JP2009510011A - ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストとしてのオキサジアゾリルピラゾロ−ピリミジン類 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式（Ｉ）［式中、Ａ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、明細書及び請求の範囲中と同義である］の化合物、その製造方法、ＣＮＳ障害の処置用医薬の製造のためのこれらの使用、及びこれらを含む薬剤組成物に関する。
Description
本発明は、式（Ｉ）の化合物、その製造方法、ＣＮＳ障害の処置用医薬の製造のためのこれらの使用、及びこれらを含む薬剤組成物に関する。
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：
［式中、
Ｅ及びＪはＮであり、ＧはＣであり、そしてＬ又はＭの一方はＮであり、かつもう一方はＣＨであるか；あるいは
Ｌ及びＧはＮであり、ＥはＣであり、そしてＪ及びＭはＣＨであり；
Ｒ1及びＲ2は、相互に独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル（場合により１個以上のＦ又はＣ1-6−アルコキシによって置換されている）、Ｃ1-6−アルコキシ（場合により１個以上のＦによって置換されている）であり；
Ｒ3は、Ｈ、−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、直鎖Ｃ1-4−アルキル又はＣ3-4−シクロアルキル（これらは、場合により、１〜６個のＦ及び１〜２個のＯＨよりなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されている）であり；
Ａは、アリール又は５員若しくは６員ヘテロアリール（場合により１〜４個のＲaによって置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒaは、Ｆ、ＯＨ、アミノ、Ｃ1-6−アルキル（場合によりＯＨによって置換されている）、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ3-4−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｒb、ＳＯ2−Ｒc又はＳＯ2−ＮＲdＲeであり；
Ｒbは、アミノであり；
Ｒcは、ＯＨ又はＣ1-6−アルキルであり；
Ｒd及びＲeは、同一であっても相互に異なっていてもよく、Ｈ；直鎖又は分岐のＣ1-6−アルキル（場合により、Ｆ、シアノ、ＯＨ、ジ（Ｃ1-6−アルキル）アミノ、Ｃ3-6−シクロアルキル、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、アリール又は５員若しくは６員ヘテロアリールよりなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されている）；Ｃ3-6−シクロアルキル；アリール；又は５員若しくは６員ヘテロアリールよりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒd及びＲeは、これらが結合している窒素原子と一緒に、ＯＨ又はＣ1-6−アルキルにより置換されていてもよい４〜６個の環員の複素環を形成してもよい］で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩に関する。
Ｅ及びＪはＮであり、ＧはＣであり、そしてＬ又はＭの一方はＮであり、かつもう一方はＣＨであるか；あるいは
Ｌ及びＧはＮであり、ＥはＣであり、そしてＪ及びＭはＣＨであり；
Ｒ1及びＲ2は、相互に独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル（場合により１個以上のＦ又はＣ1-6−アルコキシによって置換されている）、Ｃ1-6−アルコキシ（場合により１個以上のＦによって置換されている）であり；
Ｒ3は、Ｈ、−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、直鎖Ｃ1-4−アルキル又はＣ3-4−シクロアルキル（これらは、場合により、１〜６個のＦ及び１〜２個のＯＨよりなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されている）であり；
Ａは、アリール又は５員若しくは６員ヘテロアリール（場合により１〜４個のＲaによって置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒaは、Ｆ、ＯＨ、アミノ、Ｃ1-6−アルキル（場合によりＯＨによって置換されている）、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ3-4−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｒb、ＳＯ2−Ｒc又はＳＯ2−ＮＲdＲeであり；
Ｒbは、アミノであり；
Ｒcは、ＯＨ又はＣ1-6−アルキルであり；
Ｒd及びＲeは、同一であっても相互に異なっていてもよく、Ｈ；直鎖又は分岐のＣ1-6−アルキル（場合により、Ｆ、シアノ、ＯＨ、ジ（Ｃ1-6−アルキル）アミノ、Ｃ3-6−シクロアルキル、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、アリール又は５員若しくは６員ヘテロアリールよりなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されている）；Ｃ3-6−シクロアルキル；アリール；又は５員若しくは６員ヘテロアリールよりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒd及びＲeは、これらが結合している窒素原子と一緒に、ＯＨ又はＣ1-6−アルキルにより置換されていてもよい４〜６個の環員の複素環を形成してもよい］で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩に関する。
驚くべきことに、一般式（Ｉ）の化合物は、代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストであることが見い出された。式（Ｉ）の化合物は、有用な治療特性で優れている。
中枢神経系（ＣＮＳ）において、刺激の伝達は、ニューロンにより送り出される神経伝達物質と神経受容体との相互作用により起こる。
ＣＮＳにおいて最も普通に存在する神経伝達物質であるＬ−グルタミン酸は、多数の生理学的プロセスにおいて決定的に重要な役割を演じている。グルタミン酸依存性刺激受容体は、２つの主な群に分類される。第１の主な群は、リガンド制御イオンチャネルを形成する。代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、第２の主な群を形成し、更には、Ｇタンパク質共役受容体のファミリーに属している。
現在のところ、これらのｍＧｌｕＲの８種の異なるメンバーが知られており、これらのうち幾つかにはサブタイプまである。構造パラメーター、二次代謝物の合成に及ぼす異なる影響及び低分子量化合物に対する異なる親和性に基づいて、これら８種の受容体は、３つの下位の群に細分することができる：ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５はＩ群に属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３はII群に属し、そしてｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８はIII群に属している。
II群に属する代謝型グルタミン酸受容体のリガンドは、精神病、統合失調症、アルツハイマー病、認識障害及び記憶障害のような、急性及び／又は慢性神経障害の治療又は予防に使用することができる。
これに関連した他の処置可能な適応症は、バイパス手術又は移植、脳への血液供給不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠に起因する低酸素症、心停止及び低血糖症に起因する、脳機能の制限である。更に別の処置可能な適応症は、慢性及び急性疼痛、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、眼球損傷、網膜症、特発性パーキンソン病又は薬剤性パーキンソン病、並びに例えば、筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、アヘン耽溺、不安、嘔吐、ジスキネジア、鬱病、結腸癌、睡眠障害、概日リズムの障害及び神経膠腫（ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストが、ヒト神経膠腫細胞において細胞増殖を低下させることが見い出されたため）のような、グルタミン酸欠乏機能に至る症状である（J. Neurochem. March 2003, 84(6): 1288-95）。
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩のそれら自体及び薬剤活性物質としてのそれら、その製造法、本発明の化合物に基づく医薬及びその製造、並びに、それぞれ、上述の種類の病気の制御又は予防における、及び対応する医薬の製造のための本発明の化合物の使用である。
式（Ｉ）の化合物はまた、そのプロドラッグの形で使用することができる。例としては、エステル類、Ｎ−オキシド類、リン酸エステル類、糖アミドエステル類、グリセリド結合体などがある。プロドラッグは、本発明の化合物の価値に、吸収における利点、脳への分布及び輸送での薬物動態における利点をつけ加えることができる。
特に断りない限り、本発明の説明において使用される以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、更には後述の本発明の例示化合物により説明される基のような、１〜６個の炭素原子（Ｃ1-6−アルキル）を持つ、好ましくは１〜４個の炭素原子を持つ、直鎖又は分岐の飽和炭化水素基を意味する。
「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して結合している、前記定義の意味でのアルキル基を意味する。「Ｃ1-6−アルコキシ」基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、更には後述の本発明の例示化合物により説明される基を含む。１個以上のハロゲンにより置換されている低級アルコキシの例は、２，２，２−トリフルオロエトキシ基を含む。
「アミノ」という用語は、−ＮＨ2基を意味する。
「ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ」という用語は、−ＮＲ7Ｒ8基（ここで、Ｒ7及びＲ8は、本明細書に上記と同義のＣ1−Ｃ7アルキル基である）を意味する。ジ（Ｃ1-6）アルキルアミノ基の例は、特に限定されないが、ジ（メチル）アミノ、ジ（エチル）アミノ、メチルエチルアミノ、更には後述の本発明の例示化合物により説明される基を含む。
「アリール」という用語は、１個の単環、又は少なくとも１個の環が芳香族性を持つ１個以上の縮合環よりなる、芳香族炭素環基を表す。好ましいアリール基は、フェニル又はナフチルである。
「ヘテロアリール又は５員若しくは６員ヘテロアリール」という用語は、５〜６個の環原子を有しており、そして窒素、酸素又は硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、芳香族のことをいう。好ましいのは、窒素から選択される、ヘテロアリール基である。このようなヘテロアリール基の例は、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル又はピリダジニル、そして特に、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、チアゾール−２−イル及びチオフェン−２−イル、更には後述の本発明の例示化合物により説明される基を含む。
「ハロゲン」という用語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）及びヨウ素（Ｉ）を包含する。
「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個、好ましくは３〜８個、そして更に好ましくは３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルなど）を意味する。３〜４個の炭素原子を含むシクロアルキルが最も好ましい。
「５員又は６員ヘテロシクロアルキル」という用語は、環員として少なくとも２個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個、２個又は３個の追加のヘテロ原子の環員を含み、残りの環員が炭素原子である、５個又は６個の環員を有する複素環を意味する。５員又は６員ヘテロシクロアルキル環の例は、特に限定されないが、１Ｈ−テトラゾール；２Ｈ−テトラゾール；１，２，３−及び１，２，４−トリアゾール；イミダゾール；ピロール；１，２，３−、１，３，４−又は１，２，５−チアジアジン；１，４−オキサジン；１，２−又は１，４−チアジン；４−モルホリニル；１−ピロリジニル；１−ピペラジニル、好ましくは４−モルホリニル；１−ピロリジニル又は１−ピペラジニル、更には後述の本発明の例示化合物により説明される基を含む。このような５員又は６員複素環の置換基は、特に限定されないが、ハロ、アミノ、ニトロ、シアノ、ＯＨ、Ｃ1-6−アルキル（場合によりＯＨによって置換されている）、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ1-6−アルケニル、Ｃ3-8−シクロアルキル、又はＣＦ3、そして好ましくはＣ1-6−アルキル又はＣＦ3、更には後述の本発明の例示化合物により説明される基を含む。
「薬剤学的に許容しうる付加塩」という用語は、無機又は有機の酸又は塩基から誘導される任意の塩のことをいう。
また本発明の式（Ｉ）の化合物により包含されるのは、式（I-a）：
［式中、Ａ及びＲ1〜Ｒ3は、式（Ｉ）に関連して上記と同義である］で示される化合物である。
ある実施態様において、本発明の化合物は、
Ｒ1が、ハロ又はＣＦ3であり；
Ｒ2が、Ｈ、ハロ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-6−アルコキシ（場合により１個以上のＦによって置換されている）であり；
Ｒ3が、Ｈ、直鎖Ｃ1-4−アルキル、好ましくはメチル又はＣ3-4−シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル（これらは、場合により１〜６個のＦによって、好ましくは２個又は３個のＦによって置換されている）であり；
Ａが、アリール、好ましくはフェニル又は５員若しくは６員ヘテロアリール、好ましくはチオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル若しくはピラゾリル（場合により１〜４個のＲaによって置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒaが、アミノ又はＳＯ2−ＮＲdＲeであり；ここでＲd及びＲeはＨである、式（I-a）の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩である。
Ｒ1が、ハロ又はＣＦ3であり；
Ｒ2が、Ｈ、ハロ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-6−アルコキシ（場合により１個以上のＦによって置換されている）であり；
Ｒ3が、Ｈ、直鎖Ｃ1-4−アルキル、好ましくはメチル又はＣ3-4−シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル（これらは、場合により１〜６個のＦによって、好ましくは２個又は３個のＦによって置換されている）であり；
Ａが、アリール、好ましくはフェニル又は５員若しくは６員ヘテロアリール、好ましくはチオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル若しくはピラゾリル（場合により１〜４個のＲaによって置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒaが、アミノ又はＳＯ2−ＮＲdＲeであり；ここでＲd及びＲeはＨである、式（I-a）の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩である。
