado o formas de dosificación líquidas, tales como, por ejemplo, tabletas, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenidas, soluciones, suspensiones, emulsiones, supositorios, cremas, ungüentos, lociones, aerosoles, parches y similares, preferiblemente en formas de dosificación unitaria que son adecuadas para la administración simple de dosificaciones precisas . Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención incluyen típicamente un portador o excipiente farmacéutico, convencional y pueden incluir adicionalmente otros agentes médicos, portadores, adyuvantes, aditivos y similares. Preferiblemente, la composición será de aproximadamente 0.5 a 75% en peso de un compuesto o compuestos de la invención, con el resto que consiste esencialmente de los excipientes farmacéuticos, adecuados. Para la administración oral, estos excipientes incluyen grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, talco, celulosa, glucosa, gelatina, sacarosa, carbonato de magnesio y similares. Si se desea, la composición también puede contener cantidades menores de sustancias auxiliares, no tóxicas tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes o amortiguadores. Las composiciones líquidas se pueden preparar al disolver o dispersar los compuestos (aproximadamente 0.5% a aproximadamente 20% en peso o más) y adyuvantes farmacéuticos opcionales, en un portador, tal como, por ejemplo, solución salina acuosa, dextrosa acuosa, glicerol o etanol, para formar una solución o suspensión. Para el uso en la preparación líquida para la administración oral, la composición se puede preparar como una solución, suspensión, emulsión o jarabe, que es suministrada ya sea en forma líquida o una forma seca que es adecuada para la hidratación en agua o solución salina normal.

Cuando la composición se emplea en la forma de preparaciones sólidas para la administración oral, las preparaciones pueden ser tabletas, gránulos, polvos, cápsulas o similares. En una formulación de tabletas, la composición es. formulada típicamente con aditivos, por ejemplo un excipiente tal como una preparación de sacárido o celulosa, una sustancia aglutinante tal como una pasta de almidón .o metil-celulosa, un material de relleno, un desintegrante y otros aditivos utilizados típicamente en la elaboración de · preparaciones médicas. Una composición inyectable para la administración parenteral contendrá típicamente el compuesto en una solución i.v. adecuada, tal como una solución salina fisiológica, estéril. La composición también puede formularse como una suspensión en un lípido o fosfolípido, en una suspensión de lipcsoma o en una emulsión acuosa. Los métodos para preparar estas formas de dosificación son conocidos o serán aparentes para aquellas personas expertas en el campo; por ejemplo, véase Remington' s Pharmaceutical Sciences (17- Ed., Mack Pub. Co, 1985). La composición a ser administrada contendrá una cantidad del compuesto seleccionado en una cantidad farmacéuticamente efectiva para efectuar corrientes incrementadas de receptores de AMPA en un sujeto. Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero de ninguna manera se propone que la limiten. A menos que se establezca de otra manera, todas las temperaturas se proporcionan en grados Celsius. A menos que se establezca de otra manera, todos los espectros de RMN son espectros de RMN 1H y se obtuvieron en deuterocloroforino o DMSO deuterizado como solvente utilizando tetrametilsilano como un estándar interno. Los espectros infrarrojos (IR, por sus siglas en inglés) se registraron como películas delgadas en un cristal Fresnel, en cristales de NaCl o en una pelotilla de KBr en un dispositivo ATI Mattson Gemini serie FTIR. Todos los nombres de los compuestos se conforman a la nomenclatura IUPAC proporcionada por el programa de computadora Chemistry 4-D DrawMR Pro3.0 por Chemlnnovation Software, Inc.

EJEMPLO 1 (R,S) , (R,S) -3&H, 9aH-pirrolidino[2,l-b]pirrolidino[2",l"- 2' ,3' ] (1,3-oxazino) [5' ,6' -2 , l]benzo [ , 5-e] 1 , 3- oxazaperhidroin-6 , 12-diona Método A: El ácido 2, 5-dihidroxitereftálico (3.75 g, 18.9 mmol) se adicionó a una solución de carbonil-diimidazol (6.20 g, 38.2 mmol) en 50 mL de dimetil-formamida anhidra. La solución se dejó agitar a temperatura ambiente durante 24 horas, tiempo en el cual se adicionó dietil-acetal de 4-aminobutiraldehído (6.30 g, 39.0 mmol). La solución se agitó durante 24 horas adicionales a temperatura ambiente y luego se calentó brevemente a 80 °C. El solvente se eliminó por destilación al vacio y el residuo se purificó por medio de la cromatografía con evaporación instantánea (hexano : acetato de etilo 2:1) sobre gel de sílice para producir 4.0 g de bisacetal/amida cruda. El producto intermedio se disolvió en 125 mL de cloruro de metileno al cual se adicionaron 2.0 mL de ácido trifluoroacético, 20 mg de ácido canforsulfónico y tamices moleculares 4 A activados. La reacción se completó durante toda la noche lo cual se juzgó por medio de la cromatografía de capa delgada (TLC, por sus siglas en inglés) . El producto crudo, se sometió a la cromatografía en gel de sílice (hexano: acetato de etilo 95:5) para producir 1.9 g de un sólido, el cual se disolvió en cloruro de metileno (250 mL) y se filtró. La concentración de la solución a 50 mL seguida por la disolución con éter dietílico promovió la cristalización. La solución se enfrió a 0°C y se colectaron 1.06 g (19%) de un sólido de color blanco por medio de la filtración. P.F.= 270-271°C. IR: 2977, 2880, 1667, 1453, 1422, 1335, 1181, 1073 y 780 cnf1. RMN TH (500 MHz) ó 7.55 (1H, s) 7.53 (1K, s) , 5.47 (2H, m) 3.86 (2H, m) , 3.62 (2H, m) , 2.44 (2H, m) , 2.27 (2H, m) , 2.12 (2H, m) y 1.96 ppm (2H, m) . Método B: El 2, 5-dihidroxitereftalato de dietilo (500 mg, 1.97 mmol) y dietil-acetal de 4-aminobutiraldehído (> 90%) (1.30 g, > 7.2 mmol) se combinaron y se calentaron a reflujo durante 90 segundos. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó subsecuentemente con 10 mL de CH2C12. El ácido trifluoroacético (2.0 mL) y tamices moleculares 5 A se adicionaron a la mezcla de reacción, la cual se calentó brevemente a reflujo y se dejó reposar durante 2 horas. Esta mezcla se concentró sobre gel de sílice bajo presión reducida y se eluyó con acetato de etilo. Las fracciones se concentraron bajo presión reducida para producir 420 mg (71%) de producto como un sólido de color blanco con características físicas y espectroscópicas esencialmente idénticas a aquellas reportadas para el producto derivado por el método A, anteriormente. EJEMPLO 2 (R,S) , (R,S) -3aH, 6aff-pirrolidino [2, 1-b] irrolidino [2", 1" - 3 ',2'] (1, 3-oxazino) [6 ' , 5 ' -2 , 1] benzo [4 , 5-e] 1, 3 -oxazaperhidroin- 10, 12-diona A una suspensión calentada (40°C) de ácido 2 , 4 - di hi droxi i so f t ál i co (500 mg , 2.5 mmol ) en una solución de S0C12 (8.0 mL , 100 mmol) y 2 mL de CHC13 seco se adicionaron 3 gotas de DMF . La mezcla de reacción se calentó durante 1.5 horas, tiempo en cual se tornó t ansparen e. La solución se concentró ba o presión reducida, se diluyó con CH2C12 y se concentró nuevamente bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 10 mL de CHC13 seco, al cual se adicionó gota a gota dietil -acetal de 4 - aminobut i ral dehí do (1.00 g, 6.2 mmol) . Después de enfriar la solución a 0°C, se adicionaron 2.0 mL de trietilamina a la mezcla, la cual se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la solución se diluyó con CH2C12, se lavó secuenc i alment e con HCl al 10%, NaHC03 saturado, NaCl saturado y luego se secó sobre Na2S0 . El aceite resultante se concentró bajo presión reducida y se disolvió nuevamente en 10 mL de CHC13 seco, al cual se adicionaron 30 mg de ácido canf orsulf ónico . La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas y luego se concentró sobre gel de sílice bajo presión reducida. La elución con EtOAc/ eOH (99:1) proporcionó 270 mg (36%) de un polvo cristalino de color blanco con las siguientes propiedades: P.F. = 248-252°C. IR: 1673, 1432, 1356 y 1138 cm"1. RMN l H (500 MHz ) d 8.58 (0.5H, s), 8.52 (0.5H, s), 6.51 (1K, m) , 5.50 (2H, m) 3.80 - 3.85 (2H, m) , 3.60 - 3.65 (2H, m) , 2.4C -2.45 (2H, m) , 2.20 - 2.30 (2H, m) , 2.05 - 2.15 (2H, m) y 1.90 - 2.00 ppm (2K, m) .

EJEMPLO 3 9-Oxo-3aH-benzo [e]pirrolidino [2 , 1-b] 1 , 3-oxazaperhidroin-6- carboxilato de (R, S) -metilo El trimetilaluminio (2.0 mL de 2 M en tolueno, 4.0 mmol) se adicionó a una solución de 810 mg de hidroxitereftalato de dimetilo (3.85 mmol) en 15 mL de CHC13 seco, el cual se agitó durante 20 minutos. Se adicionó dietil-acetal de 4-aminobutiraldehido (750 g, 4.65 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 horas. El ácido trifluoroacético (2.0 mL) y tamices moleculares 5 A se adicionaron a la solución enfriada, la cual se calentó a reflujo brevemente y se dejó reposar durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró sobre gel de sílice bajo presión reducida y se eluyó con hexano/EtOAc (1:1) para proporcionar 387 mg de la benzoxazina del título como un polvo de color blanco con un P.F. = 76-78°C. IR: 1725, 1672, 1439, 1291, 1212 y 1088 crrf1. RMN XH (200 Hz) d 8.01 ?' '?, d, J = 8.0 Hz) , 7.77 (ÍH, dd, J = 8.0, 1.5 Hz) , 7.64 (1K, d, J = 1.5 Hz), 5.53 (1H, t, J = 5.7 Hz), 3.94 (3H, s), 3.80 - 3.92 (3H, m) y 1.80 - 2.60 ppm (3H, m) .

EJEMPLO 4 9-Oxo-3aH-benzo [3, 4-e]pirrolidino [2 ,1-b] 1 , 3-oxazaperhidroin- 7-carboxilato de (R, S) -metilo El 4-hidroxiisoftalato de dimetiio (1.00 g, 4.8 mmol) y dietil-acetal de 4-aminobutiraldehido (1.60 g, 10 mmol) se combinaron y se calentaron a reflujo durante 90 segundos. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se disolvió en 10 mL de CHC13. El ácido trifiuoroacético (1.0 mL) y tamices moleculares 5 A se adicionaron a la solución, la cual se agitó durante 2 horas. La concentración sobre gel de sílice bajo presión reducida y la elución con hexano/EtOAc (2:1) produjeron 500 mg (42%) de un sólido de color blanco con un P.F. = 164-166°C. IR: 1711, 1669, 1615, 1445 y 1285 cnf1. RMN lH (200 MHz) d 8.62 (1H, d, J = 2.2 Hz) , 8.12 (1H, dd, J = 8.7 y 2.2 Hz) , 7.02 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 5.55 (1H, t, J = 5.66 Hz), 3.92 (3H, s) , 3.50 - 3.90 (3H, m) y 1.80 - 2.60 ppm (3H, m) EJEMPLO 5 (R, S) -6- (Piperidilcarbonil) -3aH-benzo [e]pirrolidino [2 , 1-b] 1 , 3-oxazaperhidroin-9-ona (R, S) -Metil-9-oxo-3aií-benzo [e] pirrolidino [2, 1-b] 1 , 3-oxazaperhidroin-6-carboxilato (ejemplo 3, anterior) (387 mg, 1.56 mmol) se disolvió en 10 mL de CHC13 seco al cual se adicionó trimetilaluminio (2.0 mL de 2M en tolueno, 4.0 mmol) seguido por 400 mg de piperidina (4.7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se enfrió rápidamente con ácido acético. La concentración sobre gel de sílice bajo presión reducida y la elución con EtOAc/MeOH (99:1) produjeron 300 mg de un sólido cristalino de color blanco con un P.F. = 149-151°C. IR: 1670, 1632 y 1440 cm'1. RMN ""H (200 MHz) d 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.00 (1H, s) , 5.51 (1H, t, J = 5.6 Hz), 3.50 - 4.00 (4H, m) , 3.15 - 3.40 (2H, m) , 1.80 - 2.60 (4H, m) y 1.40 - 1.60 ppm (6H, m) .

EJEMPLO 6 (R,S) -6a-hidro-3aff-pirroli<iino[2,l-b]pirroliciino[2' ,1' - 2,3] quinazolino [7 , 6-e] 1 , 3-oxazaperhidroin-6 , 12-diona El ácido hidroxitereftálico (4.0 g, 22 mmol) se disolvió en 200 mL de THF al cual se adicionó un exceso de diazometano en éter dietilico. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con ácido acético, se diluyó con CH2CI2, se concentró sobre sílice bajo presión reducida y se eluyó son hexano/EtOAc (4:1) para producir 4.40 g como un sólido ceroso con un P.F. = 69-75°C. IR: 1720, 1678, 1436, 1319, 1212 y 1109 cm":. El hidroxitereftalato de dimetilo (3.00 g, 14.3 mmol) se enfrió a 5°C y se mezcló con 7 mL de ácido nítrico pirógeno durante 40 minutos. La mezcla ce reacción se vertió en hielo y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con amortiguador de fosfato pH 7, NaCl saturado y se secó sobre Na2SO¾ anhidro. El solvente se removió bajo presión reducida para producir 3.0 g de dimetil-2-hidroxi-4-nitrotereftalato crudo. IR: 1739, 1688, 1549, 1442, 1338 y 1254 cm"1. El dimetil-2-hidroxi-4-nitrotereftalato (3.0 g, 11.8 mmol) se redujo en 25 mL de MeOK en una botella de hidrogenación Parr por 90 mg de Pd al 10%-C bajo hidrógeno (4.915 kg/cm2 (70 psi) ) durante 3 horas. El catalizador se eliminó por filtración y la solución se concentró sobre gel de sílice bajo presión reducida. La elución con hexano/EtOAc (2:1) produjo 1.20 g de 2-amino-4-hidroxitereftalato de dimetilo como un sólido de color amarillo, el cual se utilizó sin purificación adicional. Se adicionó POCI3 (0.95 g, 6.2 mmol) a una solución agitada de 2-pirrolidinona (1.00 g, 11.8 mmol) en 10 mL de benceno seco. Después de 2 horas, se adicionó 1.20 g de 2-amino-4-hidroxitereftalato de dimetilo (5.33 mmol) y la mezcla se calentó' a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2, se lavó con NaHC03 saturado y se concentró bajo presión reducida sobre gel de sílice. La elución con EtOAc/MeOH (99:1) produjo 537 mg de 9-carboximetil-8-hidroxi-2 , 3-dihidro-lií-pirrolo [2, 1-b] [1,3]-quinazolin-6-ona como un sólido de color blanco. IR: 1691, 1678, 1471, 1440 y 1249 cm"1. RMN (200 MHz) d 10.60 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.80 (1H, s) , 4.19 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.02 (3H, s), 3.15 (2H, t, J = 7.'9 Hz) y 2.20 - 2.40 ppm (2H, m) . La 9-carboximetil-8-hidroxi-2, 3-dihidro-ltf-pirrolo [2 , 1-b] [ 1 , 3 ] -quinazolin-6-ona (530 mg, 2.0 mmol) y el dietil-acetal de 4-aminobutiraldehído (1.00 g, 6.2 mmol) se combinaron y se calentaron a reflujo durante 90 segundos. La mezcla de reacción fría se diluyó con CH-CI2, a la cual se adicionaron 2.0 nL de ácido trifluroacético y -amices moleculares 5 A. La mezcla se agitó durante 1 hora, se concentró sobre gel de sílice bajo presión reducida y se eluyó con EtOAc/MeOH (90:10). La decoloración del sólido con carbón vegetal en CHCls/MeOH y la remoción de los solventes bajo presión reducida produjeron 600 mg del producto (99%) como un sólido de color blanco con un P.F. = 245-250°C. IR: 1681, 1660, 1464, 1209 y 1137 cm"1. RMN H (200 MHz) d 8.21 (1H, s), 7.80 (1H, s) , 5.58 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.20 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 3.75 - 3.95 (1H, m) , 3.55 - 3.70 (1H, m) , 3.19 (2H, t, J = 8.0 Hz) y 1.90 - 2.60 ppm (6H, m) .

EJEMPLO 7 7-Hidroxi-9-oxo-3aH-benzo [e]pirrolidino [2 , 1-b] 1 , 3-oxazin-6- carboxilato de (R,S) -etilo El 2 , 5-dihidroxitereftalato de dietilo (7.00 g, 27.5 mmol) y dimetil-acetal de 4-aminobutiraldehído (7.00 g, 43.4 mmol) se colocaron en un tubo de ensayo grande y se hirvieron durante 5 minutos. La mezcla de reacción se vertió en un embudo de separación y se mezcló completamente con 800 mL de EtOAc y 100 mL de HC1 .6 N. Después de 30 minutos, la capa orgánica se secó sobre Na2S04 y el solvente se evaporó para producir una aceite amarillo, el cual se purificó en gei de sílice para proporcionar 4.90 g (64%) de cristales harinosos, incoloros del compuesto del título con un P.F. = 139-141°C. IR: 1676, 1454, 1240 y 1200 cm"1. RMN H (200 MHz) d 10.48, (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.47 (1H, s) , 5.46 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.75 - 3.95 (1H, m) , 3.50 - 3.70 (1H, m) , 1.80 - 2.60 (4H, m) y 1.42 ppm (3H, t, J = 7.2 Hz) .

EJEMPLO 8 (R,S) -7- (piperidilcarbonil) -3aff-benzo [e]pirrolidino [2 , 1- b] 1 , 3-oxazaperhidroin-9-ona El trietilaluminio (1.1 mL de 2M en tolueno, 2.2 mmol) y 400 mg de piperidina (4.7 mmol) se adicionaron a una solución de 500 mg de 9-oxo-3aH-benzo [3, 4-e] pirrolidino [2, 1-b] 1, 3-oxazin-7-carboxilato de metilo (2.0 mmol) en 10 mL CHC13 seco. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se enfrió rápidamente con ácido acético. La mezcla se concentró sobre gel de sílice bajo presión reducida y se eluyó con hexano/EtOAc (1:1) para producir 537 mg (90%) de un sólido de color blanco con un P.F. = 134-136°C. IR: 1673, 1626, 1434 y 1255 cnf1. RMN 1H (200 MHz) d 7.96 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 7.53 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz) , 7.00 (1H, d, J = 8.4 Hz} , 5.52 (1H, t, J = 5.7 Hz), 3.20 - 4.00 (6H, m) y 1.40 - 2.60 ppm (10H, m) .

EJEMPLO 9 (R, S) - (7-metoxi-9-oxo (3aH-benzo [e]pirrolidino [2 , 1-b] 1 , 3- oxazin-6-il) ) -N ,N-dim tilcarboxam da A 1.6 g (5 mmol) de clorhidrato de dimetilamina en 60 mL de CH2CI2 seco se adicionaron 10 mL de ALMe3 2.0 M en tolueno con agitación bajo Ar. Luego se adicionaron cinco mmoles (1.4 g) del éster del ejemplo 7 en 40 mL de CH2C12 y se calentaron a reflujo durante 0.5 horas, tiempo en el cual el CH2CI2 se destiló y se reemplazó con 40 mL de tolueno seco. Después del calentamiento a reflujo durante otra hora, la mezcla de reacción se mezcló con 50 mL de HC1 3 M. Después de que se separaron las capas, la capa acuosa se extrajo con 3 x 50 mL de CH2CI2. Las capas orgánicas, combinadas se secaron sobre NaS04 y el solvente se removió in vacuo para producir 81C mg de amida fenólica cruda (rendimiento del 58%). IR: 1652 cm"1. CI-EM 277.2 amu (M+H) . producto de amina anterior (810 mg, 2.9 mmo 40 mL de DMF anhidro bajo argón se adicionaron 174 mg (4.35 mmol) de NaH al 60% de súbito, con buena agitación. Después de 10 minutos a temperatura ambiente, la temperatura del baño se elevó a 65 °C y se adicionó inmediatamente 0.25 mL de Mel (11.6 mmol). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se enfrió rápidamente con 5 mL de agua. Entonces se eliminó el agua y la DMF bajo vacio y el residuo se sometió a la cromatografía en 150 g de gel de sílice con EtOAc. Las fracciones combinadas produjeron 600 mg (71%). IR: 1666 y 1620 cm"1. CI-EM 291.2 (M+H). RMN lti (500 MKz) d 7.43 (1K, s), 6.88 (1H, s) , 5.49 (1H, m) , 3.86 (3H, s), 3.84 (1H, m) , 3.68 (1H, m) , 3.11 (3H, s), 2.84 (3H, s), 2.49 (1H, m) , 2.24 (1H, m) , 2.16 (1H, m) y 1.95 ppm (1H, m) .

