UA79940C2 - Carbonylbenzoxazine compounds for enhancing of glutamatergic synaptic responses - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується сполук, фармацевтичних композицій і способів їх використання для профілактики і 2 лікування церебральної недостатності включаючи посилення рецепторів, що функціонують в синапсах у мережах головного мозку, відповідальних за поведінку більш високого порядку. Ці мережі головного мозку, що беруть участь у формуванні пізнавальних здібностей, зв'язані з погіршенням пам'яті, що спостерігається при різних видах слабоумства, а також з дисбалансом нейрональной активності між різними областями головного мозку, що, як вважається, викликає такі захворювання, як хвороба Паркінсона, шизофренія й афективні розлади 70 або захворювання, що впливають на настрій. Зокрема, винахід стосується сполук, використовуваних для лікування таких станів, і способів використання цих сполук для такого лікування.

Вивільнення глутамату в синапсах на багатьох ділянках у передньому мозку ссавців стимулює два класи постсинаптических, іонотропних рецепторів. Ці класи звичайно згадуються як рецептори АМРА/квисквалат і

М-метил-О-аспарагінова кислота (ММОА). Рецептори АМРА/квисквалат опосредковують незалежну різницю 12 потенціалів швидкого ексцитатного пост-синаптичного струму (швидкого ЕПСС), тоді як рецептори ММОА генерують залежну різницю потенціалів, повільний ексцитатний струм. Дослідження, виконані в зрізах гіпокампу або кори показують, що швидкий ЕПСС, опосередкований АМРА рецепторами, в основному є безумовним домінуючим компонентом у більшості глутаматергічних синапсів.

АМРА рецептори не розподіляються рівномірно по головному мозку, а в значній мірі обмежуються кінцевим мозком і мозочком. Ці рецептори виявлені у високих концентраціях у поверхневих шарах кори головного мозку, У кожній з головних синаптичних зон гіпокампу, і в стриарному комплексі, як вказують (Мопаднап еї аї., іп Вгаїп

Кезеагсп 324: 160-164 (1984)). Дослідження на тваринах і людині показують, що ці структури організують складні перцепційно-моторні процеси і забезпечують основу для поведінки більш високого порядку. Таким чином, АМРА рецептори опосередковують передачу в тих мережах головного мозку, що відповідають за с пізнавальну активність хазяїна. Ге)

З вище приведених причин ліки, що модулюють і, тим самим, підсилюють функціонування АМРА рецепторів, можуть істотно сприяти пізнавальній І інтелектуальній роботі. Такі ліки повинні також полегшувати кодування пам'яті. Експериментальні дослідження, як вказують |Агаі апа Іупси, Вгаіїп Кезеагсп 598: 173-184 (1992)|, показують, що збільшення параметра опосередкованого АМРА рецептором синаптичної відповіді підсилює о індукцію довгострокового потенціювання (ІДП). ІДП стійке збільшення сили синаптичних контактів, що «Її випливають за повторною фізіологічною активністю відомого типу, що відбувається в головному мозку під час навчання. о

Сполуки, що підсилюють функціонування глутаматних рецепторів форми АМРА, полегшують індукцію ІДП і Ге») засвоєння вивчених задач, що було виміряно за допомогою безлічі зразків. |Див., наприклад, Сгапдег еї аї., 3о Зупарзе 15: 326-329 (1993); еФацбрії еї аі, РМАБ 91: 777-781 (1994); Агаї еї аїЇ., Вгаіп Кевз. 638: 343-346 в (1994); егашбії еї аі,, РМАБ 91: 11158-11162 (1994); Зпоге еї аї., Меийговсі. Їеї 186: 153-156 (1995); І аггоп еї аїЇ,, 9. Мецговзсі. 15: 8023-8030 (1995); Сгапдег еї аІЇ.,, Зупарзе 22: 332-337 (1996); Агаї еї аі.,, УРЕТ 278 : 627- 638 (1996); Іупсп еї аї., Іпіетаї. Сіїп. Ревуспорпагт. 11:13-19 (1996); Іупсп еї аїЇ., Ехр. МешпгоЇоду « 145: 89-92 (1997); Іпдмаг еї аїЇ.,, Ехр. Мецйгоіоду 146: 553-559 (1997); Натрзоп, еї аї., у. Меишговсі. 18: З 2748-2763 (1998); апа Гупспй апа Кодеге, Патент США 5,747, 492). Існує значна кількість свідчень, що с показують, що ІДП є основою пам'яті. Наприклад, сполуки, що блокують ІДП, перешкоджають утворенню пам'яті

Із» у тварин, а деякі лікию, що порушують процес навчання у людини, протидіють стабілізації ІДП, як описує (ае!

Сегто апа Гупсі, Меипгозсіепсе 49:1-6 (1992)|.

Прототип сполуки, що підсилює функцію АМРА рецептора, описаний (Мо еї аї., 9. РНузіо. 424: 533-543 (1990)). Ці автори знайшли, що ноотропний препарат анірацетам (М-анізоїл-2-піролідинон) підсилює струми, і опосередковані АМРА рецепторами мозку, експресованих в ооцитах Ксенопуса, не торкаючи (Се) відповідей у-аміномасляної кислоти (САВА), каїнової кислоти (КА), або ММОА рецепторів. Інфузія анірацетаму в со зрізі гіпокампу також істотно збільшувала величини швидких синаптичних потенціалів без зміни мембранних властивостей у стані спокою. Вважається, що анірацетам підсилює синаптичні відповіді на декількох ділянках у

Її 50 гіпокампі, і що він не впливає на потенціали, опосередковані ММОА-рецепторами |-Зацшрії еї аї., РвзуспобіоЇоду о 18: 377-381 (1990) апа Хіао еї аї., Нірросатриз 1: 373-380 (1991))|.

Виявлено, що анірацетам має надзвичайно швидкий початок дії і швидко виводиться, і може застосовуватися неодноразово без очевидних тривалих ефектів, що є бажаними властивостями для ліків, призначених для лікування порушень поведінки. Однак анірацетам дійсно має ряд недоліків. Периферійне введення анірацетама не впливає на мозкові рецептори. Препарат діє тільки при високих концентраціях (приблизно 100Омкм), і

ГФ) приблизно 8095 препарату перетворяться в анізоїл- САВА після периферійного введення людині (Сцепгі апа 7 7апеці, 9). Спготаїйодг. 530: 397-406 (1990)). Виявлено метаболіт, анізоїл-ЗАВА, що має меншу синаптичну активність, ніж анірацетам. Описано клас сполук, що модулюють АМРА рецептори, що не виявляють низької ефективності і характерної для анірацетаму нестійкості | упспй апа Кодег5, ОЗ Раїепі 5,747, 4921. Ці сполуки, бо названі "Атракіпев'є, можна замінити на бензаміди, що включають, наприклад, 1-(хіноксалін-б-ілкарбоніл)упіперидин (СХ516; Атра|ехФ). Як правило, вони хімічно більш стійкі, ніж анірацетам і виявляють поліпшену біодоступність. СХ516б є активним в експериментах на тваринах, використовуваних для виявлення ефективних ліків для лікування порушень пам'яті, шизофренії і депресії. У трьох окремих клінічних іспитах СХ516 виявив ефективність у поліпшенні різних форм людської пам'яті (Гупсй еї бо аІ., ІпфФетаї. Сійпй. Резуспорпагт. 11: 13-19 (1996); Гупсий еї аїЇ.,, Ехр. Мейгоїоду 145: 89-92 (1997); Іпдмаг ейа)., Ехр. Мешигоіоду 146: 553-559 (1997)|.

Виявлено, що бензоксазини - інший клас ампакінів, виявили дуже високу активність у моделях іп мікго і іп мімо при оцінці імовірності їхнього впливу на посилення процесу пізнання |(Кодеге апа Гупси; Патент США

Мо5,736,543)Ї. Заміщені бензоксазини являють собою жорсткі аналоги бензамідів з різними рецептормодулювальними властивостями гнучкого бензаміду, СХ516.

Зненацька було виявлено, що деякі заміщені бензофуразанові і бензотіадіазолові сполуки, діють значно сильніше у тваринній моделі шизофренії, ніж попередні сполуки, і що вони також ефективні в посиленні процесу пізнання. Структурно ці сполуки подібні описаними в (І упсй апа Кодегв, Патент США Мо5,736,5431. 70 Раніше описані структури, що містять 1,3-бензоксазин-4-он фармакофори, заміщали на частині бензолу такими гетероатомами, як азот або кисень |Патенти США МоМо 5736,543 і 5962,447)|, заміщеними алкілами (Патенти США МоМо 5650,409 і 5783,587), або незаміщеними алкілами (Міжнародна заявка УУО 99/42456). Ще один клас сполук 1,3-бензоксазину містить зовнішній до кільця оксазину карбоніл (Патент США Моб124,278), але не як замісник на структурі кільця бензолу. Недавно був виявлений новий клас карбоніл-замещених сполук бензоксазину, що виявляють істотну активність на синаптичні відповіді гіпокампу і нейрональні струми цілих кліток, опосередковані АМРА рецепторами, а також у тваринних моделях пізнання і пам'яті. Карбонілзамещені 1,3-бензоксазин-4-они є першими молекулами, що виявили активність як модулятори АМРА рецептора і які мають два важких атоми, що розгалужуються від того самого альфа атома до кільця бензолу в 6- або 7-положенні. х

Су 7 2 о 1 с

Біологічна активність 6- або 7-карбонілзамещених 1,3-бензоксазинів була несподіваною, а ефективність у о

АМРА рецепторі була дивно високою; причому найбільш сильнодіючі 1,3-бензоксазини є членами цього класу сполук. Ці сполуки описуються далі.

Даний винахід включає, в одному з аспектів, сполуки, представленої структурою І, і описаної в Розділі ЇЇ

Детального опису, який приведений далі. Виявлено, що введення сполук цього класу підсилює синаптичні (ав) відповіді, опосередковані АМРА рецепторами. Зненацька було виявлено, що сполуки згідно із даним винаходом є значно більш ефективними, ніж раніше описані сполуки, для посилення функції АМРА рецепторів у первинних З нейрональних культурах і в зрізах гіпокампу пацюків, і в посиленні когнітивної діяльності, наприклад (о) швидкодії в радіальному лабіринті з 8 відгалуженнями. Ця несподівана активність переноситься на фармацевтичні сполуки і відповідні способи застосування, включаючи способи лікування, при яких Ф використовуються значно більш низькі концентрації (з розрахунку моль-на-моль) даних сполук у порівнянні з ї- сполуками, відомими з попереднього рівня техніки.

Здатність сполук відповідно до винаходу підсилювати відповіді, опосередковані АМРА рецептором дозволяє використовувати ці сполуки для різних цілей. Це включає сприяння вивченню моделей поведінки, залежних від « глутаматних рецепторів, розгляд станів, при яких АМРА рецептори або синапси, що використовують ці рецептори, мають знижену кількість або ефективність, а також збільшення ексцитатной синаптичної активності - с для відновлення дисбалансу між мозковими підобластями або збільшення рівня нейротропних факторів. а З іншого боку, винахід включає спосіб лікування у ссавця, що страждає від гіпоглутаматергічного стану, "» або від дефіциту кількості або інтенсивності ексцитатних синапсів, або від кількості АМРА рецепторів, що викликають порушення пам'яті або інших пізнавальних функцій. Такі стани можуть також викликати

Ккортикальний/стриарний дисбаланс, що приводить до шизофренії або шизофренічної поведінки. Відповідно до -і даного способу, лікування такого суб'єкта проводять шляхом призначення ефективної кількості сполуки, со представленої структурою І, і описаної в наступному Розділі ІЇ детального опису, у фармацевтично прийнятному носії. (Се) Ці й інші цілі й особливості винаходу стають більш очевидними з наступного нижче докладного опису їз 50 винаходу із супровідними його кресленнями.

На Фіг. зображені чотири сполуки згідно із даним винаходом, разом з однією з сполук з попередньої області 62 техніки, що були досліджені на активність і описані в експериментальному розділі й у Таблицях 1 і 2, іпіта.

Ї. Визначення

Нижчеподані терміни мають наступні визначення, якщо не згадано інше. Інші терміни, що використовуються для опису даного винаходу, мають ті ж самі визначення, оскільки ці терміни звичайно використовуються фахівцями в даній області техніки. о Використовуваний тут термін "алкіл" стосується до повністю насиченого одновалентного радикала, що іме) містить вуглець і водень, і який може бути неролозгалуженим ланцюгом, розгалуженим або циклічним ланцюгом.

Прикладами алкільних груп є метил, етил, н-бутил, н-гетил, ізопропіл, 2-метилпропіл, циклопропіл, 60 циклопропілметил, циклобутил, циклопентил, циклопентилетил і циклогексил.

Термін "заміщений алкіл" стосується до описаного вище алкілу, що включає одну або більше функціональних груп, такі, як нижчий алкіл, що містить 1-6 атомів водню, арил, заміщений арил, ацил, галоген (тобто, алкілгалогени, наприклад, СЕЗ), гідрокси, алкокси, алкоксиалкіл, аміно, алкіл і діалкіламіно, ациламіно, ацилокси, арилокси, арилоксиалкіл, карбоксиалкіл, карбоксиамідо, тіо, тіоетери, як насичені, так і ненасичені 65 циклічні вуглеводні, гетероцикли і т.і.

Термін "арил" стосується заміщеного або незаміщеного одновалентного ароматичного радикала, що має одне кільце (наприклад, феніл) або декілька конденсованих кілець (наприклад, нафтил). Інші приклади включають гетероциклічні ароматичні кільцеві групи, що мають один або більше атомів азоту, кисню або атоми сірки в кільці, наприклад імідазоліл, фурил, піроліл, піридил, тієніл і індоліл.

Термін "заміщений арил" стосується вищеописаного арилу, що містить одну або більше функціональних груп, таких, як нижчий алкіл, ацил, арил, галоген, алкілгалогени (наприклад, СЕ з), гідрокси, алкокоси, алкоксиалкіл, аміно, алкіл і діалкіламіно, ациламіно, ацилокси, арилокси, арилоксиалкіл, карбоксиалкіл, карбоксамідо, тіо, тіоетери, наприклад як насичені, так і ненасичені циклічні вуглеводні, гетероцикли і т.і.

Терміни "гетероцикл" або "гетероциклічний" стосується карбоцикличного кільця, де один або більше атомів /о Вуглецю заміщені одним або більше гетероатомами, такими, як азот, кисень або сірка. Приклади гетероциклів є, але не обмежуються, такі, як піперидин, піролідин, морфолін, тіоморфолін, піперазин, тетрагідрофуран, тетрагідропіран, 2-піролідинон, 5-валеролактам, 5-валеролактон і 2-кетопіперазин.

Термін "заміщений гетероцикл" стосується вищеописаного гетероциклу, що містить одну або більше функціональних груп, таких, як нижчий алкіл, ацил, арил, ціано, галоген, гідрокси, алкокси, алкоксиалкіл, 7/5 аміно, алкіл і діалкіламіно, ациламіно, ацилокси, арилокси, арилоксиалкіл, карбоксиалкіл, карбоксамідо, тіо, тіоетери, наприклад як насичені, так і ненасичені циклічні вуглеводні, гетероцикл і т.і.

Використовуваний тут термін "сполука" стосується будь-якої конкретно описаної тут хімічної сполуки. У межах його використання в контексті, термін у цілому стосується окремої сполуки, але в деяких випадках він може також відноситься до стереоізомерів і/або оптичних ізомерів (включаючи рацемічні суміші) описаних сполук.

Термін "ефективна кількість" стосується кількості вибраної сполуки формули І, що використовується для посилення глутаматергічної синоптичної відповіді при підвищенні активності АМРА рецептора. Точна використовувана кількість варіюється в залежності від специфічно вибраної сполуки і її планованого застосування, віку і ваги суб'єкта, способу введення і т.і, і може бути легко визначено звичайними с експериментами. У випадку лікування стану або стадії захворювання, ефективна кількість - це та кількість, що використовують для ефективного лікування специфічного стану або стадії захворювання. о

Термін "фармацевтично прийнятний носій" стосується носія або наповнювача, що має припустиму токсичність стосовно суб'єкта, якому його вводять. Фармацевтично прийнятні наповнювачи описані докладно (Е.

М. Мапіп, іп "Чеміпдіоп'є Рнаптасеціїса! Зсіепсев"). Га») "Фармацевтично прийнятна сіль" аміносполуки, що розглядаються в даному винаході, є сіллю амонію, що має в якості протиїона неорганічний аніон, наприклад хлорид, бромід, йодид, сульфат, сульфіт, нітрат, нітрит, - фосфат і т.і, або органічний аніон, наприклад ацетат, малонат, піруват, пропіонат, фумарат, цинамат, Фд) тозилат, і т.і.

Використовуваний скрізь в описі термін "пацієнт" або "суб'єкт для опису тварини, в основному ссавця іа

Зз5 тварини, включає людину, що піддається лікуванню з використанням сполуки або композиції згідно із даним ї- винаходом. Для лікування або застосування з/або тими станами або захворюваннями, що є специфічними для визначеної тварини (зокрема, наприклад, людини як суб'єкта або пацієнта), термін пацієнт або суб'єкт відносяться до такої специфічної тварини.

Термін "сенсорно моторні порушення" використовують для опису порушення, що з'являється у пацієнта або « об'єкта через нездатність інтегрувати зовнішню інформацію, одержувану від п'яти відомих органів почуттів шщ с таким чином, щоб посилати відповідні фізичні відповіді, що приводять до руху і дії. й Термін "когнітивна задача" або "когнітивна функція" використовується для опису зусиль або процесу, «» чинених пацієнтом або суб'єктом, при яких потрібні мислення або знання. Різноманітні функції сукупності паріетальних, темпоральних і фронтальних часток кори головного мозку, що складають приблизно 75905 усієї тканини мозку людини, відповідають за велику частину обробки інформації, що відбувається між сенсорним -і входом і моторним виходом. Різноманітні функції сукупності кори головного мозку, найчастіше називають пізнавальною здатністю, що буквально означає процес, за допомогою якого ми пізнаємо світ. Вибірковий прояв о уваги до специфічного стимулу, розпізнавання й ідентифікація цих релевантних особливостей стимулу, а також

Те) планування й іспит відповіді на досвід представляють деякі з процесів або здібностей, опосередкованих людським мозком, що зв'язані з пізнанням. ть Термін "мережа головного мозку" використовується для опису різних анатомічних областей мозку, що зв'язані о один з одним через синоптичну активність нейронних клітин.

Термін "АМРА рецептор" стосується сукупності білків, виявлених у деяких мембранах, що дозволяє позитивним іонам перетинати мембрану у відповідь на зв'язування глутамату або АМРА (ОІ-с-аміно-3-гідрокси-5-метил-4-ізоксазолпропіонова кислота), але не ММОА.

Термін "ексцитатний синапс" використовується для опису зв'язування клітина-клітина, в якій вивільнення і) хімічного посередника однією клітиною приводить до деполяризації зовнішньої мембрани іншої клітки. ко Ексцитатний синапс описує постсинаптичний нейрон, що має зворотний потенціал, що є більш позитивним, ніж граничний потенціал і, отже, у такому синапсі, нейромедіатор підсилює імовірність того, що ексцитатний 60 постсинаптичний потенціал приведе до результату (нейрон запустить генерацію потенціалу дії). Зворотні потенціали анулювання і граничні потенціали визначають постсинаптичне порушення і інгібування. Якщо зворотний потенціал для постсинаптичного потенціалу (ПСП) є більш позитивним, ніж поріг потенціалу дії, то ефект медіатора є ексцитатним і продукує ексцитатний постсинаптичний потенціал (ЕПСП) і запуск потенціалу дії нейроном. Якщо зворотний потенціал для постсинаптичного потенціалу є більш негативним, ніж поріг 65 потенціалу дії, то медіатор є інгібуючим і може генерувати інгібуючі достсинаптичні потенціали (ПСП), у такий спосіб скорочуючи імовірність того, що синапс запустить потенціал дії. Загальне правило для постсинаптичної дії: якщо зворотний потенціал є більш позитивним, ніж граничний, то відбувається порушення; інгібування відбувається, якщо зворотний потенціал є більш негативним, ніж граничний. |Див., наприклад,

Спаріег 7, МЕОКОЗСІЕМСЕ, едіеа Бу Оаіе Ригмез, Зіпацег Авзосіа(ев, Іпс., зЗипаегіапа, МА 1997).

Термін "моторна задача" використовується для опису зусилля, що починається пацієнтом або суб'єктом, що приведе до руху або дії.

Термін "перцептивна задача" використовується для опису дії пацієнта або суб'єкта, при якому увага спрямована на сенсорні входи.

Термін "синоптична відповідь" використовується для опису біофізичних реакцій в одній клітині як наслідку 7/0 Вивільнення хімічних посередників іншою клітиною, з яким вона знаходиться в близькому контакті.

Термін "гіпоглутаматергічний стан" використовується для опису стану або порушення, при якому передача, опосередкована глутаматом (або зв'язана з ексцитатними амінокислотами), нижче нормальних рівнів. Передача полягає у вивільненні глутамату, зв'язування з постсинаптичними рецепторами, і відкритті каналів, об'єднаних з цими рецепторами. Кінцевою точкою гіпоглутаматергічного стану є знижений ексцитатний прстсинаптичний 7/5 струм. Це може бути результатом кожної з трьох вищевказаних фаз передачі. Стани або захворювання, що вважаються гіпоглутаматергічними станами і які можна лікувати, використовуючи сполуки, композиції і способи згідно із даним винаходом, включають, наприклад втрату пам'яті, слабоумство, депресію, порушення уваги, сексуальну дисфункцію, порушення руху, включаючи хворобу Паркінсона, шизофренію або шизофренічну поведінку, порушення пам'яті і здатності до навчання, включаючи ті захворювання, що є наслідком старіння, го травми, удару і нейродегенеративних порушень, а також стану, обумовленого дією лікарських засобів, нейротоксичних агентів, хворобою Альцгеймера і старінням. Ці стани легко розпізнаються і діагностуються фахівцями в даній області техніки.

Термін "кортико-стріарний дисбаланс" використовується для опису стану, в якій баланс нейронної активності у взаємозалежних корі головного мозку й основному стриарному комплексі відхиляється від звичайного. с об Активність" може бути оцінена шляхом електричної реєстрації або молекулярних біологічних методів.

Дисбаланс може бути встановлений, шляхом застосування цих методів виміру до двох структур або за і) допомогою функціональних (поведінкових або фізіологічних) критеріїв.

Термін "афективний розлад" або "розлад настрою" описує стан, коли сум або ейфорія надмірно інтенсивні і продовжуються понад очікуваний вплив стресової події життя або виникають усередині організму. о зо Використовуваний тут термін "афективний розлад" охоплює всі типи розладу настрою, як описано, наприклад, у (ІОіадповіїс апа еіайівііса! Мапиаї ої Мепіа! Оізогаегв, Гоипій Едйоп (ОМ ІМ), радез 317-391. -

Термін "шизофренія" використовують для опису стану, що є звичайним типом психозу, що характеризується Ге! порушенням процесів мислення, такими, як марення і галюцинації, екстенсивним відходом інтересу індивідуума від інших людей і зовнішнього світу, і зосередження на власному я. В даний час шизофренію розглядають як (22) зв групу розумових хвороб, а не одну окрему категорію, і проводять розподіл між реактивною шизофренією |і ї- повільною шизофренією. Використовуваний тут термін шизофренія або "шизофренічно подібна" включає всі типи шизофренії, включаючи амбулаторну шизофренію, кататонічну шизофренію, гебефренічну шизофренію, сховану шизофренію, повільну шизофренію, псевдоневротичну шизофренію, реактивну шизофренію, просту шизофренію, і зв'язані з нею психотичні розлади, що подібні шизофренії, але які не обов'язково діагностуються « як шизофренія самі по собі. Шизофренія й інші психотичні розлади можуть бути діагностовано шляхом з с використання основних принципів, викладених, наприклад, у керівництві (Оіадповіїс апа е(айвіїса! Мапиаї! ої

Мепіа! Оізогдеге, Роцгй Еайоп (ОМ ІМ) БЗесіопе 293,81, 293,82, 295,10, 295,20, 295,30, 295,40, 295,60, з 295,70, 295,90, 297,1, 297,3, 298,81.

Термін "функція мозку" використовують для опису комбінованих задач сприйняття, інтегрування,

Фільтрування і відповіді на зовнішні стимули і внутрішні мотиваційні процеси. -І Термін "порушення" використовують для опису функції, що працює на рівні, що є нижче нормального рівня.

Порушені функції можуть значно впливати, оскільки, функція, що виконується слабко, фактично не існує або ік працює в режимі, що є значно нижчим нормального. Порушені функції можуть також бути субоптимальним.

Ге) Серйозність порушення функції залежить від стану пацієнта і захворювання, що підлягає лікуванню.

ІЇ. Сполуки, що підсилюють функцію АМРА рецепторів ве Даний винахід стосується, з одного боку, сполук, що мають властивість підсилювати функції АМРА о рецептора. Ці сполуки мають структуру, Іа або Ір, що приведені нижче:

Е ро, 206,

А Ж

Ф Мк орто ще о хі кт в якій: во о ії С незалежно означають водень, -СН»-, -О-, -5-, алкіл, або заміщений алкіл,

В" означає водень, алкіл або разом з 0 може бути циклоалкілом,

В? може бути відсутній, або, якщо є присутнім, може бути -СН о-, -СО-, -СНоСН»-, -СНЬСО-, -СНЬО-, -СВВ У, і -СОМК.-,

У означає водень або -ОКЗ, або служить для зв'язування ароматичного кільця з А простим зв'язком, -М- або 65 -МК.,

ВЗ означає водень, алкіл, заміщений алкіл, або служить для зв'язування приєднаного кисню з А, що є нижчим алкіленом, таким, як метилен або етилен, або заміщеним нижчим алкіленом, таким як -СКК-, що зв'язує ароматичне кільце з А з утворенням заміщеного або незаміщеного 6, 7 або 8-членного кільця, або зв'язок, що зв'язує кисень з А з утворенням 5- або 6б-членного кільця,

А означає -МКК, -ОК, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, заміщений арил, гетероцикл або заміщений гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка,

К означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилкалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, або гетероциклоалкіл, 70 ЕК відсутній або означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або може бути з'єднаний з К з утворенням 4-8-ч-ленного кільця, що може бути заміщене Х і може бути зв'язане з У з утворенням 6б-членного кільця і яке може, необов'язково, містити один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка,

Хі Х означають, незалежно, К, гало, -СОоК, -СМ, -МАЕ, -МАСОК, -МО», -Мз або -ОК. . ' дов: саван леви ри, її

Синтез 1,3-бензоксазин-4-онових структур, заміщених карбонільними замісниками в 6- або 7-положенні переважно здійснюють наступними методиками: 1) б-карбонілзаміщені 1,3-бензоксазин-4-онові структури можуть бути синтезовані селективними амінолізом з використанням триалкілалюмінію естерів 4-гідроксиізофталату, що супроводжується замиканням кільця, використовуючи альдегід. Подальші реакції, відомі фахівцям у даній області техніки, можуть виконуватися на естері, що залишається в б-положенні, для перетворення естеру в різні інші карбоніли, що містять, але не обмежені замісниками, такими, як аміди, альдегіди, кетони, оксими або інші естери. с

Подібним способом можна синтезувати 7-карбонілзаміщені 1,3-бензоксазин-4-онові структури вільним г) прямим амінолізом естерів 2-гідрокситерефталату, з наступною реакцією з альдегідом, як показано.