好ましい式（I-a）の化合物は、
Ｒ1が、Ｃｌ、Ｆ又はＣＦ3であり；
Ｒ2が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＯＥｔ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＯＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ3が、Ｈ、メチル又はシクロプロピル（これらは、場合により２個又は３個のＦによって置換されている）であり；
Ａが、フェニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラゾリル（場合により１個のＲaによって置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒaが、アミノ又はＳＯ2−ＮＲdＲeであり；ここでＲd及びＲeはＨである、式（I-a）の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩であり、例えば、下記化合物である：
４−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−（３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
４−｛５−［７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛５−［７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛５−［７−シクロプロピル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛５−［７−シクロプロピル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛３−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛３−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−｛５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛５−［５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛５−［５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−｛５−［５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−（５−｛５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−｛５−［７−シクロプロピル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
４−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−｛５−［７−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−｛５−［７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−｛３−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
３−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン；
３−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−｛５−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
３−｛５−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
４−｛５−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［７−ジフルオロメチル−５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［７−ジフルオロメチル−５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−（５−｛５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
５−（５−｛７−ジフルオロメチル−５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［７−ジフルオロメチル−５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン；
４−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
４−｛５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；及び
４−｛５−［５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン。
Ｒ1が、Ｃｌ、Ｆ又はＣＦ3であり；
Ｒ2が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＯＥｔ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＯＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ3が、Ｈ、メチル又はシクロプロピル（これらは、場合により２個又は３個のＦによって置換されている）であり；
Ａが、フェニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラゾリル（場合により１個のＲaによって置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒaが、アミノ又はＳＯ2−ＮＲdＲeであり；ここでＲd及びＲeはＨである、式（I-a）の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩であり、例えば、下記化合物である：
４−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−（３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
４−｛５−［７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛５−［７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛５−［７−シクロプロピル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛５−［７−シクロプロピル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛３−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛３−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−｛５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛５−［５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛５−［５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−｛５−［５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−（５−｛５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−｛５−［７−シクロプロピル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
４−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−｛５−［７−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−｛５−［７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−｛３−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
３−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン；
３−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−｛５−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
３−｛５−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
４−｛５−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［７−ジフルオロメチル−５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［７−ジフルオロメチル−５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−（５−｛５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
５−（５−｛７−ジフルオロメチル−５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［７−ジフルオロメチル−５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン；
４−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
４−｛５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；及び
４−｛５−［５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン。
また本発明の式（Ｉ）の化合物により包含されるのは、式（I-b）：
［式中、Ａ及びＲ1〜Ｒ3は、式（Ｉ）に関連して上記と同義である］で示される化合物である。
ある実施態様において、本発明の化合物は、
Ｒ1が、ハロ又はＣＦ3であり；
Ｒ2が、Ｈ、ハロ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-6−アルコキシ（場合により１個以上のＦによって置換されている）であり；
Ｒ3が、Ｈ、直鎖Ｃ1-4−アルキル、好ましくはメチル又はＣ3-4−シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル（これらは、場合により１〜６個のＦによって、好ましくは２個又は３個のＦによって置換されている）であり；
Ａが、アリール、好ましくはフェニル又は５員若しくは６員ヘテロアリール、好ましくはチオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル若しくはピラゾリル（場合により１〜４個のＲaによって置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒaが、アミノ又はＳＯ2−ＮＲdＲeであり；ここでＲd及びＲeはＨである、式（I-b）の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩である。
Ｒ1が、ハロ又はＣＦ3であり；
Ｒ2が、Ｈ、ハロ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-6−アルコキシ（場合により１個以上のＦによって置換されている）であり；
Ｒ3が、Ｈ、直鎖Ｃ1-4−アルキル、好ましくはメチル又はＣ3-4−シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル（これらは、場合により１〜６個のＦによって、好ましくは２個又は３個のＦによって置換されている）であり；
Ａが、アリール、好ましくはフェニル又は５員若しくは６員ヘテロアリール、好ましくはチオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル若しくはピラゾリル（場合により１〜４個のＲaによって置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒaが、アミノ又はＳＯ2−ＮＲdＲeであり；ここでＲd及びＲeはＨである、式（I-b）の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩である。
好ましい式（I-b）の化合物は、
Ｒ1が、Ｃｌ、Ｆ又はＣＦ3であり；
Ｒ2が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＯＥｔ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＯＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ3が、Ｈ、メチル又はシクロプロピル（これらは、場合により２個又は３個のＦによって置換されている）であり；
Ａが、フェニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラゾリル（場合により１個のＲaによって置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒaが、アミノ又はＳＯ2−ＮＲdＲeであり；ここでＲd及びＲeはＨである、式（I-b）の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩であり、例えば、下記化合物である：
３−｛５−［８−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛５−［８−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛５−［６−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛５−［６−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−｛５−［６−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
４−｛５−［８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛５−［８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−｛５−［８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−｛５−［８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン；
４−｛５−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛５−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−｛５−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−｛５−［６−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−｛５−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［６−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
４−｛５−［８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；及び