EJEMPLO 10 (R, S) -N- (2- idroxietil) (7-hidroxi-9-oxo (3afl-benzo [e] pirrolidino [2 , 1-b] 1 , 3-oxazaperhidroin-6-il) ) carboxamida El 7-hidroxi-9-oxo-3aH-beriZO [e]pirrolidino[2, 1-b] 1 , 3-oxazin-6-carboxilato de etilo (ejemplo 7 anterior) (1.20 g, 4.83 mmol) y etanolamina (1.00 g, 16.3 mmol) se combinaron y se calentaron a reflujo durante 90 segundos. La mezcla de reacción fría se diluyó con CHCI3, se acidificó con ácido acético y se concentró sobre gel de sílice bajo presión reducida. La elución con CH2Cl2/MeOH (95:5) produjo 1.50 g de hidroxietilamida como un sólido ceroso. IR: 3000-3500, 1650, 1562, 1470, 1344, 1264, 1211 y 1066 era"1.

EJEMPLO 11 (R,S) , (R, S) -2H,3ff,12aH, 6aH-l, 3-oxazolidino (2, 3- b]pirrolidino[2",l"-2' ,3' ] (1 , 3-oxazino) [5' ,6' -2 , 1] benzo [4 , 5- e] 1 , 3-oxazaperhidroin- , 10-diona La N- ( 2-hidroxietil ) (7-hidroxi-9-oxo (3atf-benzo [e] pirrolidino [2, 1-b] 1, -oxazaperhidroin-6-il ) ) carboxamida (producto del ejemplo 10) (1.50 g, 5.13 mmol) se suspendió en 20 mL de CHCI3 seco junto con 4.6 mL de trimetilortoformiato (43 mmol) y 1.0 mL de ácido fórmico al 96% (21 mmol) y se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción fría se neutralizó con carbonato de potasio y se concentró sobre gel de sílice bajo presión reducida. La elución con hexano/EtOAc (1:1) y la recristalización a partir de acetato de etilo proporcionó 430 mg de un sólido de color blanco con un P.F. = 285-287°C. IR: 1675, 1458 y 1421 cnf1. RMN :H (200 MHz) d 7.66 (0.5H, s) , 7.64 (0.5H, s) , 7.54 (0.5H, s), 7.51 (0.5H, s), 6.22 (0.5H, s) , 6.21 (0.5H, s) , 5.45 - 5.53 (1H, m) , 4.20 - 4.40 (3H, m) , 3.75 - 3.95 (1H, m) , 3.55 - 3.70 (2H, m) y 1.90 - 2.58 ppm (4H, m) .

EJEMPLO 12 (R, S) , (R, S) -2H, 3E, BE, 9H, 12aff, 6aH-l , 3-oxazolidino [2 , 3-b] 1 ,3- oxazolidino[2",3"-2' ,3' ] (1 , 3-oxazino) [5' , 6' -2 , 1] banzo [ , 5- ?] 1 , 3-oxazaperhidroin-4 , 10-diona El 2 , 5-dihidroxitereftalato de dietilo y etanoiamina se mezclaron y se calentaron a reflujo durante 90 segundos. La mezcla fría se . diluyó con cloroformo, metanol y ácido acético y se concentró sobre gel de sílice bajo presión reducida. La elución con CH2Cl2/MeOH (90:10) proporcionó 1.20 g de bisamida cruda. La amida cruda se suspendió en 20 mL de CHCI3 seco junto con 4.6 mL de trimeti lortoformiato (43 mmol) y 1.0 mL de ácido fórmico al 96% (21 ramo!) y se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla fría se neutralizó con carbonato de potasio y se concentró sobre gel de sílice bajo presión reducida. El producto se eluyó y se cristalizó a partir de acetato de etilo para producir 88 mg (3.5%) de un polvo blanco con un P.F. = 305-306°C. IR: 1675, 1458 y 1421 cm"1. RMN XH (200 MHz) d 7.62, (0.5 H, s) , 7.60 (0.5 H, s), 6.24 (0.5 H, s), 6.23 (0.5 H) , 4.20 - 4.42 (6H, m) y 3.50 -3.70 ppm (2H, m) .

EJEMPLO 13 (R,S) , (R,S) -HaH,4aH-piperidino[2,l-b]piperidino[2",l"- 2 ',3'] (1 , 3-oxazaperhidroino) [5' , 6' - , 5]benzo [e] 1 , 3-oxazin- 7 , 14-diona La síntesis se realizó esencialmente como en el ejemplo 1, método A excepto por la sustitución de dietil-acetal de 5-aminopentanal por dietil-acetal de 4-aminobutiraldehídc. RMN ?? (200 MHz) d 7.502 (s) , 7.493 (s) , 5.19 (2H, dd, J = 4.18 & 9.6 Hz) , 4.47 (2H, dm, J = 14 Hz) , 2.78 (2H, tm, J = 13 Hz), 2.24 (2H, m) , 1.85 (6H, m) y 1.51 ppm (4H, m) .

EJEMPLO 14 Preparación de (R, S) -6- (morfolin-4-ilcarbonil) -3aH- benzo [e]pirrolidino (2 , 1-b] 1 , 3-oxazin-9-ona ? una solución de 9-oxo-3aH-benzo [e] pirrolidino [2 , 1-b] 1, 3-oxazaperhidroin-6-carbo ilato de metilo (compuesto del ejemplo 3) en 20 mL de metanol en un matraz Erlenmeyer de 125 mL se adicionaron 20 mL de NaOH 1N. Después de agitar vigorosamente durante 30 minutos, la solución se acidificó a pH 2 con HC1 1 . El producto precipitado de color blanco, resultante se filtró y se lavó con 25 mL de agua. Este sólido se disolvió en acetato de etilo/metanol (i/1) y se secó sobre Na2SC>4 anhidro. La solución se concentró para dar 703 mg (81%) de un sólido de color blanco. IR: 1712 y 1637 crrf1. A una suspensión de ácido 9-oxo-3aH-benzo [e] pirrolidino [2 , 1-b] 1 , 3-oxazin-6-carboxílico (300 mg, 1.29 mmol) en CH2C12 se adicionó 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (209 mg, 1.29 mmol) en un matraz de fondo redondo de 25 mL. Después de 2 horas, se adicionó morfolina por medio de una jeringa. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 30 minutos y luego se lavó con HC1 1N, NaHC03 saturado y salmuera. La capa orgánica entonces se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar 375 mg de una espuma. El producto se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice al eluir con acetato de etilo para producir 330 mg de cristales blanquecinos (85%) con un P.F. = 184-186°C. IR: 1669 y 1636 cm"1. RMN 2H d 7.98 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 7.10 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.99 (1H, d, J = 1.4 Hz) , 5.51 (1H, t, J = 6 Hz), 3.85 (1H, m) , 3.78 (4H, s amplio), 3.60 (1H, m) , 3.60 (2H, s amplio), 3.40 (2H, s amplio), 2.45 (1H, m) , 2.27 (1H, m) , 2.13 (1H, m) y 1.98 ppm (1H, m) .

EJEMPLO 15 Preparación de (R, S) -6- [ (4-hidroxipiperidil) carbonil] -3aH- benzo [e] irrolidi.no [2 , 1-b] , 3-oxazin-9-ona A una suspensión de ácido 9-oxo-3aH-benzo [e] irrolidino [2 , 1-b] 1, 3-oxazin-6-carboxílico (160 mg, 0.689 mmol) en 2 mL de diclorometano en un matraz de 25 mL en forma de pera se adicionó 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (112 mg, 0.689 mmol) . La agitación se mantuvo bajo presión positiva d argón y la disolución completa se logró en 1 hora. L solución se agitó durante 2 horas adicionales y luego s adicionó lentamente por medio de jeringa a una solució agitada de 4-hidroxipiperidina (148 mg, 3.44 mmol) en 5 mL d CH2CI2. La mezcla de reacción resultante se lavó con HC1 1N NaHCOs saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobr N jSOü anhidro, se filtró y se concentró para dar 174 mg d una espuma de color blanco. La espuma se cristalizó a parti de CH2C12/Et20 para producir 158 mg de un sólido de colo blanco (72%) con un P.F. = 130-135°C. IR: 3400, 1657 y 161 cm"1. RMN :H d 7.96 <1H, d, J = 7.9 Hz), 7.10 (1H, d, J .= 7. Hz), 7.00 (1H, s), 5.51 (1H, t, J = 6.0 Hz) , 4.16 (1H, amplio), 3.99 (1H, m) , 3.86 (1H, m) , 3.63 (1H, m) , 3.60 (1H s amplio), 3.42 (1H, s amplio), 3.17 (1H, s amplio), 2.4 (1H, m), 2.27 (1H, m), 2.13. (1H, m) , 2.0 (1H, s amplio), 1.9 (1H, m) , 1.61 (2H, s amplio) y 1.49 ppm (1H, s amplio).

EJEMPLO 16 Preparación de (R, S) -6- [ (4-metilpiperazinil) carbonil] -3aH- benzo [e_pirrolidino [2 , l-b] 1 , 3-oxazin-9-ona El procedimiento para la preparación del compuest del ejemplo 14 se siguió con la sustitución de 1 metilpiperazina por morfolina para proporcionar 378 mg (94%) IR: 1666 y 1633 m"1. RMN XH d 7.97 (1H, d) , 7.10 (1H, d) 7.00 (1H, s), 5.51 (1H, t), 3.86 (1H, m) , 3.79 (2H, amplio), 3.62 (1H, m) , 3.39 (1H, s amplio), 2.48 (4H, m) 2.32 (3H, s), 2.25 (2H, m) , 2.13 (1H, m) y 1.96 ppm (1H, m) .

EJEMPLO 17 Preparación de (R, S) -6- [ (4-aminopiperidil) carbonil] -3aH- benzo [e]pirrolidino [2 , 1-b] 1 , 3-oxazin-9-ona Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos equipado con un termómetro se cargó con azida de sodio (3.25 g, 50.0 mmol) y H20 caliente (3.25 mL) . La pasta resultante se agitó vigorosamente cuando se adicionaron 20 mL de benceno. La solución heterogénea, resultante se enfrió a 5°C y luego se adicionó gota a gota H2SO4 (1.34 mL, 25.0 mmol). La temperatura de la solución se mantuvo abajo de 10 °C y la agitación continuó durante 5 minutos adicionales. La capa orgánica se decantó en un matraz Erlenmeyer, se secó sobre Na2S04 anhidro y se utilizó en la siguiente reacción.

Se adicionó diisopropilazodicarboxilato por medio de una jeringa a una solución de 4-hidroxipiperidina (2.0 g, 20 mmol) y trifeniifosfina (6.75 g, 25.7 mmol) en CH2Ci2- La adición inicial de una porción de la solución de ácido hidrazoico anterior produjo la ebullición vigorosa y, por lo tanto, la solución se enfrió en baño de hielo durante el resto de la adición. La agitación continuó en el baño de hielo, el cual se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 16 horas, la solución se lavó con H20 seguido por HC1 1N. La solución ácida se lavó con Et20/EtOAc (2/1) y luego se hizo básica a pH 9 con NaOH 1N. La solución acuosa, nebulosa, resultante se extrajo con CH2CI2. La capa orgánica se secó sobre a2S04, se filtró y se concentró para dar 1.05 g de un aceite amarillo (42%) . IR: 2092 cm"1. El producto crudo se utilizó sin purificación adicional en siguiente pase, el cual siguió el procedimiento del ejemplo 14 anterior con la sustitución de 4-azidopiperidina por morfolina. El producto crudo se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice mediante la elución con hexano/acetato de etilo 3/1, el cual proporcionó 304 mg de 6- [ ( 4-azidopiperidil ) carbonil] -3aH-benzo [e] pirrolidino [ 2 , 1-b] 1 , 3,-oxazin-9-ona como una espuma (73%). IR: 2095, 1670 y 1636 cm"1. A un matraz Parr de 50 mL inundado previamente con argón se adicionó Pd al 10%/C (90 mg) seguido por una solución de 304 mg de 6- [( 4-azidopiperidil ) carbonil ] -3aH-benzo [e ] pirrolidino [2 , 1-b] 1 , 3-oxazin-9-ona (0.891 minci) en 5 mL de MeOH. La solución resultante se trató con hidrógeno a 1.755 kg/cm2 (25 psi) durante 2 horas, se filtró a través de celite y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por medio la cromatografía en gel de sílice mediante la elución con CH2Cl2/MeOH 15/1, seguido por CH2Cl2/ eOH 15/1 (NH4OH al 1%) para proporcionar 220 mg del producto puro. RMN :H (500 MHz) d 7.96 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 6.99 (1H, s), 5.51 (1H, t, J = 5.9 Hz) , 4.57 (1H, d amplio), 3.85 (1H, m) , 3.67 (1H, s amplio), 3.63 (1H, m) , 3.04 (1H, s amplio), 2.98 (1H, m) , 2.94 (1H, s amplio), 2.45 (1H, m) , 2.27 (1H, m) , 2.13 (1H, m) , 1.95 (1H, m) , 1.95 (1H, s amplio), 1.77 (1H, s amplio), 1.39 (1H, s amplio) y 1.26 ppm (1H, s amplio) .

EJEMPLO 18 Preparación de (R, S) -6- [ (4-metilpiperidil) carbonil] -3aH- benzo [e] irrolidino [2 , 1-b] 1 , 3-oxazin-9-ona A un matraz de fondo redondo de 2 cuellos con capacidad de 100 mL equipado con un condensador de reflujo se adicionó 9-oxo-3aH-benzo [e] pirrolidino [2, 1-b 1, 3-oxa?aperhidroin-6-carboxilato de etilo (343 mg, 1.41 mmol) y 20 mL de CH2CI bajo una atmósfera de argón. La solución agitada se cargó con trimetilaluminio ¡1.5 mL, 3.0 mmol) y después de 30 minutos, se adicionó 4-metilpiperidina (0.19 mL, 2.9 mmol) por medio de una jeringa. Después de que la solución se calentó a reflujo durante 24 horas y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 72 horas adicionales, se enfrió rápidamente con H2O seguido por la adición lenta de HC1 6 N. La capa orgánica se aisló y la capa se extrajo con tres porciones de 50 mL de CH2CI2, las cuales se combinaron con la capa orgánica y se lavaron cor. agua, salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El aceite resultante se purificó por medio de la cromatografía en gel de sílice al eluir con hexano/acetato de etilo 1:1. Las fracciones puras se concentraron para dar 323 mg de una espuma (54%). IR: 1668 y 1625 cm"!. RMN :H (500 MHz ) d 7.96 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 7.09 (1H, d) , 6.99 (1H, s), 5.51 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.66 (1H, d amplio), 3.86 (1H, m) , 3.62 (2H, m) , 2.96 (1H, t amplio), 2.76 (1H, t amplio), 2.44 (1H, m) , 2.27 (1H, m) , 2.12 (1H, m) , 1.94 (1H, m) , 1.77 (1H, d amplio), 1.65 (2H, m) , 1.22 (1H, m) , 1.08 (1H, m) y 0.98 ppm (3H, d, J = 6.3 Hz) .

EJEMPLO 19 Preparación de (R, S) -1- [ (9-oxo-3aH-benzo [e]pirrolidino [2,1- b] l,3-oxazin-6-il) carbonil]piperidin-4-carbonitrilo El procedimiento del compuesto del ejemplo 14 se siguió excepto por la sustitución de 4-cianopiperidina por morfolina para producir el 1- [ ( 9-oxo-3aH-benzo [e] pirrolidino [2, 1-b] 1, 3-oxazin-6-il ) carbonil] piperidin-4-carbonitrilo como un sólido cristalino de color blanco (61%). P.F. = 154-156°C. IR: 1667 y 1633 cm"1. RMN :H d 7.98 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.98 (1H, s), 5.52 (1H, t, J = 5.96 Hz) , 3.92 (1H, s amplio), 3.86 (1H, m) , 2.27 (1H, m) , 2.14 (1H, m) , 1.96 (1H, m) y 1.85 ppm (4H, s amplio) .

EJEMPLO 20 Preparación de (R,S) , (R, S) -3- (hidroximetil) -6aH-cromano [7 , 6- e] pirrolidino [2 , 1-b] 1 , 3-oxazin-4 , 10-diona La is'oxazolina del ejemplo 18 (570 mg, 2.00 mmol) se disolvió en 100 mL de metanol. Se adicionó una solución de ácido bórico (1.00 g) en 20 mL de agua y 1.00 g de Níquel Raney y la mezcla resultante se trató con hidrógeno a una atmósfera durante 2 horas a temperatura ambiente. El metanol se evaporó y el residuo se extrajo con 200 mL de EtOAc, el cual se secó sobre Na2S04. La evaporación del solvente proporcionó 420 mg de un aceite, el cual se purificó en gel de sílice con la elución por hexano al 20%/EtOAc. La cristalización del solvente de elución proporcionó 202 mg de la cetona con un sólido de color de color amarillo con un P.F. =. 189-190°C. EM: 290.1 (M+l). IR: 1667 y 1450 cnf1. RMN 2H (500 MHz) d 7.57 (1H, s), 7.56 (1H, s) , 7.47, (2H, s), 5.43 - 5.46 (2H, m) , 4.39 - 4.62 (4H, m) , 3.99 - 4.06 (4H, m) , 3.60 - 3.88 (4H, m) , 3.00 - 3.05 (2H, m) y 1.92 - 2.47 ppm (8H, m) confirmando la estructura del compuesto.

EJEMPLO 21 Preparación de 3 , 8-dietil-2H, 7H-1 , 3-oxazaperhidroino [5' 4 , 5] benzo [e] 1 , 3-oxazin-4 , 9-diona A 840 mg (3.0 mmol) de 2, 5-dihidroxitereftalato de dietilo en 100 mL de CHC13 anhidro bajo argón a C°C se adicionaron 10 mL (20 mmol) de AlMes 2.0 en tolueno con agitación. Después de esto, también se adicionaron 5.0 mL (77 mmol) de etil-amina anhidra. Durante ambas adiciones, la emisión de gas fue extensiva. La mezcla de reacción se calentó lentamente a reflujo lentamente y luego se calentó a reflujo bajo argón durante 3 horas. En este punto de tiempo, no se pudo detectar material de inicio por medio de la TLC (EtOAc/hexanos 1:1). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 200 mL de HC1 3 M. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con 3 x 100 mL de EtOAc. Las capas orgánicas, combinadas se secaron sobre NasSC y el solvente se evaporó in vacuo para producir 600 mg de la diaraida (rendimiento del 79%). RMN ;H (500 ???) d 11.61 (2H, s), 6.94 (2H, s) , 6.28 (2H, s amplio), 3.51 (4H, q) y 1.28 ppm, (6H, t) . A 4.9 g (19.4 mmol) de una diamida acumulada, 5.0 g (56 mmol) de trioxano y 4.6 g (20 mmol) de ácido canfcrsulfónico en 340 mL de solvente (THF al 17%/CC14) se adicionaron 10 gotas de H2SO4 concentrado. La mezcla de reacción incolora entonces se llevó a reflujo bajo argón con agitación. El agua se eliminó de forma azeotrópica de la mezcla de reacción durante el reflujo medíante la incorporación de un embudo de adición de brazo lateral de 250 mL con tamices moleculares 3 A (100 g) en la trayectoria del vapor. Después de 18 horas, los tamices moleculares se cambiaron, se adicionaron 3.6 g adicionales (40 mmol) de trioxano y el reflujo continuó durante toda la noche. Al siguiente día, los tamices se cambiaron nuevamente, se adicionaron 3.8 g (42 mmol) de trioxano y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante otras 4 horas. No hubo materia de inicio en la mezcla de reacción de color café, la cual se enfrió a 10-15°C con un baño de hielo y luego se mezcló con 200 mL de NaOH 0.5 M enfriado con hielo. La capa orgánica, separada se lavó con 100 mL de H20 y secó sobre Na2S04. La remoción del solvente in vacuo produjo 2.5 g de material crudo, el cual se sometió a la cromatografía en 150 g de gel de sílice utilizando 2 L de EtOAc para producir 1.5 g (28%) de producto con un P.F. = 236-237°C. La recristalización a partir de Et20/CH2C12 3:1 proporcionó 1.09 g (20%) de 3 , 8 -dietil -2H, 7H- 1 , 3 -oxazaperhidroino [5' , 6' - 4, 5] benzo [e] 1,3 -oxazin-4 , 9-diona . CI/EM m/z = 220.1 y 277.2 amu . RMN ?? (500 MHz) d 7.57 (1H, s) , 5.16 (2H, s) , 3.60 (2H, q, J = 7.23 Hz) y 1.25 (3H, t, J = 7.23 Hz) .