Перетворення естеру, що не прореагував, з іншим карбонілом, що містить половини, як описано вище для б-положення, входить у межі обсягу винаходу. Усі сполуки, описані в даній заявці, можна синтезувати вищеописаним способом, використовуючи аналогічні синтетичні стадії, що спеціально представлені в описаних о тут прикладах, а також ті, котрі відомі фахівцям у даній області техніки. Виділення стерео- і/або оптичних «г ізомерів у чистому вигляді можна здійснювати способами, що відомі фахівцям у даній області техніки.

І (22) '

Сови ува твоя з і -

ПШ. Спосіб лікування

Відповідно до одного з аспектів винаходу, пропонується спосіб лікування ссавця, що страждає від гіпоглутаматергічного стану, або від недоліку кількості або інтенсивності ексцитатних синапсів або кількості «

АМРА рецепторів. У такого суб'єкта може спостерігатися розлад пам'яті або інших пізнавальних функцій, або може відбутися кортикально/стриарний дисбаланс, що приводить до втрати пам'яті, слабоумству, депресії, - с розладові уваги, сексуальної дисфункції, порушенню руху, шизофренії або шизофренічної поведінки. Розлад а пам'яті і здатності до навчання, що піддаються лікуванню згідно із даним винаходом, включають ті порушення, ,» що є наслідком старіння, травми, удару і нейродегенеративних порушень. Приклади нейродегенеративних порушень включають, але не обмежені тими, які викликаються лікарськими препаратами, нейротоксичними агентами, хворобою Альцгеймера, і старінням. Ці стани можуть відразу розпізнати і діагностувати спеціалісти в -і даній області техніки і проводити лікування шляхом уведення пацієнтові ефективної кількості одного або со більшої кількості сполук згідно із даним винаходом.

Згідно із даним винаходом спосіб лікування суб'єкта, що потребує лікування, включає введення у (Се) фармацевтично прийнятному носії ефективної кількості сполуки формули: їз 50 - ц пі о оо лу их

А А й чу с т Ми

Фо жів кт в (Ф) де з о ії 2 незалежно означають водень, -СН»-, -О-, -5-, алкіл або заміщений алкіл,

К означає водень, алкіл або разом з О може бути циклоалкілом, во В? може бути відсутній або якщо є присутнім, може бути -СН 5-, - СО-, -СНоСН»о-, -СНЬСО-, -СНЬО-, -СВЕ-, або -СОМК.-,

У означає водень або -ОВЗ, або служить для зв'язування ароматичного кільця з А як єдиним зв'язком, -М- або -МК-,

ВЗ означає водень, алкіл, заміщений алкіл, або нижчий алкілен, наприклад метилен або етилен, або 65 заміщений нижчий алкілен наприклад -СКК"-, що з'єднує ароматичне кільце з А з утворенням заміщеного або незаміщеного 5,6- або 7-членного кільця, або зв'язок, що з'єднує ароматичне кільце з А з утворенням 5- або б-ч-ленного кільця,

А означає -МКК, -ОК, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, заміщений арил, гетероцикл або заміщений гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка;

К означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, або гетероциклоалкіл,

К означає водень, арил, арилкалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або може бути приєднаний до К з утворенням 4-8--ленного кільця, що може 70 заміщатися К або Х або зв'язуватися з М Через К З | який може, необов'язково, містити один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка, хіх незалежно означають К, гало, -СОоБ, -МЕВ", -МЕСОВ", -МО», -Ма або -ОВ.

Як згадано вище, лікування суб'єкта способом відповідно до винаходу сприяє посиленню активності АМРА рецепторів, і тому його можна застосовувати для полегшення вивчення залежності різних видів поведінки від 75 АМРА рецепторів, і проводити лікування таких захворювань, як розлад пам'яті, при якому знижена кількість або ефективність АМРА рецепторів, або синапсів, що використовують ці рецептори. Спосіб також використовують для посилення ексцитатної синоптичної активності для відновлення дисбалансу між мозковими підобластями, що може проявитися при шизофренії або шизофренічній поведінці, або іншому вищеописаній поведінці.

Виявлено, що сполуки, які уводяться відповідно до даного способу, є більш ефективними, ніж раніше описані сполуки, у посиленні ефективності АМРА рецептора, як показано в іп міїгго і іп мімо описаних нижче тестах.

ІМ. Біологічна активність

А. Посилення функції АМРА рецепторів

Відповідно до способу даного винаходу синоптичні відповіді опосередковані АМРА рецепторами, підсилюються при використанні описаних тут сполук. Ці сполуки представлені в наступним нижче прикладах, іє «М значно більш сильнодіючими, ніж раніше описані сполуки в посиленні опосередкованих АМРА струмів у здорових о клітинах у культурах нейронів і функції АМРА рецептора в зрізах гіпокампу пацюка. Тести іп мйго описані далі, а також нижче в Прикладі 64.

Відомо, що область ЕПСП (ексцитатного постсинаптичного потенціалу), зареєстрована в області САТ після порушення САЗ аксонів, звичайно опосередковується АМРА рецепторами, що присутні в синапсах |Кеззієг еї аї., (ав) Вгаіп Кевз. 560: 337-341 (1991)). Лікарські препарати, що вибірково блокують рецептор, вибірково блокують область ЕПСП |Мшипйег еї аі., Зсіепсе, вище). Анірацетам, що, як виявлене, підвищує середній час відкриття З каналу АМРА рецептора, також збільшує амплітуду синоптичного струму і продовжує його тривалість |(Тапда есаІ,, «Ф)

Зсіепсе, вище). Ці ефекти відображені в області ЕПСП (|див., наприклад, 5іацбії еї аІ., Рзуспобіоіоду, вище;

Хіао еї аї., Нірросатрив, вище; 5їацбрії Еї аїЇ., Нірросатриз 2: 4958 (1992)). Повідомляється, що подібні Ф результати отримані для раніше описаних стабільних бензамідних аналогів анірацетаму (упсп апа Кодегзв, ї-

Міжнародна публікація РСТ Мо,94/02475).

З одержанням даних, показаних у Таблиці І, біполярний ніхромний стимулюючий електрод поміщали в деревоподібний шар (вігайшт гадіайт) гіпокампульної підобласті САТ близько до границі підобласті САЗ, як « описано в Прикладі 64. Імпульси струму (0,1мс) через стимулюючий електрод активізували популяцію Ккомісурального волокна Шафофера, що виникає з нейронів у підвідділі САЗ і закінчується в синапсах на - с дендритах САТ нейронів. Активація цих синапсів змушує їх вивільняти глутамат медіатор. Глутамат зв'язується з а постсинаптичними АМРА рецепторами, що потім тимчасово відкривають зв'язаний з іонами канал і дозволяють "» потоку натрію входити в постсинаптичну клітину. Цей струм створює різницю потенціалів у позаклітинному просторі (область ЕПСП), що реєструють за допомогою записуючого електрода високого опору, поміщеного в середині вігадшт гадіаєит САТ. -і Інтенсивність струму стимулювання регулювали з одержанням напівмаксимальних ЕПСП (як правило, со приблизно 1,5-2,0мВ). Парні імпульси стимулювання подавали кожні 40 секунд із міжпульсним інтервалом у 200мс, як описано далі в Прикладі 64. (Се) Зрізи гіпокампу зберігали в камері що реєструє, що безперервно перефузується штучною 1» 50 Ццереброспинальной) рідиною (ШЦСР). Протягом 15-30 хвилинних інтервалів, перфузійне середовище переключали на інше середовище, що містить тестуємі сполуки різної концентрації. Відповіді, зібрані відразу 62 до перфузії лікарського препарату і наприкінці, накладали, для обчислення відсотка збільшення в амплітуді

ЕПСП.

Сполука 1А відповідно до винаходу (самий активний ізомер продукту за Прикладом 1, як показано на Фіг.), і еталона сполука СХ516, описана в (|патенті США Мо5,747,492)|, були протестовані в системі фізіологічного тестування, описаній вище. Перший стовпчик даних Таблиці 1, нижче, показує оцінку концентрації кожної

ІФ) тестуємої сполуки, що повинна було б знадобитися для збільшення амплітуди області ЕПСП до значення на 1095 іме) вище основного рівня. во ее юю 98 я 1. Концентрація сполуки, що викликає 1095-е збільшення амплітуди області ЕПСП в області СА! зрізу гіпокампу пацюка.

за допомогою ЗООмкМ глутамату. підвищення пізнання/пам'яті. ;

Як свідчать дані в Таблиці 1, сполука згідно із даним винаходом сприяє збільшенню амплітуди ТЕПСП у гіпокампі й ефективно при таких низьких концентраціях, як О0,Змкм. Ефективність даної сполуки для клітинних струмів, опосередкованих АМРА рецепторами, також оцінювали в первинній культурі нейронів, у яких концентрації знижені до 0,12мкм, викликали подвоєння стаціонарного струму в культурах нейронів, що генеруються 500мкм глутамату. Більшість тестуємих сполук показували однакову або більшу ефективність у посиленні функції АМРА рецептора у порівнянні з еталонними сполуками, СХ516 і СХ559, в якій бензоксазин заміщений гетероатомом, як показано в Таблиці 2. 19 Таблиця 2 ее 11000ю00001ю 7 сч инстннтиннннше нишшшшишкУни

Ди по по ПО НААУ о о зо нн нннннинишишиинишиит

Ф

Ф и к « - с :з» Дослідження, у яких порівнювали вплив АМРА модуляторів на моносинаптичний (як описано тут) і полісинаптичні відповіді, продемонстрували, що 1095-е збільшення амплітуди моносинаптичного поля ЕПСП давало 30095 збільшення на трисинаптичних відповідях |Зегміо еї аі!., Мейгозсіепсе 74: 1025-1035 (1996)). Крім -1 що того, виявлено, що концентрація модулятора, що викликав ці відповіді, є присутньою у плазмі, починаючи з поведінковорелевантних доз |Сгапдег еї аі., зЗупарзе, вище). Таким чином, концентрація сполуки, достатньої з (се) одержанням 1095 збільшення амплітуди моносинаптичних поля ЕПСП, як показано в Таблиці 1 і Таблиці 2, с імовірно, являє собою поведінковорелевантну концентрацію в плазмі.

В. Поведінкове тестування т. 50 Сполуки відповідно до винаходу є ефективними при поведінковому тестуванні релевантних тварин, при о лікуванні різних захворювань, таких, як шизофренія, а також у моделях когнітивної діяльності, такої як діяльність в радіальному лабіринті з 8-відгалуженнями.

Третій стовпчик даних показує МЕД з одержанням ефективного поліпшення виконання задачі з радіальним лабіринтом з вісьма відгалуженнями, в якій тестується поліпшення пам'яті і пізнання (МЕД с). Ця задача була описана раніше |-Збацбії ей а, РМАБ 91: 777-781 (19943), а також (упспй апа Кодег5, РСТ публікація

ГФ) міжнародної заявки УУО94/02475). У цьому тесті сполука за Прикладом 1 була в 250 разів більш активною, ніж з Ссх516.

У. Введення, дозування і рецептура во | Як відзначено вище, сполуки і спосіб відповідно до винаходу підвищують опосередковані АМРА рецептором відповіді, і застосовуються для лікування гіпоглутаматергічних станів. їх також застосовують для лікування таких порушень, як погіршення пам'яті або інших пізнавальних функцій, викликаних дефіцитом кількості або інтенсивності ексцитатних синапсів, або кількості АМРА рецепторів. їх також можна використовувати для лікування шизофренії або шизофренічної поведінки, викликаної кортикально/стриарним дисбалансом, а також для полегшення вивчення поведінки, залежної від АМРА рецепторів. 65 У суб'єктів, що піддають лікуванню даними сполуками, фармацевтичними композиціями і способом відповідно до винаходу, може бути пошкодження пам'яті або інших пізнавальних функції або може виникнути кортикально/стриарний дисбаланс, що приводить до втрати пам'яті, слабоумства, депресії, порушенням уваги, сексуальної дисфункції, порушенням руху, шизофренії або шизофренічної поведінки. Порушення пам'яті і порушення поведінки, що піддаються лікуванню згідно із даним винаходом, включають порушення, що є наслідком старіння, травми, удару і нейродегенеративних розладів. Приклади нейродегенеративних розладів включають, але не обмежуються, станами, викликаними лікарськими препаратами, нейротоксичними агентами, хворобою Альцгеймера і старінням. Ці стани відразу розпізнають і діагностують фахівці в даній області техніки і проводять лікування шляхом введення пацієнтові ефективної кількості однієї або більшої кількості сполук 7/0 Згідно з даним винаходом.

У цілому, дозування і шляхи введення сполуки визначаються в залежності від розміру суб'єкта і його стану відповідно до стандартних фармацевтичних методів. Використовувані рівні доз можуть широко варіюватися, і можуть бути легко визначені фахівцями в даній області техніки. Як правило, використовуються кількості, вимірювані від міліграмів до грамів. Сполуки можна вводити суб'єктові різними шляхами, тобто перорально, /5 трансдермально, періневрально або парентерально, тобто шляхом внутрішньовенної, підшкірної, внутрішньочеревинної або внутрішньом'язової ін'єкції також включаючи трансбукальне, ректальне і трансдермальне введення. Суб'єкти, що підлягають лікуванню способом відповідно до винаходу, включають людей, домашніх тварин, лабораторних тварин, і т.і.

Рецептури, що містять сполуки згідно із даним винаходом, можуть мати форму твердої речовини, напівтвердої речовини, ліофілизованого порошку, або рідких форм дозування, як, наприклад, таблетки, капсули, порошки, композиції з затриманим вивільненням, розчини, суспензії, емульсії, супозиторії, креми, мазі, лосьйони, аерозолі, пластирі або т.і, переважно у одиничних дозованих формах, прийнятних для простого введення точних дозувань.

Фармацевтичні композиції згідно із даним винаходом, як правило, включають звичайний фармацевтичний сч носій або наповнювач і можуть додатково включати інші лікарські засоби, наприклад носії, ад'юванти, добавки і т.і. Переважно, композиція повинна містити приблизно від 0,5 до 75ваг.9о сполуки або сполук відповідно до о винаходу, із залишком, що складається в основному з прийнятних фармацевтичних наповнювачів. Для перорального введення, такі наповнювачи включають фармацевтично чистий маніт, лактозу, крохмаль, стеарат магнію, сахарин натрію, тальк, целюлозу, глюкозу, желатин, сахарозу, карбонат магнію, і т.і. За бажанням о зо Композиція може також містити незначні кількості нетоксичних допоміжних речовин, таких, як змочувальні речовини, емульгатори або буфери. -

Рідкі композиції можна одержувати розчиненням або диспергуванням сполук (приблизно від О,5ваг.бо до б 2Оваг.9о або більш), і додаткових фармацевтичних ад'ювантів, у носії, як, наприклад, водний соляний розчин, водна декстроза, гліцерин або етанол, з одержанням розчину або суспензії. Для застосування в пероральному Ме рідкому лікарському засобі композицію можна одержувати у вигляді розчину, суспензії, емульсії або сиропу, що ї- поставляється як у рідкій, так і в сухій формі, що підходить для гідратації у водному або нормальному саліні.

Коли композиція використовується у формі твердих рецептур для перорального введення, рецептури можуть бути таблетками, гранулами, порошками, капсулами або т.і. Для формування таблетки, композицію зазвичай виготовляють з добавками, наприклад, наповнювачами, такими як рецептури цукрів або целюлози, « Зв'язувальною речовиною, наприклад пастою крохмалю або метилцелюлозою, наповнювачем, дезінтеграторомі /- с іншими добавками, звичайно використовуваними при виготовлені медичних препаратів. . Композиція для ін'єкції для парентерального введення, як правило, містить сполуку у вигляді прийнятного и?» внутрішньовенного розчину, наприклад стерильного фізіологічного розчину солі. Композицію можна також одержати у вигляді суспензії в ліпідній або фосфоліпідній або в ліпосомальній суспензії, або у водній емульсії.

Способи одержання подібних форм дозування відомі або очевидні фахівцям у даній області техніки; -І наприклад, див. КемМіпдіоп'з РІагтасецшііса! Зсіепсез (17 Ей. Маск Риб. Со, 1985)). Композиція, що вводиться, буде містити вибрану сполуку у фармацевтично ефективній кількості з одержанням у суб'єкта ік підвищення струмів АМРА рецепторів.

Ге) Наступні далі приклади ілюструють, але ніяким чином не обмежують винахід. Якщо не згадано інше, усі температури приводяться в градусах Цельсія. Якщо не згадано інше, усі спектри ЯМР представляють е спектри "Н ЯМР і отримані в дейтерохлороформі або дейтерованому диметилсульфоксиді як розчиннику, о тетраметилсилані як внутрішній стандарт. Інфрачервоні (ІМ) спектри знімали як тонкі плівки на кристалі

Френеля, на кристалах Масі або таблетці КВг в АТІ Майзоп Сетіпі серії ФІЧ. Усі назви сполук відповідають

ІЮОРАС класифікації як передбачено (програмним забезпеченням СПетізігу 4-0 ЮОгамж/ тм Рго3.0 від СПпетіппомайоп бойпмаге, Іпсі.

Приклад 1

ІФ) (К,5)(К,5)-ЗаН,ЗанН-піролідиної2,1-В|піролідино|2",1"-2,31(1,3-оксазино)(5',6'-2,1|бензої|4,5-е|З-оксапер ко гідроїн-6,12-діон 60

Св ) бо Метод А:

2,5-Дигідрокситерефталеву кислоту (3,75г, 18,9ммоль) додавали до розчину карбонілдіїмідазолу (6,20Гг, 38,2ммоль) в 5О0мл безводного диметилформаміду. Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин, протягом цього часу додавали 4-амінобутиральдегіддіетилацеталь (6,30г, 39, Оммоль). Розчин додатково перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі, і потім швидко нагрівали до 8029. Розчинник видаляли вакуумною дистиляцією і залишок очищали флеш-хроматографією (гексан'етилацетат 2:1) на силікагелі з одержанням 4,0г неочищеного бісацеталь/ламіду. Проміжний продукт розчиняли в 125мМл метиленхлориду, до якого додавали 2,0мл трифтороцтової кислоти, 20мг камфорсульфонової кислоти й активовані 4А молекулярні сита. Як показала тонкошарова хроматографія, реакція швидко завершувалася. 70 Неочищений продукт хроматографували на силікагелі (гексан'етилацетат 95:5) з одержанням 1,9г твердої речовини, що розчиняли в метиленхлориді (25Омл) і фільтрували. Концентрували розчин до 5Омл, розчиняли в діетиловому етері, промотуючи кристалізацію. Розчин охолоджували до 02С и збирали фільтруванням 1,06бг (1995) білої твердої речовини. Т.пл.-270-271926. ІЧ: 2977, 2880, 1667, 1453, 1422, 1335, 1181, 1073, і 780 см. ТН

ЯМР (500МГЦ) 5 7,55 (1Н, с) 7,53 (ІН, с), 547 (2Н, м) 3,86 (2Н, м), 3,62 (2Н, м), 2,44 (2Н, м), 2,27 (2Н, 15. М), 2,12 (2Н, м) і 1,96м.ч. (2Н, м).

Метод Б:

Діетил 2,5-дигідрокситерефталат (500мг, 1,97ммоль) і 4-амінобутилальдегіддіетгилацеталь (590 96) (1,30г, »7,2ммоль) об'єднували і нагрівали із зворотнім холодильником протягом 90 секунд. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і потім розчиняли їОмл СН 2Сі». До реакційної суміші додавали трифтороцтову кислоту (2,0мл) і БА молекулярні сита, що швидко нагрівали із зворотнім холодильником і залишали на 2 години. Цю суміш концентрували на силікагелі при пониженому тиску і елюювали етилацетатом. Фракції концентрували при пониженому тиску з одержанням 42Омг (7190) продукту У вигляді білої твердої речовини з фізичними і спектроскопічними характеристиками, в основному ідентичними описаним для продукту, отриманого Методом А, вище. с

Приклад 2 о (Б,5)(Е,5)-Зан,ванН-піролідиної|2,1-ВІпіролідино(2",17-32(1,3-оксазино)|6,5 7 -2,|бензо|4,5-е|1,3-оксапергідроїн-10,12-діон «в) шов; з її о (22)

До гарячої (402) суспензії 2,4-дигідроксиїізофталевої кислоти (500мг, 2,5ммоль) у розчині ОСІ» (8 Омол, Ф) з 100ммоль) і 2мл сухого СНСІз додавали З краплі ДМФА. Реакційну суміш нагрівали протягом 1,5 годин, протягом М цього часу вона ставала прозорою. Розчин концентрували при пониженому тиску, розчиняли з СН Сі» і концентрували при пониженому тиску. Залишок розчиняли в 1Омл сухого СНСЇІз, до якого додавали по краплях 4-амінобутиральдегіддіетилацеталь (1,00г, б6,2ммоль). Після охолодження розчину до 0 С до суміші додавали 2,0мл триетиламіну, що залишали нагріватися до температури навколишнього середовища. Через 1 годину « 20 розчин розбавляли СН 5Сі», промивали послідовно 1095 НСІ, насиченим МанНнсСоО»з, насиченим Масі, і потім - с висушували над Ма»зО). Одержане масло концентрували при пониженому тиску і повторно розчиняли в 1Омл сухого СНО», до якого додавали ЗОмг камфорсульфонової кислоти. Реакційну суміш перемішували протягом 12 :з» годин і потім концентрували на силікагелі при пониженому тиску. Після елюювання Е(Ас/мМеон (99:1) одержали 27Омг (3695) білого прозорого порошку з наступними властивостями: Т.пл.-248-252 20. ІЧ:1673, 1432, 1356 і 1138 см". Но ЯМР (500МГЦ) 5 8,58 (0,5Н, с), 8,52 (0,5Н, с), 6,51 (1Н, м), 5,50 (2Н, м) 3,80-3,85 (2Н, м), -І 3,60-3,65 (2Н, м), 2,40-2,45 (2Н, м), 2,20- 2,30 (2Н, м), 2,05-2,15 (2Н, м) і 1,90-2,00 м.ч. (2Н, м).

Приклад З ї-о (К,5)-Метил-9-оксо-ЗанН-бензо|е|піролідиної|2,1-5)1,3-оксазапергідроїн-6-карбоксилат се) їз 50 с ме о

Триметилалюміній (2,0мл 2М в толуолі, 4,0ммоль) додавали до розчину 81Омг диметил гідрокситерефталату (З8бммоль) у їбмл сухого СНСІз, що перемішували протягом 20 хвилин. Додавали (Ф) 4-амінобутиральдегіддіетилацеталь (75Омг, 4,65ммоль), і реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником ко протягом 6 годин. Трифтороцтову кислоту (2,Омл) і БА молекулярні сита додавали до охолодженого розчину, що швидко нагрівали із зворотнім холодильником і витримували протягом З0 хвилин. Реакційну суміш бо /Концентрували на силікагелі при пониженому тиску і елюювали гексан/Е(Ас (1:1) з одержанням З387мг згаданого бензоксазину у вигляді білої твердої речовини з Т.пл.-76-78920. ІЧ: 1725, 1672, 1439,1291, 1212 і 1088 см". ТН

ЯМР (200МГц) 5 8,01 (ІН, д, У-8,0ГЦ), 7,77 (ІН, дд, У-8,0, 1,5 ГЦ), 7,64 (1Н, д, 9У-1,5ГЦ), 5,53 (1Н, т, -5,7Гу), 3,94 (ЗН, с), 3,80-3,92 (ЗН, м) і 1,80-2,6Ом.ч. (ЗН, м).

Приклад 4 65 (К,5)-МеТМп 9-оксо-ЗаН-бензо|3,4-е|Іпіролідино|2,1-511,3-оксапергідроїн-7-карбоксилат

Ма

Диметил 4-гідроксиизофталат (1,00г, 4,8ммоль) і 4-амінобутиральдегіддіетилацеталь (1,60г, 1ТОммоль) об'єднували і нагрівали із зворотнім холодильником протягом 90 секунд. Суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і розчиняли в 1О0мл СНСЇз. До розчину додавали трифтороцтову кислоту (1,Омл) і ЗА 7/0 молекулярні сита, що перемішували протягом 2 годин. Після концентрації на силікагелі при пониженому тиску і елюювання гексан/Е(ОАс (2:1) одержали 500мг (42905) білої твердої речовини з Т.пл.-164-16620. ІЧ: 1711, 1669, 1615, 1445 і 1285 см". "Н ЯМР (200МГЦц) 5 8,62 (1Н, д, 9-2,2Гц), 8,12 (1Н, дд, У-8,7 5 2,2 ГЦ), 7,02 (1Н, д, у-8,6ГЦ), 5,55 (1Н, т, У-5,66Гц), 3,92 (ЗН, с), 3,50-3,90 (ЗН, м) і 1,80-2,6Ом.ч. (ЗН, м).

Приклад 5 (К,5)-6-"(Піперидилкарбоніл)-ЗаН-бензо|(е|піролідиної|2,1-511,3-оксапергідроїн-9-он бе; (К,5)-Метил-9-оксо-ЗаН-бензо(е|піролідино|2,1-5)1,3-оксазапергідроїн-б-карбоксилат (Приклад 3, вище) (387мг, 1,5бммоль) розчиняли в 1Омл сухого СНСЇІз, до якого додавали триметилалюміній (2,0мл 2М в толуолі, 4,Оммоль), потім 400Омг піперидину (4,7ммоль). Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом

З годин, охолоджували до температури навколишнього середовища і гасили оцтовою кислотою. Після см концентрації на силікагелі при пониженому тиску і елюювання ЕЮАс/Меон (99:1) одержали ЗО0Омг білої прозорої (о) твердої речовини з Т.пл.-149-15120. ІЧ: 1670, 1632 і 1440 см". ЯН ЯМР (200МГц) 5 7,96 (1Н, д, 9У-7,9Гщ), 7,12 (ІН, д, 9У-7,9ГЩ), 7,00 (1ІН, с), 5,51 (1Н, т, 9У-5,6ГЦ), 3,50-4,00 (4Н, м), 3,15-3,40 (2Н, м), 1,80-2,60 (4Н,

М) і 1,40-1,6Ом.ч. (6Н, м). о зо Приклад 6 (К,5)-ба-гідро-ЗаН-піролідино|2,1-в|Іпіролідиної|2",1"З)хіназоліної7,6-е)1,3-оксазапергідроїн-6б,12-діон « (22)

Со й со і - о

Гідрокситерефталеву кислоту (4,0г, 22ммоль) розчиняли в 200мл тетрагідрофурану, до якого додавали « надлишок діазометану в діетиловому етері. Реакційну суміш гасили оцтовою кислотою, розчиняли СН Сі», концентрували на силікагелі при пониженому тиску, і елюювали гексан/Е(Ас (4:1) з одержанням 4,40г продукту - с у вигляді воскоподібної твердої речовини з Тпл.-69-7590. ІЧ: 1720, 1678, 1436, 1319, 1212 і 1109 см". "з Диметил гідрокситерефталат (З3,00г, 14,3ммоль) охолоджували до 52С и перемішували з 7мл азотної кислоти, " що димить, протягом 40 хвилин. Реакційну суміш виливали на лід і екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали рН 7 фосфатним буфером, насиченим МасСі і висушували над безводним Ма»ЗО). Розчинник видаляли при пониженому тиску з одержанням 3,0г неочищеного диметил-2-гідрокси-4-нітротерефталату. ІЧ:

Ше 1739, 1688, 1549, 1442, 1338 і 1254 см".