４−｛５−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン。
Ｒ1が、Ｃｌ、Ｆ又はＣＦ3であり；
Ｒ2が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＯＥｔ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＯＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ3が、Ｈ、メチル又はシクロプロピル（これらは、場合により２個又は３個のＦによって置換されている）であり；
Ａが、フェニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラゾリル（場合により１個のＲaによって置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒaが、アミノ又はＳＯ2−ＮＲdＲeであり；ここでＲd及びＲeはＨである、式（I-b）の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩であり、例えば、下記化合物である：
３−｛５−［８−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛５−［８−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛５−［６−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛５−［６−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−｛５−［６−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
４−｛５−［８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛５−［８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−｛５−［８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−｛５−［８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン；
４−｛５−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛５−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−｛５−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−｛５−［６−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−｛５−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［６−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
４−｛５−［８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；及び
４−｛５−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン。
また本発明の式（Ｉ）の化合物により包含されるのは、式（I-c）：
［式中、Ａ及びＲ1〜Ｒ3は、式（Ｉ）に関連して上記と同義である］で示される化合物である。
ある実施態様において、本発明の化合物は、
Ｒ1が、ハロ又はＣＦ3であり；
Ｒ2が、Ｈ、ハロ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-6−アルコキシ（場合により１個以上のＦによって置換されている）であり；
Ｒ3が、Ｈ、直鎖Ｃ1-4−アルキル、好ましくはメチル又はＣ3-4−シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル（これらは、場合により１〜６個のＦによって、好ましくは２個又は３個のＦによって置換されている）であり；
Ａが、アリール、好ましくはフェニル又は５員若しくは６員ヘテロアリール、好ましくはチオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル若しくはピラゾリル（場合により１〜４個のＲaによって置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒaが、アミノ又はＳＯ2−ＮＲdＲeであり；ここでＲd及びＲeはＨである、式（I-c）の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩である。
Ｒ1が、ハロ又はＣＦ3であり；
Ｒ2が、Ｈ、ハロ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-6−アルコキシ（場合により１個以上のＦによって置換されている）であり；
Ｒ3が、Ｈ、直鎖Ｃ1-4−アルキル、好ましくはメチル又はＣ3-4−シクロアルキル、好ましくはシクロプロピル（これらは、場合により１〜６個のＦによって、好ましくは２個又は３個のＦによって置換されている）であり；
Ａが、アリール、好ましくはフェニル又は５員若しくは６員ヘテロアリール、好ましくはチオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル若しくはピラゾリル（場合により１〜４個のＲaによって置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒaが、アミノ又はＳＯ2−ＮＲdＲeであり；ここでＲd及びＲeはＨである、式（I-c）の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩である。
好ましい式（I-c）の化合物は、
Ｒ1が、Ｃｌ、Ｆ又はＣＦ3であり；
Ｒ2が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＯＥｔ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＯＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ3が、Ｈ、メチル又はシクロプロピル（これらは、場合により２個又は３個のＦによって置換されている）であり；
Ａが、フェニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラゾリル（場合により１個のＲaによって置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒaが、アミノ又はＳＯ2−ＮＲdＲeであり；ここでＲd及びＲeはＨである、式（I-c）の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩であり、例えば、下記化合物である：
４−｛３−［４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；及び
５−｛５−［４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド。
Ｒ1が、Ｃｌ、Ｆ又はＣＦ3であり；
Ｒ2が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＯＥｔ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＯＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ3が、Ｈ、メチル又はシクロプロピル（これらは、場合により２個又は３個のＦによって置換されている）であり；
Ａが、フェニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラゾリル（場合により１個のＲaによって置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒaが、アミノ又はＳＯ2−ＮＲdＲeであり；ここでＲd及びＲeはＨである、式（I-c）の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩であり、例えば、下記化合物である：
４−｛３−［４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；及び
５−｛５−［４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド。
本発明の化合物の薬剤学的に許容しうる付加塩は、それ自体既知の方法により、かつ塩に変換すべき化合物の性質を考慮に入れて、容易に製造することができる。無機又は有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸又はクエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などは、式（Ｉ）、（I-a）、（I-b）及び（I-c）の塩基性化合物の薬剤学的に許容しうる塩の形成に適している。
本発明はまた、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法を包含するものであり、該方法は、
ａ） 式（VI）：
ａ） 式（VI）：
で示される化合物を、式（VIII）：
で示される化合物と反応させるか、又は
ｂ） 式（IX）：
ｂ） 式（IX）：
で示される化合物を、式（Ｘ）：
で示される化合物と反応させることによって、Ｒ1〜Ｒ3及びＡが、式（Ｉ）に関連して上記と同義である、式（Ｉ）の化合物を得る工程を特徴とする。
上記式（VI）の中間体化合物の合成は、下記の一般手順（Ｉ）により行うことができるが、この手順は、スキーム１で以下に略述される。式（VIII）の化合物と式（VI）の化合物との反応に関しては、例えば、下記の一般手順（II）により行うことができるが、この手順は、スキーム２で以下に略述される。これらのスキームにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｐは、本明細書に上記と同義である。手順（Ｉ）及び（II）は、式（Ｉ）の全ての化合物の調製に適用可能である。特に断りない限り、一般手順及びスキーム（Ｉ）及び（II）に記載される全ての化合物は、市販されている。
一般手順（Ｉ）
工程１：
有機溶媒（例えば、tert−ブチル−メチル−エーテル）中の式（III）の市販化合物の撹拌溶液に、室温でメタノール中のナトリウムメタノラートの溶液を加え、続いて有機溶媒（例えば、tert−ブチル−メチル−エーテル）中の式（II）の化合物の溶液を加える。この反応混合物を室温で約１９時間撹拌し、冷却し、酸性にして、抽出する（例えば、ジエチルエーテルで）。合わせた有機層を洗浄して乾燥（例えば、ＭｇＳＯ4）し、そして溶媒を留去することにより、式（IV）の粗化合物を得るが、これは更に精製することなく使用することができる。式（II）の化合物は、市販されているか、又は実施例Ａ．１〜Ａ．６により調製される。
工程１：
有機溶媒（例えば、tert−ブチル−メチル−エーテル）中の式（III）の市販化合物の撹拌溶液に、室温でメタノール中のナトリウムメタノラートの溶液を加え、続いて有機溶媒（例えば、tert−ブチル−メチル−エーテル）中の式（II）の化合物の溶液を加える。この反応混合物を室温で約１９時間撹拌し、冷却し、酸性にして、抽出する（例えば、ジエチルエーテルで）。合わせた有機層を洗浄して乾燥（例えば、ＭｇＳＯ4）し、そして溶媒を留去することにより、式（IV）の粗化合物を得るが、これは更に精製することなく使用することができる。式（II）の化合物は、市販されているか、又は実施例Ａ．１〜Ａ．６により調製される。
工程２：
有機酸（例えば、酢酸）中の式（Ｖ）の市販化合物（例えば、３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾール）と式（IV）の化合物との撹拌混合物を還流条件下で約１．５時間加熱する。この反応混合物から溶媒を留去して、粗生成物を濃塩基の混合物（例えば、メタノール及び水中のＫＯＨ）に溶解する。この反応混合物を約６０℃で約１．５時間撹拌し、冷却し、酸性にして濃縮する。沈殿物を濾過により回収して、更に精製（例えば、ジエチルエーテル／メタノールからの結晶化により）することにより、式（VI）の化合物を得る。
有機酸（例えば、酢酸）中の式（Ｖ）の市販化合物（例えば、３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾール）と式（IV）の化合物との撹拌混合物を還流条件下で約１．５時間加熱する。この反応混合物から溶媒を留去して、粗生成物を濃塩基の混合物（例えば、メタノール及び水中のＫＯＨ）に溶解する。この反応混合物を約６０℃で約１．５時間撹拌し、冷却し、酸性にして濃縮する。沈殿物を濾過により回収して、更に精製（例えば、ジエチルエーテル／メタノールからの結晶化により）することにより、式（VI）の化合物を得る。
一般手順（II）（オキサジアゾール）
本発明の式（Ｉ）の化合物は、経路ａ）又は経路ｂ）のいずれかにより得ることができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、経路ａ）又は経路ｂ）のいずれかにより得ることができる。
経路ａ）では、ＤＭＦ（５ml）中のカルボン酸（０．５mmol）の撹拌溶液に、室温で式（VII）の化合物（例えば、１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（０．７５mmol））を加え、この反応混合物を室温で２時間撹拌させておく。対応する式（VIII）の化合物（例えば、Ｎ−ヒドロキシ−アミジン（０．７５mmol））を加え、この反応混合物を８０℃で１５時間撹拌して、蒸発乾固する。酢酸（７．５ml）を加え、この撹拌反応混合物を還流条件下で４時間加熱して、溶媒を留去する。シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、結晶化することにより、最終生成物を得た。
経路ｂ）では、式（Ｘ）の市販カルボン酸を、式（IX）の化合物に加える。式（IX）の化合物は、対応するニトリルから、式（VIII）の化合物の合成に関して記載されたものと同じ方法により調製する（本明細書の以下を参照のこと：中間体化合物：式（VIII）及び（IX）のＮ−ヒドロキシ−アミジン類の合成、並びに実施例Ｂ．１〜Ｂ．６）。
式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩は、代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストであり、そして精神病、統合失調症、アルツハイマー病、認識障害及び記憶障害のような、急性及び／又は慢性神経障害の治療又は予防に使用することができる。他の処置可能な適応症は、バイパス手術又は移植、脳への血液供給不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠に起因する低酸素症、心停止及び低血糖症に起因する脳機能の制限である。更に別の処置可能な適応症は、慢性及び急性疼痛、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、ＡＩＤＳに起因する認知症、眼球損傷、網膜症、特発性パーキンソン病又は薬剤性パーキンソン病、並びに例えば、筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、精神病、アヘン耽溺、不安、嘔吐、ジスキネジア、鬱病、結腸癌、睡眠障害、概日リズムの障害及び神経膠腫のような、グルタミン酸欠乏機能に至る症状である。
式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩は、例えば、製剤の剤形にして、医薬として使用することができる。この製剤は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば、注射液の剤形で非経口的にも行うことができる。