EJEMPLO 22 Preparación de (R, S) -3-me il-2H, 6aH-pirrolidi.no [2" , 1"-3' , 2' ] 1 , 3- oxazino [5' , 6' - , 5]benzo [e] 1 , 3-oxazaperhidroin-4 , 10-diona A 1.4 g (5.1 mmol) de 7-hidroxi-9-oxo-3aH-benzo [e] pirrolidino [2, 1-b] 1, 3-oxazin-6-carboxilato de etilo (el producto del ejemplo 7) en 120 mL de CHCI3 seco (baño de agua a 0°C) se adicionaron 5.0 mL (10 mmol) de AlMe3 2.0 M en CH2C1? y 6.0 mL (12 mmol) de una solución 2.0 M de dimetilamina en THF. Después de 15 minutos de emisión de gas constante, el baño de agua se reemplazó con un baño de aceite y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1.5 horas, seguido por la agitación durante toda la noche a temperatura ambiente. Después se agregaron 6.0 mL adicionales (12 mmol) de una solución de AlMe3 y 6.0 mL (12 mmol) de dimetilamina en THF, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas y se vertió en 200 mL de HC1 3 M con mezclado completo. La capa acuosa, separada se extrajo con 3 x 100 mL de CHCI3 y las capas orgánicas, combinadas se secaron sobre MgSO^. Los solventes se eliminaron in vacuo para producir 1.2 g de amida fenólica con un rendimiento de 91% como un sólido ceroso. CI EM: 263.3 amu (M+l) . IR: 3319, 1652, 1608 y 1455 cm"1. A 1.0 g (3.8 mmol) de la amida fenólica anterior en 300 mL de CHCI3 anhidro bajo argón se adicionaron 900 mg (10.0 mmol) de s-trioxano, seguido por 2.0 g de H-S04 con agitación. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche, se enfrió a temperatura ambiente y luego se lavó con 200 mL de NaHCÜ3 saturado. La capa acuosa se extrajo nuevamente con 4 x 100 mL de CH2CI2 y las capas orgánicas, combinadas se secaron sobre MgS04. El solvente se eliminó in vacuo para proporcionar 900 mg de un residuo de color amarillo pálido, el cual se sometió a la cromatografía en 400 g de gel de sílice (EtOAc) para producir 800 mg (77%) de un polvo incoloro. P.F. = 195-196°C. IR 1672 y 1454 cirf1. CI-EM 275.3 amu ( + 1). RMN XH (500 MHz) d 7.57 (1H, s), 7.54 (1H, s), 5.47 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.16 (2H, m) , 3.83 (1H, m) , 3.65 (1H, m) , 3.12 (3H, s), 2.45 (1H, m) , 2.26 (1H, m) , 2.14 (1H, m) y 1.96 ppm (1H, m) .

EJEMPLO 23 Preparación de (R, S) -3-etil-2H, 6aH-pirrolidino [2" , 1"-3' ,2' ] 1 , 3-oxazino [5' , 6' - , 5]benzo [e] 1 , 3-oxazaperhidroin-4 , 10- diona La síntesis de la 3-etil-2H, 6aH-pirrolidino [2", 1"-3' , 2' ] 1, 3-oxazino [ 5' , 6' -4, 5] benzo [e] 1, 3-oxazaperhidroin-4 ,10- diona se realizó esencialmente como se describe en el ejemplo 22 anterior con la sustitución de etilamina anhidra por la solución de metilamina . El material crudo se aplicó a 50 g del gel de sílice y se eluyó con EtOAc para proporcionar el producto puro con un rendimiento de 61% con un P.F. = 197- 198°C. IR: 1667 y 1451 cm"1. CI-EM 289.2 amu (M+H) . R N :H (500 MHz ) d 7.57 [1H, s) , 7.54 (1H, s) , 5.47 (1H, t, J = 6.0 Hz), 5.18 (2H, m) , 3.66 (1H, m) , 3.65 (2H, m) , 2.48 (1H, m) , 2.26 (1H, m) , 2.17 (1H, m) , 1.94 (1H, m) y 1.22 ppm (3H, t, J = 7.2 Hz) .

EJEMPLO 24 Preparación de ( , S) -3-propil-2H , 6aH-pirrolidino [2" , 1"- 3' ,2' ] 1 , 3-oxazino [5' ,6' -4 , 5]benzo [e] 1 , 3-oxazaperhidroin-4 , 10- La síntesis de la 3-propil-2H, 6aH- pirrolidino [2", 1"-3' , 2' ] 1, 3-oxazino [5' , 6' -4, 5]benzo [e] 1,3- oxazaperhidroin-4 , 10-diona se realizó esencialmente como se describe en el ejemplo 22 anterior con la sustitución de n- propilamina por la solución de metilamina para producir un residuo ceros©, el cual se sometió a la cromatografía en gel de sílice para proporcionar un sólido incoloro con un P.F. = 153-154°C. IR (NaCl) 1667 y 1454 cnf1. CI-EM 303.1 amu (M +1). RMN XH d 7.58 (1H, s) , 7.54 (1H, s), 5.45 (1H, t, J = 6.1 Hz), 5.17 (2H, m) , 3.87 (1H, m) , 3.65 (1H, m) , 3.52 (2H, m) , 2.48 (1H, m) , 2.30 (1H, m) , 2.15 (1H, m) , 1.97 (1H, m) , 1.69 (1H, m) , 1.68 (2H, m) y 0.99 ppm (3H, t, J = 7.5 Hz) .

EJEMPLO 25 Preparación de (R, S) -3- (metiletil) -2H , 6aH-pirrolidi.no [2" , 1"-3' ,2' ]l,3-oxazino[5' ,6' - , 5]benzo [e] 1 , 3-oxazaperhidroin-4 , 10- diona La síntesis de la 3- (metiletil) -2H, 6aH-pirrolidino [2", 1"-3' , 2' ] 1 , 3-oxazino [ 5' , 6' -4 , 5 ] benzo [e] 1, 3-oxazaperhidroin-4 , 10-diona se realizó esencialmente se describe en el ejemplo 22 anterior con la sustitución de isopropilamina por la solución de metilamina. La purificación final fue por medio de la cromatografía en columna de gel de sílice (rendimiento del 35%). P.F. = 204-205°C. IR: 1664 y 1452 cm"1. CI-EM 303.3 amu (M + 1). RMN 1H (500 MHz) d 7.58 (1H, s), 7.53 (1H, s), 5.49 (1H, t, J = 5.9 Hz), 5.14 (2H, m) , 4.87 (1H, sept, J = 4.9 Hz) , 3.88 (1H, dt, J = 11.6 & 7.3 Hz), 3.65 (1H, m) , 2.45 (1H, m) , 2.27 (1K, m) , 2.13 (1K, m) , 1.96 (1H, m) y 1.26 ppm (6H, m) .

EJEMPLO 26 Preparación de (R, S) -3-ciclopentil-2H, 6aH-pirrolidino [2" , 1"-3' ,2' ]l,3-oxazino[5' ,6' - , 5]benzo [e] 1 , 3-oxazaperhidroin- , 10- diona La síntesis de (R, S) -3-ciclopentil-2H, 6aH-pirrolidino [2", 1"-3' , 2' ] 1, 3-oxazino [5' , 6' -4, 5]benzo [e] 1, 3-oxazaperhidroin-4 , 10-diona se realizó esencialmente como se describe en el ejemplo 22 anterior con las siguientes excepciones: La ciciopenti-lamina pura se sustituyó per la solución de metilamina en THF; se utilizó tolueno como solvente para la reacción; en lugar del calentamiento a reflujo de la solución durante la noche, esto se calentó a 80°C. La purificación final fue por medio de la cromatografía en columna de gel de sílice (rendimiento del 56%). P.F. = 184-188°C. CI-EM 329.1 amu (M + 1). RMN :H (500 MHz) d 7.58 (1H, s), 7.53 (1H, s), 5.47 (1K, t, J = 6 Hz), 5.14 (2H, s) , 4.94 (1H, p, J = 8.5 Hz) 3.85 (1H, m) , 3.63 (1H, m) , 2.45 (1H, m) , 2.26 (1H, m) , 2.13 (1H, m) , 1.99 (1H, m) , 1.75 (1H, m) , 1.66 (1H, m) y 1.53 ppm (1H, m) . EJEMPLO 27 Preparación de (R, S) -3- [3 - (2 -oxopirrolidinil) ropil] -2H, 6aH- pirrolidino [2" , l"-3' ,2' ] 1, 3-oxazino [5' , 6' -4, 5]benzo [e] 1, 3- oxazaperhidroin- , 10 -diona La síntesis fue esencialmente como para el compuesto del ejemplo 22 con la excepción que se emplearon cinco equivalentes de ácido canforsulfonico en la etapa de ciclización final. P.F. = 189-190°C. IR: 1667 cm"1. CI-E 386.3 amu (M+l) . RMN ¾ (500 MHz) d 7.55 (2H, s) , 5.47 (1H, t, J = 6.0 Hz) , 5.22 (2H, s) , 3.85 (1H, m) , 3.64 (1H, m) , 3.52 (2H, m) , 3.42 (2H, m) , 3.37 (2H, m) , 2.46 (1H, m) ( 2.41 (2H, m) , 2.26 (1H, m) , 2.14 (1H, m) , 2.05 (2H, m) y 1.87 - 2.0 ppm (3H, m) . EJEMPLO 28 Preparación de (R, S) -3- (2H-benzo [d] 1, 3-dioxolen-5-ilmetil) - 2H, 6aH-pirrolidino [2" , 1" -3 ' , 2 ' ] 1, 3-oxazino [5' , 6' - 4, 5] benzo [e] 1, 3 -oxazaperhidroin- , 10 -diona La síntesis de la 3- (2H-benzo [d] 1 , 3-dioxolen-5-ilmetil) -2H,6aH-pirrolidino[2",l"-3',2']l,3-oxazino [5' , 6' -4 , 5] benzo [e] 1, 3-oxazaperhidroin- , 10-diona se llevó a cabo esencialmente de la misma manera como en el ejemplo 22 anterior con la excepción que la piperoni lamina se sustituyó por metilamina.

Espectroscopia IR (NaCl) 1680 y 1445 cm"1. CI-EM 395.3 amu, ( +H) . RMN 1H (500 MHz) d 7.62 (1H, s), 7.53 (1H, s), 6.87 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.79 (1H, s), 5.96 (2H, s), 5.49 (1H, m) , 5.14 (2H, m) , 4.70 (2H, dd), 3.88 (1H, m) , 3.65 (1H, m) , 2.48 (1H, m) , 2.24 (1H, m) , 2.15 (1H, m) y 1.97 ppm (1H, m) .

EJEMPLO 29 Preparación de (R, S) -3- (2 , 2 , 2-trifluoroetil) -2H , 6aH- pirrolidino[2",l"-3' , 2 '] 1 , 3-oxazino [5' , 6' -4 , 5]benzo [e] 1 , 3- oxazaperhidroin- , 10-diona El procedimiento para la síntesis 3-(2,2,2-trifluoroetil) -2H, 6aH-pirrolidino [2", 1"-3' , 2' ] 1, 3-oxazino[5',6'-4,5] benzo [e] 1 , 3-oxazaperhidroin- , 10-diona fue esencialmente el mismo como en el ejemplo 22 con la excepción que la trifluoroetilamina se sustituyó por metilamina . El procedimiento del trioxano se realizó en una escala de 5 mmol dando por resultado 1.2 g de trifluoroetilbenzoxazina purificada, en un rendimiento de 70% con un p.f. = 179-180°C. Espectroscopia IR (NaCl) 1672 y 1454 cm"1. CI-EM, 343.1 ( +H) . RMN XH (500 MHz) d 7.58 (1H, s) , 7.57 (1H, s), 5.48 (1H, m) , 5.29 (2H, m] , 4.21 (2H, m) , 3.84 (1H, m) , 3.67 (1H, m) , 2.52 (1H, m) , 2.30 (1H, m) , 2.18 (1H, m) y 2.00 ppm ( 1H, m) .

EJEMPLO 30 Preparación de (R, S) -4-etil-2H, 3H, 7aH-pirrolidino [2" , 1"- 3' , 2' ] 1 , 3-oxazino [5' , 6' -4 , 5]benzo [f] 1 , -oxazaperhidroepi 5 , 11-diona El éster dietilico del ácido 2,5-dihidroxitereftálico comercialmente disponible (7.00 g; 27.5 mmol) y el dietilacetal de 4-aminobutiraldehido (7.00 g; 43.4 mmol) se colocaron en un tubo de ensayo y se calentaron a reflujo durante 5 minutos. La mezcla de reacción se vertió en un embudo de separación con 800 mL de EtOAc y 100 mL de HC1 6N. Después de 30 minutos, la capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y el solvente se evaporó para producir un aceite amarillo. La cromatografía con evaporación instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 80/20) produjo 4.90 g (64%) de cristales harinosos, incoloros con las siguientes propiedades: P.F. = 139-141°C. RMN XH (300 MHz, CDC13) d 10.41 (1H, s), 7.49 (1H, s) , 7.44 (1H, s) , 5.41 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 3.86 - 3.76 (1H, m) , 3.64 - 3.53 (1K, m) , 2.46 - 2.33 (1H, m) , 2.25 - 2.02 (2H, m) , 1.99 - 1.82 (1H, m) , 1.38 ppm (3H, t, J = 7.2 Hz) . A una solución de 2.0 g (7.21 mmol) del fenol intermedio en 50 mL de tolueno se adicionaron 15 mL de 1,2-dibromoetáno y 2.4 g (17.4 mmol) de K2CO3. La mezcla se calentó a reflujo durante 48 horas, hasta que se consumió el material de inicio. El solvente se evaporó y se adicionaron 200 mL de EtOAc y 100 mL de agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y el solvente se evaporó. La cromatografía con evaporación instantánea sobre gel de sílice (EtOAc/Hexano 60/40) produjo un aceite incoloro, el cual se cristalizó después de 1 hora (2.1 g, 76%). P.F. = 98-99°C. RMN *H (300 MHz, CDCI3) d, 7.47 (1H, s) 7.36 (1H, s), 5.46 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.45 - 4.30 (4H, m) , 3.89 - 3.79 (1H, m) , 3.66 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.69 - 3.57 (1H, m) , 2.50 - 2.38 (1H, m) , 2.3,1 - 2.06 (2H, m) , 2.05 - 1.87 (1H, m) , 1.39 ppm ( 3H, t, J = 7.1 Hz) . Se disolvieron 720 mg (1.87 mmol) del bromuro intermedio en 30 mL de etanol. Se adicionó una solución de 350 mg de KOH (6.25 mmol) en 10 mL de agua. La reacción se completó después de 10 minutos. Se adicionaron 100 mL de agua y 200 mL de EtOAc y la mezcla se acidificó con HCl a pH 2. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y el solvente se evaporó, lo cual produjo un aceite incoloro (700 mg) . El aceite se disolvió en 50 mL de THF y se adicionó 1 mL de H2NEt y la mezcla se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se disolvió nuevamente en 50 mL de THF. A la solución se adicionaron 253 mg (1.87 mmol) de HOBT, 228 mg (1.87 mmol) de DMAP, 189 mg (1.87 mmol) de NEt3 y 1.08 g (5.61 mmol) de EDCI y la mezcla se agitó durante 24 horas. El solvente se evaporó y se adicionaron 100 mL de EtOAc y 100 mL de HCl acuoso (pH = 2) . La fase orgánica se secó sobre a2SO^ y se evaporó. La cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (EtOAc/Hexano 75/25) produjo 335 mg de un aceite incoloro (59%). La cristalización a partir de EtOAc/Hexano produjo 283 mg de cristales de color blanco con las siguientes propiedades: P.F. = 180-181°C. IR: 1670, 1631, 1475, 1443, 1034 cm"1. R N XH (500 MHz, CDC13) d 7.58 (1H, s), 7.36 (1H, s), 5.47 (1H, t, J = 6 Hz), 4.36 (1H, ddd, J = 10.9; 8.5 y 4.1 Hz), 4.29 (1H, ddd, J = 10.9; 4.6 y 4.2 Hz), 3.88 - 3.81 (1H, m) , 3.66 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 3.65 - 3.58 (1H, m) , 3.52 (1H, ddd, J = 15.8; 8.5 y 4.2 Hz) , 3.40 (1H, ddd, J = 15.8; 4.6 y 4.1 Hz), 2.48 - 2.41 (1H, m) , 2.30 - 2.22 (1K, m) , 2.17 - 2.08 (1H, m) , 2.00 - 1.90 (1H, m) , 1.26 ppm (3H, t, J = 7.1 Hz) .

EJEMPLO 31 Preparación de (R,S) -3- (4-oxo-4-pirrolidinilbutil) -2H, 6aH pirrolidino[2",l"-3' ,2' ] 1 , 3-oxazino [5' , 6' -4 , 5]benzo [e] 1 , 3 oxazaperhidroin-4 , 10-diona A 4.8 g (20 mmol) de CBZ-GABA (Org. Syn. Vol. III, Pg. # 167) en 50 mL de CHC13 se adicionaron 3.5 g (22 mmol) de CDI bajo una atmósfera de argón con agitación. Después de G hora, se adicionaron 5 mL de pirrolidina (exceso) . La mezcla de reacción se agitó durante otra hora antes de que se lavara con 100 mL de HC1 acuoso 1 M, 100 mL de NaHC03 acuoso, saturado y se secó sobre NaaSC . La concentración in vacuo produjo 6.0 g de una amida intermedia (una mancha para la TLC, EtOAc) . La amida se disolvió en 50 mL de EtOH y se hidrogenó durante toda la noche a 2.106 kg/cm¿ (30 psi) con 800 mg de Pd al 10%/C. La remoción del solvente produjo 3.5 g de la amina intermedia como un liquido ceroso de color amarillo pálido. A 1.3 g (5.22 mmol) del producto intermedio de ácido salicilico (véase el ejemplo 33 posteriormente para sus síntesis) suspendido en 40 mL de DMF se adicionaron 930 mg (5.74 mmol) de CDI . Después de 10 minutos, la suspensión se volvió una solución de color café claro y se calentó a 60-80°C durante 4 horas. La solución luego se enfrió a temperatura ambiente antes de que se adicionara 1.5 g (10 mmol) de la amina intermedia. La mezcla de reacción se dejó agitar durante toda la noche antes de que el solvente se removiera a presión de una bomba de aceite (40°C) . El residuo se disolvió en 200 mL de CH2C12, se lavó con 50 mL de HC1 1 M y 50 mL de NaHC03 saturado, se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo, para producir 1.1 g de producto intermedio de amida (una mancha en la TLC) . A 1.1 g (2.9 mmol) del producto intermedio de amida en 150 mL de CH2C12 al 33%/CHCl3 se adicionaron 5.4 g (60 mmol) de trioxano, 2.3 g (100 mmol) de ácido canforsulfónico y 10 gotas de H-2S04, con agitación bajo una atmósfera de argón. El sistema resultante de dos fases se calentó a reflujo y el agua se eliminó por 50 g de tamices moleculares 4 Á contenidos en un embudo de adición de brazo lateral de 125 mL. Después de que la mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche, los tamices se cambiaron y el calentamiento a reflujo continuó durante otras 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agiró con 100 mL de NaOH 1 M. La capa acuosa se extrajo con 3 x 100 mL de CK2C1;-. Las capas orgánicas, combinadas se lavaron con 200 mL de agua, se secaron sobre Na2SO< y se concentraron in vacuo para producir 1.5 g de un producto crudo. La cromatografía con evaporación instantánea en 150 g de gel de sílice con EtOH al 20% en EtOAc proporcionó 750 mg del producto (63%), como un sólido cristalino de color verde pálido, 98% puro por medio de CL-EM (M+H) = 400 amu con las siguientes propiedades IR: 1666, 1638, 1454, 1428 cnf1. RMN :H (300 MHz, CDC13) d 7.54 (1H, s), 7.53 (1H, s), 5.46 (1H, t, J = 5.6 Hz) , 5.21 (2H, s), 3.85 (1H, m) , 3.62 (1H, m) , 3.61 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.40 (4H, m) , 2.44 (1H, m) , 2.33 (2H, t, J = 6.9 Hz) , 2.26 (1H, m), 2.13 (1H, m) , 2.0 (4H, m) , 1.96 (1H, m) y 1.85 ppm (2H, m) .