Ге) Диметил-2-гідрокси-4-нітротерефталат (З,0г, 11,вммоль) відновлювали в 25мл Меон у пляшці для гідрування

Парра р 9Омг 1095 Ра-С під воднем (7Опсі) протягом З годин. Каталізатор видаляли фільтруванням, і розчин ее, концентрували на силікагелі при пониженому тиску. Після елюювання гексан/!Е(ЮАс (2:1) одержували 1,20г ї» 20 диметил 2 аміно-4-гідрокситерефталату у вигляді жовтої речовини, що використовували без подальшого очищення. ме, РОСІ» (0,95г, 6б,2ммоль) додавали до розчину, що перемішується, 2-піролідинону (1,00г, 11,8ммоль) у 1Омл сухого бензолу. Через 2 години додавали 1,20г диметил 2-аміно-4-гідрокситерефталату (5,3ммоль), і суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 5 годин. Реакційну суміш розчиняли в СН 5Сі», промивали 22 насиченим Ммансо» і концентрували при пониженому тиску на силікагелі. Після елюювання ЕЮФАс/меон (99:1)

Ф! одержували 537мг 9-карбоксиметил-8-гідрокси-2,3-дигідро-1Н-піролої|2,1-81(1,3|-хіназолін-б-ону у вигляді білої юю речовини. ІЧ: 1691, 1678, 1471,1440 і 1249 см'. ЯМР (200 МГц) 5 10,60 (1Н, с), 8,21 (1Н, с), 7,80 (1Н, с), 4,19 (2Н, т, У-7,2Гу), 4,02 (ЗН, с), 3,15 (2Н, т, 9-7,9Гц) і 2,20-2,40м.ч. (2Н, м). 9-карбоксиметил-8-гідрокси-2,3-дигідро-1Н-піроло|2,1-51(11,3)хіназолін-6б-он (53Омг, 2,О0ммоль) і бо 4-амінобутиральдегіддіетилацеталь (1,00г, б,2ммоль) об'єднували і нагрівали із зворотнім холодильником протягом 90 секунд. Охолоджену реакційну суміш розчиняли в СНьоСі», до якого додавали 2,0мл трифтороцтової кислоти і БА молекулярні сита. Суміш перемішували протягом 1 години, концентрували на силікагелі при пониженому тиску, і елюювали ЕЮАс/Меон (90:10). У результаті знебарвлення розчину деревним вугіллям у

СНеСЗ/Меон і видалення розчинників при пониженому тиску одержували бООмг продукту (9995) у вигляді білої речовини з Т.пл.-245-2502С. ІЧ: 1681, 1660, 1464, 1209 і 1137 см". "Н ЯМР (200МГЦ) 5 8,21 (1Н, с), 7,80 (1Н,

с), 5,58 (ІН, т, 9У-5,ГЦЩ), 4,20 (2Н, т, 9-7,3ГЦ), 3,75-3,95 (ІН, м), 3,55-3,70 (1ІН, м), 3,19 (2Н, т; у- 8,0Гу) і 1,90-2,6Ом.ч. (6Н, м).

Приклад 7 (К,5)-етил 7-гідрокси-9-оксо-ЗанН-бензо|е|піролідиної|2,1-5)1,3-оксазин-6-карбоксилат оба, б во о і)

Діетил 2,5-дигідрокситерефталат (7,00г, 27,5ммоль) і 4-амінобутиральдегіддіетилацеталт (7,00г, 43,4ммоль) поміщали у велику пробірку і збезводнювали протягом 5 хвилин. Реакційну суміш виливали у воронку для розділення і перемішували з 8б00мл ЕЮдАс і 100мл ЄМ НС. Через 30 хвилин органічний шар висушували над

Ма»зО, і розчинник випарювали до одержання жовтого масла, що очищали на силікагелі до одержання 4,90г (6495) безбарвних, пухких кристалів згаданої сполуки з Т.пл.-139-1412С. ІЧ: 1676, 1454, 1240 і 1200 см". "Н (200МГЦ) 5 1048, (ІН, с), 7,54 (1Н, с), 7,47 (1Н, с), 546 (ІН, т, 9У-5,6ГЦ), 4,42 (2Н, к, 9-72Гу), 3,75-3,95 (1Н, м), 3,50-3,70 (1Н, м), 1,80-2,60 (4Н, м) і 1,42м.ч. (ЗН, т, 9У-7,2Гц)

Приклад 8 (К,5)-7-"Піперидилкарбоніл)-ЗаН-бензо(е|піролідиної|2,1-5)1,3-оксазапергідроїн-9-он сгОСо з о о

Триметилалюміній (1,1мл 2М в толуолі, 2,2ммоль) і 400мг піперидину (4,7ммоль) додавали до розчину 500мг метил 9-оксо-ЗаН-бензої|3,4-е|Іпіролідино|2,1-5)1,3-оксазин-7-карбоксилату (2, О0ммоль) у лїОмл сухого СНІ».

Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 4 годин, охолоджували до температури о зр навколишнього середовища, і гасили оцтовою кислотою. Суміш концентрували на силікагелі при пониженому тиску і елюювали гексан/Е(ОАс (1:1), з одержанням 537мг (90905) білої твердої речовини з Т.пл.-34-13696. ІЧ: « 1673, 1626, 1434 і 1255 см". "Н ЯМР (200МГЦ) 5 7,96 (1Н, д, 9-2,0Гц), 7,53 (1Н, дд, 9-84, 2,2 Гц), 7,00. Ф) (ІН, д, У-8,4Гу), 5,52 (1Н, т, У-5,7Гу), 3,20-4,00 (6Н, м) і 1,40-2,6Ом.ч. (1ОН, м).

Приклад 9 б (К,5)-(7-метокси-9-оксо(Зан-бензо|е|піролідиної|2,1-511,3-оксазин-6-іл))-М,М-диметилкарбоксамід ї-

І о ооо, « б - с До 1,6г (бммоль) гідрохлориду диметиламіну в бОмл сухого СНоСІ» додавали 1Омл 2,0М АІМе»з у толуолі при а перемішуванні під Аг. Потім додавали п'ять ммоль (1,4г) естеру за Прикладом 7 у 4О0мл СН Сі» і кип'ятили із "» зворотнім холодильником протягом 0,5 годин, протягом цього часу СН»Сіо дистилювали і заміщали 4О0мл сухого толуолу. Після кип'ятіння протягом наступної години реакційну суміш змішували з 5ХОмл ЗМ НСЇ. Після розділення Шарів водний шар екстрагували з Зх5Омл СНосСі». Об'єднані органічні шари висушували над Мазо,, і і розчинник видаляли у вакуумі з одержанням 810мг неочищеного феноламіду (5895 вихід). ІЧ: 1652см 7. ХІ-МС со 277,2 ати (М.Н).

До продукту аміду, отриманому вище, (810Омг, 2,9ммоль) у 40мл безводного диметилформаміду під аргоном, се) відразу додавали 174мг (4,35ммоль) 60956 Ма, при гарному перемішуванні. Через 10 хвилин при кімнатній їх 250 температурі, температуру ванни підвищували до 652С, і відразу додавали О0,25мл Ме! (11,бммоль). Через 2 години реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і гасили 5мл води. Потім ме, воду і диметилформамід видаляли під вакуумом, і залишок хроматографували на 150г силікагелю Е(Ас.

Об'єднані фракції дали бООмг (7196). ІЧ: 1666 і 1620 см"!. ХІ-МС 291,2 (МАН). "Н ЯМР (500МГЦ) 5 7,43 (1Н, бос), 6,88 (1Н, с), 549 (1Н, м), 3,86 (ЗН, с), 3,84 (ІН, м), 3,68 (ІН, м), 3,11 (ЗН, с), 2,84 (ЗН, с), 2,49 (1Н, 59 М), 2,24 (1Н, м), 2,16 (1Н, м) і 1,95м.ч. (1Н, м).

ГФ) Приклад 10 т (К,5)-М-(2-гідроксиетил) (7-гідрокси-9-оксо(Зан-бензо(е|піролідино|2,1-511,3-оксазапергідроїн-6-іл))карбоксамід 60 н ей о о бо Етил 7-гідрокси-9-оксо-ЗанН-бензо|е|піролідиної|2,1-511,3-оксазин-б-карбоксилат (Приклад 7 вище) (1,20г, 4,8З3ммоль) і етаноламін (1,00г, 16,3ммоль) об'єднували і нагрівали із зворотнім холодильником протягом 90 секунд. Охолоджену реакційну суміш розбавляли СНО», підкислювали оцтовою кислотою і концентрували на силікагелі при пониженому тиску. Після елюювання СН СІ2/Меон (95:5) одержували 1,50г гідроксиетиламіду у вигляді воскоподібної твердої речовини. ІЧ: 3000-3500, 1650,1562, 1470, 1344, 1264, 1211 і 1066 см".

Приклад 11 (К,5)(К,5)-2Н,ЗН,12аН,бан-1,3-оксазолідиної2,3-В|піролідино|2",1"-2,311(1,3-оксазино)(5,6'-2,1|бензої4, 5-е)1,3-оксапергідроїн-4,10-діон о о

М-(2-Гідроксиетил) (7-гідрокси-9-оксо(ЗаНн-бензо|е|піролідиної|2,1-511,3-оксазапергідроїн-б-іл)у)карбоксамід (продукт із Прикладу 10) (1,50г, 5,1Зммоль) суспендували в 2Омл сухого СНСіІз разом з 4,бмл триметилортоформіату (4З3ммоль) і 1,0мл 9695 мурашиної кислоти (2іммоль) і нагрівали із зворотнім холодильником протягом б годин. Охолоджену реакційну суміш нейтралізували карбонатом калію і концентрували на силікагелі при пониженому тиску. Після елюювання гексан/Е(юАс (1:1) і перекристалізації з етилацетату одержували 43Омг білої речовини з Т.пл.-285-2872С. ІЧ: 1675, 1458 і 1421 см". "Н ЯМР (200МГЦ) 5 766 (ОН, с), 7,64 (0О5БН, с), 7,54 (05Н, с), 7,51 (05БН, с), 6,22 (0,5БН, с), 6,21 (0,БН, с), 5,45-5,53 (ІН, м), 4,20-4,40 (ЗН, м), 3,75-3,95 (1Н, м), 3,55-3,70 (2Н, м) і 1,90-2,58м.ч. (4Н, м).

Приклад 12 (К,)(К,5)-2Н,ЗН,8Н,УН,12аН,бан-1,3-оксазолідиної|2,3-811,3-оксазолідино|2",3"-2,31(1,3-оксазино)|5,6'- 2,|бензо|4,5-е)1,3-оксапергідроїн-4,10-діон с о

СО 5 «

Діетил 2,5-дигідрокситерефталат і етаноламін змішували і нагрівали із зворотнім холодильником протягом 90 годин. Охолоджену суміш розчиняли в хлороформі, метанолі і оцтовій кислоті і концентрували на силікагелі при (о) пониженому тиску. Елюювання СН 2СІ//МеонН (90:10) дало 1,20г неочищеного бісаміду. Неочищений амід ФУ суспендували в 20мл сухого СНСЇІз разом з 4,бмл триметилортоформіату (43ммоль) і 1,0мл 96906 мурашиної кислоти (21ммоль) і кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 6 годин. Охолоджену суміш нейтралізувализ їх» карбонатом калію і концентрували на силікагелі при пониженому тиску. Продукт елюювали і кристалізували з етилацетату з одержанням 88мг білого порошку (3,595) з Т.пл.-305-3062С. ІЧ: 1675, 1458 і 1421 см". "Н ЯМР (200МГц) 5 7,62, (0,5Н, с), 7,60 (0,5Н, с), 6,24 (0,5Н, с), 6,23 (0,5Н, с), 4,20-4,42 (6Н, м) і 3,50-3,7Ом.ч. (2Н, м). «

Приклад 13 (К,5)(К,5)-ТаН,4аН-піперидино|2,1-в|піперидиної2",1"-231(1,3-оксапергідроїно)|(5',6'-4,5|бензо(е)1,3-ок З с сазин-7,14-діон ;» б -І се) й .

Синтез проводили в основному, як у Прикладі 1, Метод А, за винятком заміни ре) 5-амінопентанальдіетилацеталем 4-амінобутиральдегіддіетилацеталю. "Н ЯМР (200МГц) 5 7,502 (с), 7,493 їх 20 (с), 5,19 (2Н, дд, У-4,18 і 9,6 Гц), 4,47 (2Н, дм, 9У-14Гц), 2,78 (2Н, тм, У-13Гц), 2,24 (2Н, м), 1,85 (6Н, м) і 1,51м.ч. (4Н, м). «2 Приклад 14

Одержання (К,5)-6-(морфолін-4-ілкарбоніл)-ЗаН-бензо|(е|піролідино|2,1-511,3-оксазин-9-ону ж. о; о о бо До розчину метил 9-оксо-ЗаН-бензо(е|піролідино|2,1-511,3-оксазапергідроїн-б-карбоксилату (сполука

Прикладу 3) у 20мл метанолу в колбі Ерленмеєра об'ємом 125мл додавали 20мл 1М Маон. Після енергійного перемішування протягом 30 хвилин розчин окисляли до рН 2 використовуючи 1М НС. Отриманий білий осад відфільтровували і промивали 25мл води. Цю тверду речовину повторно розчиняли в етилацетат/метанол (1/1) і висушували над безводним Ма»5О). Розчин концентрували з одержанням 7О0Змг (8195) білої твердої речовини. б5 й 1

ІЧ: 1712 і 1637 см".

До суспензії 9-оксо-ЗаН-бензо|(е|піролідино|2,1-511,3-оксазин-б6-карбонової кислоти (З0Омг, 1,29ммоль) у

СНоСІ» додавали 1,1'-карбонілдіїмідазол (209мг, 1,29ммоль) у колбу грушовидної форми об'ємом 25мл. Через 2 години додавали морфолін через шприц. Отриману реакційну суміш перемішували протягом ЗОхв і потім промивали 1М НСІ, насиченим МансСоО» і соляним розчином. Потім органічний шар висушували над Ма 2505, відфільтровували і концентрували з одержанням З75мг піни. Продукт очищали хроматографією на силікагелі після елюювання етилацетатом з одержанням ЗЗОмг сірувато-білих кристалів (8590) з Т.пл.-184-18620. ІЧ: 1669 і 1636 см'7Н ЯМР 5 7,98 (1Н, д, 9-7,5Гц), 7,10 (1ІН, д, У-8,9Гц), 6,99 (1Н, д, 9У-1,4Гц), 5,51 (1Н, т,

У-6ГЦ), 3,85 (1Н, м), 3,78 (4Н, шс), 3,60 (1Н, м), 3,60 (2Н, шс), 3,40 (2Н, шс), 2,45 (1Н, м), 2,27 (1Н; м), 70..2,13 (1Н, м) і 1,98м.ч. (1Н, м).

Приклад 15

Одержання (К,5)-6-К4-гідроксипіперидил)карбоніл|-ЗаН-бензо(е|піролідиноїЇ2,1-5)1,3-оксазин-9-ону о

До суспензії 9-оксо-ЗаН-бензо|е|піролідино|2,1-5)1,3-оксазин-б-карбоновой кислоти (16бОмг, 0,689ммоль) у 2мл дихлорметану в колбі грушовидної форми об'ємом 25бмл додавали 1,1'-карбонілдіїмідазол (112мг,

О,6б89ммоль). Перемішування проводили при позитивному тиску аргону, і протягом 1 години досягали повного розчинення. Розчин перемішували ще 2 години і потім повільно додавали до розчину, що перемішується, через шприц 4-гідроксипіперидин (148мг, З3,44ммоль) у бмл СНоСі». Отриману реакційну суміш промивали 1М НС, насиченим МанНсо» і соляним розчином. Органічний шар висушували над безводним Ма»зО,, відфільтровували с 29 і концентрували з одержанням 174мг білої піни. Піну кристалізували з СНоСІЛ/ЕЬО з одержанням 158мг білої Ге) твердої речовини (7290) з Т.пл.-130-135920. ІЧ: 3400,1657 і 1619 см"!. "ЯН ЯМР 5 7,96 (1Н, д, 9У-7,6Гуц), 7,10 (ІН, д, 9У-7,6ГЦ), 7,00 (1ІН, с), 5,51 (ІН, т, У-6,0ГЦ), 4,16 (ІН, шс), 3,99 (ІН, м), 3,86 (ІН, м), 3,63 (1Н, м), 3,60 (ІН, шс), 3,42 (1Н, шс), 3,17 (1ІН, шс), 2,45 (ІН, м), 2,27 (1Н, м), 2,13 (1Н, м), 2,0 (1Н, шс), 1,99 (ІН, м), 1,61 (2Н, шо) і 1,49м.ч. (1Н, ше). о 3о Приклад 16 Й

Одержання (К,5)-6-(4-метилпіперазиніл)карбоніл-ЗаН-бензо|е|піролідино|2,1-5)1,3-оксазин-9-ону о (22) то і - о

Слідуючи методиці одержання сполуки за прикладом 14, заміняли 1-метилпіперазином морфолін з « 0 одержанням З78мг (94965). ІЧ: 1666 і 1633 см 7, Н ЯМР 5 7,97 (1Н, д), 7,10 (1Н, д), 7,00 (1Н, с), 5,51 (1Н, с т), 3,86 (ІН, м), 3,79 (2Н, ше), 3,62 (1Н, м), 3,39 (1Н, шс), 2,48 (4Н, м), 2,32 (ЗН, с), 2,25 (2Н, м), 2,13 ц (ІН, м) і 1,96 м.ч. (1Н, м). "» Приклад 17

Одержання (К,5)-6-(4-амінопіперидил)карбоніл|-ЗаН-бензо|е|піролідино|2,1-5)11,3-оксазин-9-ону -і нм

Ов; с 0 о щ» . .

У 3-горлу круглодонну колбу, споряджену термометром завантажували азид натрію (3,25г, 50,Оммоль) і теплу 2 НО (3,25мл). Отриману пасту енергійно перемішували і додавали 20мл бензолу. Отриманий гетерогенний розчин охолоджували до 592С и потім по краплях додавали Н.»зо, (1,34мол, 25,0ммоль). Температуру розчину підтримували нижче 102С, і перемішування продовжували протягом ще 5хв. Органічний шар фільтрували в колбу

Ерленмеєра, висушували над безводним Ма»зоО),, і використовували в наступній реакції. о Діїзопропілазодикарбоксилат додавали через шприц до розчину 4-гідроксипіперидину (2,0г, 20ммоль) і трифенілфосфіну (6,75г, 25,7ммоль) у СНоСіІ». Спочатку додавали частина розчину гідразойної кислоти з іме) вищезгаданого отриманого киплячого розчину і тому розчин охолоджували на бані з льодом під час додавання залишку. Перемішування продовжували на бані з льодом, що залишали нагріватися до температури бо навколишнього середовища. Після перемішування при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин розчин промивали НО, далі 1М НС. Кислий розчин промивали ЕБО/ЕЮАс (2/1), і потім робили основним рН 9 використовуючи 1М МаонН. Отриманий мутний водний розчин екстрагували СНоСі». Органічний шар висушували над Ма»5О,, фільтрували і концентрували з одержанням 1,05г жовтого масла (4295). ІЧ: 2092см 7.

Неочищений продукт використовували без подальшого очищення на наступній стадії, що відповідала методиці бо за Прикладом 14 вище з заміною 4-азидопіперидином морфоліну. Неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі елюювали З гексан/етилацетат, одержуючи Зб4мг

6-К(4-азидопіперидил)карбоніл|-ЗаН-бензо(е|піролідино|2,1-5)1,3-оксазин-У-ону у вигляді піни (73 906). ІЧ: 2095,1670 і 1636 см".

У колбу Парра об'ємом 50мл, попередньо промиту аргоном, додавали 1095 Ра/сС (9Омг), потім розчин З04мг 6-К4-азидопіперидил)карбоніл|-ЗаН-бензо|(е|піролідиної|2,1-511,3-оксазин-У-ону (0,89їммоль) у бмл меон.

Отриманий розчин обробляли воднем при 25псі протягом 2 годин, фільтрували через целіт і концентрували у вакуумі. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент 15/1 СН 2СІ./мМеон (1960

МН.АОН) з одержанням 220Омг чистого продукту. ТН яЯМР (5БООМГц) 5 7,96 (1Н, д, 9У-7,7Гц), 7,09 (1Н, д, 3У-8,5ГЦ), 6,99 (1Н, с), 5,51 (1Н, т, 9У-5,9ГЦ), 4,57 (ІН, шд), 3,85 (ІН, м), 3,67 (1ІН, шс), 3,63 (1ІН, м), 3,04 70. (1Н, ше), 2,98 (1Н, м), 2,94 (1Н, шс), 2,45 (1Н, м), 2,27 (1Н, м), 2,13 (ІН, м), 1,95 (1Н, м), 1,95 (1Н, шоб), 1,77 (1Н, ше), 1,39 (1Н, шо) і 1,26м.ч. (1Н, ше).

Приклад 18

Одержання (К,5)-6-(4-метилпіперидил)карбоніл|-ЗаН-бензо(е|піролідиноїЇ2,1-5)1,3-оксазин-9-ону то тс їх 0

У 2-горлу Л700мл круглодонну колбу, споряджену зворотнім холодильником, додавали етил 9-оксо-ЗаН-бензо(е|піролідино|2,1-5)1,3-оксапергідроїн-б-карбоксилат (34Змг, 1,4їммоль) і 20мл СНьСІ» під атмосферою аргону. У розчин, що перемішується, додавали триметилалюміній (1,5мол, З,Оммоль) і через 30 хвилин додавали через шприц 4-метилпіперидин (0,19мол, 2,9ммоль). Після того, як розчин нагрівали із зворотнім холодильником протягом 24 годин, залишали при температурі навколишнього середовища на ще 72 сч ре години, його гасили НоО, потім повільно додавали 6М НС. Органічний шар ізолювали, а водний шар екстрагували трьома 5О0мл частинами СНоСІі», що об'єднували з органічним шаром і промивали водою, соляним (о) розчином, висушували над Ма»5О), відфільтровували і концентрували. Отримане масло очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи як елюент 1:1 гексан/етилацетат. Чисті фракції концентрували з одержанням 32Змг піни (54905) ІЧ: 1668 і 1625 см 7, ЛН яЯМР (БООМГц) 5 7,96 (1Н, д, 9У-7,5Гц), 7,09 (1Н, д), о зо 68,99 (1Н, с), 5,51 (ІН, т, уУ-6,0Гц), 4,66 (ІН, шд), 3,86 (ІН, м), 3,62 (2Н, м), 2,96 (ІН, шт), 2,76 (ІН, шт), 2,44 (1Н, м), 2,27 (1Н, м), 2,12 (1Н, м), 1,94 (1Н, м), 1,77 (ІН, шд), 1,65 (2Н, м), 1,22 (1Н, м), 1,08 (1Н, в м) і 0,98 м.ч. (ЗН, д, 9У-6,3Гц). Ге!

Приклад 19

Одержання (К,5)-1-К9-оксо-Зан-бензо(е|піролідино|2,1-511,3-оксазин-6б-іл)укарбоніл|Іпіперидин-4-карбонітрилу Ме 35 і - добова 4 40 о - с Слідуючи методиці одержання сполуки з Прикладу 14, за винятком заміни 4-ціанопіперидином морфоліну, "з одержували 1-К9-оксо-ЗаН-бензо(е|піролідиної|2,1-511,3-оксазин-б-іл)карбоніл|піперидин-4-карбонітрил у " вигляді білої кристалічної речовини (6195). Т.пл.-154-156 20. ІЧ: 1667 і 1633 см". ТН ЯМР 5 7,98 (ІН, д,

У-7,5ГЦ), 7,08 (1Н, д, 9У-7,4Гц), 6,98 (1Н, с), 5,52 (1Н, т, 9У-5,96ГЦ), 3,92 (ІН, шс), 3,86 (1Н, м), 2,27 (1Н, - 75 м),2и14 (1Н, м), 1,96 (1Н, м) і 1,85 м.ч. (4Н, шо).

Приклад 20 (Се) Одержання (К,5)(К,5)-3-(гідроксиметил)-баН-хромано!/7,6-е|піролідино|2,1-811,3-оксазин-4,10-діону се) в а,

Но. (42)

Ізоксазолин відповідно до Прикладу 18 (57Омг, 2,00ммоль) розчиняли в 100мл метанолу. Додавали розчин борної кислоти (1,00г) у 20мл води і 1,00г нікелю Ренея, і отриману суміш обробляли воднем при Татм протягом

Ф! 2 годин при кімнатній температурі. Метанол випарювали, і залишок екстрагували 200мл Е(Ас, що висушували над Ма»5О). Випарювання розчинника дало 420мг масла, що очищали на силікагелі елююванням 20905 о гексан/!Е(ОАс. У результаті кристалізації з розчинника елюювання одержали 202мг кетону у вигляді жовтої твердої речовини з Т.пл.-189-19022. МС: 290,1 (М). ІЧ: 1667 і 1450 см". "Н ЯМР (500МГЦ) 5 7,57 (1Н, ос), 60 7,56 (1Н, с), 7,47, (2Н, с), 543-546 (2Н, м), 4,39-4,62 (4Н, м), 3,99-4,06 (4Н, м), 3,60-3,88 (4Н, м), 3,00-3,05 (2Н, м) і 1,92-2,47м.ч. (8Н, м), що підтверджують структуру сполуки.