式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩は、製剤の製造のために、薬剤学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用に適した担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類などであるが、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合に通常は担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール類、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。アルコール類、ポリオール類、グリセロール、植物油などのような補助剤は、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の水性注射液に使用することができるが、概して必要とされない。坐剤に適した担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール類などである。
更に、本製剤は、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させるための塩類、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含んでもよい。これらはまた、更に他の治療上有用な物質を含んでもよい。
前述のように、式（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩及び治療上不活性な賦形剤を含む医薬もまた、本発明の目的であり、また、１種以上の式（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩と、必要に応じて、１種以上の他の治療上有用な物質とを、１種以上の治療上不活性な担体と一緒にガレヌス製剤の投与剤形にすることを特徴とする、このような医薬の製造方法も同様に本発明の目的である。
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然ながら、各具体例における個々の要求に適合させられよう。一般には、経口又は非経口投与に有効な用量は、０．０１〜２０mg/kg/日の間であり、０．１〜１０mg/kg/日の用量が、前述の全ての適応症に好ましい。よって体重７０kgである成人の１日用量は、１日に０．７〜１４００mg、好ましくは１日に７mgと７００mgとの間にある。
本発明はまた、特に上述の類の急性及び／又は慢性神経障害の制御又は予防用の、医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩の使用に関する。
本発明の化合物は、II群ｍＧｌｕ受容体アンタゴニストである。本化合物は、後述の測定法で測定されるとき、０．１５０μM以下、典型的には０．０３０μM以下、そして理想的には０．０１０μM以下の活性を示す。以下の表には、幾つかの好ましい化合物の幾つかの具体的なＫi値が記載される。
ｍＧｌｕ２をトランスフェクトしたＣＨＯ細胞膜への［3Ｈ］−ＬＹ３５４７４０の結合。
トランスフェクション及び細胞培養
ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔII中にラットｍＧｌｕ２受容体タンパク質をコードするｃＤＮＡを、インビトロジェン社（Invitrogen Ltd）（ペーズリー、英国）製の真核生物発現ベクターのｐｃＤＮＡ Ｉ−ａｍｐにサブクローン化した。このベクター作成体（ｐｃＤ１ｍＧＲ２）は、ネオマイシン耐性の遺伝子をコードするｐｓｖＮｅｏプラスミドと共に、ChenとOkayama（1988）により報告されたリン酸カルシウム法の変法により、ＣＨＯ細胞に同時トランスフェクトした。細胞は、Ｌ−グルタミンを減少（最終濃度２mM）させ、ギブコ−インビトロジェン（Gibco-Invitrogen）（カールズバッド、カリフォルニア州、米国）製の１０％透析ウシ胎仔血清を加えたダルベッコー修飾イーグル培地で維持培養した。選択は、Ｇ−４１８（最終１０００ug/ml）及びα−メチル−４−カルボキシフェニルグリシン（ＭＣＰＧ）の存在下で行った。クローンは、５μg全ＲＮＡの逆転写と、これに続くＰＣＲ［６０mMトリスＨＣｌ（ｐＨ１０）、１５mM（ＮＨ4）2ＳＯ4、２mM ＭｇＣｌ2、２５単位/ml Ｔａｑポリメラーゼ中のｍＧｌｕ２受容体特異的プライマーの5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3'及び5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3'を用い、３０サイクルの６０℃１分間のアニーリング、７２℃３０秒間の伸長、及び９５℃１分間の変性を伴う］により同定した。
トランスフェクション及び細胞培養
ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔII中にラットｍＧｌｕ２受容体タンパク質をコードするｃＤＮＡを、インビトロジェン社（Invitrogen Ltd）（ペーズリー、英国）製の真核生物発現ベクターのｐｃＤＮＡ Ｉ−ａｍｐにサブクローン化した。このベクター作成体（ｐｃＤ１ｍＧＲ２）は、ネオマイシン耐性の遺伝子をコードするｐｓｖＮｅｏプラスミドと共に、ChenとOkayama（1988）により報告されたリン酸カルシウム法の変法により、ＣＨＯ細胞に同時トランスフェクトした。細胞は、Ｌ−グルタミンを減少（最終濃度２mM）させ、ギブコ−インビトロジェン（Gibco-Invitrogen）（カールズバッド、カリフォルニア州、米国）製の１０％透析ウシ胎仔血清を加えたダルベッコー修飾イーグル培地で維持培養した。選択は、Ｇ−４１８（最終１０００ug/ml）及びα−メチル−４−カルボキシフェニルグリシン（ＭＣＰＧ）の存在下で行った。クローンは、５μg全ＲＮＡの逆転写と、これに続くＰＣＲ［６０mMトリスＨＣｌ（ｐＨ１０）、１５mM（ＮＨ4）2ＳＯ4、２mM ＭｇＣｌ2、２５単位/ml Ｔａｑポリメラーゼ中のｍＧｌｕ２受容体特異的プライマーの5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3'及び5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3'を用い、３０サイクルの６０℃１分間のアニーリング、７２℃３０秒間の伸長、及び９５℃１分間の変性を伴う］により同定した。
膜調製
上記のように培養した細胞を回収し、冷ＰＢＳで３回洗浄して、−８０℃で凍結した。このペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含む冷２０mM ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁して、ポリトロン（キネマティカ社（Kinematica, AG）、リッタウ（Littau）、スイス）により１０，０００rpmで１０秒間ホモジェナイズした。４℃で３０分間の遠心分離後、ペレットを同じ緩衝液で１回、及び０．１mM ＥＤＴＡを含む冷２０mM ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ７．４）で１回洗浄した。タンパク質含量は、ウシ血清アルブミンを標準物質として用いる、ピアース・ペルビオ（Pierce-Perbio）（ロックフォード、イリノイ州、米国）製のマイクロＢＣＡ法を利用して測定した。
上記のように培養した細胞を回収し、冷ＰＢＳで３回洗浄して、−８０℃で凍結した。このペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含む冷２０mM ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁して、ポリトロン（キネマティカ社（Kinematica, AG）、リッタウ（Littau）、スイス）により１０，０００rpmで１０秒間ホモジェナイズした。４℃で３０分間の遠心分離後、ペレットを同じ緩衝液で１回、及び０．１mM ＥＤＴＡを含む冷２０mM ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ７．４）で１回洗浄した。タンパク質含量は、ウシ血清アルブミンを標準物質として用いる、ピアース・ペルビオ（Pierce-Perbio）（ロックフォード、イリノイ州、米国）製のマイクロＢＣＡ法を利用して測定した。
［3Ｈ］−ＬＹ３５４７４０の結合
解凍後、膜を、２mM ＭｇＣｌ2を含む冷５０mMトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７）（結合緩衝液）に再懸濁した。このアッセイ中の膜の最終濃度は、２５μgタンパク質/mlであった。阻害実験は、室温で１時間、種々の濃度の被験化合物の存在下で１０nM［3Ｈ］−ＬＹ３５４７４０と共にインキュベートした膜により実施した。インキュベーション後、膜はワットマンＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターで濾過して、冷結合緩衝液で５回洗浄した。非特異結合は、１０μM ＤＣＧ IVの存在下で測定した。パーキンエルマー社（Perkin-Elmer）（ボストン、マサチューセッツ州、米国）製の１０mlのアルティマ・ゴールド（Ultima-gold）シンチレーション液を含むプラスチックバイアルへのフィルターの移し換え後、トリ−カーブ（Tri-Carb）２５００ＴＲカウンター（パッカード（Packard）、チューリッヒ、スイス）での液体シンチレーションにより放射活性を測定した。
解凍後、膜を、２mM ＭｇＣｌ2を含む冷５０mMトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７）（結合緩衝液）に再懸濁した。このアッセイ中の膜の最終濃度は、２５μgタンパク質/mlであった。阻害実験は、室温で１時間、種々の濃度の被験化合物の存在下で１０nM［3Ｈ］−ＬＹ３５４７４０と共にインキュベートした膜により実施した。インキュベーション後、膜はワットマンＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターで濾過して、冷結合緩衝液で５回洗浄した。非特異結合は、１０μM ＤＣＧ IVの存在下で測定した。パーキンエルマー社（Perkin-Elmer）（ボストン、マサチューセッツ州、米国）製の１０mlのアルティマ・ゴールド（Ultima-gold）シンチレーション液を含むプラスチックバイアルへのフィルターの移し換え後、トリ−カーブ（Tri-Carb）２５００ＴＲカウンター（パッカード（Packard）、チューリッヒ、スイス）での液体シンチレーションにより放射活性を測定した。
データ解析。
阻害曲線は、４パラメーターのロジスティック方程式に当てはめて、ＩＣ50値、及びヒル（Hill）係数を得た。
阻害曲線は、４パラメーターのロジスティック方程式に当てはめて、ＩＣ50値、及びヒル（Hill）係数を得た。
実施例
出発物質の合成
一般手順Ｉ及びIIにおいて使用される出発物質の大部分は市販されている。しかし、前記出発物質の幾つかは下記に概説した手順に従って調製し、特記のない限り、本明細書に記載の中間体化合物は新規な化合物である。一般手順Ｉ及びIIにおいて有用な残りの出発物質は、以下の調製についての実施例を考慮し、既知の方法を使用して調製してもよい。
出発物質の合成
一般手順Ｉ及びIIにおいて使用される出発物質の大部分は市販されている。しかし、前記出発物質の幾つかは下記に概説した手順に従って調製し、特記のない限り、本明細書に記載の中間体化合物は新規な化合物である。一般手順Ｉ及びIIにおいて有用な残りの出発物質は、以下の調製についての実施例を考慮し、既知の方法を使用して調製してもよい。
アセトフェノン誘導体（式IIの出発物質）の合成
実施例Ａ．１
４−メチル−３−トリフルオロメチル−アセトフェノン
ジエチルマロナート（１．９ml、１２mmol）をＤＭＳＯ（３ml）中のカリウムtert−ブタノラート（１．３９ｇ、１２mmol）の撹拌冷却（０℃）溶液に加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。白色の懸濁液に、室温で、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−アセトフェノン（１ｇ、５mmol）及びＤＭＳＯ（２ml）を加えた。反応混合物を６０℃で６時間、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し（０℃）、水（２ml）中の水酸化カリウム（１．０９ｇ、１９mmol）の溶液を加え、混合物を１００℃で２３時間撹拌した。混合物を氷／水（４０ml）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×４０ml）で抽出した。合わせた有機層を水（３×３０ml）及びブライン（３０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発した。粗生成物（０．９２ｇ）を、シリカゲル（ヘプタン／酢酸エチル ３：１）のカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、標記化合物（０．７６ｇ、７７％）を明黄色の液体として得た。MS (EI) 202.0 [M].
実施例Ａ．１
４−メチル−３−トリフルオロメチル−アセトフェノン
ジエチルマロナート（１．９ml、１２mmol）をＤＭＳＯ（３ml）中のカリウムtert−ブタノラート（１．３９ｇ、１２mmol）の撹拌冷却（０℃）溶液に加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。白色の懸濁液に、室温で、４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−アセトフェノン（１ｇ、５mmol）及びＤＭＳＯ（２ml）を加えた。反応混合物を６０℃で６時間、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し（０℃）、水（２ml）中の水酸化カリウム（１．０９ｇ、１９mmol）の溶液を加え、混合物を１００℃で２３時間撹拌した。混合物を氷／水（４０ml）に注ぎ、ジエチルエーテル（２×４０ml）で抽出した。合わせた有機層を水（３×３０ml）及びブライン（３０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発した。粗生成物（０．９２ｇ）を、シリカゲル（ヘプタン／酢酸エチル ３：１）のカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、標記化合物（０．７６ｇ、７７％）を明黄色の液体として得た。MS (EI) 202.0 [M].
実施例Ａ．２
４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−アセトフェノン
エタノール（３０ml）中のカリウムエタノラート（２．３６ｇ、２７mmol）の撹拌懸濁液に、室温で、エタノール（１０ml）中の４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−アセトフェノン（２．５ｇ、１２mmol）の溶液を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、蒸発した。氷／２Ｎ ＨＣｌ（５０ml）を加え、水層をジエチルエーテル（２×１００ml）で抽出した。合わせた有機層を氷水（５０ml）及びブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発して、標記化合物（２．９ｇ、９８％）を褐色の固体として得て、それを更に精製しないで使用した。MS (EI) 232.1 [M].
４−エトキシ−３−トリフルオロメチル−アセトフェノン
エタノール（３０ml）中のカリウムエタノラート（２．３６ｇ、２７mmol）の撹拌懸濁液に、室温で、エタノール（１０ml）中の４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−アセトフェノン（２．５ｇ、１２mmol）の溶液を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌し、蒸発した。氷／２Ｎ ＨＣｌ（５０ml）を加え、水層をジエチルエーテル（２×１００ml）で抽出した。合わせた有機層を氷水（５０ml）及びブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発して、標記化合物（２．９ｇ、９８％）を褐色の固体として得て、それを更に精製しないで使用した。MS (EI) 232.1 [M].