EJEMPLO 32 Preparación de (R, S) -3- (3-morfolin-4-ilpropil) -2H, 6aH- pirrolidino[2",l"-3' ,2' ] 1 , 3-oxazino [5' ,6' - , 5]benzo [e] 1 , 3- oxazaperhidroin-4 , 10-diona La síntesis de la 3- (3-morfolin-4-ilpropil) -2H, 6aH-pirrolidino [2", l"-3' ,2' ] 1, 3-oxazino[5' , 6' - , 5] benzo [e] 1,3-oxazaperhidroin- , 10-diona se llevó a cabo como se indica en general en el ejemplo 22 anterior. Más específicamente, a 1.15 g (4.0 mmol) de 7-hidroxi-9-oxo-3aH-benzo [e] pirrolidino [2, 1-b] 1, 3-oxazin-6-carboxilato de etilo (el producto del ejemplo 7) en 30 mL de CH2CI2 bajo argón se adicionaron 3.0 mL (6.0 mmol) de AlMe3 con agitación. Se adicionó 1- (3-aminopropil) -morfolina (0.45 mL; 3.0 mmol) y la mezcla resultante se dejó agitar durante toda la noche a temperatura ambiente. Se adicionaron 0.6 mL adicionales de 1-(3-aminopropil) -morfolina durante un periodo de 3.5 horas a medida de que la mezcla se calentaba a reflujo. La reacción fue incompleta como lo indicó la TLC, por lo tanto la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó 1.0 mL (2.0 mmol) de AlMe3 2.0 M en tolueno. La mezcla se calentó a reflujo durante otras 2 horas y en este momento la TLC indicó la terminación. La mezcla de reacción se enfrió a 5°C y luego se enfrió rápidamente por la adición cuidadosa de HC1 12 M con agitación. La mezcla se ajustó a pH 7 con NaOH 10 M y se extrajo con 2 X 250 mL de THF. La solución se secó sobre Na^SC y la evaporación del solvente produjo 1.8 g de la amina fenólica, cruda con sólo trazas de la amina primaria . A 1.8 g del producto intermedio, crudo en 75 mL de ácido fórmico al 88% se adicionaron 400 mL de benceno y el sistema resultante de dos fases se llevó a reflujo bajo argón. Después de la remoción de 350 mL de benceno por medio de la destilación, se agregaron 400 mL adicionales de benceno y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche con agitación bajo argón. Todo el benceno se removió por destilación a presión atmosférica y luego se adicionaron 2 X 200 mL de benceno y subsecuentemente se removió in vacuo para dejar 2.2 g de un residuo oleoso. El residuo se trató con 50 mL de trietilamina, la cual luego se removió in vacuo. El residuo de esta operación se pasó a través de una columna corta (50 g de sílice, EtOH al 50%/EtOAc) para eliminar cualquier amina primaria. Después de la remoción del solvente de las fracciones de la cromatografía in vacuo, se tomó 1.5 g del residuo en 1.0 L de EtOAc y se lavó subsecuentemente con 2 X 50 mL de NaOH 1.0 M, 2 X 50 mL de salmuera y luego se secó sobre Na^SO^. El solvente se eliminó in vacuo para producir 700 mg de un residuo espeso de color café, el cual se sometió a la cromatografía en 75 g de gel de sílice (EtOH/EtOAc, 2:3) para producir un sólido incoloro con un p.f. = 153-155°C. Espectroscopia IR (NaCl): 1665 y 1454 era"1. CI-EM 388 amu (M+l). RMN :H (500 MHz) d 7.56 (1H, s ) ; 7.54 (1H, s); 5.47 (1H, m) ; 5.22 (2H, dd) ; 3.85 (1H, s) , 3.71 (5H, m) , 3.66 (3H, m) , 2.50 (6H, m) , 2.28 (1H, m) , 2.18 (1H, m) , 2.01 (1H, m) y 1.87 ppm (2H, m) .

EJEMPLO 33 Preparación de 2- (4 , 10-dioxo-2H, 6aH-pirrolidino [2" , 1"- ' , 2 ' ] 1 / 3-oxazino E5' , 6' -4 , 5]benzo [e] 1 , 3-oxazaperhidroin-3 il) acetato de (R, S , ) -metilo A 2.5 g (9.0 mmol) del éster (el producto del ejemplo 7) en 50 mL de THF/MeOH se adicionaron 50 mL de NaOH acuoso 1.0 , 1:1. La solución resultante de color amarillo se calentó a 40°C durante 1 hora bajo argón, con agitación. La TLC indicó que no quedaba material de inicio. La mezcla de reacción se concentró a 20 mL in vacuo, luego se enfrió a 4°C en un baño de hielo y se ajustó a pH 4 con HC1 concentrado. El producto precipitado, copioso de color blanco se colectó en un embudo Buchner, se lavó con varias porciones pequeñas de agua fría y se secó bajo vacio durante toda la noche. El rendimiento fue 1.3 g (54%) del producto intermedio de ácido salicilico como un sólido fino, incoloro. El ácido salicilico anterior se suspendió en 20 mL de DMF seco con agitación bajo una atmósfera de argón. A la suspensión seca se adicionó 0.92 g (5.7 mmol) de CDI y la mezcla agitada se calentó a 50°C durante 1 hora, punto en el cual se formó una solución de color amarillo. A esta solución se adicionó 1.0 g (8.0 mmol) de clorhidrato de éster metílico de glicina seguido por 5 mL (28.7 mmol) de diisopropiletilamina a 42°C con agitación. La mezcla de reacción se agitó a 40-45°C durante toda la noche bajo argón. La concentración de la solución proporcionó un residuo, el cual se colocó bajo vacío durante 16 horas a 0.1 mmHg. El residuo seco (5.8 g) se disolvió en 50 mL de EtOAc, se lavó con 100 mL de HC1 3 , 2 X 100 mL de agua, se secó sobre Na2S04 y luego se filtró a través de 200 g de gel de sílice. El gel de sílice se lavó con 1500 mL de EtOAc. La evaporación de EtOAc del producto intermedio de amida fenólica, purificada produjo 1.2 g (72%) de un sólido de color blanco. CI-EM 321, (M+l); 362 amu, ( +CH3CN÷H) . A 2.0 g de una amida fenólica (producto combinado de dos lotes) en 300 mL de CH2C12 al 33%/CHCl3 se adicionaron 4.6 g (20 mmol) de ácido canforsulfónico y 2.0 g (22 mmol) de trioxano. La solución resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. A la mezcla de reacción, se adicionaron cinco gotas de H2SO4 concentrado, después de lo cual se calentó a reflujo durante otras 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 10°C con un baño de hielo, luego se vertió en 100 mL de NaOH 1 M con agitación. La capa acuosa se separó y se extrajo con 3 X 50 mL de CH2CI2. Las capas orgánicas, combinadas luego se lavaron con 100 mL de agua, se secaron sobre gSO¿; y el solvente se removió in vacuo, para proporcionar 1.1 g cié la bis-benzoxazina cruda como un sólido ceroso. El producto crudo se sometió a la cromatografía en 150 g de gel sílice con el EtOAc como el eluyente para producir 650 mg (31%) de un material cristalino con un P.F. = 161-162°C. IR (NaCl) 1748, carbonilo de éster; 1665, carbonilos de amida y 1453 cm"1 C-O. CI-EM 333 amu, (M+l). RMN XH (CDCI3) d 7.60 (1H, s) , 7.58 (1H, s), 5.5 (1H, m) , 5.30 (2H, m) , 4.35 (2H, m) , 4.89 (1H, m) , 3.78 (3H, s) , 3.68 (1H, s) , 2.50 (1H, m) , 2.39 (1H, m) , 2.15 (1H, m) y 1.90 ppm (1H, m) .

EJEMPLO 34 Preparación de (R, £3) -3- (2-oxo-2-pirrolidiniletil) -2H , 6aH- pirrolidino[2",l"-3' ,2' ] 1 , 3-oxazino [5' , 6' - , 5]benzo [e] 1 , 3- oxazaperhidroin-4 , 10-ona A 450 mg (1.2 'mmol) del 2- ( 4 , 10-dioxo-2H, 6aH-pirrolidino[2", l"-3' ,2' ] 1, 3-oxazino [5' , 6' -4 , 5] benzo [e] 1, 3-oxazaperhidroin-3-il) acetato de (R, S) -metilo (ejemplo 33) en 80 mL de CHC13 seco se adicionaron 0.15 mL (1.8 mmol) de pirrolidina, seguido por 0.9 mL (1.8 mmol) de ALMe3 2.0 M en tolueno. La adición se realizó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón con agitación vigorosa. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1 hora seguido por la agitación durante .toda la noche a temperatura ambiente. Se adicionó pirrolidina (0.3 mL; 3.6 mirto1) seguido por 1.8 mL (3.6 mmol) de ALMe3 2.0 M en tolueno. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas, punto el cual no hubo material de inicio visible por medio de la TLC. La mezcla de reacción se enfrió a 5°C y luego se agitó con 50 mL de HC1 1 M. La capa acuosa se separó y se extrajo con 3 x 50 mL de CH2CI2. Las capas orgánicas, combinadas se lavaron con 50 mL de NaHCOj acuoso, saturado, se secaron sobre N.a2S04 y se concentraron in vacuo. La amida cruda (600 mg) se sometió a la cromatografía en 150 g de gel de sílice por medio de la elución con EtOH al 10% en EtOAc, seguido por la cristalización a partir de.10 mL de EtOAc para producir 458 mg (99%) de un polvo cristalino con un P.F. = 257-259°C. IR (NaCl) 1748 carbonilo, 1665, carbonilo de amida y 1453 crrf1 C-O. CI-EM 372, (M+H) ; 394, (M+Na) , 435 amu, (M+Na+CH3CN) . RMN H (500 Hz, CDC13) d 7.56 (1H, s), 7.55 (1H, s), 5.50 (1H, m) , 5.41 (2H, m) , 4.38 (2H, m) , 3.87 (1H, m) , 3.68 (1H, m) , 3.52 (4H, m) , 2.49 (1H, m) , 2.28 (1H, m) , 2.18 (1H, m) , 2.08 (2H, m) , 2.03 (1H, m) y 1.95 ppm (1H, m) .

EJEMPLO 35 Preparación de 7- (ciclohexilcarbonil) -3- (2-me oxietil) benzo [e] 1 , 3-oxazaperhidroin-4-ona El 3-hidroxibenzaldehído comercialmente disponible (10.0 g; 81.9 mmol) se disolvió en 40 mL de CH2C12 y 40 mL de HC(OEt)3 a temperatura ambiente seguido por la adición de 3.0 mL de una solución 1 M de BC13 en hexano. Después de que la mezcla se agitó durante 30 minutos, se filtró a través de 3 me de gel de sílice y el gel de sílice se lavó con una mezcla de 150 mL de hexano y 250 mL de EtOAc. El aceite resultante de' color anaranjado, el cual se obtuvo después de la remoción del solvente, se disolvió en 40 mL de THF y se adicionaron en porciones 3.5 g de NaH (~87 mmol, ~60% en aceite mineral). La mezcla se calentó a 170°C en un cilindro de acero en presencia de C02 (42.129 kg/cm2 (600 psi) ) durante 2 horas. Después del enfriamiento y la ventilación del exceso de C02, la mezcla se dividió entre 150 mL de EtOAc y 200 mL de agua. La fase de agua se trató con H2SO4 (pH 2) , se extrajo con 250 ¦mL de EtOAc y secó sobre a2S04. El solvente se evaporó para producir 9.2 g de un aceite de color café oscuro.

El aceite de color café oscuro (9.2 g; ~38 mmol) se disolvió en 80 mL de CH2CI2 y se adicionaron en porciones 9.2 g (56.7 mmol) de CDI . Después de agitar la solución durante 90 minutos a temperatura ambiente, se adicionaron 6.8 g (90.5 mmol) de H2N(CH2)20Me y la mezcla se agitó durante 10 horas adicionales. La mezcla se dividió entre 200 mL de agua y 200 mL de EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y la remoción del solvente dio por resultado un aceite de color café oscuro. La cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (EtOAc/Hexano 30/70) produjo 5.0 g (21%) de un aceite casi incoloro. RMN 1H (300 MHz , CDC13) d 12.30 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 1.5 Hz) , 6.97 (1H, dd, J = 8.3 y 1.5 Hz), 6.67 (1H, s amplio), 5.44 (1H, s), 3.69 - 3.35 (8H, m) , 3.40 (3H, s) y 1.28 - 1.20 ppm (6H, m) . El aldehido protegido (5.0 g/16.8 mmol) se disolvió en 100 mL de etanol. Se adicionaron 40 mL de agua y 1 mL de HC1 12 N. El solvente se eliminó completamente después de 30 minutos, lo cual produjo el aldehido como un sólido rojizo/beige (3.6 g) . El aldehido crudo se disolvió en 60 mL de CH2CI2, seguido por la adición de 10 g (111 mmol) de tricxano y 10 g de CuS04. Con la agitación vigorosa, se adicionaron gota a gota 1.3 mL de H2S04 concentrado. Después de 30 minutos, la mezcla del producto se filtró a través de gel sílice, que se lavó adicionalmente con 300 mL de EtOAc.

La solución orgánica, combinada se lavó con 30 mL de NaOK 1 M y se secó sobre Na2SÜ4. La remoción del solvente seguida por la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (EtOAc/Kexano 40/60 ? 60/40) produjo 1.7 g (43%) de cristales incoloros con las siguientes propiedades: P.F. = 71-73°C. RMN JH (300 MHz, CDC13) d 10.01 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.1 y 1.5 Hz) , 7.46 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.31 (2H, s) , 3.76 (2H, t, J = 4.8 Hz) , 3.60 (2H, t, J = 4.8 Hz) y 3.36 ppm (3H, s). A 500 mg (20.6 mmol) de magnesio en 10 mL de THF bajo una atmósfera de nitrógeno se adicionó un cristal de I2, 0.2 mL de 1 , 2-dibromoetano y 1 mL de una solución de 2.45 g (15 mmol) de bromociclohexano en 10 mL de THF . El resto de la solución de bromociclohexano se adicionó en porciones dentro de 5 minutos después que inició la reacción Grignard. La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos, después de lo cual se precipitaron algunas sales de magnesio. La solución del sobrenadante se adicionó a una solución del aldehido intermedio (1.7 g; 7.22 mmol) en 20 mL de THF. Resultó una solución de color amarillo, la cual se agitó durante 5 minutos adicionales. Se adicionaron lentamente veinte mi de agua seguido por 200 mL de EtOAc y una pequeña cantidad de HC1 (suficiente para disolver las sales de magnesio) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró para producir un aceite amarillo. La cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (acetona/tolueno 20/80) produjo 1.3 g (56%) de un aceite ligeramente amarillento (el cual se cristalizó después de varios días) con las siguientes propiedades: P.F. = 78-79°C. IR: 3431, 2926, 2852, 1657, 1620, 1438, 1117, 780 cm" 1. RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 7.8 y 1.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 1.5 Hz) , 5.24 (2H, s), 4.39 (1H, d, J = 6.6 Hz) , 3.74 - 3.68 (2H, m) , 3.58 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.35 (3H, s), 2.28 (1H, s amplio), 1.94 - 0.90 ppm (11 H, m) . El alcohol intermedio (1.0 g/3.1 mmol) se disolvió en 50 mL de CH2CI2 al cual se adicionaron 1.6 g (7.4 mmol) de PCC. Después de 50 minutos de agitación, la mezcla se filtró a través de 3 cm de gel de sílice, el cual se lavó con una mezcla de 175 mL de EtOAc/75 mL de hexano. La concentración y la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (EtOAc/hexano 40/60 ? 50/50) produjeron 700 mg (70%) de un aceite incoloro con las siguientes propiedades: IR: 2930, 2854, 1677, 1449, 1427, 1314, 986 cm"1. RMN XH (300 MHz, CDCI3) d 8.03 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.62 (1H, dd, J = 7.8 y 1.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.5 Hz) , 5.28 (2H, s) , 3.75 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.59 (2H, t, J = 5.0 Hz) , 3.35 (3H, s) , 3.27 -3.15 (1H, m) y 1.95 - 1.25 ppm (10H, m) .

EJEMPLO 36 Preparación de 7- (ciclopentilcarbonil) -3 -etil-2H-benzo [e] 1, 3 oxazaperhidroin-4-ona La síntesis se realizó esencialmente como en el ejemplo 35 con las siguientes excepciones: la sustitución de etilamina por 2 -metoxietilamina y bromociclopentano por bromociclohexano . La cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (EtOAc/hexano 40/60) produjo un aceite incoloro, el cual se cristalizó a partir de TBE/hexano para producir cristales de color blanco con las siguientes propiedades: P.F. = 53-54°C. IR: 1677, 1664, 1491, 1427, 1316 cm"1. RMN XH (300 MHz , CDCl3) d 8.04 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 7.66 (1H, dd, J = 8.3 y 1.5 Hz) , 7.53 (1H, d, J = 1.5 Hz) , 5.23 (2H, s), 3.72 - 3.58 (1H, m) , 3.62 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 1.98 - 1.60 (8H, m) y 1.26 ppm (3H, t, J = 7.2 Hz) .

EJEMPLO 37 Preparación de 3-etil-7- (perhidro-2H-piran-4-ilcarbonil) benzo [e] 1 , 3-oxazaperh±droin-4-ona La síntesis se realizó esencialmente como en el ejemplo 36 excepto por la sustitución de 4-clorotetrahidropirano por bromociclopentano. P.F. = 93-94 °C. IR: 1682, 1663, 1430, 1311 cm" \ RMN XH (300 MHz, CDC13) d 8.06 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 7.63 (1H, dd, J = 8.1 y 1.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.23 (2H, s) , 4.10 - 4.00 (2H, m) , 3.62 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 3.60 - 3.38 (3H, m) , 1.94 - 1.73 (4H, m) y 1.26 ppm (3H, t, J = 7.2 Hz) . EJEMPLO 38 Preparación de 7- (ciclohexilcarbonil) -3-etil-2H-benzo [e] 1 , 3- oxazaperhidroin-4-ona La síntesis se realizó esencialmente como en el ejemplo 36 excepto por la sustitución de bromociclohexano por bromociclopentano. La cristalización a partir de EtOAc/hexano proporcionó cristales de color blanco con las siguientes propiedades: P.F. - 69-70°C. IR: 2932, 1678, 1667, 1427, 1316 cm"1. RMN 2H (300 MHz , CDC13) d 8.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.63 (1H, dd J = 8.1 y 1.8 Hz) , 7.49 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 5.22 (2H, s), 3.62 (2H, g, J = 7.2 Hz) , 3.25 - 3.14 (1H, m) , 1.94 - 1.25 (10H, m) y 1.26 ppm (3H, t, J = 7.2 Hz) .

EJEMPLO 39 Preparación de 7- (2-ciclohexilacetil) -3-etil-2H-benzo [e] 1 ,3- oxazaperhidroin-4-ona La síntesis se realizó esencialmente como en el ejemplo 36 excepto por la sustitución de bromometilciclohexano por bromociclopentano. La cristalización a partir de MTBE/hexano produjo cristales de color blanco con las siguientes propiedades: P.F. = 55-58°C. IR: 2924, 2851, 1670, 1667, 1428, 1317, 894 cm"1. RMN :H (300 MHz, CDCI3) d 8.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.63 (1H, dd J = 8.1 y 1.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.22 (2H, s) , 3.62 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.80 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.03 - 1.88 (1H, m) , 1.80 - 0.92 (10H, m) y 1.26 ppm (3H, t, J = 7.5 Hz) .

EJEMPLO 40 Preparación de (R, S) , (R, S) -3-etil-7- [ (2-hidroxiciclohexil) carbonil] -2H-benzo [e] 1 , 3-oxazaperhidroin-4- ona El aldehido intermedio se sintetizó como en el ejemplo 36. A 1.2 g (5.85 mmol) de aldehido en 40 mL de etanol se adicionó una solución de 1.04 g (15 mmol) de H2N0H*HC1 y 1.59 g de Na2C03 (15 mmol) en 50 mL de agua. La solución se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y el producto precipitado de color blanco que se formó se disolvió nuevamente por el calentamiento de la solución a 50 °C. Después de 30 minutos adicionales a temperatura ambiente, el etanol acuoso se eliminó por evaporación y se adicionaron 50 mi de agua. La mezcla se extrajo con 1 x 200 mL y 1 x 100 mL de EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SOí y la evaporación del solvente produjo la oxima como un sólido de color ligeramente amarillo. La oxima (1.2 g, 5.45 mmol) se disolvió en 30 mL de DMF a la cual se adicionaron 800 mg (6.0 mmol) de NCS y 30 mL de HC1 gaseoso. La mezcla se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente hasta que se consumió el material de inicio. La mezcla se diluyó con 300 mL de EtOAc y se exrra o con 2 x 150 mL de agua. La fase orgánica se secó sobre Na^SC y el volumen se redujo a 100 mL. A esta mezcla se adicionaron 50 mL de DMF, 25 mL de ciclohexano y una solución de 1.5 mL de NEt3 en 25 mL de CH2C12 (gota a gota durante la noche) . El solvente se evaporó y se adicionaron 150 mL de agua. La mezcla se extrajo con 250 mL de EtOAc y la fase orgánica se concentró después del secado sobre Na2S04. La cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (EtOAc/hexano 50/50) produjo un aceite incoloro (800 mg, 49%), el cual se cristalizó a partir de EtOAc/hexano . P.F. = 102-104°C. IR: 2934, 1664, 1621, 1432, 1314, 838 cm"1. RMN :H (300 MHz, CDC13) d 7.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.42 (1H, dd J = 8.1 y 1.5 Hz), 7.31 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.21 (2H, s) , 4.55 - 4.50 (1H, m) , 3.61 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.27 - 3.20 (1H, m) , 2.31 -1.20 (8H, m) y 1.25 ppm (3H, t, J = 6.9 Hz) . A una solución de la isoxazoiína anterior (749 mg; 2.49 mmol) en 100 mL de metanol se adicionó 1.2 g de B(OH)3 en 70 mL de agua y 1 g de Níquel Raney. Después de la hidrogenación durante 4 horas, la mezcla se filtró y se concentró y se dividió entre 50 mL de salmuera y 200 mL de EtOAc. Las dos fases separaron y la capa acuosa se extrajo con 200 mL adicionales de EtOAc. Las capas orgánicas, combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. La cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice con EtOAc/hexano (50/50) proporcionó 522 mg (69%) de un aceite incoloro. La cristalización a partir de EtOAc/hexano produjo 250 mg de un sólido de color blanco con las siguientes propiedades: P.F. = 106-108°C. IR: 3460, 2933, 1661, 1431, 1319, 988 cm"1. RMN XH (300 MHz, CDC13) d 8.06 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.1 y 1.5 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.23 (2H, s) , 4.30 - 4.25 (1H, m) , 3.62 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.33 - 4.27 (1H, m) , 2.05 - 1.35 (8H, m) y 1.26 ppm (3H, t, J = 7.2 Hz) .