Приклад 21

Одержання 3З,8-діетил-2Н,7Н-1,3-оксазапергідроїно|5',6'-4,5|бензо(е)1,3-оксазин-4,9-діону б5 с її ве в о

До 840мг (3З,О0ммоль) діетил 2,5-дигідрокситерефталату в 100мл безводного СНСІз під аргоном при 09С додавали при перемішуванні ТОмл (2О0ммоль) 2,0М АІМез у толуолі. Потім також додавали 5,0мл (77ммоль) безводного етиламіну. Під час обох додавань відбувалося виділення великої кількості газу. Реакційну суміш 70 повільно нагрівали із зворотнім холодильником і потім кип'ятили із зворотнім холодильником під аргоном протягом З годин. У цій точці не було виявлено за допомогою тонкошарової хроматографії (111 Е(ОАс/гексан) ніякого вихідного матеріалу. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища і виливали в 200мл ЗМ НСІ. Шари відокремлювали, а водний шар екстрагували Зх10О0мл ЕЮАс. Об'єднані органічні шари висушували над Ма»зО, і розчинник видаляли у вакуумі з одержанням бООмг діаміду (7990 то вихід). "Н ЯМР (500МГЦ) 5 11,61 (2Н, с), 6,94 (2Н, с), 6,28 (2Н, шо), 3,51 (4Н, к) і 1,28м.ч. (ВН, т).

До 4,9г (19,4ммоль) накопиченого діаміду 5,0г (5бммоль) триоксану і 4,бг (20ммоль) камфорсульфонової кислоти в З4О0мл розчинника (1795 тетрагідрофуран/ССіІ)) додавали 10 крапель концентрованої НьзО). Потім безбарвну реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником під аргоном при перемішуванні. Воду видаляли го взеотропно з реакційної суміші під час кип'ятіння, при включенні 25О0мл додаткової трубки з бічним відгалуженням з ЗА молекулярними ситами (100г) у паровому каналі. Через 18 годин молекулярні сита заміняли, додавали додаткову порцію З3,бг (4Оммоль) триоксану, і кип'ятили із зворотнім холодильником протягом ночі.

Наступного дня сита знову заміняли, додавали 3,8г (42ммоль) триоксану, і реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом наступних 4 годин. В реакційній суміші кавового кольору не залишалась сч вихідна речовина, її охолоджували до 10-152С на бані з льодом і потім змішували з 200мл крижаного 0,5М Ммаон.

Відділений органічний шар промивали 100мл НоО и висушували над Ма»зоО,. Після видалення розчинника у о вакуумі одержали 2,5г неочищеного матеріалу, що хроматографували на 150г силікагелю, використовуючи 2л

ЕЮАс, з одержанням 1,5г (2895) продукту з Т.пл.-236-23720. Після перекристалізації з 3:1 ЕБО/СНоОСІ» одержали 1,09г (2095) 3,8-діетил-1Н,7Н-1,3-оксапергідроїної|5',6'-4,5|бензо(е)1,3-оксазин-4,0-діоне. ХІМС от/2 - 2201 і о 277,2 ати. "Н ЯМР (500МГЦ) 5 7,57 (1 Н, с), 5,16 (2Н, с), 3,60 (2Н, к, 9У-7,23Гц) і 1,25 (ЗН, т, 9-7,23ГЦ).

Приклад 22 т

Одержання Ге) (К,5)-3-метил-2Н,баН-піролідино|2",1"-3,231,3-оксазиної|5',6'-4,5|бензо|е)1,3-оксазапергідроїн-4,10-діону б» г і - ме о « г)

До 14г (5 ммоль) етил 7-гідрокси-9-оксо-ЗанН-бензо|е|піролідиної|2,1-511,3-оксазин-6-карбоксилату З с (продукт із Приклада 7) у 120мл сухого СНСЇІ» (023 водна баня) додавали 5,Омл (1Оммоль) 2,0М АІМе»з у СНЬСІ» "» і б,Омл (12ммоль) 2,0М розчину метиламіну в тетрагідрофурані. Через 15 хвилин стабільного виділення газу " водну баню заміняли масляною баньою, і реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 1,5 годин, потім швидко перемішували при кімнатній температурі. Після того, як додавали ще б,Омл (12ммоль) розчину АІМез і б,Омл (12ммоль) метиламіну в тетрагідрофурані, реакційну суміш кип'ятили із зворотнім - холодильником протягом 2 годин і виливали в 200мл ЗМ НСЇ з повним перемішуванням. Відокремлений водний

Те) шар екстрагували Зх100мл СНІ», а об'єднані органічні шари висушували над Мо5О,. Розчинники видаляли у вакуумі з одержанням 1,2г феноламіду з 9195 виходом у вигляді воскоподібної твердої речовини. ХІМС: 263,Зати ї-о (МА). ІЧ: 3319, 1652, 1608 і 1455 см". т» 50 До 1,0г (3,дммоль) вищезгаданого феноламіду в ЗООбмл безводного СНСІЗ під аргоном при перемішуванні о додавали 9О0Омг (10,0ммоль) вз-триоксану, потім 2,0г НьЗО,. Реакційну суміш швидко кип'ятили із зворотнім холодильником, охолоджували до кімнатної температури і потім промивали 200мл насиченого МансСоО». Водний шар екстрагували 4х100мл СНеСІ», а об'єднані органічні шари висушували над Ма95О,. Розчинник видаляли у вакуумі з одержанням 9О0Омг блідо-жовтого залишку, що хроматографували на 400г силікагелю (Е(Ас), з одержанням 800Омг (7795) безбарвного порошку. Т.пл.-195-196 2С. ІЧ 1672 і 1454 см". ХІ-МС 275,Зати (М

Ф, 1). "Н-ЯМР (5О00МГЦ) 5 7,57 (ІН, с), 7,54 (1Н, с), 547 (1Н, т, 9-5,7ГЦ), 5,16 (2Н, м), 3,83 (ІН, м), 3,65 ко (ТН, м), 3,12 (ЗН, с), 2,45 (1Н, м), 2,26 (1Н, м), 2,14 (1Н, м) і 1,96м.ч. (1Н, м).

Приклад 23 60 Одержання (К,5)-З3-етил-2Н банН-піролідино|2",17-3,21,3-оксазиної|5',6'-4,5|бензо(е)1,3-оксапергідроїн-4,10-діону б5

Щооово

Синтез

З-етил-2Н,баНнН-піролідино|2",1"-3,231,3-оксазиної|5',6'-4,5|бензо(е)1,3-оксазапергідроїн-4,10-діону проводили в основному, як описано вище для Прикладу 22 із заміненням безводним етиламіном розчину метиламіну. то Неочищений матеріал наносили на 50г силікагелю і елюювали Е(Ас з одержанням чистого продукту з 6195 виходом з Т.пл.-197-1982С. ІЧ: 1667 і 1451 см". ХІ-МС 289,2ати (М.Н). "Н ЯМР (500МГЦ) 5 7,57 (1Н, с), 7,54 (ІН, с), 5,47 (1Н, т, У-6,0ГЦ), 5,18 (2Н, м), 3,66 (1Н, м), 3,65 (2Н, м), 2,48 (ІН, м), 2,26 (1Н, м), 2,17 (ІН, м), 1,94 (1Н, м) і 1,22 м.ч. (ЗН, т, 9-7,2Гц). 75 Приклад 24

Одержання (К,5)-3-пропіл-2Н,баН-піролідино(|2",1"-3231,3-оксазиної|5',6'-4,5|бензої|е)1,3-оксазапергідроїн-4,10-діону "АД їк

Синтез

З-пропіл-2Н баН-піролідино|2",17-3,21,3-оксазиної5',6'-4,5|бензо|(е)1,3-оксазапергідроїн-4,10-діону сч 25 проводили в основному, як описано вище для Прикладу 22 із заміненням н-пропіламіном розчину метиламіну з Ге) одержанням воскоподібного залишку, що хроматографували на силікагелі з одержанням безбарвної твердої речовини з Т.пл.-153-1542С. ІЧ (масі) 1667 і 1454 см". ХІ-МС 303,1ати (Ма1). "Н ЯМР 5 7,58 (1Н, с), 7,54 (ІН, с), 5,45 (1Н, т, У-6,1ГЦ), 5,17 (2Н, м), 3,87 (1Н, м), 3,65 (ІН, м), 3,52 (2Н, м), 2,48 (1Н, м), 2,30 о зо (ІН, м), 2,15 (1Н, м), 1,97 (1Н, м), 1,69 (1Н, м), 1,68 (2Н, м) і 0,99м.ч. (ЗН, т, 9-7,5Гц).

Приклад 25 «

Одержання о (К,5)-3-(метилетил)-2Н банН-піролідино|2",17-3,231,3-оксазиної|5',6'-4,5|бензо(е)1,3-оксазапергідроїн-4,10-діону (22) і ьо, Й ч ва о «

Синтез з

З-(метилетил)-2Н,баН-піролідино(|2",1"-3231,3-оксазиної|5',6'-4,5|бензої|е)1,3-оксазапергідроїн-4,10-діону с проводили в основному як описано вище для Прикладу 22 із заміненням ізопропіламіном розчину метиламіну. :з» Заключне очищення проводили колонковою хроматографією на силікагелі (3590 вихід). Т.пл.- 04-20590. ІЧ: 1664 ї 1452 см"!. ХІ-МС 303,Зати (М-1). "Н ЯМР (Б500МГЦ) 5 7,58 (1Н, с), 7,53 (1Н, с), 5,49 (1Н, т, 9-5,9Гц), 5,114 (2Н, м), 4,87 (1Н, септ, У-4,9ГЦ), 3,88 (ІН, дт, 9У-11,6 їі 7,3 Гц), 3,65 (ІН, м), 2,45 (1Н, м), 2,27 (1Н, -І М), 2,13 (1Н, м), 1,96 (1Н, м) і 1,26м.ч. (6Н, м).

Приклад 26 ї-о Одержання (Се) (К,5)-3-циклопентил-2Н банНн-піролідино|2",17-3,21,3-оксазиної|5',6'-4,5|бензо(е)1,3-оксапергідроїн-4,10-діону їз 50 о г сх о

Синтез і) (К,5)-3-цикорпентил-2Н,баН-піролідино|2",1"-3,231,3-оксазиної|5',6'-4,5|бензої(е)1,3-оксазапергідроїн-4,10-діо ко ну проводили в основному як описано вище для Прикладу 22 з наступними виключеннями: нерозбавленим циклопентиламіном заміняли розчин метиламіну в тетрагідрофурані; толуол використовували як розчинник для 60 реакції; замість кип'ятіння розчин швидко нагрівали до 8020. Остаточне очищення проводили хроматографією на колонці з силікагелем (5695 вихід). Т.пл.-184-1882С. ХІ-МС 329,1ати (М-1). "Н-ЯМР (500МГЦ) 5 7,58 (1Н, с), 7,53 (1Н, с), 5,47 (1Н, т, 9У-6ГЦ), 5,14 (2Н, с), 4,94 (1Н, п, У-8,5ГЦ) 3,85 (1ІН, м), 3,63 (1Н, м), 2,45 (1Н,

М), 2,26 (1Н, м), 2,13 (1Н, м), 1,99 (1Н, м), 1,75 (1Н, м), 1,66 (1Н, м) і 1,53м.ч. (1Н, м).

Приклад 27 бо Одержання (К,5)-3-І3-(2-оксопіролідинил)пропіл|-2Н,баН-піролідино|2",1"-3,21,3-оксазиної5',6'-4,5|бензої(е)1,3-оксапер гідроїн-4,10-діону

М

; ти о; їй

Си) о

Синтез проводили в основному, як описано для сполуки в Прикладі 22 за винятком того, що на заключній 70 стадії циклізації використовували п'ять еквівалентів камфорсульфонової кислоти. Т.пл.-189-190 90. ІЧ: 1667см". ХІ-МС 386,Зати (Ма-1). "Н ЯМР (500МГЦ) 5 7,5 (2Н, с), 5,47 (1Н, т, 9-6,0Гц), 5,22 (2Н, с), 3,85 (ІН, м), 3,64 (ІН, м), 3,52 (2Н, м), 3,42 (2Н, м), 3,37 (2Н, м), 2,46 (1Н, м), 2,41 (2Н, м), 2,26 (1Н, м), 2,14 (1Н, м), 2,05 (2Н, м) і 1,87-2,0м.ч. (ЗН, м).

Приклад 28

Одержання (К,5)-3-(2Н-бензо|4)1,3-діоксолен-5-ілметил)-2Н,баН-піролідино|2",1"-3,231,3-оксазиної|5',6'-4,5|бензо|(е)1,3- оксазапергідроїн-4,10-діону . о г о о

Синтез см 3-(2Н-бензої|4)1,3-діоксолен-5-ілметил)-2Н бан-піролідино(|2",1"-3,21,3-оксазиної|5',6'-4,5|бензо(е)1,3-оксаза (5) пергідроїн-4,10-діону проводили в основному тим же способом, як описано вище для Прикладу 22, за винятком того, що піпероніламіном замінювали метиламін. ІЧ спектроскопія (Масі) 1680 і 1445 см". ХІ-МС 395,Зати, (МАН). Но яЯМР (БО0МГЦ): 5 7,62 (1Н, с), 7,53 (1Н, с), 6,87 (1Н, с), 6,78 (1Н, с), 6,79 (1Н, с), 5,96 (2Н, с), 549 (1Н, м), 5,14 (2Н, м), 4,70 (2Н, дд), 3,88 (1ІН, м), 3,65 (ІН, м), 2,48 (1Н, м), 2,24 (1Н, м), 2,15 о (1Н, м) і 1,97м.ч. (1Н, м). «

Приклад 29

Одержання Ме. (К,5)-3-(2,2,2-трифтороетил)-2Н банН-піролідино|2",1",-3,231,3-оксазиної|5',6'-4,5|бензо(е)1,3-оксазапергідрої Ге») н-4,10-діону і - т і ХУ о їх « о - с Методика для синтезу "з 3-(2,2,2-трифтороетил)-2Н,ваНнН-піролідино|2",1"-3,231,3-оксазиної|5',6'-4,5|бензо(е)1,3-оксазапергідроїн-4,10- " діону була в основному такою ж, як для Прикладу 22, за винятком того, що трифтороетиламіном замінили метиламін. Процедуру з триоксаном проводили в розмірі бммоль з одержанням 1,2г очищеного - 15 трифтороетилбензоксазину, 7095 вихід з Тпл. 179-1802С. ІЧ спектроскопія (Масі) 1672 і 1454 см". ХІ-МС, 343,1 (МАН). Но ЯМР (5О0МГЦ) 5 7,58 (1Н, с), 7,57 (1Н, с), 5,48 (1Н, м), 5,29 (2Н, м), 4,21 (2Н, м), 3,84 (1Н, се) М), 3,67 (1Н, м), 2,52 (1Н, м), 2,30 (1Н, м), 2,18 (1Н, м) і 2,00м.ч. (1Н, м). со Приклад 30 20 Одержання - (К,5)-4-етил-2Н,ЗН,7аНнН-піролідино|2",1"-3,231,3-оксазиної|5',6'-4,5|бензо|д1,4-оксазапергидроепін-5,11-діону (42)

ОХ ХУ

Ф) о о Комерційно доступний діетиловьй етер 2,5-дигідрокситерефталевої кислоти (7,00м; 27,5ммоль) і 4-амінобутиральдегіддіетилацеталь (7,00м; 43,4ммоль) поміщали в пробірку і нагрівали із зворотнім 60 холодильником протягом 5 хвилин. Реакційну суміш виливали у воронку для розділення з 800мл ЕОАс і 100мл 6М НОЇ. Через 30 хвилин органічний шар відокремлювали, висушували над Ма»5О», і розчинник випарювали з одержанням жовтого масла. Флеш-хроматографією (силікагель, етилацетат/гексан 80/20) одержували 4,90г (6495) безбарвних пухких кристалів з наступними властивостями: Т.пл.-139-14120. "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІв) 5 10,41 (1Н, с), 7,49 (1Н, с), 7,44 (1Н, с), 541 (ІН, т, 9У-5,7ГЦ), 4,38 (2Н, к, 9У-7,2Гц), 3,86-3,76 (1Н, м), бо 3,64-3. 53 (ІН, м), 2,46-2,33 (1Н, м), 2,25-2,02 (2Н, м), 1,99-1,82 (1Н, м), 1,38м.ч. (ЗН, т, 9-7,2Гц).

До розчину 2,0г (7,21ммоль) проміжного фенолу в 5О0мл толуолу додавали 15мл 1,2-диброметану і 2,4г (17,4ммоль) К»СО»з. Суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 48 годин, до повного використання вихідного матеріалу. Розчинник випарювали, і додавали 200мл Е(ОАс і 100мл води. Органічну фазу висушували над Ма»ЗО,, і розчинник випарювали. Флеш-хроматографією на силікагелі (ЕЮАс/гексан 60/40) одержували безбарвне масло, що кристалізувалося через 1 годину (2,1г, 76 96). Т.пл.-98-992С. "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІ»в) 5 7,47 (ІН, с) 7,36 (ІН, с), 546 (1Н, т, 9У-5,9ГЦ), 4,45-4,30 (4Н, м), 3,89-3,79 (ІН, м), 3,66 (2Н, т, -6,0Гу), 3,69-3,57 (1Н, м), 2,50-2,38 (1Н, м), 2,31-2,06 (2Н, м), 2,05-1,87 (1Н, м), 1,39м.ч. (ЗН, т, 9У-7,1Гц). 720мг (1,87ммоль) проміжного броміду розчиняли в ЗОмл етанолу. Додавали розчин З50мг КОН (6,25ммоль) 70 У 1Омл води. Реакція завершувалася через 10 хвилин. Додавали 10О0мл води на і 200мл ЕЮАс, і суміш підкисляли НОСІ до рН 2. Органічну фазу висушували над Ма 250,, і розчинник випарювали, одержуючи безбарвне масло (7О0Омг).

Масло розчиняли в 5Омл тетрагідрофурану і додавали мл НоМЕЇї, і суміш перемішували протягом 72 годин при кімнатній температурі. Розчинник випарювали, і залишок повторно розчиняли в 50мл тетрагідрофурану. До 75 розчину додавали 253мг (1,87ммоль) НОВТ, 228мг (1,87ммоль) ОМАР, 189мг (1,87моль) МЕБб і 1,08г (5,61ммоль) ЕОСІ ії суміш перемішували протягом 24 годин. Розчинник випарювали і додавали 1Т0О0мл Ес і 100мл водної НСІ (рН-2). Органічну фазу висушували над Ма»5О, і випарювали. Флеш-хроматографією на силікагелі (ЕЮАс/гексан 75/25) одержували З35мг безбарвного масла (59965). Кристалізацією з ЕЮАс/гексан одержували 283Змг білих кристалів з наступними властивостями: Т.пл.-180-18120. ІЧ: 1670, 1631, 1475, 1443, 1034 см". "ЯН ЯМР (500МГЦц, СОСІз) 5 7,58 (1Н, с), 7,36 (1Н, с), 5,47 (1Н, т, У-6Нц), 4,36 (1Н, ддд, уУ-10,9; 8,5 і 41 Гу), 4,29 (1Н, ддд, 9У-10,95 4,6 і 4,2 Гу), 3,88-3. 81 (ІН, м), 3,66 (2Н, к, 9У-7,1Гц), 3,65-3,58 (ІН, м), 3,52 (1ІН, ддд, 9У-15,85 8,51 4,2 Гц), 3,40 (1ІН, ддд, 9У-15,8;5 4,6 і 4,1 Гу), 2,48-2,41 (1Н, м), 2,30-2,22 (1Н, м), 2,17-2,08 (1Н, м), 2,00-1,90 (1Н, м), 1,26бм.ч. (ЗН, т, 9-7 ,1Гц).

Приклад 31 с

Одержання о (К,5)-3-(4-оксо-піролідинилбутил)-2Н бан-піролідино|2",1"7-3,21,3-оксазиної5',6'-4,5|бензо(е)1,3-оксазаперг ідроїн-4,10-діону «в)

Й Ху, ій спри» ; о (22)

До 4,8г (доммоль) СВ2-САВА (Ого. Зуп. Мої. І, Ра. 2 167) у Зомл СНСІЗз додавали 3,5г (22ммоль) СОЇ під

Зо атмосферою аргону при перемішуванні. Через 1 годину додавали Бмл (надлишок) піролідину. Реакційну суміш - перемішували протягом наступної години, потім її промивали 10О0мл 1М водного НСІ, 100мл насиченого водного

Мансо», і висушували над Ма»5О). Концентрацією у вакуумі одержували 6б,0г проміжного аміду (одна пляма на тонкошаровій хроматографії, ЕЮАс). Амід розчиняли в 5ХОмл ЕЮН і відразу гідрували при ЗОпсі із В0Омг 1095 «

Ра/сС. Після видалення розчинника одержували до З,5г проміжного аміну у вигляді блідо-жовтої воскоподібної рідини. З с До 1,3г (5,22ммоль) проміжного продукту саліцилової кислоти (див., Приклад 33 нижче для його синтезу), "» суспендированного в 40мл диметилформаміду, додавали 9ЗОмг (5,74ммоль) СОЇ. Через 10 хвилин суспензія " ставала прозорим коричневим розчином, і його нагрівали при 600-802 протягом 4 годин. Потім розчин охолоджували до кімнатної температури перед додаванням 1,5г (1Оммоль) проміжного аміну. Реакційну суміш відразу перемішували перед видаленням розчинника при тиску масляного насоса (40 г). Залишок розчиняли в і 200мл СНьоСІ», промивали 5Омл 1М НСЇ і ЗоОмл насиченого МанСоО»з, висушували над Ма»5О5, | концентрували у (Се) вакуумі з одержанням 1,1г проміжного аміду (одна пляма на тонкошаровій хроматографії).

До 1,1г (2,9ммоль) проміжного аміду в 150мл 33956 СНЬСІ/СНСІЗз додавали 5,4г (бОммоль) триоксану, 2,Зг іш (10б0ммоль) камфорсульфоновой кислоти і 10 крапель НоЗО,, при перемішуванні в атмосфері аргону. Отриману «» 20 двофазну систему нагрівали із зворотнім холодильником, і воду видаляли за допомогою 50г 4А молекулярних сит, що знаходиться в 125мл додатковій воронці з бічним відгалуженням. Після того, як суміш швидко кип'ятили с із зворотнім холодильником, сита заміняли, і кип'ятіння продовжували наступні З години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і струшували з Т00мл 1М МаонН. Водний шар екстрагували Зх100мл

СНоСІ». Об'єднані органічні шари промивали 200мл води, висушували над Ма»зО),, і концентрували у вакуумі з 59 одержанням 1,5г неочищеного продукту. Флеш-хроматографією на 150г силікагелю з 20956 ЕЮН у ЕЮАс

ГФ) одержували 75Омг продукту (6395) у вигляді блідо-зеленої прозорої речовини, 9895 чистоти за РХ-МС

Ге (МеН)-400ати з наступними властивостями: ІЧ: 1666, 1638, 1454, 1428 см"!. "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІЗз), 5 7,54 (ІН, с), 7,53 (ІН, с), 546 (1Н, т, 9У-56ГЦ), 5,21 (2Н, с), 3,85 (ІН, м), 3,62 (1Н, м), 3,61 (2Н, т, во У-7,0ГЦ), 3,40 (4Н, м), 2,44 (1Н, м), 2,33 (2Н, т, У-6,9ГЦ), 2,26 (ІН, м), 2,13 (ІН, м), 2,0 (4Н, м), 1,96 (ІН, м) і 1,85м.ч. (2Н, м).

Приклад 32

Одержання (К,5)-3-(З-морфолін-4-ілпропіл)-2Н банН-піролідино|2",17-3,21,3-оксазиної5',6'-4,5|бензо(е)1,3-оксазапергідр 65 оїн-4,10-діону їй боб, ши г о

Синтез 3-(З-морфолін-4-ілпропіл)-2Н,ваНнН-піролідино|2",1"-3,231,3-оксазиної|5',6'-4,5|бензо|е)1,3-оксазапергідроїн-4, 70 10-діону проводили в цілому як згадано вище для Прикладу 22. Зокрема, до 1,15г (400ммоль) етил 7-гідрокси-9-оксо-ЗаН-бензо|(е|піролідиної|2,1-511,3-оксазин-6-карбоксилату (продукт із Прикладу 7) у ЗОмл СНоСІ» під аргоном додавали ЗОмл (б,О0ммоль) АІМез при перемішуванні. Додавали 1-(3-амінопропіл)уморфолін (0,45мол; З,Оммоль), і отриману суміш відразу перемішували при кімнатній температурі. Ще додавали 0О,бмл з 1-(3-амінопропіл)уморфоліну протягом 3,5 годин, після чого суміш кип'ятили із зворотнім холодильником. 75 Оскільки, як показала тонкошарова хроматографія, реакція не завершувалася, реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали 1,0мл (2,0ммоль) 2,0М АІМез у толуолі. Суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом наступних 2 годин, після чого тонкошарова хроматографія показувала завершення реакції. Реакційну суміш охолоджували до 59С и потім гасили обережним додаванням 12М НС при перемішуванні. рН суміші доводили до 7 за допомогою 10М Маон і екстрагували 2х250мл тетрагідрофурану.

Розчин висушували над Ма»зоО),, і після випарювання розчинника одержували 1,8г неочищеного феноламіду тільки зі слідами первинного аміну.

До 1,8г неочищеного проміжного продукту в 75мл 8895 мурашиної кислоти додавали 400мл бензолу і отриману двофазну систему кип'ятили із зворотнім холодильником під аргоном. Після видалення З50мл бензолу дистиляцією, додавали ще 400мл бензолу, і реакційну суміш відразу кип'ятили із зворотнім холодильником при с перемішуванні під аргоном. Весь бензол видаляли дистиляцією при атмосферному тиску, і потім додавали о 2х200мл бензолу і згодом видаляли у вакуумі з одержанням 2,2г масляного залишку. Залишок обробляли 5Омл триетиламіну, що потім видаляли у вакуумі. Залишок з цієї операції пропускали через коротку колонку (50г кремнезему, 5095 ЕЮН/ЕїАс) для видалення будь-якого первинного аміну. Після видалення розчинника з хроматографічних фракцій у вакуумі, поміщали 1,5г залишку в 1,0л Е(ОдАс і потім промивали 2х50мл 1,0М Ммаон, о 2ХБОмл соляного розчину і потім висушували над Ма»5О). Розчинник видаляли у вакуумі з одержанням 700мг «І густого коричневого залишку, що хроматографували на 75г силікагелю (ЕОН/ЕЮАс, 2:3) з одержанням Ф безбарвної твердої речовини з Т.пл.-153-1552С. ІЧ спектроскопія (Мас!і): 1665 і 1454 см". ХІ-МС З8вати (Мат). "Н ЯМР (БООМГЦ) 5 7,56 (1Н, с); 7,54 (1Н, с); 5,47 (1Н, м); 5,22 (2Н, дд); 3,85 (1Н, с), 3,71 (БН, ФІ

Зв М), 3,66 (ЗН, м), 2,50 (6Н, м), 2,28 (1Н, м), 2,18 (1Н, м), 2,01 (1Н, м) і 1,87м.ч. (2Н, м). М

Приклад 33

Одержання (К,5)-метил 2-(4,10-діоксо-2Н баН-піролідино|2",17-3,21,3-оксазиної|5',6'-4,5|бензо|(е)оксазапергідроїн-3-іл)ацетату « г а - с фе о

До 2,5г (9 Оммоль) естеру (продукт з Прикладу 7) у 5Омл тетрагідрофуран/Меон 1:1 додавали 5Омл 1,0М -і водного Маон. Отриманий жовтий розчин нагрівали до 402 протягом 1 години під аргоном, при перемішуванні.