実施例Ａ．３
４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−アセトフェノン
ＤＭＳＯ（１５ml）中の４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−アセトフェノン（２．５ｇ、１２mmol）の撹拌溶液に、室温で、２，２，２−トリフルオロエタノール（１．７ｇ、１７mmol）及び水酸化カリウム（１．７４ｇ、２７mmol）を加えた。反応混合物を４０℃で３０分間撹拌し、氷／２Ｎ ＨＣｌ（５０ml）を加え、水層をジエチルエーテル（２×１００ml）で抽出した。合わせた有機層を氷水（５０ml）及びブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発して、標記化合物（３．６ｇ、９８％）を褐色の固体として得て、それを更に精製しないで使用した。MS (EI) 286.1 [M].
４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３−トリフルオロメチル−アセトフェノン
ＤＭＳＯ（１５ml）中の４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−アセトフェノン（２．５ｇ、１２mmol）の撹拌溶液に、室温で、２，２，２−トリフルオロエタノール（１．７ｇ、１７mmol）及び水酸化カリウム（１．７４ｇ、２７mmol）を加えた。反応混合物を４０℃で３０分間撹拌し、氷／２Ｎ ＨＣｌ（５０ml）を加え、水層をジエチルエーテル（２×１００ml）で抽出した。合わせた有機層を氷水（５０ml）及びブライン（５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発して、標記化合物（３．６ｇ、９８％）を褐色の固体として得て、それを更に精製しないで使用した。MS (EI) 286.1 [M].
実施例Ａ．４
３−メチル−４−トリフルオロメチル−アセトフェノン
１−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノンを以下の順序で調製した。
３−メチル−４−トリフルオロメチル−アセトフェノン
１−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノンを以下の順序で調製した。
工程１：５−メチル−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン
アルゴン雰囲気下で、ＤＭＳＯ（１５０ml）中のカリウムtert−ブタノラート（７１．６ｇ、６２５mmol）の懸濁液を、機械式撹拌機を取り付けた１．５Ｌのフラスコに入れた。次に、ジエチルマロナート（９７．９ml、６２５mmol）を、氷浴による冷却下、２０〜３０℃で滴下した。高粘度の白色の懸濁液に、市販の固体５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン［CAS-No. 35375-74-7］（６０．１４ｇ、２５０mmol）を１度に加え、混合物をＤＭＳＯ（１００ml）で希釈し、赤色の溶液を６０℃まで温め、６０℃で２０時間撹拌した。混合物を２３℃に冷却し、水（１００ml）中の水酸化カリウム（８５％、６５．２４ｇ、１mol）の溶液を滴下した。次に、混合物を１００℃に加熱し、更に４時間撹拌した。混合物を２３℃に冷却し、水（約１０００ml）で希釈し、３７％ＨＣｌ ３でｐＨ３に酸性化し、tert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）で３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発して、褐色の固体を得て、それを高温のヘプタンで磨砕し、濾別し、ヘプタンで洗浄して、標記化合物を褐色の固体として得て（５０．０ｇ、９１％）、それを更に精製しないで使用した。MS (ISN) 218.9 [M-H].
アルゴン雰囲気下で、ＤＭＳＯ（１５０ml）中のカリウムtert−ブタノラート（７１．６ｇ、６２５mmol）の懸濁液を、機械式撹拌機を取り付けた１．５Ｌのフラスコに入れた。次に、ジエチルマロナート（９７．９ml、６２５mmol）を、氷浴による冷却下、２０〜３０℃で滴下した。高粘度の白色の懸濁液に、市販の固体５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン［CAS-No. 35375-74-7］（６０．１４ｇ、２５０mmol）を１度に加え、混合物をＤＭＳＯ（１００ml）で希釈し、赤色の溶液を６０℃まで温め、６０℃で２０時間撹拌した。混合物を２３℃に冷却し、水（１００ml）中の水酸化カリウム（８５％、６５．２４ｇ、１mol）の溶液を滴下した。次に、混合物を１００℃に加熱し、更に４時間撹拌した。混合物を２３℃に冷却し、水（約１０００ml）で希釈し、３７％ＨＣｌ ３でｐＨ３に酸性化し、tert−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）で３回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発して、褐色の固体を得て、それを高温のヘプタンで磨砕し、濾別し、ヘプタンで洗浄して、標記化合物を褐色の固体として得て（５０．０ｇ、９１％）、それを更に精製しないで使用した。MS (ISN) 218.9 [M-H].
工程２：１−ブロモ−５−メチル−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン
アセトニトリル（４５０ml）中の亜硝酸tert−ブチル（４５．３３ml、３８２mmol）及び臭化銅（II）（７６．１ｇ、３４１mmol）の急速に撹拌した混合物に、６５℃で、工程１の固体５−メチル−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン（５０．０ｇ、２２７mmol）を注意深く加えた。添加が完了した後、６５℃で更に１時間撹拌を続けた。混合物を２３℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（１０００ml）に注ぎ、ＴＢＭＥで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、褐色の油状物が残り、それを、ヘプタン／酢酸エチル ９：１を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の液体（４９．８ｇ、７７％）として得た。MS (EI) 283.0 [M]及び285.0 [M+2].
アセトニトリル（４５０ml）中の亜硝酸tert−ブチル（４５．３３ml、３８２mmol）及び臭化銅（II）（７６．１ｇ、３４１mmol）の急速に撹拌した混合物に、６５℃で、工程１の固体５−メチル−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン（５０．０ｇ、２２７mmol）を注意深く加えた。添加が完了した後、６５℃で更に１時間撹拌を続けた。混合物を２３℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（１０００ml）に注ぎ、ＴＢＭＥで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、褐色の油状物が残り、それを、ヘプタン／酢酸エチル ９：１を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の液体（４９．８ｇ、７７％）として得た。MS (EI) 283.0 [M]及び285.0 [M+2].
工程３：５−メチル−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（１８０ml）中の工程２で得た１−ブロモ−５−メチル−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（４９．８０ｇ、１７５mmol）及びシアン化銅（Ｉ）（１６．５ｇ、１８４mmol）の混合物を１５０℃まで加熱し、窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。混合物を２３℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ＴＢＭＥで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、褐色の油状物が残り、それを、ヘプタン／酢酸エチル ４：１−＞２：１を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た（３５．４８ｇ、８８％）。MS (EI) 230.1 [M].
１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（１８０ml）中の工程２で得た１−ブロモ−５−メチル−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（４９．８０ｇ、１７５mmol）及びシアン化銅（Ｉ）（１６．５ｇ、１８４mmol）の混合物を１５０℃まで加熱し、窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。混合物を２３℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ＴＢＭＥで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、褐色の油状物が残り、それを、ヘプタン／酢酸エチル ４：１−＞２：１を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た（３５．４８ｇ、８８％）。MS (EI) 230.1 [M].
工程４：２−アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
鉄粉（３７．４２ｇ、６７０mmol）を、メタノール（７５ml）及び３７％ＨＣｌ（９３ml）中の、工程３で得た微粉砕した５−メチル−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（３４．５８ｇ、１５０mmol）の撹拌懸濁液に少量ずつ加えた。内部温度を、外側水浴による冷却により４０〜６０℃に保持した。得られた褐色の溶液を５０℃で１時間撹拌し、緑色の懸濁液を得た。混合物を氷冷水（６００ml）に注ぎ、沈殿した固体を濾別し、水で洗浄して、緑色の固体を得て、それを沸騰したエタノール（７００ml）に溶解し、活性炭（約１０ｇ）を加え、混合物を１時間還流した。高温の溶液を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発して、標記化合物を黄褐色の固体として得て（２３．５５ｇ、７８％）、それを更に精製しないで使用した。MS (EI) 200.1 [M].
鉄粉（３７．４２ｇ、６７０mmol）を、メタノール（７５ml）及び３７％ＨＣｌ（９３ml）中の、工程３で得た微粉砕した５−メチル−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（３４．５８ｇ、１５０mmol）の撹拌懸濁液に少量ずつ加えた。内部温度を、外側水浴による冷却により４０〜６０℃に保持した。得られた褐色の溶液を５０℃で１時間撹拌し、緑色の懸濁液を得た。混合物を氷冷水（６００ml）に注ぎ、沈殿した固体を濾別し、水で洗浄して、緑色の固体を得て、それを沸騰したエタノール（７００ml）に溶解し、活性炭（約１０ｇ）を加え、混合物を１時間還流した。高温の溶液を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発して、標記化合物を黄褐色の固体として得て（２３．５５ｇ、７８％）、それを更に精製しないで使用した。MS (EI) 200.1 [M].
工程５：３−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
乾燥ＴＨＦ（３５０ml）中の工程４で得た２−アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（２３．３４ｇ、１１７mmol）の溶液に、亜硝酸イソアミル（３４．３ml、２５７mmol）を加え、混合物を２０時間還流した。亜硝酸イソアミル（１６．６ml、１２９mmol）を更に加え、混合物を更に２０時間還流した。混合物を２３℃に冷却し、ＴＢＭＥで希釈し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、褐色の油状物が残り（２５．８２ｇ）、それをバルブ・ツー・バルブ蒸留により精製して、黄色の液体として得て（２０．１１ｇ）、それを最後に蒸留により精製して、標記化合物を黄色の液体として得た（１７．１０ｇ、７９％；０．８mbarで沸点３８〜４２℃）。MS (EI) 185.1 [M].
乾燥ＴＨＦ（３５０ml）中の工程４で得た２−アミノ−５−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（２３．３４ｇ、１１７mmol）の溶液に、亜硝酸イソアミル（３４．３ml、２５７mmol）を加え、混合物を２０時間還流した。亜硝酸イソアミル（１６．６ml、１２９mmol）を更に加え、混合物を更に２０時間還流した。混合物を２３℃に冷却し、ＴＢＭＥで希釈し、有機層を１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、褐色の油状物が残り（２５．８２ｇ）、それをバルブ・ツー・バルブ蒸留により精製して、黄色の液体として得て（２０．１１ｇ）、それを最後に蒸留により精製して、標記化合物を黄色の液体として得た（１７．１０ｇ、７９％；０．８mbarで沸点３８〜４２℃）。MS (EI) 185.1 [M].