EJEMPLO 41 Preparación de 7- (ciclohexilcarbonil) -3-metil-2H-benzo [e] 1 , 3- oxazaperhidroin-4-ona La síntesis se realizó esencialmente como en el ejemplo 38 excepto por la sustitución de metilamina por etilamina. P.F. = 99-101°C. IR: 2934, 2855, 1676, 1665, 1574, 1497, 1426, 1350, 1263, 984 cm"1. RMN lH (300 MHz, CDC13) d 8.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.1 y 1.5 Hz) , 7.49 (1H, d, J = 1.5 Hz) , 5.21 (2H, s) , 3.23 - 3.15 (1H, m) , 3.15 (3H, s) y 1.93 - 1.20 ppm (10H, m) .

EJEMPLO 42 Preparación de 7- (ciclohexilcarbonil) -3- (metiletil) benzo [e] 1 , 3-oxazaperhidroin-4-ona La síntesis se realizó esencialmente como en el ejemplo 38 excepto por la sustitución de isopropilamina por etilamina. La cristalización a partir de MT3E/hexano produjo cristales de color blanco con las siguientes propiedades: P.F. = 88 - 90°C. IR: 2931, 2854, 1676, 1654, 1450, 1427, 1335, 1218, 991 cm"1. RMN XH (300 Hz, CDC13) d 8.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.1 y 1.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.5 Hz) , 5.19 (2H, s), 4.96 - 4.82 (1H, m) , 3.25 - 3.14 (1H, m) , 1.95 - 1.20 (10H, m) y 1.26 ppm (6H, d, J = 6.9 Hz).

EJEMPLO 43 Preparación de (R, S) -6- (ciclohexilcarbonil) benzo [e] pirrolidino [2 , 1-b] 1 , 3-oxazaperhidroin-9-ona La síntesis se realizó esencialmente como en el ejemplo 38 con las siguientes excepciones: la sustitución de 4-aminobutiraldehído por etilamina produjo un aceite el cual se trató con HBr/HOAc en cloruro de metileno para formar el aldehido intermedio. El producto final tuvo las siguientes propiedades: P.F. = 110-111°C. IR: 2927, 2855, 1676, 1665, 1439, 1078 cm"1. RMN XH (300 MHz, CDC13) d 8.00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.8 y 1.5 Hz) , 7.50 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.52 (1H, t, J = 6.0 Hz) , 3.91 - 3.82 (1H, m) , 3.67 - 3.59 (1H, m) , 3.23 - 3.13 (1H, m) , 2.53 - 2.42 (1H, m) , 2.35 -2.22 (1H, m) , 2.20 - 2.07 (1H, m) y 2.05 - 1.20 ppm (Í2H, m) .

EJEMPLO 44 Preparación de 6- (ciclohexilcarbonil) -3-etil-2H-benzo [e] 1 , 3- oxazaperhidxoi.il-4-ona.

El ácido 5-formilsalicilico (2.8 g; 16.8 mmol) se disolvió en 150 mL de metanol y se adicionaron gota a gota 10 mL de cloruro de tionilo. Después de agitar la solución durante 18 horas a temperatura ambiente, se adicionaron gota a gota otros 5 mL de cloruro de tionilo y la mezcla se ( calentó a reflujo durante 5 horas. El solvente se evaporó y la mezcla restante se filtró a través de gel sílice, el cual se lavó con 300 mL de EtOAc/hexano (1:1). La concentración de las fracciones apropiadas produjo 3.0 g de un sólido de color anaranjado, el cual se disolvió en 30 mL de CH2C12. Se adicionó etilamina (5.0 g) y la solución se agitó durante 3 dias a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y se adicionaron 100 mL de HC1 acuoso hasta pH = 1. La mezcla se extrajo con EtOAc (250 mL y 100 mL) , se secó sobre Na2S04 y se concentró para producir 1.4 g de una amida de color amarillo . La amida cruda se disolvió en 40 mL de CH2CI2 que contenía 6.0 g de trioxano (67 mmol) y 5.0 g de CUSO4. La mezcla resultante se agitó vigorosamente con la adición gota a gota de 1.0 mL de H2SO< concentrado. Después de 30 minutos, la mezcla se filtró a través de gel de sílice, el cual se lavó con 250 mL de EtOAc. La fase orgánica se concentró, lo cual dio por resultado un sólido de color beige. La cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice ( EtOAc/hexano 50/50) produjo 550 mg de a un aceite incoloro, el cual se solidificó después de 1 hora. El aldehido intermedio tuvo las siguientes propiedades: P.F. = 47-50°C. RMN H (300 MHz, CDCl3) d 9.97 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.4 y 1.8 Hz) , 7.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.28 (2H, s), 3.63 (2H, q, J = 7.2 Hz) y 1.27 ppm (3H, t, J = 7.2 Hz) . La conversión del aldehido a la ciclohexiicerona se completó siguiendo esencialmente el procedimiento del ejemplo 38. IR: 2933, 2855, 1683, 1614, 1494, 1463, 1372, 1311, 1247, 1209, 978 cirf1. RMN :H (300 MHz, CDC13) d 8.53 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 8.7 y 2.1 Hz) , 7.03 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.25 (2H, s), 3.63 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 3.37 - 3.25 (1H, m) , 1.92 - 1.20 (10H, m) y 1.27 ppm (3H, t, J = 7.2 Hz) .

EJEMPLO 45 Preparación de (3S) -3-bencil- (R, S) -2H, 3H, 4H, 7aH- pirrolidino(2",l"-2' , 3' ] 1 , 3-oxazaperhidroi.no [5' ,6' 5 , 4]benzo [f] 1 , 4-oxazepin-5 , 11-diona La carbonilbenciloxifenilalanina comercialmente disponible (10.0 g; 33.4 mmol) se disolvió en 150 mL de CH2CI2. Se adicionó CDI (8..0 g, 49.3 mmol) y la mezcla se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se adicionó metanol (25 mL) y la mezcla se agitó durante otros 60 minutos a temperatura ambiente. El solvente se evaporó, se adicionaron 150 mL de agua y la mezcla se extrajo con 250 mL de EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na5S04 y se concentró, lo cual produjo un aceite incoloro (10.1 g). El éster metílico de carbonilbenciloxifenilalanina se disolvió en 120 mL de THF y se adicionaron 1.2 g (55 mmol) de LiBH4, lo que causó que la mezcla se calentara hasta 60°C. La mezcla se calentó a reflujo durante 5 minutos, hasta que se consumió el material de inicio. La reacción se enfrió rápidamente por la adición lenta de 25 mL de HCl 2 N seguida por 100 mL de metanol. Después de que se concentró la solución, se adicionaron 100 mL de salmuera y la mezcla se extrajo con 2 x 200 mL de EtOAc/hexano (1:1). La fase orgánica se secó sobre Na2S0 y se concentró, lo cual produjo 9.1 g (31.9 mmol) de un sólido de color blanco con las siguientes propiedades: P.F.: 85-87°C. RMN (300 MHz, CDCI3) ó 7.35 - 7.15 (10H, m) , 5.07 (2H, s), 5.02 - 4.93 (1H, m) , 4.00 - 3.89 (1H, m) , 3.74 - 3.54 (2H, m) y 2.86 ppm (2H, d, J = 6.9 Hz) . El alcohol anterior se disolvió en 80 mL de piridina seguida por 400 mg de DMAP y 4.6 g (40.1 mmol) de CH3SO2CI a 0°C. Después de que la mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente, se adicionaron 700 mL de EtOAc y la solución se extrajo con 3 x 200 L de HCl 2N. La fase orgánica se secó sobre Na2SO<j y se concentró, lo cual produjo 9.7 g de un sólido de color beige con las siguientes propiedades: P.F.: 82-85°C. RMN H (300 MHz, CDC13) d 7.35 -7.18 (10H, m) , 5.08 (2H, s), 5.00 - 4.94 (1K, m) , 4.29 - 4.10 (3H, m) , 2.96 (3H, s) y 2.95 - 2.84 ppm (2H, m) . A una solución de 1.5 g (5.4 mmol) del fenol (sintetizado en el ejemplo 30) en 100 mL de tolueno se adicionaron 2.0 g de K2C03 y 1.0 g del metilsulfonato . La mezcla se calentó a reflujo durante 7 horas, luego se adicionaron 2.0 g de K2C03 y 2.5 g de metilsulfonato. La mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas, luego se adicionaron 2.0 g de 2C03 y 5.0 g del metilsulfonato y la mezcla se calentó a reflujo durante otras 24 horas. Se adicionó agua (100 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (250 mL y 150 mL) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y el solvente se evaporó. La cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (EtOAc/hexano 45/55, luego 66/34) produjo 1.6 g de un aceite ligeramente amarillento con las siguientes propiedades: RMN lH (300 MHz, CDC13) d 7.44 -7.18 (12H, m) , 5.88 - 5.80 (1H, ra), 5.46 (0.5H, t, J = 6 Hz) , 5.44 (0.5H, t, J = 6 Hz), 5.10 (2H, s) , 4.39 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.29 - 4.00 (2H, m) , 3.96 - 3.77 (2H, m) , 3.65 - 3.56 (1H, m) , 3.13 - 2.96 (2H, m) , 2.50 - 2.37 (1H, m) , 2.30 -1.86 (3H, m) y 1.38 ppm (3H, t, J = 6.9 Hz) . Este aceite se disolvió en 100 mL de metanol. Se adicionó Pd/C (600 mg) y la mezcla se hidrogenó durante 2 horas. La mezcla se filtró y el solvente se evaporó. El aceite resultante se calentó a 150 °C durante 5 minutos. La cromatografía con evaporación instantánea del aceite resultante en gel de sílice (EtOAc/hexano 85/15) produjo un aceite amarillento (250 mg) . La cristalización a partir de EtOAc/ TBE produjo 175 mg de cristales de color blanco con las siguientes propiedades: P.F.: = 159-162°C. IR: 1670, 1442 cm"1. RMN ¾ (300 MHz, CDC13) d 7.64 - 7.13 (7H, m) , 6.28 -6.20 (1H, m) , 5.46 (1H, t, J = 6 Hz), 4.29 - 4.14 (2H, m) , 3.90 - 3.77 (2H, m) , 3.66 - 3.58 (1H, m) , 2.96 - 2.76 (2H, m) , 2.50 - 2.39 (1H, m) , 2.31 - 2.06 (2H, m) y 2.03 - 1.87 ppm ( 1H, m) .

EJEMPLO 46 Preparación de ( ,S) , (R, S) -2H, 3H r3aH , 9aH-l , 2-oxazolidino [3 ,2- b]pirrolidino[2",l"-3' ,2' ] (1 , 3-oxazino) [5' ,6' - 5 , ]benzo [e] 1 , 3-oxazaperhidroin-6 , 12-diona A una solución de N-hidroxiftalimida (7.5 g, 44.6 mmol) en 200 mL de DMF que se roció con gas de argón se adicionaron 2.14 g de hidruro de sodio al 60% (53.5 mmol) en porciones durante un periodo de 1 hora. La solución resultante se calentó a 80°C durante 3 horas y luego se enfrió a temperatura ambiente. A esta solución se adicionó dietil-acetal de cloropropionaidehido (11.2 mL, 66.9 mmol} y yoduro de sodio (10.0 g, 66.9 mmol). La suspensión resultante se calentó a 80°C durante 4 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y luego se dividió entre 1.5 L de H2O/0.5 L de Et20. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SC>4 , se filtró y evaporó in vacuo. La cromatografía con evaporación instantánea del residuo (EtOAc : hexanos 1:4) proporcionó 9.3 g (71%) de un sólido de color blanco. El producto intermedio se disolvió en 250 mL de alcohol etílico anhidro, al cual se adicionó hidrazina anhidra (1.99 mL, 63.4 mmol). Se observó la precipitación inmediata de un sólido arenoso de color blanco. Después de 2 horas, la mezcla se filtró para eliminar el material precipitado, el cual se lavó con alcohol etílico. Las soluciones combinadas de alcohol etílico se evaporaron in vacuo y el residuo resultante se dividió entre CH2CI2 H2O. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó in vacuo. El aceite resultante se destiló bajo vacío (2 mm Hg, 65°C) para proporcionar 3.25 g (63%) de la amina intermedia. IR: 2974, 2930, 2876, 1126 y 1059 cm'1. RMN lH (500 MHz) d 5.37 (2H, s), 4.63 (1H, t, J = 6.0 Hz), 3.74 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.65 (2H, m) , 3.51 (2H, m) , 1.91 (2H, q, J = 6.2 Hz) y 1.21 ppm (6H, t, J = 7.1 Hz) . El argón se burbujeó en una solución de 7.5 g (27 mmol) de 7-hidroxi-9-oxo-3aH-benzo [e] pirrolidino [2 , 1-b] 1 , 3-oxazin-6-carboxilato de etilo (compuesto del ejemplo 7) en 75 mL de MeOKrNaOH 1 M 1:1. La solución resultante se agitó durante toda la noche y luego se removió el MeOH in vacuo. El pH de la solución de color amarillo brillante se ajustó a 4.0 con ácido clorhídrico concentrado. El producto precipitado de color blanco, pesado se colectó en un embudo Buchner y se lavó con porciones pequeñas de agua, para producir 6.6 g del ácido salicílico intermedio (98%) después del secado durante varias horas a 0.2 mm Hg. A una suspensión del ácido salicílico intermedio (400 mg, 1.59 mmol) en 10 mL de D F seco se adicionó 1,1'-carbonildiimidazol (257 mg, 1.59 mmol). La mezcla de reacción se volvió homogénea después de 5 minutos. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 18 horas, la amina (0.45 mL, 2.7 mmol) se adicionó a la solución. La reacción luego se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se lavó con EtOAc/H20. La capa orgánica se lavó con cinco porciones de 50 mL de EtOAc. Las fases orgánicas, combinadas se lavaron con HC1 1N, NaHCOs saturado y salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo. Después del secado a presión reducida durante 1 hora, la cromatografía con evaporación instantánea del residuo (EtOAc : hexanos , 1:1) proporcionó un material puro. Este producto intermedio se disolvió en 5 mL de CH CI2 y se trató con 3 gotas de H2S04 y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción entonces se lavó con NaHC03 saturado, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó in vacuo. El sólido se cristalizó a partir de ??2?12/??20 para proporcionar 240 mg (32%) de un polvo blanquecino. P.F.: 245-250°C. IR: 1666 y 1458 cm"1. RMN "*H (500 MHz) d 7.58 (0.5H, s), 7.56 (0.5H, s), 7.54 (0.5H, s) , 7.52 (0.5H, m) , 5.76 (1H, m) , 5.47 (1H, q, J = 5.7 Hz) , 4.31 (1H, m) , 4.24 (1H, m) , 3.85 (1H, m) , 3.62 (1H, m) , 2.80 (1H, m) , 2.71 (1H, m) , 2.45 (1H, m) , 2.27 (1H, m) , 2.14 (1H, m) y 1.96 ppm (1H, m) .

EJEMPLO 47 Preparación de (R, S) , (R, S) -6- [ (2-etoxipirrolidinil) carbonil] - 7-hidroxi-3aH-benzo [e]pirrolidino [2 , 1-b] 1 , 3-oxazaperhidroin- 9-ona A una suspensión del ácido salicilico intermedio (véase ejemplo 46) (411 mg, 1.65 mmol) en 10 mL de DMF seco se adicionó 1, 1' -carbonildiimidazol (267 mg, 1.65 mmol).

Inmediatamente, la mezcla de reacción se volvió homogénea.

Después de la agitación a temperatura ambiente durante 16 horas, se adicionó hidroxilamina de 0-3, 3-dietoxipropilo (344 µ?,, 2.06 mmol) a la solución. Después de 1 hora, la reacción se lavó con HC1 1 N, NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo. El producto intermedio se disolvió en 15 mL de CH2CI2 seco y se trató con ácido canforsulfónico (100 mg, 0.430 mmol) . Después de 0.5 horas, la reacción se lavó con NaCH03 saturado, se secó sobre a2S04, se filtró y se concentró. La cromatografía con evaporación instantánea del residuo oleoso (CH2Cl2:MeOH, 50:1) proporcionó 220 mg (38%) de un sólido de color amarillo. P.F.: 138-140°C. IR: 1667 y 1451 cm'1. RMN XH (500 MHz) d 10.83 (0.5H, s), 10.79 (0.5H, s), 7.78 (0.5H, s), 7.76 (0.5H, s), 7.52 (0.5H, s), 7.50 (0.5H, m) , 6.02 (1H, m) , 5.46 (1H, m) , 4.34 (1H, m) , 3.99 (0.5H, m) , 3.93 (0.5H, m) , 3.84 <1H, m) , 3.78 (ÍH, m) , 3.70 (1H, m) , 3.63 (1H, m) , 2.51 (1H, m) , 2.43 (1H, m) , 2.38 (1H, m) , 2.23 (1H, m) , 2.12 (1H, m) , 1.93 (1H, m) y 1.25 ppm (3H, m) .

EJEMPLO 48 Preparación de (R, S) , (R, S) -6- [ (3- hidroxipirrolidinil) carbonil] -3aH-benzo [e]pirrolidino [2,1- b] 1 , 3-oxazaperhidroin-9-ona Una solución de 3-hidroxipirrolidina (1.0 g, 11.5 mmol) e imidazol (1.72 g, 25.2 mmol) en 20 mL de CH2C12 se preparó en un matraz de 3 cuellos de 100 mL equipado con un termómetro y se enfrió subsecuentemente a- 0°C. Se adicionó una solución de cloruro de t-butildimetilsililo (3.80 g, 25.2 mmol) en 15 mL de CH2CI2 por medio de una bomba de jeringa durante un periodo de 1 hora. La solución se agitó a temperatura ambiente, observando la precipitación lenta de un sólido de color blanco (clorhidrato de imidazol) . Después de 18 horas, el producto precipitado se filtró y se lavó con CH2CI2. La solución entonces se concentró in vacuo y el aceite resultante de color anaranjado se disolvió nuevamente en metanol. Después de agitar la solución alcohólica durante 2 horas, la solución se evaporó nuevamente in vacuo y luego se dividió entre CH2CI2/H2O. La capa orgánica se agitó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se secó bajo vacio durante varias horas para proporcionar 1.9 g (83%) de t-butil-dimetilsiliiéter de 3-hidroxipirrolidina como un aceite viscoso de color anaranjado. IR: 3150, 2953, 2928, 2888, 1413 y 1255 cm"1. A una solución del ácido salicilico intermedio (véase ejemplo 46 para su síntesis) (430 mg, 1.84 mmol) en 10 mL de CH2C12 seco se adicionó 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (373 mg, 2.30 mmol). La mezcla de reacción se volvió homogénea muy lentamente y también se disminuyó la velocidad de la emisión de gas de CO2. Después de 1 hora a temperatura ambiente, se adicionó una solución de t-butil-dirtietilsililéter de 3-hidroxipirrolidina (566 mg, 2.76 mmol) en 3 mL de CH2CI2. Después de 16 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se dividió entre EtOAc/HCl 1 N y la capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado, salmuera, se secó sobre Na2SC>4 , se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía con evaporación instantánea del sólido crudo (EtOAc : hexanos 1:1-1.5) proporcionó 648 mg (84%) del éter silílico como un aceite puro. IR: 1611, 1630 y 1434 cm . A una solución del éter silílico (598 mg, 1.43 mmol) en 10 mL de THF se adicionó hidrato de fluoruro de tetraetilamonio (321 mg, 2.15 mmol). Después de 1 hora, la reacción se evaporó in vacuo y el residuo resultante se dividió entre CH2CI2/H2O. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo. La cromatografía con evaporación instantánea del residuo (CH2C12 : MeOH, 30:1) proporcionó 323 mg (75%) del alcohol del producto como un sólido de color blanco. P.F.: 187-188°C. IR: 3400, 1668, 1620 y 1430 cm"1. RMN *?: 7.98 (1H, m) , 7.20 (1H, m) , 7.10 (1H, m) , 5.50 (1H, m) , 4.60 (0.5H, s), 4.47 (0.5H, s), 3.86 - 3.38 (7H, m) , 2.45 (1H, m) , 2.27 (1H, m) y 2.15 - 1.92 ppm (4H, m) .