Тонкошарова хроматографія показала відсутність вихідного естеру. Реакційну суміш концентрували до 20мл у ее, вакуумі, потім охолоджували до 42 на бані з льодом і доводили рН до 4 за допомогою концентрованої НС. (Се) Зразки білого осаду збирали в воронці Бухнера, промивали декількома невеликими порціями холодної води і відразу висушували під вакуумом. Вихід становив 1,Зг (5495) проміжного продукту саліцилової кислоти у вигляді е мілкодисперсної безбарвної твердої речовини. 2 Вищезгадану саліцилову кислоту суспендували в 20мл сухого диметилформаміду при перемішуванні під атмосферою аргону. До сухої суспензії додавали 0,92г (5,7ммоль) СО і суміш, що перемішується, нагрівали до 502С протягом 1 години, у цьому проміжку часу утворювався жовтий розчин. До цього розчину додавали 1,0г (8,О0ммоль) гідрохлорид метилового естеру гліцину, потім бмл (28,7ммоль) дііззопропілетиламіну при 4292 при о перемішуванні. Реакційну суміш швидко перемішували при 40-459С під аргоном. Концентрацією розчину одержували залишок, що поміщали під вакуумом на 16 годин при О0,їмм На. Сухий залишок (5,8г) розчиняли в ю 500мл Е(Ас, промивали 100мл ЗМ НОСІЇ, 2х100мл води, висушували над Ма»5О, і потім фільтрували через 200г силікагелю. Силікагель промивали 1500мл ЕЮАс. Випарюванням Е(Ас з очищеного проміжного продукту 60 феноламіду одержуючи 1,2г (7295) білої твердої речовини. ХІ-МС 321, (М-н1); 3б2ати, (МАСНаСМ-Н).

До 2,0г феноламіду (комбінований вихід двох завантажень) у ЗООмл 3395 СНоСІ»/СНСІЗз додавали 4,6бг (20ммоль) камфорсульфонової кислоти і 2,0г (22ммоль) триоксану. Отриманий розчин кип'ятили із зворотнім холодильником протягом З годин. До реакційної суміші додавали п'ять крапель концентрованої Н 550,4, після чого його кип'ятили із зворотнім холодильником протягом наступних 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до бо 109 використовуючи льодяну баню, потім виливали в ї00мл 1М МаоН при перемішуванні. Водний шар відокремлювали й екстрагували Зх5Омл СНосСі». Потім об'єднані органічні шари промивали 7О00мл води, висушували над Мо95О), і розчинник видаляли у вакуумі, одержуючи 1,1г неочищеного бісбензоксазину у вигляді воскоподібної твердої речовини. Неочищений продукт хроматографували на 150г силікагелю Е(Ас як Ззлюентом з одержанням бб5Омг (3190) прозорої речовини з Т. пл.-161-162 20. ІЧ (Масі) 1748, карбоніл; 1665, амідкарбоніл і 1453 см"! С-О. ХІ-МС ЗЗЗати, (Ма-1). "Н ЯМР (СОСІ») 5 7,60 (1Н, с), 7,58 (1Н, с), 5,5 (1Н, м), 5,30 (2Н, м), 4,35 (2Н, м), 4,89 (ІН, м), 3,78 (ЗН, с), 3,68 (1Н, с), 2,50 (ІН, м), 2,39 (1Н, м), 2,15 (1Н, м) і 1,90м.ч. (1Н, м).

Приклад 34

Одержання (К,5)-3-(2-оксо-2-піролідинилетил)-2Н банН-піролідино|2",17-3,231,3-оксазиної|5',6'-4,5|бензо(е)1,3-оксазаперг ідроїн-4,10-діону г вах а

До 450мг (1,2ммоль) (К,5)-метил 2-(4,10-діоксо-2Н банН-піролідино|2",1"-3,21-оксазиної|5',6'-4,5|бензо(е)1,3-оксазапергідроїн-3-іл)уацетату (Приклад 33) у вОмл сухого СНСЇз додавали 0,15мл (1,8ммоль) піролідину, потім 0,9мл (1,8ммоль) 2,0М АІМез у толуолі. Додавання проводили при кімнатній температурі під атмосферою аргону при енергійному перемішуванні. Реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 1 години, потім відразу перемішували при кімнатній температурі. Додавали піролідин (0,Змол; З,бммоль), потім 1,8мл (3,бммоль) 2,0М с

АІМе» у толуолі. Реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 5 годин, після цього проміжку Ге) часу тонкошарова хроматографія не виявила вихідної речовини. Реакційну суміш охолоджували до 52 и потім перемішували з 5Омл 1М НСІ. Водний шар відокремлювали й екстрагували Зх5Омл СНоСі». Об'єднані органічні шари промивали 5О0мл насиченого водного МанНнСО»з, висушували над Ма»5О, і концентрували у . яр Я о | «в) вакуумі. Неочищений амід (б00мг) хроматографували на 150г силікагелю використовуючи як елюент 1095 ЕЮН у 3о ЕЮАс, потім проводили кристалізацію з 1Омл ЕТАс, з одержанням 458мг (9995) прозорого порошку з «І

Т.пл.-257-2592С. ІЧ (масі) 1748 карбоніл, 1665, амід карбоніл і 1453 см'! С-О. ХІ-МС 372, (МН); 394, (ММа), Фо 43Бати, (М-Ма-СНасСнН). "Н-ЯМР (БО0МГц, СОСІв), 5 7,56 (1Н, с), 7,55 (1Н, с), 5,50 (1Н, м), 5,41 (2Н, м), 4,38 (2Н, м), 3,87 (ІН, м), 3,68 (1Н, м), 3,52 (4Н, м), 2,49 (1Н, м), 2,28 (1Н, м), 2,18 (1ІН, м), 2,08 (2Н, о

М), 2,03 (1Н, м) і 1,95м.ч. (1Н, м). че

Приклад 35

Одержання 7-(циклогексилкарбоніл)-3-(2-метоксиетил)-2Н-бензо(е)1,3-оксазапергідроїн-4-ону « ни - с . "» о 15 Комерційно доступний 3-гідроксибензальдегід (10,Ом; 81,9ммоль) розчиняли в 40мл СНсСІі» і 40мл НС(ОЕО»з -1 при кімнатній температурі, потім додавали З,Омл 1М розчину Всі» у гексані. Після того, як суміш перемішували протягом ЗО хвилин, її фільтрували через Зсм силікагелю і силікагель промивали сумішшю 15Омл гексану і (Се) 250мл ЕЮАс. Отриману оранжеве масло, що одержували після видалення розчинника, розчиняли в 4Омл с тетрагідрофурану і порціями додавали З3,5г Ман (у87ммоль, 760906 у мінеральному маслі). Суміш нагрівали до 17090 в сталевому циліндрі в присутності СО» (бО0Опсі) протягом 2 годин. Після охолодження і видалення - надлишку СО» суміш розподіляли між 150мл ЕЮАс і 200мл води. Водну фазу обробляли Н 550, (рН 2), оз екстрагували з 25О0мл ЕЮОАс і висушували над Ма»5О). Розчинник випарювали до одержання 9,2г темно-коричневого масла.

Темно-коричневе масло (9,2г; "ЗВммоль) розчиняли в ЗВОмл СН»-сСі», і порціями додавали 9,2г (56,7ммоль)

СОЇ. Після активного перемішування протягом 90 хвилин при кімнатній температурі додавали 6,8г (90,5ммоль) НаМ(СНо)»ОМе, і суміш перемішували протягом ще 10 годин. Суміш розподіляли між 200мл води і (Ф) 200мл ЕЮАс. Органічну фазу висушували над Ма»зоО,, і після видалення розчинника одержали темно-коричневе

ГІ масло. Після флеш-хроматографії на силікагелі (ЕЮАс/гексан 30/70) одержували 5,0г (2195) майже безбарвного масла. "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв) 5 12,30 (1Н, с), 7,35 (1Н, д, 9У-8,3ГЦ), 7,10 (1Н, д, 9-1,5Гц), 6,97 (1Н, дд, во 98,31 1,5 Гц), 6,67 (1Н, ше), 5,44 (1Н, с), 3,69-3,35 (8Н, м), 3,40 (ЗН, с) і 1,28-1,20м.ч. (6Н, м).

Захищений альдегід (5,0г/16,68ммоль) розчиняли в 100мл етанолу. Додавали 40мл води і їмл 12М НОЇ.

Розчинник повністю видаляли через 30 хвилин, одержуючи в результаті альдегід у вигляді червонувато/бежевої твердої речовини (3,бг). Неочищений альдегід розчиняли в бОмл СН Сі», потім додавали 10г (111ммоль) триоксану і 10г Си5О,). При енергійному перемішуванні додавали по краплях 1,3мл концентрованої Н 250,4. 65 Через 30 хвилин суміш продуктів фільтрували через силікагель, далі промивали ЗОбмл Е(ОАс. Комбінований органічний розчин промивали ЗОмл 1М Маон і висушували над Ма»5О,. Видалення розчинника проводили флеш-хроматографією на силікагелі (ЕЮАс/гексан 40/60- »60/40), одержуючи 1,7г (4395) безбарвних кристалів з наступними властивостями: Т.пл.-71-73 90. ІН яЯМР (ЗООМГц, СОС) 5 10,01 (1Н, с), 8,12 (1Н, д, 9У-8/1Гу), 7,61 (1Н, дд, 9У-8,1 їі 1,5 Гц), 7,46 (1Н, д, 9У-1,5ГЦ), 5,31 (2Н, с), 3,76 (2Н, т, У-4,8ГцЦ), 3,60 (2Н, т, 9у- 4,8ГЦ) і 3,3бм.ч. (ЗН, с).

До 500мг (20,бммоль) магнію в 1Омл тетрагідрофурану під атмосферою азоту додавали кристал І», 0,2мМл 1,2-диброметан і Тмл розчину 2,45г (АІ5ммоль) бромоциклогексану в 1Омл тетрагідрофурану. Залишок розчину бромциклогексану додавали порціями протягом 5 хвилин після початку реакції Грін'яра. Реакційну суміш зберігали при кімнатній температурі і перемішували протягом 45 хвилин, після чого в осад випадали кілька 70 солей магнію. Розчин надосадкової рідини додавали до розчину проміжного альдегіду (1,7г; 7,22ммоль) у 20мл тетрагідрофурану. Одержаний жовтий розчин, який перемішували протягом ще 5 хвилин. Додавали двадцять мл води, потім повільно 200мл ЕАс і невелику кількість НСІ (достатнього для розчинення солей магнію).

Органічну фазу висушували над Ма»зО, і концентрували з одержанням жовтого масла. Флеш-хроматографією на силікагелі (ацетон/толуол 20/80) одержували 1,3г (56956) злегка жовтуватого масла (яке кристалізувалося 75 через кілька днів) з наступними властивостями: Т.пл.-78-7990. ІЧ: 3431, 2926, 2852,1657, 1620, 1438, 1117, 780 см". НО ЯМР (ЗО00МГЦ, СОСІї) 5 7,85 (1Н, д, 9У-7,8Гц), 7,00 (1Н, дд, У-7,8 і 1,5 Гц), 6,91 (1Н, д,

У-1,5ГЦ), 5,24 (2Н, с), 4,39 (1Н, д, У-6,6Гуц), 3,74-3,68 (2Н, м), 3,58 (2Н, т, 9У-4,8ГЦ), 3,35 (ЗН, с), 2,28 (ІН, шо), 1,94-0,90м.ч. (11Н, м).

Проміжний спирт (1,0г/ З, ммоль) розчиняли в 5Хомл СНеСі», до якого додавали 1,6г (7,4ммоль) РОСС. Після перемішування 5Охв суміш фільтрували крізь Зсм шар силікагелю, що промивали сумішшю 175мл ЕЮАс/75мл гексану. Концентрацією і флеш-хроматографією на силікагелі (ЕЮАс/гексан 40/60. 550/50) одержували 700мг (7095) безбарвного масла з наступними властивостями: ІЧ: 2930, 2854, 1677, 1449, 1427, 1314 986 см". НН ЯМР (ЗООМГц, СОСІ) 5 8,03 (1Н, д, 9У-7,8ГЦ), 7,62 (1Н, дд, 9У-7,8 і 1,5 Гц), 7,49 (1Н, д, 9У-1,5ГЦ), 5,28 (2Н, с), 3,75 (2Н, т, У-5,0Гц), 3,59 (2Н, т, 9У-5,0Гц), 3,35 (ЗН, с), 3,27-3,15 (1Н, м) і 1,95-1,25м.ч. (1ОН, м). сч

Приклад 36 о

Одержання 7-(циклопентилкарбоніл)-3-етил-2Н-бензо(е)1,3-оксазапергідроін-4-ону «в) в" З о (22)

Синтез проводили в основному як для Прикладу 35 з наступними виключеннями: етиламіном замінювали (22) з 2-метоксиетиламін, а бромциклопентаном замінювали бромоциклогексан. Флеш-хроматографією на силікагелі М (ЕЮоАс/гексан 40/60) одержували безбарвне масло, що кристалізували з МТВЕ/гексан, з одержанням білих кристалів з наступними властивостями: Т.пл.-53-54 90. ІЧ: 1677,1664, 1491,1427, 1316 см". ЯМР (ЗООМГЦц,

СОСІ)У) 5 8,04 (ІН, д, -8,3ГЦ), 7,66 (ІН, дд, 9-83 ії 1,5 ГЦ), 7,53 (ІН, д, 9У-1,5ГЦ), 5,23 (2Н, с), 3,72-3,58 (1Н, м), 3,62 (2Н, к, 9У-7,2Гц), 1,98-1,60 (8Н, м) і 1,26бм.ч. (ЗН, т, 9-7,2Гц). «

Приклад 37 шщ с Одержання З-етил-7-(пергидро-2Н-піран-4-ілкарбоніл)-2Н-бензо(е)1,3-оксапергідроїн-4-ону ;» лі -І о Синтез проводили в основному як для Прикладу Зб, за винятком заміни 4-хлоротетрагідропіраном (се) бромциклопентану. Т.пл.-93-942С. ІЧ: 1682,1663, 1430, 1311 см". "ЯН ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз) 5 8,06 (1Н, д, їх 50 ЩдЕ81ГЦ), 7,63 (1Н, дд, 9-81 їі 1,5 ГЦ), 7,50 (ІН, д, 9У-1,5ГЩ), 5,23 (2Н, с), 4,10-4,00 (2Н, м), 3,62 (2Н, к,

У-7,2Гу), 3,60-3,38 (ЗН, м), 1,94-1,73 (4Н, м) і 1,26м.ч. (ЗН, т, 9У-7,2ГЦ). «2 Приклад 38

Одержання 7-(циклогексилкарбоніл)-3-етил-2Н-бензо|(е)1,3-оксазапергідроїн-4-ону о А г) о 60 Синтез проводили в основному як для Прикладу Зб, за винятком заміни бромциклогексаном бромциклопентану. Кристалізацією з Е(ЮдАс/гексана одержували білі кристали з наступними властивостями: Т. пл.-69-702С. ІЧ: 2932, 1678, 1667,1427, 1316 см". "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІ») 5 8,04 (1Н, д, 9У-8,1Гц), 7,63 (1Н, дд, уУ-8,1 і 1,8 Гц), 7,49 (1Н, д, 9У-1,8Гщ), 5,22 (2Н, с), 3,62 (2Н, к, 9-7,2Гцщ), 3,25-3,14 (1Н, м), 1,94-1,25 (ТОН, м) і 1,26м.ч. (ЗН, т, 9-7,2Гц). бо Приклад 39

Одержання 7-(2-циклогексилацетил)-3-етил-2Н-бензо|е)1,3-оксазапергідроїн-4-ону

"ше

А рт) и

Синтез виконували в основному, як для Прикладу 36, за винятком заміни бромметилциклогексаном 70 бромциклопентану. Кристалізацією з МТВЕ/гексан одержували білі кристали з наступними властивостями: Т. пл.-55-582С. ІЧ: 2924, 2851, 1670, 1667, 1428, 1317, 894 см". "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІ») 5 8,04 (1Н, д, У-81Гц), 7,63 (1Н, дд, 9У-8,1 і 1,5 ГЦ), 7,50 (ІН, д, 9У-1,5ГЩ), 5,22 (2Н, с), 3,62 (2Н, к, 9У-7,5Гц), 2,80 (2Н, д, -6,6Гу), 2,03-1,88 (1Н, м), 1,80-0,92 (ТОН, м) і 1,26м.ч. (ЗН, т, 9У- 7,5ГЦ).

Приклад 40

Одержання (К,5)(К,5)-3-етил-7-((2-гідроксициклогексил)карбоніл|-2Н-бензо(е)1,3-оксазапергідроін-4-ону кн ре) 0 о "н

Проміжний альдегід синтезували як у Прикладі 36. До 1,2г (5,85ммоль) альдегіду в 40мл етанолу додавали розчин 1,04г (15ммоль) НоМОН.НСЇІ ії 1,59г Маг2СО»з (15ммоль) у 5Омл води. Розчин перемішували протягом 30 с хвилин при кімнатній температурі, а білий отриманий осад повторно розчиняли, нагріваючи розчин до 502С. Ге)

Через ще 30 хвилин водний етанол видаляли випарюванням при кімнатній температурі, і додавали 5Омл води.

Суміш екстрагували їх200мл і їх1О0О0мл ЕЮАс. Органічну фазу висушували над Ма»зО,, і випарюванням розчинника одержували оксим у вигляді злегка жовтої твердої речовини.

Оксим (1,2г; 545ммоль) розчиняли в ЗОмл диметилформаміду, до якого додавали 80Омг (б,Оммоль) МОЗ і о

Зомл НСІ газу. Суміш перемішували протягом 60 хвилин при кімнатній температурі, до повного використання чЕ вихідної речовини. Суміш розбавляли ЗОО0мл Ес і екстрагували 2х150мл води. Органічну фазу висушували Ф над Ма»зоО),, і об'єм зменшували до 1О0Омл. До цієї суміші додавали 5мл диметилформаміду, 25мл циклогексану і розчин 1,5мл МЕБ у 25мл СНоСнН» (по краплям протягом ночі). Розчинник випарювали і додавали 150мл води. (о)

Суміш екстрагували 25О0мл БЕфОАс і органічну фазу концентрували після висушування над Ма 550,4. м

Флеш-хроматографією на силікагелі (ЕЮАс/гексан 50/50) одержували безбарвне масло (800мг, 4995), що кристалізували з ЕЮдАс/гексан. Т.пл.-102-10420. ІЧ: 2934, 1664, 1621, 1432, 1314, 838 см". Н яЯМР (ЗООМГЦц,

СОСІз) 5 7,98 (1Н, д, 9У-81ГЦ), 7,42 (1Н, дд, 9У-8,1 і 1,5 ГЦ), 7,31 (ІН, д, 9У-1,5ГЦ), 5,21 (2Н, с), 4,55-4,50 (1Н, м), 3,61 (2Н, к, У-6,9Гц), 3,27-3,20 (1Н, м), 2,31-1,20 (ВН, м) і 1,25м.ч. (ЗН, т, У-6,9ГЦ). «

До вищезгаданого розчину ізоксазоліну (749мг; 2,49ммоль) у метанолі 100мл додавали 1,2г В(ОН)з у 7Омл шу води і 1г нікелю Ранея. Після гідрування протягом 4 годин суміш фільтрували, концентрували і розподіляли між с 5Омл соляного розчину і 200мл ЕТОАс. Дві фази розділяли і водний шар екстрагували ще 200мл ЕЮАс. з Об'єднані органічні шари висушували над Ма»5О, і концентрували. Флеш-хроматографією на силікагелі

ЕЮОАс/гексан (50/50) одержували 522мг (69905) безбарвної олії. Кристалізацією з ЕЮАс/гексан одержували 250мг білої твердої речовини з наступними властивостями: Т.пл.-106-108290. ІЧ: 3460, 2933, 1661,1431, 1319, 988 -і сМ-1, "НН ЯМР (З00МГЦц, СОСІв) 5 8,06 (1Н, д, 9У-8,1ГцЦ), 7,61 (1Н, дд, У-8,1 і 1,5 Гц), 7,48 (1Н, д, 9У-1,5ГЦц), с 5,23 (2Н, с), 4,30-4,25 (1Н, м), 3,62 (2Н, к, 9У-7,2Гу), 4,33-4,27 (1Н, м), 2,05-1,35 (8Н, м) і 1,26м.ч. (ЗН, т, У-7,2Гц).

Приклад 41 Одержання 7-(циклогексилкарбоніл)-3-метил-2Н-бензо(е)1,3-оксапергідроїн-4-ону се) їз 50 о зй о

Ге

ГФ) Синтез проводили в основному, як для Прикладу 38, за винятком заміни метиламіном етиламіну. ко Т.пл.-99-1012С. ІЧ: 2934, 2855, 1676, 1665, 1574, 1497, 1426, 1350, 1263, 984 см". "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв) 5 8,04 (1Н, СОСІ») 5 8,04 (1Н, д, 9У-8,1ГцЦ), 7,63 (1Н, дд, 9У-8,1 і 1,5 Гц), 7,49 (ІН, д, 9У-1,5ГЦ), 5,21 (2Н, с), во 3,23-3,15 (1Н, м), 3,15 (ЗН, с) і 1,93-1,20м.ч. (1ОН, м).

Приклад 42

Одержання 7-(циклогексилкарбоніл)-3-(метилетил)-2Н-бензо(е)1,Зоксазапергідроїн-4-ону б5

Ж щш о

Синтез проводили в основному, як для Прикладу 38, за винятком заміни ізопропіламіном етиламіну.

Кристалізацією з МТВЕ/гексан одержували білі кристали з наступними властивостями: Т.пл.-88-9026. ІЧ: 2931, 70 2854, 1676, 1654, 1450, 1427, 1335, 1218, 991 см". "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв) 5 8,04 (1Н, д, 9У-8,1Гц), 7,62 (1Н, дд, 9У-8,1 1 1,5 Гц), 7,49 (ІН, д, 9У-1,5Гщ), 5,19 (2Н, с), 4,96-4,82 (1Н, м), 3,25-3,14 (1Н, м), 1,95-1,20 (ТОН, м) і 1,26м.ч. (6Н, д, У-6,9Гц).

Приклад 43

Одержання (К,5)-6-(циклогексилкарбоніл)-ЗаН-бензо|е|піролідиної|2,1-511,3-оксазапергідроїн-9-ону о

Синтез проводили в основному, як для Прикладу 38, з наступними виключеннями: 4-амінобутиральдегідом замінювали етиламін, одержуючи масло, що обробляли НВІ/НОАс у метиленхлориді з одержанням проміжного альдегіду. Кінцевий продукт мав наступні властивості: Т.пл.-110-11190. ІЧ: 2927, 2855, 1676, 1665, 1439, 1078 см, НО яЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІз) 5 8,00 (1Н, д, 4-7,8Гц), 7,63 (ІН, дд, 9-7,8 і 1,5 Гц), 7,50 (1 Н, д, сч

У-1,5ГЦ), 5,52 (1Н, т, 9У-6,0ГЦ), 3,91-3,82 (1Н, м), 3,67-3,59 (1Н, м), 3,23-3,13 (ІН, м), 2,53-2,42 (1Н, м), (о) 2,35-2,22 (1Н, м), 2,20-2,07 (1Н, м) і 2,051,20м.ч. (12Н, м).

Приклад 44

Одержання 6-(циклогексилкарбоніл)-3-етил-2Н-бензо|(е)1,3-оксазапергідроїн-4-ону о « галь Ге»! (22)

Га) 35 . . ! в. 5-формілсаліцилову кислоту (2,8г; 16,8ммоль) розчиняли в 150мл метанолу, і додавали по краплях 1Омл тіонилхлориду. Після перемішування розчину протягом 18 годин при кімнатній температурі додавали по краплях ще 5мл тіонилхлориду, і суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 5 годин. Розчинник випарювали, і суміш, що залишилася, фільтрували крізь силікагель, що промивали ЗООмл Е(Ас/гексан (1:1). Концентрацією « 20 відповідних фракцій одержували 3,0г жовтогарячої твердої речовини, що розчиняли в ЗОмл СН Сі». Додавали -о етиламін (5,0г), і розчин перемішували протягом З днів при кімнатній температурі. Розчинник випарювали і с додавали 100мл водної НСІ до рН-1. Суміш екстрагували ЕЮАс (250мл і 100мл), висушували над Ма»зоО, і :з» концентрували з одержанням 1,4г жовтого аміду.

Неочищений амід розчиняли в 40мл СН»Сі», що містить 6б,0г триоксану (б7ммоль), і 5,0 Си5О,. Отриману 415 суміш енергійно перемішували додаючи по краплях 1,0мл концентрованої Н 250,5. Через 30 хвилин суміш -1 відфільтровували крізь силікагель, що промивали 250мл ЕАс. Органічну фазу концентрували, одержуючи бежеву тверду речовину. Флеш-хроматографією на силікагелі (Е(ОАс/гексан 50/50) одержували 550мг ісе) безбарвного масла, що тверділо через 1 годину. Проміжний альдегід мав наступні властивості: Т.пл.-47-5096

Ге) -ЛН ЯМР (З00МГЦ, СОСІВ) 5 9,97 (1Н, с), 8,47 (1Н, д, уУ-1,8Гц), 8,00 (1Н, дд, У-84 їі 1,8 Гц), 7,09 (1Н, д, 500 1,8Гу), 5,28 (2Н, с), 3,63 (2Н, к, 9У-7,2Гц) і 1,27м.ч. (ЗН, т, 9У-7,2Гц). ве Перетворення альдегіду в циклогексилкетон проводили в основному відповідно до методики за Прикладом 62 38. ІЧ: 2933, 2855, 1683, 1614, 1494, 1463, 1372, 1311, 1247, 1209, 978 см". "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв) 5 8,53 (ІН, д, 9У-2,1Гц), 8,09 (1ІН, дд, 9У-8,7 1 2,1 Гц), 7,03 (ІН, д, 9У-8,7ГЦ), 5,25 (2Н, с), 3,63 (2Н, к, 9-7,2Гу), 3,37-3,25 (1Н, м), 1,92-1,20 (ТОН, м) і 1,27м.ч. (ЗН, т, 9У-7,2ГЦ).