工程６：３−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸
ジオキサン（９０ml）中の工程５で得た３−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１６．２５ｇ、８８mmol）及び３Ｎ ＮａＯＨ（８８ml、２６４mmol）の混合物を１８時間還流した。混合物を２３℃に冷却し、ＴＢＭＥで希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＴＢＭＥで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物がオフホワイトの固体として残り（１４．４６ｇ、８１％）、それを更に精製しないで使用した。MS (ISN) 203.1 [M-H].
ジオキサン（９０ml）中の工程５で得た３−メチル−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１６．２５ｇ、８８mmol）及び３Ｎ ＮａＯＨ（８８ml、２６４mmol）の混合物を１８時間還流した。混合物を２３℃に冷却し、ＴＢＭＥで希釈し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＴＢＭＥで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物がオフホワイトの固体として残り（１４．４６ｇ、８１％）、それを更に精製しないで使用した。MS (ISN) 203.1 [M-H].
工程７：Ｎ−メトキシ−３，Ｎ−ジメチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ＤＣＭ（２３０ml）中の工程６で得た３−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（１４．１ｇ、６９．１mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．７８ｇ、１１１mmol）、Ｎ−メチルモルホリン（１２．１４ml、１１１mmol）及び４−ＤＭＡＰ（８４４mg、６９１mmol）の懸濁液に、０℃で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１５．９８ｇ、８２．９mmol）及びＤＭＦ（８５ml）を加えた。混合物を２３℃まで温め、窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。混合物をＴＢＭＥで希釈し、水、及びブラインで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物が褐色の油状物として残り（１６．９２ｇ、９９％）、それを更に精製しないで使用した。MS (ISP) 248.0 [M+H].
ＤＣＭ（２３０ml）中の工程６で得た３−メチル−４−トリフルオロメチル−安息香酸（１４．１ｇ、６９．１mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．７８ｇ、１１１mmol）、Ｎ−メチルモルホリン（１２．１４ml、１１１mmol）及び４−ＤＭＡＰ（８４４mg、６９１mmol）の懸濁液に、０℃で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１５．９８ｇ、８２．９mmol）及びＤＭＦ（８５ml）を加えた。混合物を２３℃まで温め、窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。混合物をＴＢＭＥで希釈し、水、及びブラインで２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物が褐色の油状物として残り（１６．９２ｇ、９９％）、それを更に精製しないで使用した。MS (ISP) 248.0 [M+H].
工程８：１−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン
ＴＨＦ（２８０ml）中の工程７で得たＮ−メトキシ−３，Ｎ−ジメチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１６．９０ｇ、６８．３６mmol）の溶液に、−５℃で、ジエチルエーテル（４５．６ml、１３６．７mmol）中の３Ｍ臭化メチルマグネシウム溶液を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次に２３℃まで温め、撹拌を、窒素雰囲気下、２３℃で更に１．５時間続けた。次に、１Ｎ ＨＣｌ（１００ml）を混合物に滴下し、撹拌を３０分間続けた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物が明褐色の液体として残り（１２．８７ｇ、９３．１％）、それを更に精製しないで使用した。MS (EI) 202.1 [M].
ＴＨＦ（２８０ml）中の工程７で得たＮ−メトキシ−３，Ｎ−ジメチル−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１６．９０ｇ、６８．３６mmol）の溶液に、−５℃で、ジエチルエーテル（４５．６ml、１３６．７mmol）中の３Ｍ臭化メチルマグネシウム溶液を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次に２３℃まで温め、撹拌を、窒素雰囲気下、２３℃で更に１．５時間続けた。次に、１Ｎ ＨＣｌ（１００ml）を混合物に滴下し、撹拌を３０分間続けた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物が明褐色の液体として残り（１２．８７ｇ、９３．１％）、それを更に精製しないで使用した。MS (EI) 202.1 [M].
実施例Ａ．５
３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−アセトフェノン
１−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノンを以下の順序で調製した。
３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−アセトフェノン
１−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノンを以下の順序で調製した。
工程１：５−エトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン
ＥｔＯＨ（５００ml）に、金属カリウム（約２１ｇ、約５３７mmol）を加え、激しい反応を氷浴で冷却しなければならなかった。金属カリウムが溶解するまで撹拌を続けた。市販の固体５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン［CAS-No. 35375-74-7］（５７．７４ｇ、２４０mmol）を一度に加え、得られた暗赤色の混合物を５５〜６０℃で４日間撹拌した。温かい反応混合物をゆっくりとＨ2Ｏ（約２０００ml）に注ぎ、ｐＨを濃ＨＣｌでｐＨ２に調整し、黄色の沈殿物を濾別し、Ｈ2Ｏで洗浄し、６０℃で自然乾燥して、黄色の固体を得て（５７．８１ｇ、９６％）、それを更に精製しないで使用した。MS (ISN) 249 [M-H].
ＥｔＯＨ（５００ml）に、金属カリウム（約２１ｇ、約５３７mmol）を加え、激しい反応を氷浴で冷却しなければならなかった。金属カリウムが溶解するまで撹拌を続けた。市販の固体５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン［CAS-No. 35375-74-7］（５７．７４ｇ、２４０mmol）を一度に加え、得られた暗赤色の混合物を５５〜６０℃で４日間撹拌した。温かい反応混合物をゆっくりとＨ2Ｏ（約２０００ml）に注ぎ、ｐＨを濃ＨＣｌでｐＨ２に調整し、黄色の沈殿物を濾別し、Ｈ2Ｏで洗浄し、６０℃で自然乾燥して、黄色の固体を得て（５７．８１ｇ、９６％）、それを更に精製しないで使用した。MS (ISN) 249 [M-H].
工程２：１−ブロモ−５−エトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン
工程１で得た固体の５−エトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン（５７．８１ｇ、２３１mmol）を、アセトニトリル（４６２ml）中の亜硝酸tert−ブチル（４５．８ml、３４７mmol）及び無水臭化銅（II）（７７．４ｇ、３４７mmol）の急速に撹拌した混合物にゆっくりと１５分間かけて加え、それを油浴中で６５℃に加熱した。６５℃での撹拌を３０分間続け、反応混合物を２３℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、固体ＮａＣｌで飽和し、ＴＢＭＥで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、暗褐色の油状物が残った（７４．５ｇ）。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を黄色の固体として得た（６３．０３ｇ、８７％）。MS (EI) 313.0 [M]及び315.0 [M+2].
工程１で得た固体の５−エトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン（５７．８１ｇ、２３１mmol）を、アセトニトリル（４６２ml）中の亜硝酸tert−ブチル（４５．８ml、３４７mmol）及び無水臭化銅（II）（７７．４ｇ、３４７mmol）の急速に撹拌した混合物にゆっくりと１５分間かけて加え、それを油浴中で６５℃に加熱した。６５℃での撹拌を３０分間続け、反応混合物を２３℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、固体ＮａＣｌで飽和し、ＴＢＭＥで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、暗褐色の油状物が残った（７４．５ｇ）。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を黄色の固体として得た（６３．０３ｇ、８７％）。MS (EI) 313.0 [M]及び315.0 [M+2].
工程３：５−エトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
ＮＭＰ（１９７ml）中の工程２で得た１−ブロモ−５−エトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（６１．８１ｇ、１９７mmol）及びＣｕＣＮ（１８．５１ｇ、２０７mmol）の混合物を１５０℃に３０分間加熱した。２３℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ＴＢＭＥで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、褐色の油状物が残った。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を黄色の固体として得た（４６．７３ｇ、９１％）。MS (EI) 260.1 [M].
ＮＭＰ（１９７ml）中の工程２で得た１−ブロモ−５−エトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（６１．８１ｇ、１９７mmol）及びＣｕＣＮ（１８．５１ｇ、２０７mmol）の混合物を１５０℃に３０分間加熱した。２３℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ＴＢＭＥで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、褐色の油状物が残った。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を黄色の固体として得た（４６．７３ｇ、９１％）。MS (EI) 260.1 [M].
工程４：２−アミノ−５−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
鉄粉（４０．９６ｇ、７３３mmol）を、水浴による冷却で内部温度を４０〜５０℃に保持しながら、ＭｅＯＨ（８５ml）及び濃ＨＣｌ（１０２ml）中の工程３で得た微粉砕した５−エトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（４２．７９ｇ、１６４．５mmol）の撹拌した懸濁液に、５分間かけて少量ずつ加えた。得られた混合物を約５０℃で更に１時間撹拌し、次に氷冷Ｈ2Ｏ（７００ml）に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、沸騰したＥｔＯＨ（８００ml）に溶解し、活性炭（約１０ｇ）を加え、混合物を４５分間還流し、高温の溶液を濾過し、蒸発乾固すると、黄色の固体が残り（３１．８１ｇ、８４％）、それを更に精製しないで使用した。MS (EI) 230.1 [M].
鉄粉（４０．９６ｇ、７３３mmol）を、水浴による冷却で内部温度を４０〜５０℃に保持しながら、ＭｅＯＨ（８５ml）及び濃ＨＣｌ（１０２ml）中の工程３で得た微粉砕した５−エトキシ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（４２．７９ｇ、１６４．５mmol）の撹拌した懸濁液に、５分間かけて少量ずつ加えた。得られた混合物を約５０℃で更に１時間撹拌し、次に氷冷Ｈ2Ｏ（７００ml）に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、沸騰したＥｔＯＨ（８００ml）に溶解し、活性炭（約１０ｇ）を加え、混合物を４５分間還流し、高温の溶液を濾過し、蒸発乾固すると、黄色の固体が残り（３１．８１ｇ、８４％）、それを更に精製しないで使用した。MS (EI) 230.1 [M].