EJEMPLO 49 Preparación de (R, S) , (R,S) -2-metil-13aH, 7aH-piperazino [2 , 1- b]pirrolidino[2",l"-3' ,2' ] (1 ,3-oxazaperhidroino) [5' ,6' - 5 , 4]benzo [e] 1 , 3-oxazin-3 , 5 , 11-triona Una mezcla pura del salicilato de etilo (ejemplo 7) (632 mg, 2.28 mmol) y N-2, 2-dimetoxi-metil-N-metilglicinamida (2.0 g, 11.3 mmol) se calentó a 130°C. La mezcla formó una masa fundida homogénea, la cual se calentó durante 10 minutos. El residuo se sometió a la cromatografía (EtOAc) y el producto intermedio se disolvió en 20 mL de CH2C12 y se trató con 6 gotas de H2S04 concentrado. Después de 6 horas, la reacción se neutralizó con NaHC03 saturado, se extrajo con CH2C12, se secó sobre Na2S04, se filtró y evaporó. La cromatografía con evaporación instantánea del residuo (EtOAc) proporcionó 325 mg (42%) de un sólido de color blanco. P.F.: 253-256°C. IR: 1660 y 1459 cm"1. RMN lti (500 MHz) d 7.57 (0.5H, s), 7.56 (0.5H, s),' 7.56 (0.5H, s) , 7.54 (0.5H, m) , 5.57 (1H, dd, J = 4.2/6.8 Hz) , 5.48 (1H, q, J = 6.1 Hz) , 4,45 (1H, dd, J = 6.1/17 Hz) , 4.26 (1H, d, J = 17 Hz) , 4.23 (1H, d, J = 17 Hz), 3.86 (2H, m) , 3.76 (1H, m) , 3.62 (1H, m) , 3.10 (1.5H, s), 3.10 (1.5H, s) , 2.45 (1H, m) , 2.27 (1H, m) , 2.14 (1H, m) y 1.96 ppm (1H, m) EJEMPLO 50 Preparación de (R, S) , (R,S) -5-nitro-3aH, 9aH-pirrolidi.no [2 , 1- b]pirrolidino[2" ,1"-3' ,2'] (1 ,3-oxazaperhidroino) [5' ,6'- 2 , l]benzo [ , 5-e] 1 , 3-oxazin-6 , 12-diona Método A: A 300 mg (1 mmol) de (R,S) , (R, S) -3aH, 9afí-pirrolidino[2, 1-b] irrolidino [2", ?"-2' , 3' ] (1,3-oxazino) [5' , 6' -2, l]benzo[4, 5-e] 1, 3-oxazaperhidroin-6, 12-diona (el producto del ejemplo 1) en 30 mL de anhídrido acético se adicionaron 3.5 mL (43 mmol) de ácido nítrico al 90%, gota a gota durante 10 minutos a temperatura ambiente. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se dividió entre 100 mL de CH2CI2 y 200 mL de NaHCÜ3 acuoso, saturado. La fase acuosa se extrajo con 3 x 100 mL de CH2C12 y las capas orgánicas, combinadas se secaron con MgS04. La concentración de la solución in vacuo produjo 408 mg de una espuma de color café después de 4 horas bajo vacío a 0.1 mm Hg. La cromatografía en 200 mg de sílice (eluyendo con EtOAc) proporcionó 220 mg del producto, el cual se resolvió en dos manchas con valores Rf similares en los experimentos de TLC utilizando EtCAc. Los análisis de CL/EM (C-18) mostraron dos picos que contenían 95.5% del material: 346 (M+1). IR: 1778, 1548, 1463 y 1426 me"1.

Método B A 900 mg (3.0 mmol) del producto del ejemplo 1 en 20 mL de H2SO4 a 0°C se adicionaron, gota a gota durante 10 minutos, 2 mL de HNO3 al 90%. Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se vertió en 200 mL de agua fría y los productos orgánicos se extrajeron con 3 X 50 mL de CH2C12. Las capas orgánicas, combinadas se lavaron con 100 mL de agua y se secaron sobre MgSC>4. El solvente se removió in vacuo para proporcionar 1.1 g de 5-nitro-3aH, 9aH-pirrolidino [2 , 1-b]pirrolidino[2", 1"-3' , 2' ] ( 1 , 3-oxazaperhidroin ) [5',6'-2,1] benzo [ 4 , 5-e ] 1 , 3-oxazin-6 , 12-diona . Esta nitración basada en ácido sulfúrico proporciona un producto de nitración que consiste principalmente de la mancha menos móvil de la TLC, es decir los dos diastereómeros más polares de los cuatro diastereómeros posibles. El procedimiento anterior se repitió con 800 mg (2.7 mmol) de material de inicio para proporcionar 1.0 g adicional del producto. El compuesto crudo, combinado de nitro (2.1 g) se filtró a través de 40 g de gel de sílice en 50 mL de EtOAc, seguido por 300 mL de EtOAc para producir 1.9 g de un material incoloro que produjo una espuma cuando se tomó a sequedad. La cristalización del volumen mínimo de EtOAc proporcionó 450 mg de un isómero más polar, purificado (86%) juzgado por medio de la RMN. El licor madre proporcionó el isómero menos polar (2:1) como un sólido incoloro con el reposo durante toda la noche.

EJEMPLO 51 Preparación de (R, S) , (R, S) -5-ami no-3aH , 9aH-pirrolidino [2 , 1- b]pirrolidino[2",l"-3' ,2'] (1 , 3-oxazino) [5' ,6'- , 5]benzo [e] 1 , 3-oxazaperhidroin-€ , 12-diona A 400 mg (1.15 mmol) de (R, S) , (R, S) -5-nitro- 3aH, 9aH-pirrolidino[2, 1-b] pirrolidino [2", l"-3' ,2' ] (1, 3-oxazaperhidroino) [5' , 6' -2, l]benzo [4, 5-e] 1, 3-oxazin-6, 12-diona (el producto del ejemplo 50, método A) en 40 mL de EtOAc se adicionaron 200 mg de Pd al 10%/C, mientras que se rociaba con argón. La suspensión resultante se trató con hidrógeno a 3.510-4.212 kg/cm¿ (50-60 psi) durante toda la noche en un hidrogenador Parr. El catalizador se eliminó por medio de la filtración al vacío con la ayuda de celite y el producto filtrado se concentró a un sólido in vacuo. La cromatografía en gel de sílice en el residuo de EtOAc al 251 en CH;Ci; proporcionó 253 mg (rendimiento del 70%) de un sólido incoloro con las siguientes propiedades: IR: 3447, 3333, 1670, 1654, 1595, 1431, 1388, 1341, 1079 y 775 crrf1. RMN XH (300 MHz, CDC13) d 6.73 (1H, s) , 6.72 (1H, s), 6.04 (2H, s amplio), 5.46 (1H, t, J = 6.0 Hz), 5.38 (1H, t, J = 6.0), 3.81 (2H, m) , 3.58 (2H, m) , 2.43 (2H, ir.), 2.29 (2H, m) 2.15 (2H, m) y 1.94 ppm (2H, m) .

EJEMPLO 52 Preparación de (R,S) , (R,S) -5-amino-3aH, 9aH-pirrolidino[2 , 1- b]pirrolidino[2",l"-3' ,2' ] (1 , 3-oxazino) [5' ,6' - 4 , 5]benzo [e] 1 , 3-oxazaperhidroin-6 , 12-diona A 450 mg (1.30 mmol) del producto del ejemplo 50, método B en 80 mL de CH2C1¿ se adicionaron 180 mg de Pd al 10%/C, bajo argón. La suspensión resultante se hidrogenó durante toda la noche a 3.510-4.212 kg/cm2 (50-60 psi) en un hidrogenador Parr. El catalizador se eliminó por medio de la filtración a través de una almohadilla de celite y la solución se concentró para producir 470 mg de un producto crudo. La cromatografía en gel de sílice utilizando EtOAc al 25% en CH2C12 produjo 380 mg (93%) como un sólido incoloro con las siguientes propiedades: IR: 3470, 3329, 1673, 1650, 1592, 1542, 1429, 1388, 1340, 1224, 1098, 1079 y 775 cm"1. RM 1H (300 Hz, CDC13) d 6.72 (1H, s) , 6.05 (2H, s amplio), 5.46 (1H, t, J = 6.0 Hz) , 5.38 (1H, t, J = 6.0 Hz) , 3.80 (2H, m) , 3.61 (2H, m) , 2.42 (2H, m) , 2.23 (2H, m) , 2.10 (2H, m) y 1.96 ppm (2H, m) . EJEMPLO 53 Preparación de (R, S) , (R, S) -5-amino-ll-bromo-3aH, 9aH- pirrolidino [2 , 1-b] pirrolidino [2", 1"-3' , 2' ] (1,3- oxazino) [5' , 6' -4, 5]benzo [e] 1, 3 -oxazaperhidroin- 6 , 12-diona A 450 mg (1.5 mmol) del producto del ejemplo 50 en 60 mL de EtOAc se adicionaron 200 mg de Pd/C bajo argón y la suspensión resultante se hidrogenó en un hidrogenador Parr durante 18 horas a 3.510-4.212 kg/cm2 (50-60 psi). La mezcla de reacción se filtró y el solvente se eliminó in vacuo para producir 212 mg (0.67 mmol, 45%) del producto intermedio de anilina como un sólido cristalino de color amarillo. La cromatografía de capa delgada (EtOAc) indica una conversión completa. La RMN indica una mezcla (1:1:1:1) de diastereómeros . El análisis de CL-EM indica 98.2% de pureza por la corriente de iones total con (M+H) = 315.9 como el pico dominante y consiste con la estructura. La anilina se disolvió en 25 mL de CH2C12 (anhidro) y se adicionaron 450 mg (2.8 mmol) de Br2 a 0°C bajo una atmósfera de argón. La primera gota de Br2 se decoloró instantáneamente. Después de 15 minutos a 0-5°C, la mezcla de reacción se diluyó a 50 mL con CH2C12. La fase orgánica se lavó con 20 mL de bisulfito de sodio acuoso al 10% y 30 mL de NaHCÜ3 acuoso, saturado, se secó sobre Na2S0 y se concentró in vacuo para producir 240 mg (91%) de un sólido de color verde pálido, el cual tuvo las siguientes propiedades: IR: 3473, 3333, 2977, 2883, 1652, 1591, 1527, 1451 y 1386 cm"1. RMN lR (300 MHz, CDC13) d 6.1 (2H, s amplio), 3.94 (1H, m) , 3.83 (1H, m) , 3.53 (2H, m) , 2.42 (2H, m) , 2.28 (2H, m) , 2.11 (2H, m) y 1.99 ppm (2H, m) . EJEMPLO 54 Preparación de (R, S) , (R, S) -N- (6 , 12-dioxo-3aH, 9aH- pirrolidino[2,l-b]pirrolidino[2",l"-3' ,2'] (1,3-oxazino) [5' , 6' -4 , 5]benzo [e] 1 , 3-oxazaperhidroin-5-il) acetamida A 850 mg de la anilina (producto intermedio del ejemplo 53) en 20 mL de Ac^O se adicionó 1 gota de H2S04. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se agitó con 50 mL de agua helada. Los sólidos formados se recuperaron por medio de la filtración, se lavaron con varias porciones pequeñas de agua y se secaron con aire para proporcionar 700 mg de acetamida cruda. Este material crudo se cristalizó a partir de EtOH al 10% en EtOAc para producir 400 mg de un sólido incoloro (composición isomérica 1:1 mediante la CL-EM) , con las siguientes propiedades: IR: 3279, 2983, 1651, 1464, 1428, 1391, 1246, 1080 y 777 crn"1. RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 9.76 (0.5H, s) , 9.67 (0.5H, s) , 7.40 (0.5H, s) , 7.38 (0.5H, s) , 5.63 (0.5H, t, J = 6.0 Hz) , 5.46 (1H, m) , 5.40 (0.5H, t, J = 6.0 Hz) , 3.84 (2H, m) , 3.60 (2H, m) , 2.41 (2H, m) , 2.22 (2H, m) , 2.20 (3H, s) , 2.15 (2H, m) y 1.96 ppm (2H, m) . El licor madre de la cristalización de acetato de etilo se concentró in vacuo y el residuo se sometió a la cromatografía en 100 g de gel de sílice con EtOAc al 10% en EtOAc para producir 160 mg del isómero más móvil. Este material tuvo las siguientes propiedades: Pureza: 98.8% con una composición isomérica de 50:1 por medio de la CL/EM C-1S; (M+H) = 357.9. IR: 3272, 1656, 1466, 1421, 1367, 1243, 1G8G y 779 cnf1. RMN XH (300 MHz, CDC13) d 9.76 (1H, s), 7.38 Í1H, s), 5.63 (1K, t, J = 5.4 Hz), 5.46 (1H, t, J = 6.0 Hz) , 3.86 (2H, m) , 3.60 (2H, m) , 2.46 (2H, m) , 2.27 (2H, m) , 2.20 (3H, s), 2.05 (2H, m) y 1.91 ppm (2H, m) .

EJEMPLO 55 Preparación de (R,S) , (R,S) -N- (ll-cloro-6,12-dioxo-3aH, 9aH- pirrolidino(2,l-b]pirrolidino[2",l"-3' ,2'] (1,3-oxazino) [5' , 6' -4 , 5] anzo [e] 1 , 3-oxazaperh±dro±n-5-±l) acetamida En una solución de 250 mg (0.70 mmol) del producto del ejemplo 54 en 50 mL de CH2C12 se burbujeó Cl2 de una botella de lectura durante 2 segundos. La mezcla de reacción se lavó con 50 mL de NaHSOj acuoso al 20% y 50 mL de NaHC03 acuoso, saturado, se secó sobre gS04 y se concentró in vacuo. Después de la recristalización a partir de EtOAc, el rendimiento fue 250 mg (64%) de un sólido incoloro con las siguientes propiedades: La CL-EM (C-18) indica 96.3% de pureza (M( 5C1)+H) = 391.8, (M(J/Ci)+H) = 393.8. IR: 327 1673, 1458, 1422, 1246, 1064 y 732 cm~:.

EJEMPLO 56 Preparación de (R, S) -3- (3-oxo-3-pirrolidinilpropil) -2H , 6aH pirrolidino[2",l"-3' ,2' ] 1 , 3-oxazino) [5' , 6' - , 5]benzo [e] 1 , 3 oxazaperhidroin-4 , 10-diona A 2.5 g (10 mmol) del producto intermedio de ácido salicilico (véase ejemplo 46' para la hidrólisis del salicilato de etilo del ejemplo 7) en 40 mL de DMF se adicionaron 1.8 g (11 mmol) de CDI bajo una atmósfera de argón con agitación. La suspensión resultante se calentó a 85-100°C, punto en el cual se volvió una solución homogénea de color café. Después de 5 horas a la misma temperatura, se adicionaron 3.0 g de HC1 de ß-alanina seguido por 5 mL de diisopropiletilamina y la solución resultante se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a 1 mm Hg/40°C y el residuo se dividió entre 200 mL de CH2C12 y 100 mL de HC1 acuoso 1 M. La capa acuosa se lavó con 3 X 50 mL de CH2CI2. Las capas orgánicas, combinadas se lavaron con 100 mL de agua, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo para producir 3.8 g de un aceite de color café. La cromatografía en 75 g de gel de sílice con 1 L de EtOAc produjo 1.2 g (34%) del producto intermedio de éster como un sólido incoloro con las siguientes propiedades: CI-EM, M+l = 390 amu. A 1.2 g (3.5 mmol) del éster suspendido en 90 mL de EtOH se adicionaron 10 mL de EtOH seguido por 10 mL de agua y 1.0 mL (10 mmol) de NaOH 10 N. Después de 5 minutos, resultó una solución de color amarillo brillante y, 30 minutos después, no quedaba material de inicio (TLC, EtOAc) . La mezcla de reacción se concentró in vacuo y el residuo acuoso se extrajo con 100 mL de EtOAc, se acidificó a pH 3.0 con HC1 6 N y luego se extrajo con 100 mL de EtOAc. Las capas orgánicas se confinaron, se secaron sobre MgSCj y se concentraron in vacuo para producir 1.0 g del producto intermedio de ácido carboxílico (91%). A 1.0 g (3.1 mmol) del ácido carboxílico en 20 mL de D F se adicionaron 0.55 g (3.4 mmol) de CDI seguido por 12 mg (0.1 mmol) de DMAP, bajo una atmósfera de argón con agitación. Después de 4 horas, se adicionaron 2 mL de pirrolidina y la reacción se dejó continuar durante toda la noche. El DMF se removió in vacuo y el residuo se dividió entre 100 mL de CH2C12 y 50 mL de HC1 1 . Después del secado sobre MgS0<¡, el solvente se removió in vacuo para producir 1.2 g del producto intermedio de amida cruda. La cromatografía en columna en 50 g de gel de sílice (EtCAc) produjo 700 mg del producto intermedio de amida pura ¡54%). A 0.60 g (1.9 mmol) de la amida en 200 mL de CK2C12 al 40%/CHCl3 (anhidro) se adicionaron 11 g de trioxano (122 mmol) seguido por 4.6 g (20 mmol) de ácido canforsulfónico y 18 gotas de H2S04. La mezcla de reacción se agitó a reflujo bajo una atmósfera de argón. El agua formada en la reacción se removió por 100 g de tamices moleculares 3 A contenidos en un embudo de adición de brazo lateral. Después de 4 horas, la reacción se completó (TLC, EtOH al 10% en EtOAc) . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se lavó con 100 mL de NaOH 1 M enfriado con hielo. La capa acuosa se lavó con 2 x 100 mL de CHC13. Las capas orgánicas, combinadas se lavaron con 100 mL de agua, se secaron sobre NaS04 y se concentraron in vacuo. El secado de la muestra durante toda la noche bajo vacío (0.1 mm Hg) dio por resultado 600 mg de bisbenzoxazina cruda. La cromatografía en 75 g de gel de sílice con EtOAc produjo 360 mg de un sólido incoloro. El sólido se recristalizó al disolverlo en 1 mL de CHC13 y adicionar lentamente 30 mL de éter. El producto fue 260 mg (36%) de cristales incoloros con las siguientes propiedades: P.F = 170-171°C. IR (película delgada): 1665, 1638 y 1453, cm"1. RMN "-H (500 MHz, CDC13) d 7.53 (s, 1H) 7.52 (1H, s), 5.34 (1H, t, J = 6.0 Hz), 5.33 (2H, m) , 3.84 (1H, m) 3.85 (2H, m) 3.63 (1H, rc) 3.45 (2H, t, J = 6.7 Hz) 3.38 (2H, t, J 6.6 Hz) 2.71 (2H, m) 2.42 (1H, m) 2.23 (1K, m) 2.14 (1H, .97 (2H, m) , 1.95 (1H, m) y 1.85 ppm (2H, m) .

EJEMPLO 57 Preparación de (R, S) -3- (hidroxixnetil) -2H , 6aH-pirrolidino [2",1"-3' ,2' ]l,3-oxazinot5' ,6' - , 5]benzo [·] 1 , 3- oxazaperhidroin- , 10-diona El producto (2.7 g; 10 irmol) del ejemplo 7 se calentó bajo una atmósfera de argón con agitación a 180-200°C durante 3 minutos con 8.0 g (48.4 mmol) de 2,4-dimetoxibencilamina . Después de que la mezcla de reacción se enfrió a 100°C, ésta se disolvió en 100 mL de CHCI3 y se lavó con 100 mL de KC1 3 M y 100 mL de agua. La solución orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo para producir 10 g de un producto intermedio crudo (una mancha en TLC con EtOAc) . El producto intermedio crudo se disolvió en 50 mL de TFA bajo una atmósfera de argón. Después de 2 horas, no fue visible el material de inicio por medio de la TLC. La solución de TFA se vertió lentamente en 300 mL de NaHC03 acuoso, saturado y el producto precipitado se colectó por medio de la filtración. Después de secar durante toda la noche en la línea de vacio, el rendimiento del producto intermedio de salicilamida fue 3.0 g. A 3.0 g de salicilamida en 20 mi de formaldehídc acuoso al 37% se adicionaron 20 mL de ácido fórmico y la suspensión resultante se llevó al reflujo bajo una atmósfera de argón. La solución resultante se calentó a reflujo durante 3 horas, después de lo cual la mayor parte del solvente se destiló. Después de que el residuo resultante se enfrió a temperatura ambiente, éste se suspendió en 200 mL de NaOH 1 M frío. El producto se extrajo de la solución acuosa con 5 x 150 mi de CHCI3. Las fracciones orgánicas, combinadas se secaron sobre NaS04 y se concentraron in vacuo para producir 1.7 g de producto crudo (principalmente una mancha en la TLC con EtOAc) . La cromatografía con CHCl3/EtOAc 1:1 en 200 g de gel de sílice produjo 1.1 g del producto (una mancha en la TLC), el cual se cristalizó a partir de CHCl3/éter dietílico para producir 900 mg de producto con las siguientes propiedades: P.F = 194-196°C. IR (KBr) 3373, 1677, 1485, 1454 y 1291 era"1. RMN 2H (500 MHz. CDC13) d 7.49 (1H, s), 7.45 (1H, s), 5.46 (1H, t, J = 6.0), 5.32 (2H, s), 5.04 (2H, s), 4.05 (1H, s amplio), 3.84 (1H, m) , 3.62 (1H, m) , 2.44 (1H, m) , 2.26 (1H, m) , 2.14 (1H, m) y 1.95 ppm (1H, m) .