Приклад 45 о Одержання (35)-3-бензил-(К,5)-2Н,3Н.4Н,7ан-піролідино|2",17-2',31-оксазапергідроїної|5',6'-5,4бензої|й1,4-оксазепін-5,1 іме) 1-діону 7 че Й б5 на

Комерційно доступний карбонілбензилоксифенілаланін (10,0г; 33,4ммоль) розчиняли в 150мл СН 5Сі».

Додавали СО (8,0г 49,Зммоль), і перемішували суміш протягом 60 хвилин при кімнатній температурі. Додавали метанол (25мл), і перемішували суміш протягом ще 60 хвилин при кімнатній температурі. Розчинник випарювали, додавали 15Омл води, а суміш екстрагували 250мл Е(ОАс. Органічну фазу висушували над Ма»зО4 і концентрували, одержуючи безбарвне масло (10,1г).

Метиловий естер карбонілбензилоксифенілаланіну розчиняли в 120мл тетрагідрофурану і додавали 1,2г (55ммоль) ГІВН,., викликаючи нагрівання суміші до 602С. Суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 5 хвилин до повного використання вихідної речовини. Реакцію гасили повільним додаванням 25мл 2М НОЇ, потім 100мл метанолу. Після концентрації розчину додавали 100мл соляного розчину і суміш екстрагували 2 х200мл 70 ЕЮАс/гексан (1:1). Органічну фазу висушували над Ма»зоО, і концентрували, одержуючи 9,1г (31,Оммоль) білої твердої речовини з наступними властивостями: Т.пл.: 85-872С. "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІя) 5 7,35-7,15 (1ОН, м), 5,07 (2Н, с), 5,02-4,93 (1Н, м), 4,00-3,89 (1Н, м), 3,74-3,54 (2Н, м) і 2,86м.ч. (2Н, д, 9У-6,9Гц).

Вищезгаданий спирт розчиняли в 8Омл піридину і потім додавали 400мг ОМАР і 4,6г (40,1ммоль) СНьзУЗО»СІ при 02С. Після перемішування суміші протягом 18 годин при кімнатній температурі додавали 7бО0мл ЕЮАсС і 75 розчин екстрагували Зх200мл 2М НОСІ. Органічну фазу висушували над Ма»зО), і концентрували, одержуючи 9,7г бежевої твердої речовини з наступними властивостями: Т.пл.: 82-852С. "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв) 85 7,35-7,18 (ТОН, м), 5,08 (2Н, с), 5,00-4,94 (1Н, м), 4,29-4,10 (ЗН, м), 2,96 (ЗН, с) і 2,95-2,84м.ч. (2Н, м).

До розчину 1,5г (5,4ммоль) фенолу (синтезованого як у Прикладі 30) в 100мл толуолу додавали 2,0г К»СОз ії 1,о0г метилсульфонату. Суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 7 годин, потім додавали 2,0г

КоСоО» і 2,5г метилсульфонату. Суміш кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 18 годин, потім додавали 2,0г КСО» і 5,0г метилсульфонату і потім кип'ятили із зворотнім холодильником суміш протягом 24 годин.

Додавали воду (1О0Омл) і екстрагували суміш ЕЮАс (25Омл і 150мл). Органічну фазу висушували над Ма»зоО, і розчинник випарювали. Після флеш-хроматографії на силікагелі (ЕЮАс/гексан 45/55, потім 66/34) одержували ре 1,6г злегка жовтуватого масла з наступними властивостями: "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв) 5 7,44-7,18 (12Н, м), с 5,88-5,80 (1Н, м), 546 (0,5Н, т, 9У-6Гц), 5,44 (05Н, т, 9У-6ГЦ), 5,110 (2Н, с), 4,39 (2Н, к, 9У-6,9Гу), (о) 4,29-4,00 (2Н, м), 3,96-3,77 (2Н, м), 3,65-3,56 (ІН, 96 (2Н, м), 2,50-2,37 (1Н, м), 2,30-1,86 (ЗН, м) і 1,38м.ч. (ЗН, т, У-6,9Гц).

Це масло розчиняли в 100мл метанолу. Додавали Ра/с (бООмг) і гідрували суміш протягом 2 годин. Суміш о зо фільтрували і розчинник випарювали. Отримане масло нагрівали при 15092 протягом 5 хвилин. Після флеш-хроматографії отриманого масла на силікагелі (ЕЮАс/гексан 85/15) одержували жовтувате масло (250мГ). «

Кристалізацією з ЕЮАСсС/МТВЕ одержували 175мг білих кристалів з наступними властивостями: Т.пл.-159-162296. б

ІЧ: 1670, 1442 см". "ЯН ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз) 5 7,64-7,13 (7Н, м), 6,28-6,20 (ІН, м), 5,46 (1Н, т, 9У-6Гу), 4,29-4,14 (2Н, м), 3,90-3,77 (2Н, м), 3,66-3,58 (1ІН, м), 2,96-2,76 (2Н, м), 2,50-2,39 (ІН, м), 2,31-2,06 (2Н, Ф

М) і 2,03-1,87м.ч. (1Н, м). -

Приклад 46

Одержання (К,5)(К,5)-2Н,ЗН,За,дан-1,2-оксазолідиноїЇЗ3,2-В|Іпіролідино|2",1"-321,3-оксазино)|5',6'-4,5|бензо|е)1,3-ок « сазапергідроїн-6б,12-діону - с о че, м ме) щі -і До розчину М-гідроксифталіміду (7,5г, 44,бммоль) у 200мл диметилформаміду, що промивали аргоном, с порціями протягом 1 години додавали 2,14г 6095 гідриду натрію (53,5ммоль). Отриманий розчин нагрівали при 802С протягом З годин і потім охолоджували до кімнатної температури. До цього розчину додавали (се) хлоропропіональальдегіддіетилацеталь (11,2мол, 6б,9мммоль) і йодид натрію (10,0г, 66б,Оммоль). Отриману їх 50 суспензію нагрівали при 802 протягом 4 годин. Розчин охолоджували до кімнатної температури і потім розділяли між 1,5л НО/О,5л ЕБО. Органічний шар промивали соляним розчином, висушували над Ма»250,, м) відфільтровували і випарювали у вакуумі. Після флеш-хроматографії залишку (ЕЮАстексан 1:4) одержували 9,Зг (7190) білої твердої речовини. Проміжний продукт розчиняли в 250мл безводного етилового спирту, до якого додавали безводний гідразин (1,99мол, 63,4ммоль). Спостерігалося негайне осадження пухкої білої твердої 22 речовини. Через 2 години суміш фільтрували для видалення осаду, що промивали етиловим спиртом. Об'єднані о розчини етилового спирту випарювали у вакуумі й отриманий залишок розділяли між СН 2СіІ5/НьО. Органічний шар промивали соляним розчином, висушували над Ма2»5О), фільтрували і випарювали у вакуумі. Отримане о масло дистилювали під вакуумом (2мм На, 6523), одержуючи 3,25г (6395) проміжного аміну. ІЧ: 2974, 2930, 2876, 1126 і 1059 см". "ЯН ЯМР (500МГЦ) 5 5,37 (2Н, с), 4,63 (1ІН, т, уУ-6,0Гц), 3,74 (2Н, т, У-6,5Гц), 3,65 60 (2Н, м), 3,51 (2Н, м), 1,91 (2Н, к, У-6,2ГЦ) і 1,21м.ч. (6Н, т, 9У-7,1ГЦ).

Аргон барботували в розчин 7,5г (27ммоль) етил 7-гідрокси-9-оксо-ЗаН-бензо|(е|піролідиної(2,1-511,3-оксазин-б6-карбоксилату (сполука Прикладу 7) в 7бмл 1:11 меон:им Ммаон. Отриманий розчин відразу перемішували і потім видаляли МеоН у вакуумі. рН розчину яскраво-жовтого кольору доводили до 4,0 концентрованою соляною кислотою. Важкий білий осад збирали на бо воронці Бухнера і промивали невеликими порціями води, одержуючи 6,бг проміжної саліцилової кислоти (98905)

після висушування протягом декількох годин при 0,2мм На.

До суспензії проміжної саліцилової кислоти (400мг, 1,59ммоль) у ТОмл сухого диметилформаміду додавали 1,1-карбонілдіїмідазол (257мг, 1,569ммоль). Реакційну суміш ставала гомогенною Через 5 хвилин. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 18 годин, до розчину додавали амін (0,45мл, 2,7ммоль). Далі реакційну суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі і потім промивали ЕІЮАС/Н 20.

Органічний шар промивали п'ятьма 5Омл порціями ЕТОАс. Об'єднані органічні фази промивали 1М НС, насиченим МансСо»з і соляним розчином, висушували над Ма 2503, фільтрували | концентрували у вакуумі.

Після висушування при пониженому тиску протягом 1 години, флеш-хроматографія залишку (Е(Ас':гексан, 1:1) /о давала чисту речовину. Цей проміжний продукт розчиняли в 5 мл СН Сі» і обробляли З краплями Н 2550, і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потім реакційну суміш промивали насиченим

Мансо»з, висушували над Ма»5зО), фільтрували і випарювали у вакуумі. Тверду речовину кристалізували з

СНоСІЛЕСО, з одержанням 24Омг (3296) майже-білого порошку. Т.пл.: 245-2502С. ІЧ: 1666 і 1458 см'7. "Н ЯМР (50ОМГЦ) 5 7,58 (05Н, с), 7,56 (0,5Н, с), 7,54 (05Н, с), 7,52 (05Н, м), 5,76 (ІН, м), 547 (ІН, к, 175. ч45,7ГЦ), 4,31 (ІН, м), 4,24 (1Н, м), 3,85 (ІН, м), 3,62 (1Н, м), 2,80 (1Н, м), 2,71 (1Н, м), 2,45 (1Н, м), 2,27 (1Н, м), 2,14 (1Н, м) і 1,96м.ч. (1Н, м).

Приклад 47

Одержання (К,5)(К,5)-6-(2-етоксипіролідиніл)карбоніл|-7-гідрокси-ЗаН-бензо|е|піролідиної|2,1-5)1,3-оксазапергідроїн-9-ону со з о о

До суспензії проміжної саліцилової кислоти (див. Приклад 46) (411мг, 1,6бммоль) у л1Омл сухого диметилформаміду додавали 1,1"-карбонілдіїмідазол (267мг, 1,65ммоль). Реакційна суміш відразу ставала гомогенною. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 16 годин, до розчину додавали

О-3,3-діетоксипропілгідроксиамін (344мкл, 2,0бммоль). Через 1 годину реакційну суміш промивали 1М НС, о насиченим МагНСО» і соляним розчином, висушували над Ма 2503, фільтрували і концентрували у вакуумі. «г

Проміжний продукт розчиняли в 15мл сухого СН Сі» і обробляли камфорсульфоновою кислотою (10ОмгГ, 0,43Оммоль). Через 0,5 годин, реакційну суміш промивали насиченим МанНсСО»з, висушували над Ма»5о,, (22) фільтрували і концентрували. Після флеш-хроматографії масляного залишку (СН 5СіІ»:Меон, 50:1) одержували Ф 22Омг (3896) жовтої твердої речовини. Т.пл.: 138-1402С. ІЧ: 1667 і 1451 см". "Н ЯМР (500МГЦц) 5 10,83 (0,5Н,

Зо с), 10,79 (0,5Н, с), 7,78 (0,5Н, с), 7,76 (05Н, с), 7,52 (05Н, с), 7,50 (0,5Н, м), 6,02 (1ІН, м), 546 (1Н, т м), 4,34 (1ІН, м), 3,99 (0,5Н, м), 3,93 (0,5Н, м), 3,84 (1Н, м), 3,78 (ІН, м), 3,70 (ІН, м), 3,63 (1Н, м), 2,51 (1Н, м), 2,43 (1Н, м), 2,38 (1Н, м), 2,23 (1Н, м), 2,12 (1Н, м), 1,93 (1Н, м) і 1,25м.ч. (ЗН, м).

Приклад 48 «

Одержання З с т0 (К,5)(К,5)-6-(З-гідроксипіролідинил)карбоніл|-ЗаН-бензо(е|піролідино|2,1-511,3-оксапергідроїн-9-ону ;»

ГЕ і їм о ре) Розчин З-гідроксипіролідину (1,0г, 11,5ммоль) і імідазолу (1,72г, 25,2ммоль) у 2о0мл СНьЬСІ» одержували в со 10О0мл З-горлій колбі, що споряджена термометром, і потім охолоджували до 02С. через шприц з насосом протягом 1 години додавали розчин трет-бутилдиметилсилілхлориду (3,80г, 25,2ммоль) у 15мл СНоСі». Розчин ве перемішували при кімнатній температурі, відзначаючи повільне осадження білої твердої речовини (гідрохлорид о імідазолу). Через 18 годин осад відфільтровували і промивали СНоСі». Потім розчин концентрували у вакуумі, і отримане жовтогаряче масло повторно розчиняли в метанолі. Після перемішування спиртового розчину протягом 2 годин розчин знову випарювали у вакуумі і потім розподіляли між СН 25СіІ5/НьО. Органічний шар промивали соляним розчином, висушували над Ма2зО,,| фільтрували і концентрували. Залишок висушували під вакуумом протягом декількох годин, одержуючи 1,9г (8390) З-гідроксипіролідин-трет-бутил-диметилсилілового

Ф) етеру у вигляді в'язкого оранжевого масла. ІЧ: 3150, 2953, 2928, 2888,1413 і 1255 см. ко До суспензії проміжної саліцилової кислоти (див. Приклад 46 для його синтезу) (43Омг, 1,84ммоль) у 1Омл сухого СНЬСІ» додавали 1,1"-карбонілдіїмідазол (37Змг, 2,30ммоль). Реакційну суміш ставала гомогенною дуже бо повільно і також відбувалось повільне виділення СО 5. Через 1 годину при кімнатній температурі додавали розчин З-гідроксипіролідин-трет-бутил-диметилсилілового етеру (556мг, 2,7бммоль) у Змл СНоСі». Через 16 годин реакційну суміш концентрували у вакуумі при кімнатній температурі. Залишок розподіляли між ЕЮАслМ

НОЇ, і органічний шар промивали насиченим Мансо», соляним розчином, висушували над Ма»зО,, фільтрували і концентрували у вакуумі. Флеш-хроматографією неочищеної твердої речовини (Е(Ас:гексан 1:1-1,5) 65 одержували 648мг (8496) силілового етеру у вигляді чистого масла. ІЧ: 1671, 1630 і 1434 см".

До розчину силілового етеру (598мг, 1,4Зммоль) у 1Омл тетрагідрофурану додавали гідрат фториду тетраетиламонію (321мг, 2,15ммоль). Через 1 годину реакційну суміш випарювали у вакуумі і отриманий залишок розділяли між СН 2СіІ2/Н»О. Органічний шар промивали соляним розчином, висушували над Ма 550,4, фільтрували і концентрували у вакуумі. Після флеш-хроматографії залишку (СНСІ.:Меон, 30:11) одержували

З2ЗМмг (7595) спирту у вигляді білої твердої речовини. Т.пл.: 187-18820. ІЧ: 3400,1668,1620 і 1430 см". НО ЯМР: 7,98 (ІН, м), 7,20 (ІН, м), 7,10 (ІН, м), 5,50 (ІН, м), 4,60 (0,5Н, с), 4,47 (0,5Н, с), 3,86-3,38 (7Н, м), 2,45 (1Н, м), 2,27 (1Н, м) і 2,15-1,92м.ч. (4Н, м).

Приклад 49

Одержання 70 (К,5)(К,5)-2-метил-13аН,7ан-піперазоної|2,1-51(2",17-32 Коксазапергідроїної|5',6'-4, 5|бензо(е)|1,3-оксазин-3, 5,11-триону

А | о о

Суміш етилового естеру саліцилової кислоти (Приклад 7) (632мг, 2,28ммоль) і

М-2,2-диметоксиметил-М-метилгліцинаміду (2,0г, 11,3ммоль) нагрівали до 1309С. Із суміші утворювався гомогенний розплав, що нагрівали протягом 10 хвилин. Залишок хроматографували (Е(Ас), а проміжний продукт розчиняли в 20мл СН»-Сі» і обробляли 6 краплями концентрованої Н 550,4. Через б годин реакційну суміш нейтралізували насиченим МанНсСоОз, екстрагували з СНоСІ», висушували над Ма»зО,, фільтрували і випарювали. Після флеш-хроматографії залишку (ЕЮАс) одержували 325мг (42965) білої твердої речовини. Т.пл.: 253-2562С. ІЧ: 1660 11459 см". "Н ЯМР (500МГц) 5 7,57 (0,5Н, с), 7,56 (05Н, с), 7,56 (05Н, с), 7,54 ЦСЄ (05Н, м), 5,57 (1ІН, дд, 9У-4,2/6,8ГЦ), 548 (ІН, к, 9У-6,1Гц), 4,45 (1Н, дд, 9У-6,1/17ГцЦ), 4,26 (1Н, д, о

У-17Гщ), 4,23 (ІН, д, 9У-17Гц), 3,86 (2Н, м), 3,76 (1ІН, м), 3,62 (1Н, м), 3,10 (1,5Н, с), 3,10 (1,5Н, с), 2,45 (ІН, м), 2,27 (1Н, м), 2,14 (1Н, м) і 1,96м.ч. (1Н, м).

Приклад 50

Одержання (ав) (К,5)(МК,5)-5-нітро-За,ЗаН-піролідиної|2,1-в|піролідино|2",17-3211(11,3-оксазапергідроїно)|(5',6'-2,1|бензої|4,5 «т -е/1,3-оксазин-6б,12-діону (22) 1 (22) з сосо н- а

Метод А: «

До ЗООмг (Іммоль) З т0 (К,5)(К,5)-За,ЗаНн-піролідиної|2,1-в|піролідино|2",17-321(11,3-оксазино)(5',6-2,1|бензої|4,5-е)1,3-оксазаперг с ідроїн-6,12-діону (продукт з Прикладу 1) у ЗОмл оцтового ангідриду додавали по краплях З,5мл (43ммоль) 9090 "з азотної кислоти, більш ніж протягом 10 хвилин при кімнатній температурі. Через ЗО хвилин реакційну суміш розподіляли між 100мл СНеСІі» і 200мл насиченого водного МансСоОз. Водну фазу екстрагували Зх100мл СНьоСІ» і об'єднані органічні шари висушували з МаоазО,. Концентрацією розчину у вакуумі протягом 4 годин під вакуумом -1 395 ОМмм На одержували 408мг коричневої піни. Хроматографією на 200г кремнезему (елюювали ЕАс) одержували 220мг продукту, що повторно розчиняли в двох плямах з подібними значеннями Кі при (Се) експериментах тонкошарової хроматографії з використанням Е(ЮАс. Аналіз РХ/МС (С-18) показав два піки, що о містять 95,590 речовини: 346 (М'-1). ІЧ: 1778, 1548, 1463 і 1426 см".

Метод Б: т» До 90Омг (3З,Оммоль) продукту з Прикладу 1 в 20мл 02С НоЗО,) додавали по краплях протягом 10 хвилин, 2мл о 9096 НМО»з. Через 30 хвилин, реакційну суміш виливали в 20Омл холодної води, а органічні продукти екстрагували Зх5Омл СНоСіІ». Об'єднані органічні шари промивали 100мл води і висушували над Мао».

Розчинник видаляли у вакуумі з одержанням 11г дво о-нітро-За,ЗаН-піролідино|2,1-5|піролідино|2",17-92111 ,З-оксазапергідроїно)(5',6'-2,1|бензо|4,5-е)1,3-оксаз ин-6,12-діону.

Ф) У результаті такої нітрування з використанням сірчаної кислоти одержували продукт нітрування, що ка складається головним чином з менш рухомої плями тонкошарової хроматографії, тобто, більш два полярні з чотирьох можливих діастереомерів. Вищеописаний процес повторювали з 8О0Омг (2,7ммоль) вихідної речовини, бо одержуючи додатково 1,0г продукту. Об'єднану неочищену нітросполуку (2,1г) фільтрували крізь 40г силікагелю в 5бОмл Е(Ас, потім ЗОбмл Е(ОАс, з одержанням 1,9г безбарвної речовини, що давало піну при висушуванні.

Кристалізацією з мінімального об'єму ЕЮАс одержували 450мг очищеного більш полярного ізомеру (86905), на основі ЯМР. Матковий розчин давав менш полярний ізомер (2:1) у вигляді безбарвної твердої речовини після його витримуванням протягом ночі. 65 Приклад 51

Одержання

(К,5)(К,5)-5-аміно-За,даН-піролідиної2,1-б|піролідино(2",1"-321(1,3-оксазино)(5',6'-4,5|бензої(е)1,3-оксаза пергідроїн-6,12-діону ї аеор рт н 70 До 400мг (1,15ммоль) (К,5)(К,5)-5-нітро-За,данН-піролідиної2,1-в|піролідино|2",1"-321(1,3-оксазапергідроїно)|(5',6-2,1|бензо|4,5 -е1/1,3-оксазин-6б,12-діону (продукт з Прикладу 50, Метод А) у 4бмл ЕЮАс, додавали 200мг 1095 Ра/С, при. промиванні аргоном. Отриману суспензію відразу обробляли воднем при 50-бОпсі у гідрогенаторі Парра.

Каталізатор видаляли вакуумним фільтруванням за допомогою целіту, а фільтрат концентрували до твердої 75 речовини у вакуумі. Після хроматографії залишку на силікагелі з 25906 ЕЮАс у СНоСІ» одержували 253мг (7090 вихід) безбарвної твердої речовини з наступними властивостями: ІЧ: 3447, 3333, 1670, 1654, 1595, 1431, 1388, 1341, 1079 ії 775 см". "Н ЯМР (З00МГЦц, СОСІв) 5 6,73 (1Н, с), 6,72 (1Н, с), 6,04 (2Н, ш с), 5,46 (1Н, т, -6,0Гу), 5,38 (1Н, т, 9У-6,0), 3,81 (2Н, м), 3,58 (2Н, м), 2,43 (2Н, м), 2,29 (2Н, м) 2,15 (2Н, м) і 1,94м.ч. (2Н, м).

Приклад 52 20 Одержання (К,5)(К,5)-5-аміно-За,даН-піролідиної2,1-б|піролідино(2",1"-321(1,3-оксазино)(5',6'-4,5|бензої(е)1,3-оксаза пергідроїн-6,12-діону 1 с 0 «її о й н

До 450мг (1,30ммоль) продукту з Прикладу 50, Метод В, у ВОмл СНЬСІ» додавали 180мг 1095 Ра/С, під о 30 аргоном. Отриману суспензію відразу гідрували при 50-бОпсі у гідрогенаторі Парра. Каталізатор видаляли ч;Е фільтруванням крізь шар целіту і розчин концентрували з одержанням 47Омг неочищеного продукту. Після хроматографії на силікагелі, використовуючи 2595 ЕЮАс у СНЬСІ»ї одержували З8Омг (9395) у вигляді безбарвної Ф твердої речовини з наступними властивостями. ІЧ: 3470, 3329, 1673, 1650, 1592, 1542, 1429, 1388, 1340,1224, Ге») 35 1098, 1079 ії 775 см". "Н ЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв) 5 6,72 (1Н, с), 6,05 (2Н, ш с), 5,46 (1Н, т, У-6,0Гц), 5,38 м (ІН, т, У-6,0Гцу), 3,80 (2Н, м), 3,61 (2Н, м), 2,42 (2Н, м), 2,23 (2Н, м), 2,10 (2Н, м) і 1,96м.ч. (2Н, м).

Приклад 53

Одержання (К,5)(К,5)-5-аміно-11-бром-За,даН-піролідиної2,1-В|Іпіролідино(|2",1"-3,21(1,3-оксазино)|5',6'-4,5|бензо(е)1 « 20 ,З-оксазапергідроїн-б,12-діону з с Н г. й Я -і Н о йг ік !

До 45О0мг (1,5ммоль) продукту з Прикладу 50 у ббОмл Е(Ас додавали 200мг Ра/С під аргоном, І отриману ре) суспензію гідрували в гідрогенаторі Парра протягом 18 годин при тиску 50-бОпсі. Реакційну суміш фільтрували і їх 50 розчинник видаляли у вакуумі з одержанням 212мг (0,67ммоль, 45905) анілінового проміжного продукту у вигляді прозорої жовтої твердої речовини. Тонкошарова хроматографія (ЕЮАс) вказує на повне перетворення. ЯМР м) вказує (1:1:1:1) на наявність суміші діастереомерів. Аналіз РХ-МС вказує на 98,295 чистоту при загальному потоці іонів з (МАН)-315,9 як домінуючого піку і узгоджується з структурою.

Анілін розчиняли в 25мл СН»Сі» (безводний) і при 02С під аргоном додавали 45Омг (2,8ммоль) Вго. Перша

Крапля Вго негайно знебарвлювалась. Через 15 хвилин при 0-52С реакційну суміш розчиняли в БХОмл СН Сі». (ФІ Органічну фазу промивали 2Омл 1095 водного бісульфіту натрію і ЗОмл насиченого водного МанНсо»з, висушеного над Ма»5О), і концентрували у вакуумі з одержанням 24Омг (91905) блідо-зеленої твердої речовини, по що мало наступні властивості: ІЧ: 3473, 3333, 2977, 2883, 1652, 1591, 1527, 1451 і 1386 см". НН ЯМР (ЗООМГЦц,

СОСІз) 6 6,1 (2Н, ш с), 3,94 (ІН, м), 3,83 (ІН, м), 3,53 (2Н, м), 2,42 (2Н, м), 2,28 (2Н, м), 211 (2Н, м) і 601 99мч, (Н, м).

Приклад 54

Одержання (К,5)(К,5)-М-(6,12-діоксо-За,даН-піролідиної|2,1-вВІпіролідино|2",1"-32(1,3-оксазино)|5',6'-4,5|бензої|е)1,3 в -оксазапергідроїн-5-іліацетаміду о Р І ке

СОС

! Н 70 До 85Омг аніліну (проміжний продукт Прикладу 53) у 20мл АсоО додавали 1 краплю НьЗО,. Через 1 годину реакційну суміш перемішували з 5бмл льодяної води. Отримані тверді речовини виділяли фільтруванням, промивали декількома невеликими порціями води і висушували на повітрі з одержанням 700мг неочищеного ацетаміду. Цю неочищену речовина кристалізували з 1095 ЕЮН у ЕЮАс з одержанням 40Омг безбарвної твердої речовини (1:11 ізомерна композиція РХ-МС), з наступними властивостями: ІЧ: 3279, 2983, 1651,1464, 1428, 1391, 75 1246,1080 1 777 см'. "ЯН ЯМР (ЗО0МГц, СОСІз) 5 9,76 (0,5Н, с), 9,67 (0,5Н, с), 7,40 (0,5Н, с), 7,38 (0,5Н, с), 5,63 (0,5Н, т, 9У-6,0Гц), 5,46 (ІН, м), 5,0 (05Н, т, 9У-6,0ГЦ), 3,84 (2Н, м), 3,60 (2Н, м), 2,41 (2Н, м), 2,22 (2Н, м), 2,20 (ЗН, с), 2,15 (2Н, м) і 1,96м.ч. (2Н, м).