工程５：３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
乾燥ＴＨＦ（４１０ml）中の工程４で得た２−アミノ−５−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（３１．６２ｇ、１３７．４mmol）の溶液に、亜硝酸イソアミル（４０．４m１，３０２mmol）を加え、混合物を１６時間還流した。溶媒を減圧下で除去して、橙色の油状物を得て、それを飽和ＮａＨＣＯ3溶液に溶解し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、橙色の油状物が残り、それを、２度のKugelrohr蒸留（１．５mbarで１６０℃までの浴温度）により精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た（２５．０６ｇ、８５％）。MS (EI) 185.1 [M].
乾燥ＴＨＦ（４１０ml）中の工程４で得た２−アミノ−５−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（３１．６２ｇ、１３７．４mmol）の溶液に、亜硝酸イソアミル（４０．４m１，３０２mmol）を加え、混合物を１６時間還流した。溶媒を減圧下で除去して、橙色の油状物を得て、それを飽和ＮａＨＣＯ3溶液に溶解し、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、橙色の油状物が残り、それを、２度のKugelrohr蒸留（１．５mbarで１６０℃までの浴温度）により精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た（２５．０６ｇ、８５％）。MS (EI) 185.1 [M].
工程６：１−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン
乾燥ＴＨＦ（３０ml）中の工程５で得た３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（５．００ｇ、２３．２mmol）及び臭化銅（Ｉ）（１００mg、０．７mmol）及びtert−ブチルジメチルクロロシラン（４．２０ｇ、２７．９mmol）の溶液に、−７０℃で、ジエチルエーテル中の３Ｍ臭化メチルマグネシウム溶液（１３．２ml、３９．６mmol）を滴下した。混合物を−７０℃で１０分間撹拌し、次に０℃まで温め、撹拌を、窒素雰囲気下、０℃で更に２時間続けた。反応混合物を氷及び飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、褐色の油状物が残り、それをヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の液体として得た（１．８４ｇ、３４％）。MS (EI) 232 [M].
乾燥ＴＨＦ（３０ml）中の工程５で得た３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（５．００ｇ、２３．２mmol）及び臭化銅（Ｉ）（１００mg、０．７mmol）及びtert−ブチルジメチルクロロシラン（４．２０ｇ、２７．９mmol）の溶液に、−７０℃で、ジエチルエーテル中の３Ｍ臭化メチルマグネシウム溶液（１３．２ml、３９．６mmol）を滴下した。混合物を−７０℃で１０分間撹拌し、次に０℃まで温め、撹拌を、窒素雰囲気下、０℃で更に２時間続けた。反応混合物を氷及び飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、褐色の油状物が残り、それをヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の液体として得た（１．８４ｇ、３４％）。MS (EI) 232 [M].
実施例Ａ．６
３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−アセトフェノン
１−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−エタノンを以下の順序で調製した。
３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−アセトフェノン
１−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−エタノンを以下の順序で調製した。
工程１：２−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン
市販の５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン［CAS-No. 35375-74-7］（７２．２ｇ、３００mmol）をＤＭＳＯ（６００ml）に溶解し、２，２，２−トリフルオロエタノール（２７０ml）を２３℃で加え、僅かな発熱反応を氷浴で冷却した。ＫＯＨ（８５％、９９．０ｇ、１５００mmol）をゆっくりと加え、暗赤色の反応混合物を２３℃で４日間撹拌した。３Ｌフラスコに移し、氷浴による冷却下、Ｈ2Ｏ １５００mlを加え、３Ｎ ＨＣｌで酸性化し、２３℃で３時間撹拌し、黄色の沈殿物を濾別し、Ｈ2Ｏで洗浄し、６０℃で自然乾燥して、標記化合物を黄色の固体として得た（８９．４７ｇ、９８％）。MS (ISN) 303.1 [M-H].
市販の５−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン［CAS-No. 35375-74-7］（７２．２ｇ、３００mmol）をＤＭＳＯ（６００ml）に溶解し、２，２，２−トリフルオロエタノール（２７０ml）を２３℃で加え、僅かな発熱反応を氷浴で冷却した。ＫＯＨ（８５％、９９．０ｇ、１５００mmol）をゆっくりと加え、暗赤色の反応混合物を２３℃で４日間撹拌した。３Ｌフラスコに移し、氷浴による冷却下、Ｈ2Ｏ １５００mlを加え、３Ｎ ＨＣｌで酸性化し、２３℃で３時間撹拌し、黄色の沈殿物を濾別し、Ｈ2Ｏで洗浄し、６０℃で自然乾燥して、標記化合物を黄色の固体として得た（８９．４７ｇ、９８％）。MS (ISN) 303.1 [M-H].
工程２：１−ブロモ−２−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンゼン
工程１で得た固体の２−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン（２４．２８ｇ、８０mmol）を、アセトニトリル（１６０ml）中の亜硝酸tert−ブチル（１４．２３ml、１２０mmol）及び無水臭化銅（II）（２６．７５ｇ、１２０mmol）の急速に撹拌した混合物にゆっくりと１５分間かけて加え、それを油浴中で６５℃に加熱した。６５℃での撹拌を２時間続け、反応混合物を２３℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、固体ＮａＣｌで飽和し、ＴＢＭＥで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、暗褐色の油状物が残った（３５．５７ｇ）。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を橙色の固体として得て（３０．５４ｇ、１０４％）、それを更に精製しないで使用した。MS (EI) 367 [M]及び369 [M+2].
工程１で得た固体の２−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニルアミン（２４．２８ｇ、８０mmol）を、アセトニトリル（１６０ml）中の亜硝酸tert−ブチル（１４．２３ml、１２０mmol）及び無水臭化銅（II）（２６．７５ｇ、１２０mmol）の急速に撹拌した混合物にゆっくりと１５分間かけて加え、それを油浴中で６５℃に加熱した。６５℃での撹拌を２時間続け、反応混合物を２３℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、固体ＮａＣｌで飽和し、ＴＢＭＥで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、暗褐色の油状物が残った（３５．５７ｇ）。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を橙色の固体として得て（３０．５４ｇ、１０４％）、それを更に精製しないで使用した。MS (EI) 367 [M]及び369 [M+2].
工程３：２−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
ＮＭＰ（８３ml）中の工程２で得た１−ブロモ−２−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（３０．５４ｇ、８３．０mmol）及びＣｕＣＮ（７．８０ｇ、８７．１mmol）の混合物を１５０℃に３０分間加熱した。２３℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、暗褐色の油状物が残った（３３．９ｇ）。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９：１−＞４：１を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を黄色の固体として得た（２２．０５ｇ、８５％）。MS (EI) 314 [M].
ＮＭＰ（８３ml）中の工程２で得た１−ブロモ−２−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（３０．５４ｇ、８３．０mmol）及びＣｕＣＮ（７．８０ｇ、８７．１mmol）の混合物を１５０℃に３０分間加熱した。２３℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、暗褐色の油状物が残った（３３．９ｇ）。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９：１−＞４：１を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物を黄色の固体として得た（２２．０５ｇ、８５％）。MS (EI) 314 [M].
工程４：２−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
水浴による冷却で内部温度を２５〜３５℃に保持しながら、鉄粉（１５．８０ｇ、２８３．０mmol）を、ＭｅＯＨ（３２ml）及び濃ＨＣｌ（４０ml）中の工程３で得た微粉砕した２−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１９．９３ｇ、６３．４mmol）の撹拌した懸濁液に５分間かけて少量ずつ加えた。得られた混合物を約３０℃で更に１時間撹拌し、次に氷冷Ｈ2Ｏ（４００ml）に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、沸騰したＥｔＯＨ（４００ml）に溶解し、活性炭（約１０ｇ）を加え、混合物を４５分間還流し、高温の溶液を濾過し、蒸発乾固すると、暗緑色の固体が残り（１５．９６ｇ、８４％）、それを、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（１４．５６ｇ、８１％）。MS (ISN) 283 [M-H].
水浴による冷却で内部温度を２５〜３５℃に保持しながら、鉄粉（１５．８０ｇ、２８３．０mmol）を、ＭｅＯＨ（３２ml）及び濃ＨＣｌ（４０ml）中の工程３で得た微粉砕した２−ニトロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１９．９３ｇ、６３．４mmol）の撹拌した懸濁液に５分間かけて少量ずつ加えた。得られた混合物を約３０℃で更に１時間撹拌し、次に氷冷Ｈ2Ｏ（４００ml）に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、沸騰したＥｔＯＨ（４００ml）に溶解し、活性炭（約１０ｇ）を加え、混合物を４５分間還流し、高温の溶液を濾過し、蒸発乾固すると、暗緑色の固体が残り（１５．９６ｇ、８４％）、それを、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（１４．５６ｇ、８１％）。MS (ISN) 283 [M-H].
工程５：３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
乾燥ＴＨＦ（１５３ml）中の工程４で得た２−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１４．４７ｇ、５０．９mmol）の溶液に、亜硝酸イソアミル（１５．０ml、１１２．０mmol）を加え、混合物を２０時間還流した。溶媒を減圧下で除去して、橙色の油状物を得て、それをＴＢＭＥに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、褐色の固体が残り（１５．０５ｇ）、それをKugelrohr蒸留（１．２mbarで１５５℃までの浴温度）により精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た（１０．８３ｇ、７９％）。MS (EI) 269 [M].
乾燥ＴＨＦ（１５３ml）中の工程４で得た２−アミノ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１４．４７ｇ、５０．９mmol）の溶液に、亜硝酸イソアミル（１５．０ml、１１２．０mmol）を加え、混合物を２０時間還流した。溶媒を減圧下で除去して、橙色の油状物を得て、それをＴＢＭＥに溶解し、１Ｎ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、褐色の固体が残り（１５．０５ｇ）、それをKugelrohr蒸留（１．２mbarで１５５℃までの浴温度）により精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た（１０．８３ｇ、７９％）。MS (EI) 269 [M].
工程６：３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−安息香酸
ジオキサン（３３ml）中の工程５で得た３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（８．７５ｇ、３３mmol）及び３Ｍ ＮａＯＨ（Ｈ2Ｏ ３３ml中、３．９ｇ、９８mmol）の混合物を７．５時間還流した。氷に注ぎ、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、固体ＮａＣｌで飽和し、ＴＢＭＥで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物がオフホワイトの固体として残り（９．２２ｇ、９８％）、それを更に精製しないで使用した。MS (ISN) 286.9 [M-H].