EJEMPLO 58 Preparación de (R, S) -2H, 3H, 6aH-pirrolidino [2" , 1" -3 ' , 2 ' ] 1, 3- oxazino [5' , 6 ' -4, 5] enzo [e] 1, 3-oxazaperhidroin-4, 10-diona En 40 mi de tolueno seco se suspendieron 158 mg (0.54 mmol) del producto del ejemplo 58 bajo una atmósfera de argón con agitación. Después del calentamiento a reflujo durante 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió y se concentró in vacuo. El residuo se suspendió en 20 mL de hexanos y se recuperó por medio de la filtración al vacío para producir 135 mg (95%) del producto, el cual tenía las siguientes propiedades: P.F. = 270-275°C desc. IR: (KBr) 3183, 3055, 1695, 1677, 1664, 1454 y 1069 cm"1. La RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.57 (1H, s) , 7.56, (1H, s) , 6.42 (1H, s amplio), 5.47 (1H, t, J = 6.0 Hz) , 5.22 (1H, s) , 5.21 (1H, s) , 3.83 (1H, m) , 3.63 (1H, m) , 2.45 (1 H, s) , 2.25 (1H, s) , 2.14 (1H, s) y 1.96 ppm (1H, s) . CL-E : (C-18) muestra un solo pico (M+H) 261. EJEMPLO 59 Preparación de 3, 8-bis (2-hidroxietil) -2H,7H-1,3- oxazaperhidroino [5' , 6' -4, 5] benzo [e] 1, 3-oxazin-4, 9-diona A 40 mL de etanolamina anhidra se adicionaron 4.0 g (15.7 mmol) de diet i 1 - ( 2, 5 ) - dihidroxi - tere ftal at o . La solución resultante se calentó a reflujo durante 18 horas bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió a 100°C y luego se vertió en 200 mL de HCl 3 N. La solución ácida, caliente se enfrió lentamente a temperatura ambiente, a medida que se formaban cantidades copiosas de cristales de color amarillo pálido. Los sólidos se colectaron por medio de la filtración al vacío, se lavaron con 3 x 50 mL de agua fría y luego se secaron durante la noche in vacuo (200 µp? Hg) para producir 2.5 g (56%) del producto intermedio de diamida como un sólido de color amarillo pálido, con las siguientes propiedades: La CI-EM (m+1), 285.1 amu; CL-EM (TIC) indica 100% de pureza. La diamida se disolvió en 20 mL de HC02H anhidro a reflujo y la solución se trató con 40 mL de CH2C12 anhidro, 6.0 g (66.7 mmol) de trioxano, 1.0 g de CuS04 y 5 gotas de H2S0 . La suspensión resultante se agitó y se calentó a reflujo durante toda la noche bajo una atmósfera de argón. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trató con celite, se diluyó en 300 mL de CH2C12 y luego se filtró. El producto filtrado se lavó con 3 x 100 mL de NaHC03 acuoso, saturado, se secó sobre Na2S04 y se secó in vacuo para producir un residuo, el cual se solidificó. La cromatografía en gel de sílice del residuo en EtOAc produjo 1.9 gramos (33%) de di-formiato de la bis-benzoxazina anterior, como un sólido cristalino, incoloro, con las siguientes propiedades: CI-EM (m+1) 364.9 amu . A 1.9 g (5.2 mmol) del di-formiato en 200 mL de eOH caliente se adicionaron 12 gotas de NaOH acuoso 10 N. La solución resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 6 horas bajo una atmósfera de argón, luego se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos que se formaron con el enfriamiento se colectaron y se lavaron con 3 x 20 mL de MeOH frío, luego se secaron bajo vacío durante 18 horas a temperatura ambiente (200 µp? Hg) . Esto produjo 580 mg del diol de bis -benzoxazina (36%) . Las agujas fibrosas de color blanco tuvieron las siguientes propiedades: P.F. = 237-238°C. IR: 3443, 2953, 1659, 1494, 1452, 1299, 1167, 1050, 1028, 906, 770, 748: La CL-EM (CI) indicó 100% de pureza (TIC) con m+1 a 309.0 amu: RMN 2H (300 Hz, DMSO d6 ) d 7.37 (1H, s), 5.32 (4H, s), 4.86 (2H, s) y 3.55 ppm (8H, s) . RMN 13C (75.45 MHz) DMSO d6 d 159.81, 152.00, 123.15, 114.72, 78.95, 59.07 y 47.21 ppm. Se recuperaron otros 450 mg del diol menos puro con la concentración de los licores madre, lo que hizo que la hidrólisis produjera hasta 83%.

EJEMPLO 60 Preparación de 3 , 8-bis (2 -metoxietil ) -2H, 7H-1, 3 - oxazaperhidroino [5 ' , 6' -4, 5] benzo [e] 1, 3-oxazin-4, -di A 405 mg (1.31 mmol) de diol (el producto del ejemplo 60) en 15 mL de DMF anhidro se adicionaron 120 mg (3 mmol) de NaH dispersado en aceite al 60%, seguido por 5 mL (81 mmol) de el . Hubo una emisión considerable de gas, seguida por la precipitación copiosa. Los sólidos se disolvieron nuevamente durante 20 minutos para formar una solución de color amarillo claro. La TLC (1:1, hexano :EtOAc) no indicó material de inicio. El solvente se eliminó in vacuo y el residuo se recristalizó a partir de 15 mL de tolueno. Esto produjo 250 mg (57%) del producto con las siguientes propiedades: P.F. = 149-150°C: FTIR 2922, 1672, 1487, 1455, 1305, 1103, 1019, 747 cm"1: CI-EM: (m+1) 336.9 amu. RMN LH (500 MHz, CDC13) d 7.56 (2H, s) 5.23 (4H, s), 3.74 (4H, t, J = 5.1 Hz) , 3.58 (4H, t, J = 5.1 Hz) y 3.35 ppm (6H, s) .

EJEMPLO 61 Preparación de 3-etil-9a-hidro-2H-l , 3-oxazaperhidroino [ 6 , 5- glpirrolidino [2 , 1-b] quinazolin- , 10-diona A una solución bien agitada de 20 g (84 mmol) de hidroxi-tereftalato de dietilo en 200 mL de CHCl? anhidro se adicionaron 80 mL (160 mmol) de una solución 2.0 M de ?1??3 en tolueno. La adición se realizó lentamente bajo una atmósfera de argón y se utilizó un baño de aceite de silicona a temperatura ambiente para controlar la temperatura. Cuando había cesado la emisión de gas preferiblemente vigorosa (CH4) , la mezcla de reacción se calentó a reflujo. Después del calentamiento a reflujo durante 18 horas, y el enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en 500 mi de HC1 3 N enfriado con hielo y la suspensión resultante se agitó durante 30 minutos. Después de separar las capas, la capa acuosa se exrrajo con 3 x 200 mL de EtOAc. Las capas orgánicas, combinadas se secaron sobre Na2S0;! y se concentraron in vacuo para producir 17 g (86%) del producto intermedio de diamida fenólica. Este material fue una mancha para TLC (EtOAc) y tuvo la siguiente propiedad: FTIR 3283, 1638, 1598, 1552 cm"1, KBr. A 6.5 g (27 mmol) de la diamida fenólica en 200 mL de CH2CI2 anhidro se adicionaron 6.5 g de CuS04, 2.3 g (10 mmol) de ácido canforsulfónico, 36 g (400 mmol) de trioxano y 10 gotas de H2S04 con agitación rápida. La suspensión resultante se calentó a reflujo bajo una atmósfera de argón y se calentó a reflujo durante 72 horas. La mezcla de reacción se concentró a 100 mL por medio de la destilación simple, punto en el cual no se observó material de inicio por medio de la TLC (EtOAc) . La mezcla de reacción se diluyó a 400 mL con CH2CI2 y luego se filtró a través de celite. El producto filtrado se lavó con 100 mL de NaOH 1 N, se secó sobre a2S04 y se concentró in vacuo para producir 6.0 g del producto intermedio de benzoxazina cruda. La benzoxazina cruda se sometió a la cromatografía en 200 g de gel de sílice (EtOAc) para producir 4.0 g (59%) del producto intermedio con una mancha para la TLC y la siguiente propiedad: FTIR 3327, 1664, 1641, 1552, 1428, 1329. La nitración del producto intermedio de benzoxazina se realizó como sigue. A 50 mL de H2SO4 a 10°C se adicionaron 2.5 g (10 mmol) de benzoxazina con agitación bajo una atmósfera de argón. Después de 30 minutos a 10°C, resultó una solución homogénea y se adicionaron gota a gota 20 mL (443 mmol) de HNO3 al 90%. Después de 45 minutos a la misma temperatura, no quedaba material de inicio como se comprobó por medio de la TLC (hexano/EtOAc, 1:1) y se había formado un sólido fino en la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se vertió en 200 mL de hielo triturado. Después de que el hielo se fundió, la mezcla se extrajo con 4 x 100 mL de CHCI3. La capa de cloroformo entonces se lavó con 200 mL de NaHC05 acuoso, se secó sobre Na2SO,j y se concentró in vacuo para producir 2.8 g de un sólido de color amarillo pálido. El sólido se recristalizó ai disolverlo en 30 mL de cloroformo caliente y diluir la solución a 150 mL con éter. Después de enfriar a temperatura ambiente, 2.3 g (78%) del producto intermedio de nitro-benzoxazina sólida y se colectó por medio de la filtración al vacio. Esto tuvo las siguiente propiedades: una mancha en la TLC (hexano/EtOAc 1:1). RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d 8.47 (1H, s), 7.06 (1H, s), 6.33 (1H, m) 5.30 (2H, s) 3.59 (2H, q, J = 4.32 Hz) , 3.50 (2H, q, J = 4.22 Hz) 1.28 (3H, t, J = 4.62 Hz) y 1.26 ppm (3H, t, J = 4.35 Hz) . A 2.0 g (6.6 mmol) de la nitro-benzoxazina en 60 mL de HOAc al 20%/OAc2 se adicionaron lentamente 15 g (220 mmol) de NaN02. La adición se realizó durante 2 horas en porciones pequeñas, con buena agitación a 5-10°C. La mezcla de reacción se dejó asentar a 0°C durante 18 horas, punto en el cual la TLC (EtOH al 1%/EtOAc) indicó un consumo completo del material de inicio. La mezcla se diluyó a 500 mL de NaHC03 acuoso, saturado, luego se extrajo con 4 x 100 mL de CH2CI2, el cual se secó sobre a2S04 y se concentró in vacuo. El rendimiento fue 1.9 g (98%) de éster de nitro-benzoxazina sólido. Este material tuvo las siguientes propiedades: FTIR 1725, 1679, 1532, 1342 cnf1. CI-EM: (m+1) 295 amu . RMN 1H (500 MHz, CDCI3) d 8.90 (1H, s), 7.14 (1H, s], 5.35 (2H, s), 3.99 (2H, q, J = 4.2 Hz), 3.66 (2H, q, J = 4.3 Kz) 1.27 (3H, t, J = 4.4 Hz) y 1.12 ppm (3H, t, J = 4.3 Hz) . A 1.0 g (3.4 mmol) del éster de nitro-benzoxazina en 40 mL de EtOAc rociado con argón se adicionaron 500 mg de catalizador de Pd al 10%/C y la suspensión resultante se hidrogenó durante 2 horas a 3.510-4.212 kg/cm2 (50-60 psi). El catalizador se removió por medio de la filtración y el solvente se removió in vacuo, cuando la TLC no indicó material de inicio. Los 900 mg (100%) del producto intermedio de anilina sólido, incoloro fueron 91% puros por medio de la CL-EM (TIC) y una mancha en la TLC. A 400 µ? (5 mmol) de 2-pirrolidinona en 15 mL de tolueno anhidro bajo una atmósfera de argón se adicionaron gota a gota 250 µ? de P0C13 con agitación. Después de 1 hora a temperatura ambiente, se adicionó 1.1 g (4.2 mmol) de anilina (acumulada) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo una atmósfera de argón durante 6 horas, punto en el cual no se observó material de inicio por medio de la TLC (EtOAc) . La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con 50' mL de NaHC03 saturado. La capa acuosa se extrajo con 5 x 50 mL de CHC13 y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSCj y se concentraron in vacuo para producir 1.3 g de un producto crudo semisólido. El producto crudo se sometió a la cromatografía en 50 g de gel de sílice para producir 4QC mg (33%) de un producto de color café pálido con las siguientes propiedades: P.F. = 252-253°C: FTIR 1659, 1453 y 1294 cm"1.

CI-EM (m+1) 286 amu: RMN lH (500 MHz, CDC13) d 8.27 (1K, s), 7.80 (1H, s), 5.26 (2H, s), 4.19 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 3.65 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.18 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 2.30 (2H, m, J = 7.6) y 1.28 ppm (3H, t, J = 7.2).

EJEMPLO 62 Preparación de (R, S) -6- (pirrolidinilcarboi.il) -3aH- benzo [e]pirrolidino [2 , 1-b] 1 , 3-oxazin-9-ona A 1.5 g (6 mmol) del producto del ejemplo 3 en 40 mL de tolueno seco, a temperatura ambiente, se adicionó bajo una atmósfera de argón 1.75 mL de pirrolidina (9 mmol) seguido por 4.5 mL de Me3Al 2.0 molar en hexanos (9.0 mmol). Después de la agitación durante 0.5 horas, la mezcla de reacción se calentó y se llevó al reflujo durante 3 horas, punto en el cual no quedaba material de inicio (TLC, EtOAc) . La mezcla de reacción se enfrió a 10°C y se agitó con 50 mL de HC1 1 M junto con 200 mL de EtOAc. La capa acuosa se extrajo con 3 x 100 mL de EtOAc. Las capas orgánicas, combinadas se lavaron con 50 mL de salmuera, 50 mL de aOH 1 M acuoso, 2 x 50 mL de salmuera y luego se secaron sobre MgS04. Después de la remoción del solvente y la cromatografía en 100 g de gel de sílice, el rendimiento del producto fue 0.700 g (70%) .

EJEMPLOS 63 -76: Los siguientes compuestos se sintetizaron por medio de procedimientos esencialmente similares a sus congéneres de los ejemplos descritos previamente empleando reacciones y métodos conocidos para un artífice experto. Se encontró que todos los productos exhiben actividad deseable en el examen electrofisiológico de actividad en el receptor de AMPA como se describiera anteriormente. En todos los casos, el valor asociado para EC2x (como se describiera en la tabla anterior) fue menor que 10 µ .

EJEMPLO 63 (R, S) -2 , 2 , 3-trimetil-6aH-pirrolidino [2",1"-3',2']1,3-oxazaperhidroino [5' , 6'—4 , 5]banzo [e] 1 , 3-oxazin- , 10-diona RMN :H (300 MHz, CDC13) d 7.54 (1H, s), 7.46 (1H, s)., 5.47 (1H, t, J = 5.8 Hz), 3.83 (1H, m) , 3.61 (1H, m) , 3.07 (3H, s), 2.45 (1H, m) , 2.26 (1H, ra), 2.14 (1H, m) 1.96 (1H, m) , 1.65 (3H, 's ) y 1.59 ppm (3H, s).

EJEMPLO 64 (R, S) -3-ciclopropil-2H , 6aH-pirrolidino [2" , 1"-3' , 2 ' ] 1 , 3-oxazaperhidroino [5' ,6' -5, 4]benzo [e] 1 , 3-oxaz±n-4 , 10-diona RMN 1H (300 MHz, CDC13) d 7.57 (1K, s) , 7.51 (1K, s), 5.45 (1H, t, J = 5.8 Hz) , 5.17 (2H, s) , 3.83 (1H, m) , 3.62 (1H, ra), 2.69 (1H, ) , 2.44 (1H, m) , 2.27 (1H, m) , 2.13 (1H, m) , 1.95 (1H, m) , 0.95 (2H, m) y 0.81 ppm (2H, m) .

EJEMPLO 65 (R,S) , ( ,S) -8-hidroxi-3-metil-2H,6aH-pirrolidino[2",l"- 3' ,2' ] l,3-oxazaperhidroino[5' ,6' -5, 4]benzo [e] 1 , 3-oxazin-4 , 10-diona RMN :H (300 MHz, CDC13) d 7.55 (1H, s), 7.49 (1H, s), 5.51 (1H, dd, J = 3 Hz y 6.6 Hz) , 5.16 (2H, m) , 4.54 (1H, rr.), 4.05 (1H, m), 3.60 (1K, dd, J = 4.5 Hz y 12.6 Hz) , 3.12 (3H, s) y 2.42 - 2.66 ppm (2H, m) .

EJEMPLO 66 (R,S) , (R,S)-2-[ (2-oxopirrolidinil)metil]-2H,3H,6aH-pirrolidino[2",l"-3' ,2' ] 1 , 3-roxazaperhidroino[5' ,6'-4 , 5] banzo [e] 1 , 3-oxazin- , 10-diona RMN XH (300 MHz, CDCI3) d 7.553 (0.5H, 5), 7.543 (0.5H, s), 7.540 (0.5H, s), 7.524 (0.5H, s), 7.120 (0.5H, s amplio), 7.084 (0.5H, s amplio), 5.464 (1H, td, J = 6.3 Hz, J = 1.2 Hz), 5.40 (1H, m) , 3.5 - 4.0 (6H, m) , 2.4 - 2.55 (3H, m) y 1.90 - 2.34 ppm (5H, m) .

EJEMPLO 67 (3R) , (R,S) -3-bencil-2H,7aH-pirrolidino[2",l"-,2' ,3' ]1,3-oxazaperhidroino [5' , 6' -5 , ]bexizo [f] 1 , 4-oxazep±n-5 , 11-diona RMN ln (300 MHz, CDC13) d 7.63 - 7.15 (7H, m) , 6.23 (1H, NH) , 5.46 (1H, t, J = 5.9 Hz) , 4.28 - 4.16 (2H, m) , 3.88 - 3.80 (2H, m) , 3.66 - 3.58 (1H, m) , 2.96 - 2.76 (2H, m) , 2.48 - 2.39 (1H, m) y 2.31 - 1.90 ppm (3H, m) .

EJEMPLO 68 (R, S) -4-matil-2H, 3H , 7aH-pirrolidi.no [2" , 1"-3' , 2 ' ] 1 , 3-oxazaperhidroino[5' , 6' -4, 5] banzo [f] 1, 4-oxazepin-5 , 11-diona RMN H (300 MHz, CDCI3) d 7.57 (1H, s), 7.35 (1H, s), 5.47 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.43 - 4.27 (2H, m) , 3.88 -3.80 (1H, m) , 3.66 - 3.52 (2H, m) , 3.44 - 3.36 (1H, m) , 3.22 (3H, s), 2.50 - 2.40 (1H, m) y 2.32 - 1.87 ppm (3H, m) .

EJEMPLO 69 (R, S) -2H , 3H , 4H , 7aH-pirrolidino [2" , 1"-3' , 2 ' ] 1 , 3-oxazaperhidroino [5' , 6' -4 , 5] anzo [f] 1, 4-oxazepin-5 , 11-diona RMN :H (300 MHz, CDCl3) d 7.61 (1H, s), 7.46 (1H, s), 6.81 (1H, NH) , 5.47 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.40 - 4.27 (2H, m) , 3.89 - 3.80 (1H, m) , 3.66 - 3.58 (1H, m) , 3.51 - 3.38 (2H, m) , 2.49 - 2.40 (1H, m) y 2.32 - 1.88 ppm (3H, m) .

EJEMPLO 70 (3R) , (R, S) -3- ( (1S) -l-hidroxi-2-metoxietil) -6aH-cromano [7,6-e] pirrolidino [2 , 1-b] 1, 3-oxazaperhidroin-4 , 10-diona RM XH (300 MHz, CDCl3) d 7.56 (1H, s) , 7.46 (1H, s) , 5.44 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.62 - 4.57 (1H, m) , 4.42 -4.34 (1H, m) , 4.23 - 4.15 (1H, m) , 3.89 - 3.80 (1H, m) , 3.66 - 3.55 (2H, m) , 3.40 (3H, s) , 3.24 - 3.04 (2H, m) , 2.50 -2.40 (1H, m) y 2.30 - 1.87 ppm (3H, m) .

EJEMPLO 71 (R, S) -3- (2 -metoxietil) -2H, 6aH-pirrolidino [2" , 1" - 3 ' , 2 ' ] 1, 3 -oxazaperhidroino [5 ' , 6 ' - 5 , 4] benzo [e] 1 , 3 -oxazin-4 , 10-diona RMN XH (300 MHz, CDCl3) d 7.55 (1H, s) , 7.52 (1H, s) , 5.46 (1H, t, J = 5.9 Hz) , 5.23 (2H, s) , 3.84 (1H, d , J = 12.1 y 7.0 Hz) , 3.73 (2H, m) , 3.63 (1H, m) , 3.57 (2H, t, J = 4.8 Hz) , 3.35 (3H, s) , 2.44 (1H, m) , 2.25 (1H, m) , 2.14 (1H, m) y 1.96 ppm (1H, m) .