Матковий розчин кристалізації з етилацетату концентрували у вакуумі, а залишок хроматографували на 100г силікагелю з 1095 ЕН у ЕЮАс, з одержанням 1бОмг більш рухливого ізомеру. Ця речовина мала наступні властивості: Чистота: 98,895 з ізомерним складом 50:1 використовуючи С-18 І С/М5; (М--Н)-357,9. ІЧ: 3272, 1656, 1466, 1421, 1367,1243, 1080 і 779 см". "Н ЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІв) 5 9,76 (1Н, с), 7,38 (1Н, с), 5,63 (1Н, т,

У-54ГуЦ), 5,46 (1Н, т, 9У-6,0Гц), 3,86 (2Н, м), 3,60 (2Н, м), 2,46 (2Н, м), 2,27 (2Н, м), 2,20 (ЗН, с), 2,05 (2Н, м) і 1,91м.ч. (2Н, м).

Приклад 55 с 29 Одержання Ге) (К,5)(К,5)-М-(11-хлор-6,12-діоксо-За,ЗаН-піролідино|2,1-в|піролідино|2",17-3,211(1,3-оксазино)|(5',6'-4,5|бен зог(е)1,3-оксазапергідроїн-5-іл)ацетаміду «в) то о й « (22)

М (о) і -

У розчин 250мг (0,70ммоль) продукту з Прикладу 54 в бОмл СНоСі» барботували Сі» з колби протягом 2 секунд. Реакційну суміш промивали БОмл 2095 водного МанН5О»з, і Б5Омл насиченого водного Мансо»з, « висушували над М95О, і концентрували у вакуумі. Після перекристалізації з Е(ЮАс, вихід становив 250мг (6495) безбарвної твердої речовини з наступними властивостями: РХ-МС (С-18) вказують на чистоту 96,395 - с (МОЗСІуНН)-391,8, (М(З'СІ)-Н)-393,8. ІЧ: 3272, 1673, 1458, 1422, 1246, 1064 і 732 см". и Приклад 56 "» Одержання (К,5)-3-(3-оксо-3-піролідинилпропіл)-2Н бан-піролідино|2",1"7-3,21,3-оксазиної5',6'-4,5|бензо|е)1,3-оксазапе ргідроїн-4,10-діону -І се) й Г 0 ь о о До 2,5г (1Оммоль) проміжної саліцилової кислоти (див. Приклад 46 для гідролізу етилового естеру саліцилової кислоти з Прикладу 7) у 40мл диметилформаміду додавали 1,8г (11ммоль) СОЇ під атмосферою аргону при перемішуванні. Отриману суспензію нагрівали до 85-1002С, при цьому вона ставала гомогенним коричневим розчином. Через 5 годин при тій же температурі додавали З,0г р-аланін НСЇ, далі 5мл (Ф) діізопропілетиламіну, Ї отриманий розчин відразу перемішували при кімнатній температурі. Реакційну суміш ко концентрували при їмм На/402С, а залишок розділяли між 200мл СН»-СІі» і 100мл 1М водного НСІ. Водний шар промивали Зх5Омл СНоСі». Об'єднані органічні шари промивали 100мл води, висушували над Ма»зо, і бо Кконцентрували у вакуумі з одержанням 3,8г коричневого масла. Хроматографією на 75г силікагелю 1їл ЕЮАс одержували 1,2г (3496) проміжного естеру у вигляді безбарвної твердої речовини з наступними властивостями:

ХІ-МС, М-1-390ати.

До 1,2г (3, 5ммоль) естеру, суспендованого в ЗОмл ЕН додавали ТОмл ЕЮН, потім ТОмл води і 1,О0мл (1Оммоль) 10М Маон. Через 5 хвилин одержували яскраво-жовтий розчин, а через 30 хвилин вихідний матеріал б5 зникав (тонкошарова хроматографія, ЕОАс). Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і водний залишок екстрагували 100мл Е(ЮАс, підкислювали до рН 3,0 за допомогою 6М НОСІ, і потім екстрагували Зх10О0мл Е(ОАс.

Органічні шари об'єднували, висушували над Мо5О,, і концентрували у вакуумі з одержанням 1,0г проміжного продукту карбонової кислоти (9196).

До 1,0г (3, Тммоль) карбонової кислоти в 2о0мл диметилформаміду додавали 0,55г (З А4ммоль) СО, потім 12мг (0,ммоль) ОМАР, під атмосферою аргону при перемішуванні. Через 4 години додавали 2мл піролідину і реакцію залишали на ніч. Диметилформамід видаляли у вакуумі, а залишок розділяли між 100мл СН Сі» і 5Омл 1М НОЇ.

Після висушування над МазО,, розчинник видаляли у вакуумі з одержанням 1,2г неочищеного проміжного аміду.

Колонковою хроматографією на 50г силікагелю (Е(ОАс) одержували 7О0Омг чистого проміжного аміду (54965).

До 0,6Ог (1,9ммоль) аміду в 200мл 4095 СНЬСІ»/ СНІ» (безводний) додавали 11г триоксану (122ммоль), потім 7/0. 2,6вг (2О0ммоль) камфорсульфонової кислоти і 18 крапель НозО,. Реакційну суміш перемішували із зворотнім холодильником під атмосферою аргону. Воду, що утворюється в ході реакції, видаляли 100г ЗА молекулярними ситами, що знаходиться в бічному відгалуженні додаткової воронки. Через 4 години реакція завершувалася (тонкошарова хроматографія, 1095 ЕЮН у ЕІЮАСс). Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і промивали 100мл охолодженої ТМ Маон. Водний шар промивали 2х100мл СНСЇІз. Об'єднані органічні шари 75 промивали 100мл води, висушували над Ма»зоО, і концентрували у вакуумі. Після швидкого висушування зразка під вакуумом (0,1мм На) одержували бО0Омг неочищеного бісбензоксазину. Хроматографією на 75г силікагелю з

ЕЮАс одержували Збомг безбарвної твердої речовини. Тверду речовину повторно кристалізували, розчиняючи його в їмл СНСЇз і повільно додаючи ЗОмл естеру. Вихід становив 2бОмг (3695) безбарвних кристалів з наступними властивостями: Т.пл.-170-1712С. ІЧ (тонка плівка): 1665, 1638 і 1453, см". "Н ЯМР (500МГу, СОСІ»в) 5 7,53 (с, 1Н) 7,52 (1Н, с), 5,34 (1Н, т, У-6,0ГЦ), 5,33 (2Н, м), 3,84 (ІН, м) 3,85 (2Н, м) 3,63 (ІН, м) 3,45 (2Н, т, У-6,7Гц) 3,38 (2Н, т, 9У-6,6Гуц) 2,71 (2Н, м) 2,42 (1Н, м) 2,23 (1Н, м) 2,14 (1Н, м) 1,97 (2Н, м), 1,95 (ІН, м) і 1,85м.ч. (2Н, м).

Приклад 57

Одержання см (К,5)-3-(гідроксиметил)-2Н,баН-піролідино|(2",1"-3",21,3-оксазиної|5',6'-4,5|бензо|е)1,3-оксазапергідроїн-4,10-діону (5) вва; зо ний о (ав) о «

Продукт (2,7г; ТОммоль) із Прикладу 7 нагрівали під атмосферою аргону при перемішуванні до 180-2002С б» протягом З хвилин з 8,0г (48,4ммоль) 2,4-диметоксибензиламіну. Після охолодження реакційної суміші до Ге») 1009, її розчиняли в 100мл СНІ» і промивали 100мл ЗМ НОЇ ії 100мл води. Органічний розчин висушували над

МаЗО, і концентрували у вакуумі з одержанням 10г неочищеного проміжного продукту (одна пляма на - тонкошаровій хроматографії з ЕЮАс). Неочищений проміжний продукт розчиняли в 5О0мл ТЕА під атмосферою аргону. Через 2 години тонкошарова хроматографія не показувала наявність вихідної речовини. Розчин ТЕА виливали повільно в ЗООмл насиченого водного Мансо, а осад збирали фільтруванням. Після швидкого « висушування на вакуумній лінії, вихід проміжного саліциламіду становив 3З,Ог. з то До З,0г саліциламіду в 2О0мл 3795 водного формальдегіду додавали 2О0мл мурашиної кислоти й отриману с суспензію кип'ятили із зворотнім холодильником під атмосферою аргону. Отриманий розчин кип'ятили із :з» зворотнім холодильником протягом З годин, після чого більшу частину розчинника дистилювали. Після того, як отриманий залишок охолоджували до кімнатної температури, його суспендували в 200мл холодного 1М Ммаон.

Продукт екстрагували з водного розчину 5х150мл СНСЇІ»5. Об'єднані органічні фракції висушували над Ма»зо, і -1 що концентрували у вакуумі з одержанням 1,7г неочищеного продукту (головним чином одна пляма на тонкошаровій хроматографії з ЕЮАс). Хроматографією 1:11 СНСІЗ/Е(Ас на 200г силікагелю одержували 1,1г продукту (одна (Се) пляма на тонкошаровій хроматографії), що кристалізували з СНСЇ з/діетиловий етер з одержанням 900мг о продукту з наступними властивостями: Т.пл.-194-1962С. ІЧ (КВг) 3373, 1677, 1485, 1454 і 1291 см". "ЯН ЯМР (З00МГц СОС), 6 7,49 (ІН, с) 7,45 (ІН, с) 5,46 (ІН, т, 9У-6,0) 5,32 (2Н, с) 5,04 (2Н, с) 4,05 (ІН, ш с) те 3,84 (1Н, м) 3,62 (1Н, м), 2,44 (1Н, м), 2,26 (1Н, м), 2,14(1Н, м) і 1,95 (1Н, м) м.ч. о Приклад 58

Одержання (К,5)-2Н,ЗН, бан-піролідино|2",17-3,231,3-оксазиної|5',6'-4,5|бензо(е)1,3-оксазапергідроїн-4,10-діону ю С ко нн о 60

У 40мл сухого толуолу суспендували 158мг (0,54ммоль) продукту з Прикладу 58 під атмосферою аргону при перемішуванні. Після кип'ятіння протягом 1 години реакційну суміш охолоджували і концентрували у вакуумі.

Залишок суспендували в 20мл гексану і відновлювали вакуумним фільтруванням з одержанням 135мг (9590) продукту, що мав наступні властивості: Т.пл.-270-2759С роз. ІЧ: (КВг) 3183, 3055, 1695,1677, 1664,1454 і 1069 65 СМ, НН ЯМР (З00МГЦ, СОСІв), 5 7,57 (1Н, с), 7,56, (ІН, с), 642 (ІН, ш с), 547 (1Н, т, 9У-6,0Гц), 5,22 (ІН, с), 5,21 (1Н, с), 3,83 (ІН, м) 3,63 (ІН, м) 2,45 (ІН, с) 2,25 (1Н, с) 2,14 (ІН, с) ії 1,96мч. (1Н, с).

РХ-МС: (С-18) показує окремий пік (МАН) 261.

Приклад 59

Одержання 3,8-біс(2-гідроксиетил)-2Н,7Н-1,3-оксазапергідроїно|5',6'-4,5|бензо|(е)1,3-оксазин-4,9-діону наш З нн іт) то До 40мл безводного етаноламіну додавали 4,0г (15,7ммоль) діетил-(2,5)-дигідрокситерефталат. Отриманий розчин кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 18 годин під атмосферою аргону. Реакційну суміш охолоджували до 1002С и потім виливали в 200мл ЗМ НОСІ. Гарячий кислий розчин повільно охолоджували до кімнатної температури з утворенням великої кількості блідо-жовтих кристалів. Тверді речовини збирали 7/5 вакуумним фільтруванням, промивали З х5Омл холодної води, і потім відразу висушували у вакуумі (200мкм

На), з одержанням 2,5г (5695) проміжного діаміду у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, з наступними властивостями: ХІ-МС (ти1), 285,1ати; РХ-МС (ТІС) показують 10090 чистоту.

Діамід розчиняли в 20мл безводного НСО2Н, що кипить, і розчин обробляли 40мл безводного СНоСі», 6,0г (66,7ммоль) триоксану, 1,0г Си5О, і 5 краплями НьЗО,). Отриману суспензію зберігали і кип'ятили із зворотнім холодильником протягом ночі під атмосферою аргону. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш обробляли целітом, розчиняли З0Омл СН Сі» і потім фільтрували. Фільтрат промивали Зх100мл насиченого водного МансСО»з, висушували над Ма»5О);, і висушували у вакуумі з одержанням залишку, що твердіє. Хроматографією на силікагелі залишку в Е(ОАс одержували 1,9 грамів (3395) диформіату вищезгаданого бісбензоксазину у вигляді безбарвної кристалічної речовини з наступними властивостями: ХІ-МС (тя1) Ге 364,9ати. о

До 1,9г (5,2ммоль) диформіату в 200мл гарячого МеонН додавали 12 крапель 10М водного Маон. Отриманий розчин перемішували і кип'ятили із зворотнім холодильником протягом б годин під атмосферою аргону, потім охолоджували до кімнатної температури. Тверді речовини, що утворювалися після охолодження, збирали і промивали Зх20О0мл холодного МеОН, потім висушували під вакуумом протягом 18 годин при кімнатній (ав) температурі (200мкм На). Це давало 580мг бісбензоксазиндіолу (3695). Білі волокнисті голки мали наступні « властивості: Т.пл.-237-23820. ІЧ: 3443, 2953, 1659, 1494, 1452,1299, 1167, 1050, 1028, 906, 770 748: РХ-МС (ХІ) вказують на 10095 чистоту (ТІС) з ти1 при 309,бати: "Н ЯМР (З00МГЦц, диметилсульфоксид аб), 5 7,37 (1Н, ме) с), 5,32 (АН, с), 4,86 (2Н, с), і 3,55м.ч. (8Н, с). 136 ЯМР (75,45МГЦц) диметилсульфоксид 45 5 159,81, 152,00, Ге») 123,15, 114,72, 78,95, 59,07 і 47,21 м.ч. Інші 450мг менш чистого діолу відновлювали після концентрування м маточних розчинів, з виходом після гідролізу до 83905.

Приклад 60

Одержання 3,8-біс(2-метоксиетил)-2Н,7Н-1,3-оксазапергідроїно|5',6'-4,5|бензо|(е)1,3-оксазин-4,9-діону « - с у ;» ря а й

До 405мг (1,3їммоль) діолу (продукт з Прикладу 60) у 15мл безводного диметилформаміду додавали 120мг -і (Зммоль) 60906 Ман диспергованого в маслі, потім 5мл (81ммоль) Меї. Спостерігалось значне виділення газу, Що со супроводжувалось значним утворенням осаду. Тверді речовини повторно розчиняли протягом 20 хвилин з одержанням світло-жовтого розчину. Тонкошарова хроматографія (1:1, гексан:'ЄЮАс) не показувала наявності (Се) вихідної речовини. Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок повторно кристалізували з 15мл толуолу. Таким їх 50 чином, одержували 250мг (5790) продукту з наступними властивостями: Т.пл.-149-15092С: ФІЧ 2922, 1672, 1487, 1455, 1305, 1103, 1019, 747 см": ХІ-МС: (т1) 336,9ати. "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІ») 5 7,56 (2Н, с) 5,23 (4Н, с), мк 3,74 (4Н, т, 2-5,1ГцЦ), 3,58 (4Н, т, У-5,1Гу) і 3,35м.ч. (6Н, с).

Приклад 61

Одержання З-етил-За-гідро-2Н-1,3-оксазапергідроїної|б,5-9|піролідиної|2,1-в)хіназолін-4,10-діону (Ф) мин іме) їх 60

До розчину, що ретельно перемішується, 20г (84ммоль) діетилгідрокситерефталату в 200мл безводного

СНеСЇз додавали 8Омл (16бОммоль) 2,0г розчину АІМе»з у толуолі. Додавання проводили повільно під атмосферою аргону, а для контролю температури використовували силіконову масляну ванну кімнатної температури. Після припинення досить енергійного виділення газу (СН )), реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником. бо Після кип'ятіння протягом 18 годин, і охолодження до кімнатної температури, реакційну суміш виливали в 500мл холодної ЗМ НОЇ і отриману суспензію перемішували протягом 30 хвилин. Після розділення шарів водний шар екстрагували Зх200мл ЕАс. Об'єднані органічні шари висушували над Ма»5О,, і концентрували у вакуумі з одержанням 17г (8690) проміжного фенолдіаміду. Ця речовина була однією плямою на тонкошаровій хроматографії (ЕЮАС) і мала наступні характеристики: ФІЧ 3283,1638,1598,1552 см", КВ".

До 6б,5г (27ммоль) фенолдіаміду в 200мл безводного СНоСі»о додавали 6б,5г СизоО,, 2,3г (10ммоль) камфорсульфонової кислоти, Збг (4А00ммоль) триоксану і 10 крапель Н.О, при швидкому перемішуванні.

Отриману суспензію нагрівали із зворотнім холодильником під атмосферою аргону і кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 72 годин. Реакційну суміш концентрували до 100мл простою дистиляцією, при цьому 70 тонкошарова хроматографія (Е(Ас) не показувала наявності вихідного матеріалу. Реакційну суміш розбавляли до 400мл за допомогою СНоСі», і потім фільтрували через целіт. Фільтрат промивали 1їО0О0мл 1М Ммаон, висушували над Ма»5О), і концентрували у вакуумі, одержуючи 6б,0г неочищеного проміжного бензоксазину.

Неочищений бензоксазин хроматографували на 200г силікагелю (ЕЮАс), одержуючи 4,0г (5995) проміжного продукту з однією плямою на тонкошаровій хроматографії і наступних характеристиках: ФІЧ 3327, 1664, 1641, 75. 1552, 1428, 1329.

Нітрування проміжного бензоксазину проводили в такий спосіб. До 5Омл Н.5О, у 109 додавали 2,5г (1Оммоль) бензоксазину під атмосферою аргону. Через 30 хвилин при 1093 одержували гомогенний розчин, і по краплях додавали 20мл (44З3ммоль) 9095 НМО з. Через 45 хвилин при тій же температурі вихідну речовину не виявляли за допомогою тонкошарової хроматографії (1:11, гексан/Е(Ас), а в реакційній суміші утворювалася очищена тверда речовина. Реакційну суміш виливали в 200мл роздрібненого льоду. Після того, як лід розставав, суміш екстрагували 4х100мл СНСЇІз. Потім шар хлороформу промивали 200мл водного МансСоО»з, висушували над Ма»зО,, і концентрували у вакуумі з одержанням 2,8г блідо-жовтої твердої речовини. Тверду речовину повторно кристалізували розчиненням його в ЗОмл гарячого хлороформу і розведенням розчину до 150мл ефіру.

Після охолодження до кімнатної температури, вакуумним фільтруванням збирали 2,3Зг (7895) твердого с 29 проміжного нітробензоксазину. Продукт мав наступні характеристики: одна пляма на тонкошаровій о хроматографії (1:11 гексан/ЕЮАс). "Н ЯМР (Б00МГц, СОСІз) 5 8,47 (1ІН, с), 7,06 (1ІН, с), 6,33 (ІН, м) 5,30 (2Н, с) 3,59 (2Н, к, 9У-4,32Гц), 3,50 (2Н, к, У-4,22ГцЦ) 1,28 (ЗН, т, 9У-4,62ГЦ) і 1,26м.ч. (ЗН, т, 9У-4,35Гц).

До 2,0г (б,бммоль) нітробензоксазину в ббмл 2095 НОАс/ОАсо повільно додавали 15г (220ммоль) Мамо».

Додавання проводили протягом 2 годин невеликими порціями, при ретельному перемішуванні при 5-10 20. о

Реакційну суміш залишали при 02С на 18 годин, у цей момент часу тонкошарова хроматографія (195 ЕЮН/ЕЮОАс) «Ж показала повне використання вихідної речовини. Суміш розбавляли до 500мл за допомогою насиченого водного б

Мансо», потім екстрагували з 4х100мл СНьЬСІ», що висушували над Ма»5О, і концентрували у вакуумі. Вихід становив 1,9г (9895) твердого естеру нітробензоксазину. Ця речовина мала наступні характеристики: ФІЧ 1725, (22) зв 1679, 1532, 1342 см". ХІ-МС: (та) 295ати. "Н ЯМР (500МГЦц, СОСІ») 5 8,90 (1Н, с), 7,14 (1Н, с), 5,35 (2Н, їм- с), 3,99 (2Н, к, 9У-4,2Гц), 3,66 (2Н, к, 9У-4,3Гц) 1,27 (ЗН, т, У-4,4ГЦ) і 1,12м.ч. (ЗН, т, 9У-4,3ГЦ).

До 1,0г (3, 4ммоль) естеру нітробензоксазину в 40мл промитого аргоном Е(Ас додавали 500мг 1095 Ра/С каталізатору і отриману суспензію гідрували протягом 2 годин при 50-бОпсі. Каталізатор видаляли фільтруванням, а розчинник видаляли у вакуумі, оскільки тонкошарова хроматографія не показала наявності « вихідної речовини. 900мг (10095) безбарвного твердого проміжного аніліну мали 9195 чистоту за РХ-МС (ТІС)і 2 с тонкошарова хроматографія мала одну пляму. й До 400мкл (ммоль) 2-піролідину в 15мл безводного толуолу під атмосферою аргону додавали по краплям «» 250мкл РОСІз при перемішуванні. Через 1 годину при кімнатній температурі додавали 1,1г (4,2ммоль) аніліну (об'єднаного), і реакційну суміш кип'ятили із зворотнім холодильником під атмосферою аргону протягом 6 годин,

Після цього згідно з даними тонкошарової хроматографії (Е(ЮАс) вихідна речовина зникала. Реакційну суміш -І охолоджували до кімнатної температури й обробляли 5Омл насиченого Мансо з. Водний шар екстрагували 5х5Омл СНІ», і органічні шари об'єднували, висушували над Мо5О, і концентрували у вакуумі з одержанням ї-о 1,3г напівтвердого неочищеного продукту. Неочиицений продукт хроматографували на 5Ог силікагелю з (Се) одержанням 40Омг (3395) блідо-кюоричневого продукту з наступними характеристиками: Т.пл.-252-25390С: ФІЧ їз 50 1659, 1453 і 1294 см". ХІ-МС (тя) 286ати: "Н ЯМР (5О00МГЦц, СОСІз) 5 8,27 (1Н, с), 7,80 (1Н, с), 5,26 (2Н, с), 4,19 (2Н, т, 9У-7,3Гц), 3,65 (2Н, к, 9У-7,2Гц), 3,18 (2Н, т, 9У-7,6Гц), 2,30 (2Н, м, 9У-7,6) і 1,28м.ч. (ЗН, т, 9-72). ме, Приклад 62

Одержання (К,5)-6-(піролідинилкарбоніл)-ЗаН-бензо|(е|піролідино|2,1-511,3-оксазин-9-ону

Ф) де о бо До 1,57 (бммоль) продукту з Прикладу З у 40мл сухого, кімнатної температури, толуолу додавали під атмосферою аргону О0,75мл піролідину (дФУммоль), потім 4,5мл 2,0моль МезА! у гексані (9, Оммоль). Після перемішування протягом 0,5 годин, реакційну суміш нагрівали і кип'ятили із зворотнім холодильником протягом З годин, після цього вихідний матеріал зникав (тонкошарова хроматографія, ЕТАс). Реакційну суміш охолоджували до 102С и перемішували з 5О0мл 1М НСЇ разом з 200мл ЕЮАс. Водний шар екстрагували Зх100мл 65 ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали 5Омл соляного розчину, 5ХОмл 1М водного Маон, 2х5Омл соляного розчину, і потім висушували над Ма5О5. Після видалення розчинника і хроматографії на 100г силікагелю вихід становив 0,700г (70905).

Приклади 63-76: наступні сполуки синтезували відповідно до методик, в основному схожими на ті, котрі

Використовувалися в раніше описаних прикладах використовуючи реакції і методи, відомі фахівцям у даній області техніки. Виявлено, що всі продукти виявляють бажану активність в електрофізіологічному тестуванні активності на АМРА рецептор, як описано вище. В усіх випадках значення для ЕС 5, (як описано в Таблиці 2 вище) було менше ніж 10мкМ.

Приклад 63 70 (К,5)-2,2,3-триметил-баН-піролідино|2",1"-3,231,3 оксазапергідроїної|5',6'-4,5|бензо(е)1,3-оксазин-4,10-діон "ЯН ЯМР (З00МГЦ, СОСІв) 5 7,54 (1Н, с), 7,46 (1Н, с), 5,47 (1Н, т, 9У-5,8Гц), 3,83 (1ІН, м), 3,61 (1Н, м), 3,07 (ЗН, с), 2,45 (1Н, м), 2,26 (1Н, м), 2,14 (1Н, м) 1,96 (1Н, м), 1,65 (ЗН, с) і 1,59м.ч. (ЗН, с).

Приклад 64 (К,5)-3-циклопропіл-2Н баН-піролідино|2",17-3,21,3-оксазапергідроїно|5',6'-5,бензо(е)1,3-оксазин-4,10-діон

ТН яЯМР(ЗООМГЦ, СОСІя) 85 7,57 (1Н, с), 7,51 (1Н, с), 545 (1Н, т, 9-5,8ГЦ), 5,17 (2Н, с), 3,83 (1Н, м), 3,62 (1Н, м), 2,69 (1Н, м), 2,44 (1Н, м), 2,27 (1Н, м), 2,13 (1Н, м), 1,95 (1Н, м), 0,95 (2Н, м) і 0,81м.ч. (2Н, м).

Приклад 65 (К,5)(К,5)-8-гідрокси-3-метил-2Н банНн-піролідино|2",17-3,21,3-оксазапергідроїної|5',6'-5,4|бензо|е)1,3-о ксазин-4,10-діон "ЯН ЯМР (З00МГЦ, СОСІя) 5 7,55 (1Н, с), 7,49 (1Н, с), 5,51 (1Н, дд, 9У-3Гц і 6,6Гц), 5,16 (2Н, м), 4,54 (ІН, м), 4,05 (1Н, м), 3,60 (1Н, дд, 9У-4,5Гц і 12,6Гц), 3,12 (ЗН, с) і 2,42-2-,66м.ч. (2Н, м).