EJEMPLO 72 (R, S) -3- (2-feniletil) -2H, 6aH-pirrolidino [2", 1"-2' , 3 ' ] 1, 3-oxazaperhidroino [5 ' , 6 ' -5, 4] benzo [e] 1, 3 -oxazin-4 , 10-diona RMN XH (300 MHz , CDCl3) d 7.55 (1H, s) , 7.48 (1H, s) , 7.23 (5H; m) , 5.45 (1H, t, J = 5.9 Hz) , 4.87 (2H, s) , 3.83 (1H, m) , 3.78 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 3.61 (1H, m) , 2.95 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 2.44 (1H, m) , 2.24 (1H, m) , 2.12 (1H, m) y 1.95 ppm (1H, m) . EJEMPLO 73 (R, S) -3- (3-imidazolilpropil) -2H, 6aH-pirrolidino [2", 1"- 2 ' , 3 ' ] 1, 3 -oxazaperhidroino [5 ' , 6 ' -5, 4] benzo [e] 1 , 3 -oxazin- , 10-diona RMN ?? (300 MHz , CDC13) d 7.56 (1H, s) , 7.55 (1H, s) , 7.53 (1H, s) , 7.08 (1H, s) , 6.98 (1H, s) , 5.47 (1H, t, J = 5.9 Hz) , 5.11 (1H, d, J = 11.4 Hz) , 5.08 (1H, d, J = 11.0 Hz) , 4.04 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 3.85 (1H, dt , J = 11.7 y 7.3 Hz) , 3.62 (1H, m) , 3.53 (2H, m) , 2.45 (1H, m) , 2.26 (1H, m) , 2.14 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 2.13 (1H, m) y 1.95 ppm (1H, m) . EJEMPLO 74 (R,S) -3- (2- (2-piridil)etil) -2H, 6aH-pirrolidino [2" , 1" - 2 ' , 3 ' ] 1, 3 -oxazaperhidroino [5 ' , 6 ' - 5 , 4] benzo [e] 1, 3 -oxazin-4, 10-diona RMN ?? (300 MHz, CDCl3) d 8.54 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.60 (1H, td, J = 7.3 y 1.5 Hz) , 7.54 (1H, s) , 7.47 (1H, s) , 7.17 (2H, m) , 5.45 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.97 (2H, s), 3.97 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.84 (1H, dt, J = 11.7 y 7.3 Hz), 3.61 (1H, m) , 3.15 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.44 (1H, m) , 2.27 (1H, m) , 2.13 (1H, m) y 1.96 ppm (1H, m) .

EJEMPLO 75 (R, S) -3- (2-(2-tienil)etil) -2H, 6aH-pirrolidino [2" , 1"- 3' ,2' ] 1,3-oxazaperhidroino [5' ,6' -5, ]benzo[e] 1 , 3-oxazin-4 , 10-diona RMN XH (300 MHz, CDC13) d 7.56 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.92 (1H, m) , 6.86 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.46 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.93 (2H, s), 3.84 (1H, m) , 3.80 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.62 (1H, m) , 3.20 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.44 (1H, m) , 2.27 (1H, m) , 2.12 (1H, m) y 1,96 ppm (1H, m) .

EJEMPLO 76 (R,S) -3- (2- (3-piridil)etil) -2H, 6aH-pirrolidino [2" , 1"-2' , 3' ] 1 , 3-oxazaperh.idroino [5' , 6' -5 , 4]benzo [e] 1 , 3-oxazin-4 ,10-diona RMN :H (300 MHz , CDC13) d 8.50 (2H, m) , 7.58 (1H, ddd, J = 7.7, 2.2 y 1.6 Hz) , 7.55 (1H, s) , 7.51 (1H, s) , 7.24 (1H,- ddd, J = 7.9, 4.9 y 0.9 Hz) , 5.46 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.98 (1H, d, J = 10.2 Hz), 4.96 (1H, d, J = 10.2 Hz), 3.80 (3H, m) , 3.62 (1H, m) , 2.97 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 2.44 (1H, m) , 2.28 (1H, m) , 2.13 (1H, m) y 1.97 ppm (1H, m) .

EJEMPLO 77 Resolución Enantiomérica del compuesto del Ejemplo 1 La resolución de los tres componentes del ejemplo 1 se realizó por una combinación de cristalización fraccional y cromatografía en columna en un soporte q iral. Una muestra de 0.7 g se disolvió en 20 mL de CH2CI2 y se diluyó con 7 mL de CCI4. El volumen se redujo a 25 mL mediante el calentamiento y se diluyó además con 4 mL de CCI4. La solución se evaporó mediante el calentamiento hasta que comenzó la cristalización y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Los cristales colectados se lavaron con CCI4/CH2CI2 y CCI4. El peso de la forma predominantemente meso fue 165 mg . El licor madre se concentró adicionalnente y se diluyó con CCI4 a fin de inducir la cristalización de un segundo lote de material, el cual se colectó y se lavó con CCI4 para producir 178 mg del material que contuvo solo aproximadamente 8% de la forma meso. El material (19.8 mg) del segundo lote anterior se disolvió en 2 mL de etanol caliente, del cual se inyectaron 0.5 mL en una columna Chiralpak AD (Daicel) (20 mm x 250 cm) y se eluyó con un gradiente de 25 - 40% de etanol/hexano a 3 mL/minuto. Las fracciones de las múltiples inyecciones se acumularon y se cristalizaron para producir 5.84 mg del primer enantiomero (1A) , el cual fue activo sobre el receptor de AMPA mediante el análisis electrofisiológico y 3.51 mg del segundo enantiomero (IB) , el cual demostró una actividad significantemente menor el primer enantiomero eluido.

EJEMPLO 78 Prueba Fisiológica la vitro Los efectos fisiológicos de los compuestos de la invención se pusieron a prueba in vitro en cultivos primarios de neuronas corticales de rata como se describiera por Hamill, OP y colaboradores, en Pflügers Arch 391: 85-100 (1981) o en cortes de hipocampo de rata de acuerdo con el siguiente procedimiento. Las respuestas de excitación (EPSPs de campo) se midieron en cortes de hipocampo, los cuales se mantuvieron en una cámara de registro perfusionada continuamente con fluido cerebroespinal, artificial (ACSF, por sus siglas en inglés) . Durante un intervalo de 15 - 30 minutos, el medio de perfusión se cambió a uno que contenia varias concentraciones de los compuestos de prueba. Las respuestas colectadas inmediatamente antes y al final de la perfusión del fármaco fueron superpuestas a fin de calcular el porcentaje de incremento en la amplitud del EPSP.

Para conducir estas pruebas, se removió el hipocampo de ratas anestesiadas, Sprague-Dawley, de 2 meses de edad y se prepararon cortes in vitro (400 µp? de espesor) y se mantuvieron en una cámara de interfaz a 35°C utilizando técnicas convencionales [véase, por ejemplo, Dunwiddie y Lynch, J. Physiol. 2*76: 353-367 (1978)]. La cámara fue perfusionada constantemente a 0.5 mL/minuto con ACSF que contenia (en mM) : NaCl 124, KCl 3, KH;P04 1.25, gS04 2.5, CaCl2 3.4, NaHC03 26, glucosa 10 y L-ascorbato 2. Un electrodo estimulador de nicromo bipolar se colocó en la capa dendritica (stratum radiatum) de CAI de subcampo del hipocampo cerca del limite de CA3 de subcampo. Los impulsos de corriente (0.1 mseg) a través del electrodo estimulador activan una población de las fibras comisurales Schaffer (SC), las cuales surgen desde las neuronas en la subdivisión CA3 y terminan en las sinapsis de las dendritas de las neuronas CAI. La activación de estas sinapsis causa que liberen el transmisor glutamato. El glutamato se une a los receptores de A PA pos-sinápticos , los cuales luego abren transitoriamente un canal de iones asociado para permitir que una corriente de sodio entre a la célula pos-sináptica . Esta corriente da por resultado un voltaje en el espacio extracelular (el EPSP de campo) , el cual es registrado por una impedancia alta de acuerdo con el electrodo colocado en la parte media del estratum radiatum de CAI. Para los experimentos resumidos en la tabla, la intensidad de la corriente de estimulación se ajustó para producir los EPSPs semi-máximos (típicamente alrededor de 1.5 - 2.0 rnV) . Los impulsos de estimulación por pares se proporcionan cada 40 segundos con un intervalo entre impulsos de 200 mseg. (véase posteriormente) . Los EPSPs de campo de la segunda respuesta se digitalizaron y se analizaron para determinar la amplitud. Si las respuestas fueron estables durante 15-30 minutos (línea de base), los compuestos de prueba se adicionaron a las líneas de perfusión durante un periodo de aproximadamente 15 minutos. La perfusión entonces se cambió nuevamente al ACSF regular. Se utilizó la estimulación con impulsos por pares puesto que la estimulación de las fibras SC activa, en parte, las interneuronas que generan un potencial pos-sináptico, inhibidor (IPSP) en las células piramidales de CAI. Este IPSP dirigido a la alimentación se establece típicamente después de que el EPSP alcanza su pico. Éste acelera la repolarización y acorta la fase de degradación del EPSP y, de esta manera, podría enmascarar parcialmente los efectos de los compuestos de prueba. Una de las características relevantes del IPSP dirigido a la alimentación es que no puede ser reactivado durante varios cientos de milisegundos después de un impulso de estimulación. Este fenómeno se puede emplear para tomar ventaja de eliminar el IPSP al suministrar impulsos por pares separados por 200 ms y utilizar la segunda respuesta ("cebada") para el análisis de datos. La primera columna de datos de la rabia I muestra el cálculo de la concentración de cada compuesto de prueba que se requeriría para incrementar la amplitud del EPSP de campo a un valor 10% superior al nivel de la linea de base. Los valores se estimaron por medio de la interpolación en la mayoría de los casos, pero por la extrapolación de los valores determinados por otros.

EJEMPLO 79 Prueba de Comportamiento La tercera columna de datos en la tabla 1 muestra el valor MED para la eficacia para mejorar el desempeño en la tarea de laberinto radial de ocho brazos, la cual pone a prueba la memoria y cognición mejoradas (MEDC) . Esta prueba ha sido descrita previamente por Staubli y colaboradores, PNAS 91:777-781 (1994) y Lynch y Rogers, patente norteamericana No. 5,747,492. Mientras que la invención ha sido descrita con referencia a las modalidades y métodos específicos, se apreciará que se pueden hacer varias modificaciones sin apartarse de la invención.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto que tiene la estructura la o Ib: caracterizado porque: Q y Q' son independientemente hidrógeno, —CH?—, —O—, —S—, alquilo o alquilo sustituido, R1 es hidrógeno, alquilo o junto con Q pueden ser un anillo cicloalquilo, R2 puede estar ausente o, si está presente, puede ser —CH2—, —CO—, —CH2CH2—, —CH2CO—, —CH20—, —CRR'— o —CONR—, Y es hidrógeno o —OR3, o sirve para unir el anillo aromático a A como un enlace individual, = — o — R—, R3 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido o sirve para unir el oxigeno ligado a A por ser un alquileno inferior, tal como un metileno o etileno, o alquileno inferior, sustituido tal como —CRR'— que une el anillo aromático a A para formar un anillo de 6, "? u 8 miembros, sustituido o no sustituido, o un enlace que une el oxigeno a A con el fin de formar un anillo de 5 o 6 miembros, es —NRR' , —OR, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, arilo, arilo sustituido, un heterociclo o un heterociclo sustituido que contiene uno o dos heteroátomos tales como oxigeno, nitrógeno o azufre, es hidrógeno, arilo, arilalquilo, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido o heterocicloalquilo, está ausente o es hidrógeno, arilo, a ilalquilo, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido o puede unirse con R para formar un anillo de 4 a S miembros, el cual puede ser sustituido por X o puede ser enlazado a Y para formar un anillo de 6 miembros y el cual puede contener opcionalmente uno o dos heteroátomos tales como oxigeno, nitrógeno o azufre, X y X' son independientemente R, halo, —C02R, —CN, —NRR' , —NRCOR' , —N02 , —N3 o —OR . 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, con la estructura la anterior, caracterizado porque: Q y Q' son independientemente hidrógeno, —CH2—, —0—, —S—, alquilo o alquilo sustituido, R1 es hidrógeno, alquilo o junto con Q pueden ser un anillo de cicloalquilo, R2 puede estar ausente o, si está presente, puede ser —CH2—, —CO—, —CH2CH2—, —CH2CO—, —CH2C— o —CONR—, Y es hidrógeno o —OR3, o sirve para unir el anillo aromático a A como un enlace individual, =N— o —NR—, RJ es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido o sirve para unir el oxígeno ligado a A por ser un alquileno inferior, tal como metileno o etileno, o alquileno inferior, sustituido tal como —CRR' — que une el anillo aromático a A para formar un anillo de 6 , 7 u 8 miembros, sustituido o no sustituido, o un enlace que une el oxígeno a A con el fin de formar un anillo de 5 o 6 miembros, A es —NRR' , —OR, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo , cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, arilc, arilo sustituido, un heterociclo o un heterociclo sustituido que contiene uno o dos heteroátomos, tales como oxigeno, nitrógeno o azufre, R es hidrógeno, arilo, arilalquilo, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido o heterocicloalquilo, R' está ausente o es hidrógeno, arilo, arilalquilo, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido o se puede unir con R para formar un anillo de 4 a 8 miembros, el cual puede ser sustituido por X y puede ser unido a Y y el cual puede contener opcionalmente uno o dos heteroátomos tales como oxigeno, nitrógeno o azufre, X y X' son independientemente R, halo, —C02R, —CN, — RR' , —NRCOR' , — 02, —N3 o —OR. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, con la estructura Ib anterior, caracterizado porque: Q y Q' son independientemente hidrógeno, —CH2—, —0—, —S—, alquilo o alquilo sustituido, R1 es hidrógeno, alquilo o junto con Q puede ser un anillo de cicloalquilo, R2 puede estar ausente o, si está presente, puede ser — CH —, —CO—, — CH2CH2 — , — CH2CO — , —CH20— o —CONR—, Y es hidrógeno o —OR3, o sirve para unir el anillo aromático a A como un enlace individual, =N— o — R—, R3 es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido o sirve para unir el oxigeno ligado a A por ser un alquileno inferior tal como metileno o etileno, o alquileno inferior, sustituido tal como —CRR' — que une el anillo aromático a A para formar un anillo de 6, 7 o 8 miembros, sustituido o no sustituido, o un enlace que une el oxigeno a A con el fin de formar un anillo de 5 o 6 miembros, A es — RR' , —OR, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, arilo, arilo sustituido, un heterociclo o un heterociclo sustituido que contiene uno o dos heteroátomos tales como oxigeno, nitrógeno o azufre, R es hidrógeno, arilo, arilalquilo, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalqui o sustituido o heterocicioalquilo, R' está ausente o es hidrógeno, arilo, arilalquilo, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido o se puede unir con R para formar un anillo de 4 a 8 miembros, el cual puede ser sustituido por X y puede ser enlazado a Y para formar un anillo de 6 miembros y el cual puede contener opcionalmente uno o dos heteroátomos , tales como oxigeno, nitrógeno o azufre, X y X' son independientemente R, halo, —C02R, —CN, —NRR' , —-NRCOR' , — 02, —N3 o —OR. 4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Q y Q' son —CH2— y R2 es —CH2—. 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 es hidrógeno. 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o 5, caracterizado porque Q y Q' son —CH2— y R2 es —CH2CH2—. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o 5, caracterizado porque Q' es —CH2—, R2 es —CH-— y Q es- —O— o —S—. 8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, 5 y 7, caracterizado porque Q es . Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Q y Q' son alquilo y R2 está ausente. 10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Q y Q' son alquilo, R2 está ausente y R1 es hidrógeno. 11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o 10, caracterizado porque Y es -OR3 y A es —NRR' , —OR, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, arilo, ariio sustituido, un heterociclo o un heterociclo sustituido que contiene uno o dos heteroátomos, tales como oxigeno, nitrógeno o azufre. 12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 u 11, caracterizado porque A es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, arilo, arilo sustituido, un heterociclo o un heterociclo sustituido que contiene uno o dos heteroátomos, tales como oxigeno, nitrógeno o azufre. 13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o 12, caracterizado porque A es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicioaiquiio sustituido, cicioalquilalquilo, un heterociclo c un heterociclo sustituido que contiene un heteroátomo, tal como oxigeno, nitrógeno o azufre. 1 . Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque A es —NRR' , R es hidrógeno, arilo, arilalquilo, arilo sustituido, arilaiquilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido o heterocicloalquilo, R' está ausente o es hidrógeno, arilo, arilalquilo, arilo sustituido, arilalquilo sustituido, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido o puede unirse con R para formar un anillo de 4 a 8 miembros, el cual puede ser sustituido por X y puede ser unido a Y por R3 y el cual puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional, tal como oxigeno, nitrógeno o azufre y X y X' son independientemente R, halo, —C02R, —CN, —NRR' , —NRCOR' , — 02, — 3 o —OR. 15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque A es — RR' , R es alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido o heterocicloalquilo, R' es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido o se puede unir con R para formar un anillo de 4 a 8 miembros, el cual puede ser sustituido por X y puede ser unido a Y por R3 y el cual puede contener opcionalmente un heteroátomc adicional, tal como oxigeno, nitrógeno o azufre y X y X' son independientemente R, halo, —C02 , —CN, —NRR' , — RCOR' , —N02, — 3 O —OR. 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque A es —RR' y R' está unido con R para formar un anillo de 4 a 8 miembros, el cual puede ser sustituido por X y puede ser unido a Y por R3 y el cual puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional, tal como oxigeno, nitrógeno o azufre y X y X' son independientemente R, halo, —C02R, —CN, — RR', —NRCOR', —N02, — 3 o —OR. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracteri ado porque A es —RR' y R' está unido con R para formar un anillo de 5 miembros, el cual puede ser sustituido por X y puede ser unido a Y por R3 y el cual puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional, tal como oxigeno, nitrógeno o azufre y X y X' son independientemente R, halo, —C02R, —CN, — RR', —NRCOR', — 02, —N3 o —OR. 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque A es —RR' y R' está unido con R para formar un anillo de 5 miembros, el cual puede ser sustituido por X y puede ser unido a Y por R3, y el cual puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional tal como oxígeno, nitrógeno o azufre y X y X' son independientemente R, halo, —C02R, —CN, —NRR' , —NRCOR' , — 02, — 3 o —OR. 19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque A es — RR' y R' está unido con R para formar un anillo de 5 miembros, el cual puede ser unido a Y por R3. 20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque A es — RR' y R' está unido con R para formar un anillo de 6 miembros, el cual puede ser sustituido por X y puede ser unido a Y por R3 y el cual puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional cal como oxígeno, nitrógeno o azufre y X y X' son independientemente R, halo, —C02R, —CN, — RR', —NRCOR' , — 02, — 3 o —OR. 21. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque Y es —OR3. 22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque R3 es hidrógeno. 23. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Y es hidrógeno . 24. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque Y es = — o — R—. 25. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado porque Y es = —. 26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque A es —OR, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo , cicloalquiio sustituido, cicloalquilalquilo, un heterociclo o un heterociclo sustituido que contiene uno o dos heteroátomos, tales como oxigeno, nitrógeno o azufre. 27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque A es — RR' . 28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque A es —OR, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquilalquilo, un heterociclo o un heterociclo sustituido que contiene uno o dos heteroátomos, tales como oxigeno, nitrógeno o azufre. 29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque A es —NRR' . 30. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque Y es —OR3 y A es —NRR' . 31. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R* es hidrógeno. 32. Un método para el tratamiento de un sujeto mamífero, en donde el sujeto sufre de una condición hipoglutamatérgica o una deficiencia en el número o resistencia de sinapsis de excitación o en el número de receptores de AMPA, de tal manera que la memoria u otras funciones cognoscitivas están deterioradas, el método está caracterizado porque comprende administrar al sujeto, en un portador f rmacéuticamente aceptable, una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31. 33. Un método para el tratamiento de un mamífero, en donde el sujeto sufre de una condición hipoglutamatérgica o deficiencias en el número o resistencia de sinapsis de excitación o en el número de receptores de AMPA, de tal manera que ocurre un desequilibrio cortical/estriatal que conduce a la esquizofrenia o comportamiento esquizofreniforme, el método está caracterizado porque comprende administrar al sujeto, en un portador farmacéuticamente aceptable, una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31. 34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la condición es la esquizofrenia. 35. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque la condición es la enfermedad de Parkinson . 36. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 en combinación con un portador, aditivo o excipiente farmacéuticamente aceptable. 37. La composición de conformidad con la reivindicación 35, caracterizada porque el compuesto comprende aproximadamente 0.5% a aproximadamente 75% en peso de la composición y el portador, aditivo o excipiente comprende aproximadamente 25% a aproximadamente 95.5% de la composición . 38. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 en la elaboración de un medicamento para el uso en el tratamiento de un sujeto mamífero, en donde el sujeto sufre de una condición hipoglutamatérgica, o una deficiencia en el número o resistencia de sinapsis de excitación o en el número de receptores de ? ??, de tal manera que la memoria u otras funciones cognoscitivas están deterioradas. 39. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 en la elaboración de un medicamento para el uso en el tratamiento de la esquizofrenia . 40. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31 en la elaboración de un medicamento para el uso en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a la prevención y ai tratamiento de la insuficiencia cerebral, que incluye el mejoramiento del funcionamiento de receptores en las sinapsis en redes cerebrales responsables de los comportamientos de orden superior. Estas redes cerebrales están involucradas en las capacidades cognoscitivas relacionadas con el deterioro de la memoria, tal como se observa en una variedad de demencias y en desequilibrios en la actividad neuronal entre diferentes regiones del cerebro, como se sugiere en trastornos tales como la enfermedad de Parkinson, esquizofrenia y trastornos afectivos. En un aspecto particular, la presente invención se refiere a compuestos .*··· útiles para el tratamiento de tales condiciones y a métodos para utilizar estos compuestos para ese tratamiento. 1/1 FIGURA 1