Приклад 66 (К,5)(К,5)-2-(2-оксопіролідинил)метилі|-2Н,ЗН,банН-піролідино|2",1"-3,21-оксазапергідроїної|5',6'-4,5|бен зо(е)/1,3-оксазин-4,10-діон с 29 ТН яЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІї) 5 7,553 (05БН, 5), 7,543 (0О5БН, с), 7,540 (05БН, с), 7,524 (05Н, с), 7,120. Од) (0,5Н, ш с), 7,084 (0,5Н, ш, с), 5,464 (1Н, тд, 9У-6,3ГЦ, 9-1,2Гцщ), 5,40 (1Н, м), 3,5-4,0 (6Н, м), 2,4-2,55 (ЗН, м) і 1,90-2,34м.ч. (5Н, м).

Приклад 67 о (ЗК)(К,5)-3-бензил-2Н,7аН-піролідино(|2",1"-3,231,3-оксазапергідроїно|5',6'-4,5|бензо|Д1,4-оксазепин-5,11-діон

ТН яЯМР (З0ОМГЦ, СОСІ) 5 7,63-7,15 (7Н, м), 6,23 (ІН, МН), 5,46 (1Н, т, 9У-5,9Гц), 4,28-4,16 (2Н, м), « 3,88-3. 80 (2Н, м), 3,66-3,58 (1Н, м), 2,96-2,76 (2Н, м), 2,48-2,39 (1Н, м) і 2,31-1,90м.ч. (ЗН, м). б

Приклад 68 (К,5)-4-метил-2Н,ЗН,7ан-піролідино|2",1"7-3,21,3-оксазапергідроїної|5',6'-4,5|бензо|д1,4-оксазепин-5,11-діон (22)

ТН яЯМР (З00МГЦ, СОС) 5 7,57 (1Н, с), 7,35 (ІН, с), 5,47 (1Н, т, 9У-5,9Гц), 4,43-4627 (2Н, м), 3,88-3,80 (1Н, м), 3,66-3,52 (2Н, м), 3,44-3,36 (1Н, м), 3,22 (ЗН, с), 2,50-2,40 (1Н, м) і 2,32-1,87м.ч. (ЗН, м).

Приклад 69 (К,5)-2Н,ЗН.4Н,7ан-піролідино|2",1"-3,231,3-оксазапергідроїної|5',6'-4,5|бензо|Д1,4-оксазепин-5,11-діон «

ТН яЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІв) 5 7,61 (1Н, с), 7,46 (1Н, с), 6,81 (ІН, МН), 5,47 (1Н, т, 9-5,7Гц), 4,40-4,27 40. (2Н, м), 3,89-3,80 (1Н, м), 3,66-3,58 (1Н, м), 3,51-3,38 (2Н, м), 2,49-2,40 (1Н, м) і 2,32-1,88м.ч. (ЗН, м). о, с Приклад 70 "» (3) (К,З)-3-(15)-1-гідрокси-2-метоксиетил)-баН-хроманої|7,6-е|піролідино|2,1-511,3-оксазапергідроїн-4,10- " діон

ТН о яЯМР (ЗО0МГЦ, СОСІї) 5 7,56 (1Н, с), 7,46 (ІН, с), 5,44 (1Н, т, 9-5,7Н2), 4,62-4,57 (1Н, м), 4д2-4ЗА (ІН, м), 4,23-4,15 (1ІН, м), 3,89-3,80 (1ІН, м), 3,66-3,55 (2Н, м), 3,40 (ЗН, с), 3,24-3,04 (2Н, м), 7 2,50-2,40 (1Н, м) і 2,30-1,87м.ч. (ЗН, м). (се) Приклад 71 (К,5)-3-(2-метоксиетил)-2Н,баН-піролідино|2",1"-3,231,3-оксазапергідроїної|5',6'-5,4|бензо(е)1,3-оксазин- шо 4,10-діон

Її 50 ТН ЯМР (З00МГЦ, СОСІЗ) 5 7,55 (1Н, с), 7,52 (1ІН, с), 546 (1Н, т, 9-5,9Гц), 5,23 (2Н, с), 3,84 (1Н, дт, о У-12,1 їі 7,0 Гу), 3,73 (2Н, м), 3,63 (ІН, м), 3,57 (2Н, т, 9У-4,8Гцщ), 3,35 (ЗН, с), 2,44 (1Н, м), 2,25 (1Н,

М), 2,14 (1Н, м) і 1,96м.ч. (1Н, м).

Приклад 72 (К,5)-3-(2-фенілетил)-2Н баН-піролідино|2",17-2',311,3-оксазапергідроїної|5',6'-5,4бензо|е)1,3-оксазин-4,10-діон "ЯН ЯМР (З00МГЦ, СОСІя) 5 7,55 (1Н, с), 7,48 (1Н, с), 7,23 (5Н, м), 5,45 (1Н, т, 9-5,9Гц), 4,87 (2Н, ос), (Ф, 3,83 (ІН, м), 3,78 (2Н, т, 9У-7,3Гщ), 3,61 (ІН, м), 2,95 (2Н, т, 9У-7,3ГЦ), 2,44 (1Н, м), 2,24 (1Н, м), 2,12 ка (ІН, м) і 1,95м.ч. (1Н, м).

Приклад 73 во (К,5)-3-(3-імідазолілпропіл)-2Н баН-піролідино|2",17-2',311,3-оксазапергідроїно|5',6'-5,бензо|е)1,3-окс азин-4,10-діон

ТН яЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз) 5 7,56 (1Н, с), 7,55 (1Н, с), 7,53 (1Н, с), 7,08 (1Н, с), 6,98 (1ІН, с), 5,47 (ІН, т, 9У-5,9ГЦ), 5,11 (1Н, д, 9У-11,4Гц), 5,08 (1Н, д, 9У-11,0Гц), 4,04 (2Н, т, 9У-7,0ГЦ), 3,85 (1Н, дт, 9У-11,7 і 7,3 Гц), 3,62 (1Н, м), 3,53 (2Н, м), 2,45 (1Н, м), 2,26 (1Н, м), 2,14 (2Н, т, У-7,0ГЦ), 2,13 (1Н, м) і 1,95м.ч. (1Н, м). 65 Приклад 74 (К,5)-3-(2-(2-піридил)етил)-2Н бан-піролідино|2",17-2,331,3-оксазапергідроїної|5',6'-5,4|бензої|е)1,3-окса зин-4,10-діон

ТН ЯМР (З00МГЦ, СОСІЗ) 5 8,54 (1Н, д, 9У-44Гц), 7,60 (1Н, тд, У-7,3 і 1,5 Гц), 7,54 (1Н, с), 7,47 (1Н, с), 7,17 (2Н, м), 5,45 (1Н, т, 9У-5,9ГЦ), 4,97 (2Н, с), 3,97 (2Н, т, 9У-7,0ГЦ), 3:84 (1Н, дт, 9У-11,7 ії 7,3 Гу), 53,61 (1Н, м), 3,15 (2Н, т, 9У-7,0ГЦ), 2,44 (1Н, м), 2,27 (1Н, м), 2,13(1Н, м) і 1,96м.ч. (1Н, м).

Приклад 75 (К,5)-3-(2-(2-тієніл)етил)-2Н баН-піролідино|2",17-3,21,3-оксазапергідроїної|5',6'-5,4бензо|(е)1,3-оксаз ин-4,10-діон

ТН ЯМР (З00МГЦ, СОСІя) 5 7,56 (1Н, с), 7,50 (1Н, с), 7,16 (1ІН, д, 9-5,1Гц), 6,92 (1Н, м), 6,86 (1Н, д, 70.03, Гц), 5,46 (1Н, т, 9У-5,9ГЦ), 4,93 (2Н, с), 3,84 (ІН, м), 3,80 (2Н, т, 9У-6,6ГцЦ), 3,62 (1Н, м), 3,20 (2Н, т, 9-6,6ГЦ), 2,44 (1Н, м), 2,27 (1Н, м), 2,12 (1Н, м) і 1,96м.ч. (1Н, м).

Приклад 76 (К,5)-3-(2-(3З-піридил)етил)-2Н бан-піролідино|2",17-2,331,3-оксазапергідроїної|5',6'-5,4|бензої|е)1,3-окса зин-4,10-діон

ТН яЯМР (ЗО0МГЦц, СОСІз) 5 8,50 (2Н, м), 7,58 (ІН, ддд, 9У-7,7, 2,2, і 1,6 Гц), 7,55 (1Н, с), 7,51 (1Н, с), 7,24 (1Н, ддд, --7,95 4,95 і 0,9 ГЦ), 5,46 (ІН, т, 9У-5,9ГцЩ), 4,98 (1Н, д, 9У-10,2Гц), 4,96 (1Н, д,

У-10,2Гц), 3,80 (ЗН, м), 3,62 (1Н, м), 2,97 (2Н, т, 9-7,0Гу), 2,44 (1Н, м), 2,28 (1Н, м), 2,13 (1Н, м) і 1,97м.ч. (1Н, м).

Приклад 77

Енантіомерне розділення Сполуки за Прикладом 1

Розділення трьох компонентів із Прикладу 1 проводили комбінацією фракційної кристалізації і колонкової хроматографії на хиральному носії. 0,7г зразка розчиняли в 20мл СН 2Сі» і розбавляли 7мл ССІ;. Об'єм зменшували до 25мл нагріванням і далі розчиняли в 4мл ССІ м. Розчин випарювали нагріванням, поки не починалася кристалізація, і потім залишали охолоджуватися до температури навколишнього середовища.

Зібрані кристали промивали ССІ//СН»еСІ» і ССІ/. Вага переважної мезо-форми становила 165мг. Матковий розчин с далі концентрували і розбавляли ССІ/, викликаючи кристалізацію другої партії речовини, що збирали і (9 промивали ССІ), з одержанням 178мг речовини, що містила тільки приблизно 895 мезо-форми.

Речовину (19, 8мг) із другої партії вище розчиняли в 2мл теплого етанолу, з якого 0,5мл уводили на колонку (2о0ммх25Осм) Спігаїрак АО (ОаїсеІ) Її елюювали градієнтом 25-4095 етанол/гексан Змл/хв. Фракції з багатьох ін'єкцій поєднували і кристалізували з одержанням 5,84мг першого енантіомеру (ТА), що був активний по о відношенню до АМРА рецептору в електрофізіологічному аналізі, і З,51мг другого енантіомеру (18), що «Ж демонстрував значно меншу активність, ніж перший елюйований енантіомер.

Приклад 78 б

Фізіологічне тестування іп міго Ге)

Фізіологічну дію сполук відповідно до винаходу тестували іп мійго на первинних культурах коркових

Зо нейронів пацюків, як описано ІНатіїї, ОР, ек аі. у РПидеге Агспй 391: 85-100 (1981))| або на зрізах гіпокампу т пацюка відповідно до наступної методики. Ексцитатні відповіді (поле ЕПСП) вимірювали в зрізах гіпокампу, що знаходився в зчитувальних камерах з безупинною перфузуванням штучної цереброспінапьної рідини (ШЦСР).

Протягом 15-30 хвилинного інтервалу, перфузійне середовище переключали на одну з них, що містить різні « концентрації тестуємих сполук. Відповіді знімали відразу перед цим і наприкінці перфузії препарату, З7З 70 накладали для обчислення процентного збільшення в ЕПСП амплітуді. с Для проведення цих досліджень гіпокамп видаляли під анестезією у 2-місячних пацюків лінії Зргадие-Юамеу "з і препарували зрізи іп міго (400мкм товщини), що містили в інтерфейсній камері при 352С, використовуючи звичайні методики |див., наприклад, Юипм/ідає апа Гупси, 9. РАузіої. 276: 353-367 (1978)). Камеру постійно перфузували 0,5мл/хв із АС5Е, що містить (у мМ): Масі 124, ККІ З, КНоРО, 1,25, МазО, 2,5, Сасі» 3,4, МанСО»з - 15 26, глюкозу 10 і І -аскорбат 2. Біполярний стимулюючий електрод з ніхрому поміщали в дендритний шар (зігайшт гадіашт) гіпокампульної підобласті САТ близько до границі підобласті САЗ. (Се) Імпульси струму (0,1мс) через стимулюючий електрод активізували популяцію комісуральних волокон со Шаффера, що утворяться з нейронів у перетинанні САЗ і закінчуються в синапсах на дендритах СА1 нейронів.

Активація цих синапсів змушує їх вивільняти глутамат трасміттер. Глутамат зв'язується з постсинаптичними

Її 50 АМРА рецепторами, що потім швидко відкривають взаємодіючий з іонами канал і дозволяють току натрію о входити в постсинаптичну клітину. Цей струм викликає різниця потенціалів у позаклітинному просторі (область

ЕПСП), що реєструється високим імпедансом реєструючого електроду поміщеного в середині вігаїшт гадіашт

САТ.

Для експериментів, зібраних у таблиці, інтенсивність потоку стимулювання була відрегульована з одержанням напівмаксимальних ЕПСП (типово приблизно 1,5-2,0мВ). Парний пульс стимулювання подавали

ГФ) кожні 40 секунд з інтервалом між імпульсами 200Омс (див. нижче). Область ЕПСПІів другої відповіді переводили в 7 цифрову форму й аналізували для визначення амплітуди. Якщо відповіді були стабільними протягом 15-30 хвилин (база), то тестуємі сполуки додавали до перфузійних ліній протягом приблизно 15 хвилин. Потім перфузію змінювали на зворотну для регулювання ШЦСОР. 60 Використовували стимулювання парного імпульсу після стимулювання комісуральних волокон Шаффера, зокрема, активізували міжнейрони, що продукубть інгібувальний постсинаптичний потенціал (ІПСП) у пірамідальних клітках САТ. Такий ІПСП передачі сигналів по каналу прямого зв'язку звичайно встановлюється після того, як ЕПСП досягає свого піка. Це прискорює реполяризацію і скорочує стадію розпаду ЕПСП, і в такий спосіб може частково маскувати дію тестуємих сполук. Одна з релевантних особливостей передачі сигналів по бо каналу прямого зв'язку ІПСП полягає в тому, що він не може бути реактивований на декілька сотих мілісекунди після імпульсу стимулювання. Це явище можна використовувати для усунення ІПСП, шляхом подачі парного імпульсу з інтервалом у 200мс і використовуючи для аналізу даних другу відповідь (позначений значком "прим".

Перший стовпчик даних Таблиці | показує оцінку концентрації кожної тестуємої сполуки, що повинна було збільшувати амплітуду області ЕПСП на 1095 вище значення основного рівня. У більшості випадків значення оцінювали інтерполяцією, але шляхом екстраполяції з визначених значень для інших.

Приклад 79

Поведінкове тестування

Третій стовпчик даних у Таблиці 1 показує МЕД для ефективного поліпшення виконання завдання в /о радіальному лабіринті з вісьма відгалуженнями, за допомогою якого проводять тестування на поліпшення пам'яті і пізнання (МЕД с). Це тестування раніше було описано |-Фацбії ег а, РМАБ 91: 777-781 (1994) і Гупспі і

Кодегв, Патент США Мо5,747,4921.

Хоча винахід описаний з посиланнями на певні способи і приклади здійснення, варто розуміти, що можуть бути зроблені різні модифікації, що не виходять за рамки винаходу.

Claims (40)

Формула винаходу

1. Сполука, що має структуру Іа або Ір: к (8) , т ще Шо ре си» : В У Ія ви о о Кк о , . Же о рт « м т) о Ф я 1 хів Кк Ф де: Зо о ії 2 незалежно означають водень, -СН»-, -О-, -5-, алкіл або заміщений алкіл, в В" означає водень, алкіл або разом з 0 може бути циклоалкілом, В? може бути відсутній або, якщо є присутнім, може бути -СН»о-, -СО-, -СНоСН»о-, -«СНЬСО-, -СНО-, -СВЕ-- і -сомМк-, « У означає водень або -ОВУ, або служить для зв'язування ароматичного кільця з А або А" простим зв'язком, шщ с ЕМ- або -МК-, ц ЕЗ означає водень, алкіл, заміщений алкіл або служить для зв'язування приєднаного кисню з А або А", що є "» нижчим алкіленом, таким як метилен або етилен, або заміщеним нижчим алкіленом, таким як -СКК"-, що зв'язує ароматичне кільце з А з утворенням заміщеного або незаміщеного 6-, 7- або 8--ленного кільця, або зв'язок, що Зв'язує кисень з А з утворенням 5- або б--ленного кільця, -І А означає -МКК, -ОК, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, заміщений арил, гетероцикл або заміщений гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, такі як кисень, іш азот або сірка, (Се) А означає -МЕК, ї» 50 К означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або гетероциклоалкіл, о ЕК відсутній або означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або може бути з'єднаний з К з утворенням 4-8-ч-ленного кільця, що може бути заміщене Х і може бути зв'язане з У з утворенням б-членного кільця, і яке може, необов'язково, містити один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка, Х ії Х означають, незалежно, К, гало, -СО2Н, -СМ, -МЕЕ", -МАСОБК, -МО», -Мз або -ОК.

о 2. Сполука згідно з пунктом 1 з структурою Іа, як згадано вище, де ко о ії 2 незалежно означають водень, -СН»-, -О-, -5-, алкіл або заміщений алкіл, В" означає водень, алкіл або разом з 0 може бути циклоалкілом, 60 В? може бути відсутній або, якщо є присутнім, може бути -СНо-, -СО-, -СНоСН»-, -СНЬСО-, -СНЬО- або -СОМВ-, У означає водень або -ОКЗ, або служить для зв'язування ароматичного кільця з А простим зв'язком, -М- або -МА-, ВЗ означає водень, алкіл, заміщений алкіл або служить для зв'язування приєднаного кисню з А, що є нижчим алкіленом, таким як метилен або етилен, або заміщеним нижчим алкіленом, таким як -СКК-, що зв'язує бо ароматичне кільце з А з утворенням заміщеного або незаміщеного 6-, 7- або 8--ленного кільця, або зв'язок, що зв'язує кисень з А з утворенням 5- або 6б-членного кільця, А означає -МКК, -ОК, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, заміщений арил, гетероцикл або заміщений гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка, К означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилкалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або гетероциклоалкіл, ЕК відсутній або означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або може бути з'єднаний з К з утворенням 4-8-ч-ленного кільця, що може 70 бути заміщене Х і може бути зв'язане з У, і яке може, необов'язково, містити один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка, Х ії Х означають, незалежно, К, гало, -СО2Н, -СМ, -МЕЕ", -МАСОБК, -МО», -Мз або -ОК.

З. Сполука згідно з пунктом 1 з структурою ІБ, як згадано вище, де: дО ї 0 незалежно означають водень, -СНз-, -О-, -3-, алкіл або заміщений алкіл, В" означає водень, алкіл або разом з С) може бути циклоалкілом, В? може бути відсутній або, якщо є присутнім, може бути -сно-, -СО-, -СНоСН»-, -СНЬСО-, -СН2О- і -ССОМК.-, У означає водень або -ОКЗ, або служить для зв'язування ароматичного кільця з А" простим зв'язком, -М- або -МК-, ЕЗ означає водень, алкіл, заміщений алкіл або служить для зв'язування приєднаного кисню з А", що є нижчим алкіленом, таким як метилен або етилен, або заміщеним нижчим алкіленом, таким як -СКК-, що зв'язує ароматичне кільце з А" з утворенням заміщеного або незаміщеного 6-, 7- або 8--ленного кільця, або зв'язок, що зв'язує кисень з А" з утворенням 5- або 6б-членного кільця, А" означає -МКК, -ОК, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, заміщений арил, гетероцикл або заміщений гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, такі як кисень, с азот або сірка, о К означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилкалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або гетероциклоалкіл, ЕК відсутній або означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або може бути з'єднаний з К з утворенням 4-8-ч-ленного кільця, що може о бути заміщене Х і може бути зв'язане з У з утворенням б-членного кільця, і яке може, необов'язково, містити «г один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка, Х ії Х означають, незалежно, К, гало, -СО2Н, -СМ, -МЕЕ", -МАСОБК, -МО», -Мз або -ОК. (22)

4. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-3, в якій О і 0 означають -СН»е-, а 22 означає -Сн»о-. Ге»)

5. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-4, в якій В" означає водень. м

6. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-3 або 5, в якій С і СО означають -СНе-, а 2 означає -СносСн»-.

7. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-3 або 5, в якій С" означає -СН 5-, КЕ? означає -СНо- і О означає -О- або -5-.

8. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-3, 5 або 7, в якій О означає -О-. «

9. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-3, в якій 0 і С означають алкіл, а в2 відсутній. 8 с

10. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-3, в якій 0 і С означають алкіл, в2 відсутній, а В! означає водень. ч

11. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-3 або 10, в якій М означає -ОК З Ї А означає -МЕВ", -ОВ, алкіл, » заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, заміщений арил, гетероцикл або заміщений гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка.

12. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-3 або 11, в якій А означає алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, - заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, заміщений арил, гетероцикл або заміщений гетероцикл, що со містить один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка.

13. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-3 або 12, в якій А означає алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, се) заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикл або заміщений гетероцикл, що містить один гетероатом, їз 50 такий як кисень, азот або сірка.

14. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-13, в якій А або А" означає -МКК, К означає водень, арил, (зе) арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або гетероциклоалкіл, Б" означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або може бути приєднаний до К з утворенням 4-8-членного кільця, що 22 Може бути заміщене Х і зв'язане з У за допомогою ВЗ, ї яке може, необов'язково, містити один додатковий ГФ) гетероатом, такий як кисень, азот або сірка, а Х і Х означають, незалежно, К, гало, -СО2К, -СМ, -МКК, -МКСОК, ГФ -МО»5, -Ма або -оК. | Щ | | Й

15. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-13, в якій А або А' означає -МКК, К означає алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або гетероциклоалкіл, К означає водень, алкіл, заміщений алкіл, 60 циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або може бути приєднаний до К з утворенням 4-8--ленного кільця, що може бути заміщене Х і зв'язане з М за допомогою К З і яке може, необов'язково, містити один додатковий гетероатом, такий як кисень, азот або сірка, а Х і Х' незалежно означають К, гало, -СОоК, -СМ, -МКК, -МКСОК, -МО»5, -Ма або -ОК.

16. Сполука згідно з пунктом 15, в якій А або А' означає -МКК і КК приєднаний до К з утворенням б5 4-8--ленного кільця, що може бути заміщене Х і зв'язане з М за допомогою К З | яке може, необов'язково,

містити один додатковий гетероатом, такий як кисень, азот або сірка, а Х і Х означають, незалежно, К, гало, -бО2в, -СМ, -МКЕ, -МАСОК, -МО», -Ма або -ОК.

17. Сполука згідно з пунктом 16, в якій А або А' означає -МКК, і К' приєднаний до К з утворенням З-членного кільця, що може бути заміщене Х і зв'язане з М за допомогою К З і яке може, необов'язково, містити один додатковий гетероатом, такий як кисень, азот або сірка, а Х і Х означають, незалежно, К, гало, -бо5 Б, -СМ, -МКЕ -МКСОК, -МО», -Мз або -ОК.

18. Сполука згідно з пунктом 17, в якій А або А' означає -МКК, і КК приєднаний до К з утворенням Б--ленного кільця, що може бути заміщене Х і зв'язане з У за допомогою К З і яке містить один додатковий 70 гетероатом, такий як кисень, азот або сірка, а Х і Х означають, незалежно, К, гало, -СО 5 Кк, -СМ, -МКК, -МАСОК, -МО», -Маз або -ОК.

19. Сполука згідно з пунктом 16, в якій А або А" означає -МКК, а КК приєднаний до К з утворенням 5-членного кільця, що зв'язується з У за допомогою КЗ.

20. Сполука згідно з пунктом 16, в якій А або А" означає -МКК, а К приєднаний до К з утворенням 79 в-членного кільця, що може бути заміщене Х і зв'язане з М за допомогою В З і яке може, необов'язково, містити один додатковий гетероатом, такий як кисень, азот або сірка, а Х і Х означають, незалежно, К, гало, -бо5 Б, -СМ, -МКЕ -МКСОК, -МО», -Мз або -ОК.

21. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-10, в якій М означає -ОоК 3,

22. Сполука згідно з пунктом 21, в якій ЕЗ означає водень.

23. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-3, в якій У означає водень.

24. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-3, в якій У означає -М- або -МК-.

25. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1 -3, в якій У означає -М-.

26. Сполука згідно з пунктом 23, в якій А означає -ОК, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикл або заміщений гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, такі с як кисень, азот або сірка. Го)

27. Сполука згідно з пунктом 23, в якій А або А' означає -МКК..

28. Сполука згідно з пунктом 21, в якій А означає -ОК, алкіл, заміщений алкіл, циколалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикл або заміщений гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка. о

29. Сполука згідно з пунктом 21, в якій А або А' означає -МКК.. «І

30. Сполука згідно з пунктом 4, в якій М означає -ОВЗ або А означає -МЕВ". Фо

31. Сполука згідно з пунктом З0, в якій ВЕ" означає водень.

32. Спосіб лікування ссавця, що страждає на гіпоглутаматергічний стан або дефіцит кількості або ме) інтенсивності ексцитатних синапсів або кількості АМРА рецепторів, що приводить до порушення пам'яті або ї- інших когнітивних функцій, при якому вводять згаданому ссавцеві, у фармацевтично прийнятному носії, ефективну кількість сполуки, вказаної в будь-якому з пунктів 1-31.

33. Спосіб лікування ссавця, в якому ссавцеві, що страждає на гіпоглутаматергічний стан або дефіцит кількості або інтенсивності ексцитатних синапсів або кількості АМРА рецепторів, у результаті чого виникає « кортикально/стриарний дисбаланс, що приводить до шизофренії або шизофренічної поведінки, вводять, у з с фармацевтично прийнятному носії, ефективну кількість сполуки, вказаної в будь-якому з пунктів 1-31.

34. Спосіб згідно з пунктом 33, в якому згаданим станом є шизофренія. ;»

35. Спосіб згідно з пунктом 33, в якому згаданим станом є хвороба Паркінсона.

36. Фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість сполуки згідно з будь-яким з пунктів 1-31 у комбінації з рармацевтично прийнятним носієм, добавкою або наповнювачем. -І

37. Композиція згідно з пунктом З6, в якій згадана сполука складає приблизно від 0,5 до 75 ваг.9о згаданої композиції, а згаданий носій, добавка або наповнювач складають приблизно від 25 до 95,5 ваг.9о згаданої ік композиції. Ге)

38. Застосування сполуки, вказаної в будь-якому з пунктів 1-31, для виготовлення медикаменту для 5ор Використання при лікуванні ссавця, що страждає на глутаматергічний стан або дефіцит кількості або ве інтенсивності ексцитатних синапсів або кількості АМРА рецепторів, що призводить до порушення пам'яті або о інших когнітивних функцій.

39. Застосування сполуки, вказаної в будь-якому з пунктів 1-31, для виготовлення медикаменту для застосування при лікуванні шизофренії.

40. Застосування сполуки, вказаної в будь-якому з пунктів 1-31, для виготовлення медикаменту для о застосування при лікуванні хвороби Паркінсона. ко бо б5