ジオキサン（３３ml）中の工程５で得た３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（８．７５ｇ、３３mmol）及び３Ｍ ＮａＯＨ（Ｈ2Ｏ ３３ml中、３．９ｇ、９８mmol）の混合物を７．５時間還流した。氷に注ぎ、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、固体ＮａＣｌで飽和し、ＴＢＭＥで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物がオフホワイトの固体として残り（９．２２ｇ、９８％）、それを更に精製しないで使用した。MS (ISN) 286.9 [M-H].
工程７：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ＤＣＭ（１００ml）及びＤＭＦ（２０ml）中の工程６で得た３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−安息香酸（９．２２ｇ、３２mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．００ｇ、５１mmol）、Ｎ−メチルモルホリン（５．６２ml、５１mmol）及び４−ＤＭＡＰ（３９１mg、３．２mmol）の混合物に、０℃で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（７．３６ｇ、３８mmol）を加え、混合物を２３℃で１８時間撹拌した。氷冷１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ＴＢＭＥで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物が褐色の油状物として残り（１０．５５５ｇ、１００％）、それを更に精製しないで使用した。MS (EI) 331.0 [M].
ＤＣＭ（１００ml）及びＤＭＦ（２０ml）中の工程６で得た３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−安息香酸（９．２２ｇ、３２mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．００ｇ、５１mmol）、Ｎ−メチルモルホリン（５．６２ml、５１mmol）及び４−ＤＭＡＰ（３９１mg、３．２mmol）の混合物に、０℃で、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（７．３６ｇ、３８mmol）を加え、混合物を２３℃で１８時間撹拌した。氷冷１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ＴＢＭＥで抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物が褐色の油状物として残り（１０．５５５ｇ、１００％）、それを更に精製しないで使用した。MS (EI) 331.0 [M].
工程８：１−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−エタノン
ＴＨＦ（１００ml）中の工程７で得たＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１０．４６７ｇ、３２mmol）の溶液に、−５℃で、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ2Ｏ中３Ｍ、２１．１ml、６４mmol）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に２３℃まで温め、撹拌を２３℃で更に１．５時間続けた。０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（１５０ml）を滴下し、撹拌を２３℃で１５分間続け、混合物をＴＢＭＥで希釈し、相を分離し、有機層を水及びブライで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、黄色の固体が残り（９．０２１ｇ、１００％）、それを更に精製しないで使用した。MS (EI) 286.1 [M].
ＴＨＦ（１００ml）中の工程７で得たＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１０．４６７ｇ、３２mmol）の溶液に、−５℃で、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ2Ｏ中３Ｍ、２１．１ml、６４mmol）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に２３℃まで温め、撹拌を２３℃で更に１．５時間続けた。０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（１５０ml）を滴下し、撹拌を２３℃で１５分間続け、混合物をＴＢＭＥで希釈し、相を分離し、有機層を水及びブライで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、黄色の固体が残り（９．０２１ｇ、１００％）、それを更に精製しないで使用した。MS (EI) 286.1 [M].
中間体化合物：式（VIII）及び（IX）のＮ−ヒドロキシ−アミジンの合成
実施例Ｂ．Ｉ
Ｎ−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミジン
エタノール（１００ml）中の７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル［CAS-No. 851262-50-5］（２．０ｇ、５．６１mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７８ｇ、１１．２mmol）及び炭酸カリウム（２．３３ｇ、１６．８mmol）の撹拌混合物を還流条件下で３時間加熱した。反応混合物が室温に達した後、沈殿物を濾過により回収し、エタノール及び酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を蒸発し、粗生成物を、シリカゲル（酢酸エチル／ヘプタン）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．５１ｇ、６９％）を橙色の固体として得た。MS (ISP) 389.9 [(M+H)+] ;融点２５２℃。
実施例Ｂ．Ｉ
Ｎ−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミジン
エタノール（１００ml）中の７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル［CAS-No. 851262-50-5］（２．０ｇ、５．６１mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．７８ｇ、１１．２mmol）及び炭酸カリウム（２．３３ｇ、１６．８mmol）の撹拌混合物を還流条件下で３時間加熱した。反応混合物が室温に達した後、沈殿物を濾過により回収し、エタノール及び酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を蒸発し、粗生成物を、シリカゲル（酢酸エチル／ヘプタン）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．５１ｇ、６９％）を橙色の固体として得た。MS (ISP) 389.9 [(M+H)+] ;融点２５２℃。
実施例Ｂ．２
Ｎ−ヒドロキシ−５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボキサミジン
水（４．６ml）及びエタノール（１ml）中の５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボニトリル［CAS-No. 519055-65-3］（０．３１ｇ、１．６５mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２３ｇ、３．３１mmol）及び炭酸ナトリウム（０．１７５ｇ、１．６５mmol）の撹拌混合物を還流条件下で１．５時間加熱した。反応混合物を水（５０ml）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発した。粗生成物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘプタン）のフラッシュクロマトグラフィー及び結晶化（酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（０．２１ｇ、５８％）を白色の固体として得た。MS (ISN) 220.1 [(M-H)-]；融点１８９℃。
Ｎ−ヒドロキシ−５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボキサミジン
水（４．６ml）及びエタノール（１ml）中の５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボニトリル［CAS-No. 519055-65-3］（０．３１ｇ、１．６５mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２３ｇ、３．３１mmol）及び炭酸ナトリウム（０．１７５ｇ、１．６５mmol）の撹拌混合物を還流条件下で１．５時間加熱した。反応混合物を水（５０ml）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発した。粗生成物をシリカゲル（酢酸エチル／ヘプタン）のフラッシュクロマトグラフィー及び結晶化（酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ヘキサン）により精製して、標記化合物（０．２１ｇ、５８％）を白色の固体として得た。MS (ISN) 220.1 [(M-H)-]；融点１８９℃。
実施例Ｂ．３
Ｎ−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−］−８−カルボキサミジン
エタノール（５０ml）中の４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボニトリル［CAS-No. 851263-42-8］１．１６ｇ、３．２６mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４６ｇ、６．６２mmol）及び炭酸カリウム（１．３５ｇ、９．７７mmol）の撹拌混合物を還流条件下で３時間加熱した。沈殿物を濾過により回収し、エタノールで洗浄し、合わせた濾液を蒸発し、粗生成物をシリカゲル（酢酸エチル／エタノール ９５：５）のカラムクロマトグラフィー及びジエチルエーテル／ヘキサンからの結晶化により精製して、標記化合物（２５７mg、２０％）を赤色の固体として得た。MS (ISN) 388.2 [(M-H)-]；融点２１３℃。
Ｎ−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−］−８−カルボキサミジン
エタノール（５０ml）中の４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボニトリル［CAS-No. 851263-42-8］１．１６ｇ、３．２６mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４６ｇ、６．６２mmol）及び炭酸カリウム（１．３５ｇ、９．７７mmol）の撹拌混合物を還流条件下で３時間加熱した。沈殿物を濾過により回収し、エタノールで洗浄し、合わせた濾液を蒸発し、粗生成物をシリカゲル（酢酸エチル／エタノール ９５：５）のカラムクロマトグラフィー及びジエチルエーテル／ヘキサンからの結晶化により精製して、標記化合物（２５７mg、２０％）を赤色の固体として得た。MS (ISN) 388.2 [(M-H)-]；融点２１３℃。
実施例Ｂ．４
６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン
水（９５ml）及びエタノール（２１ml）中の市販の２−アミノ−５−シアノ−ピリジン［CAS-No. 4214- 73-7］（５．０ｇ、４２mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．５ｇ、０．２５mol）及び炭酸ナトリウム（３１．１ｇ、０．２９mol）の撹拌混合物を還流条件下で６時間加熱した。反応混合物を水（１５０ml）に注ぎ、酢酸エチル（４×１００ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発した。粗生成物をシリカゲル（酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ４：１：０．５）のカラムクロマトグラフィー及び結晶化（酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ヘキサン）により精製して、６−アミノ−ニコチンアミド（１．３９ｇ）及び標記化合物（１．４２ｇ、２２％）をオフホワイトの固体として得た。MS (EI) 152.1 [(M)+]；融点３００℃。
６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン
水（９５ml）及びエタノール（２１ml）中の市販の２−アミノ−５−シアノ−ピリジン［CAS-No. 4214- 73-7］（５．０ｇ、４２mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．５ｇ、０．２５mol）及び炭酸ナトリウム（３１．１ｇ、０．２９mol）の撹拌混合物を還流条件下で６時間加熱した。反応混合物を水（１５０ml）に注ぎ、酢酸エチル（４×１００ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発した。粗生成物をシリカゲル（酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ ４：１：０．５）のカラムクロマトグラフィー及び結晶化（酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ヘキサン）により精製して、６−アミノ−ニコチンアミド（１．３９ｇ）及び標記化合物（１．４２ｇ、２２％）をオフホワイトの固体として得た。MS (EI) 152.1 [(M)+]；融点３００℃。
実施例Ｂ．５
２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボキサミジン
エタノール（５７ml）中の市販の２−アミノ−５−シアノ−ピリミジン［CAS-No. 1753-48-6］（１．３９ｇ、１１．６mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６１ｇ、２３．２mol）及び炭酸カリウム（４．８ｇ、３４．７mol）の撹拌混合物を還流条件下で３時間加熱した。反応混合物を蒸発し、シリカゲル（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ ９：１）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．２８ｇ、７２％）をオフホワイトの固体として得た。MS (EI) 153.1 [(M)+]；融点２１８℃。
２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボキサミジン
エタノール（５７ml）中の市販の２−アミノ−５−シアノ−ピリミジン［CAS-No. 1753-48-6］（１．３９ｇ、１１．６mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６１ｇ、２３．２mol）及び炭酸カリウム（４．８ｇ、３４．７mol）の撹拌混合物を還流条件下で３時間加熱した。反応混合物を蒸発し、シリカゲル（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ ９：１）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（１．２８ｇ、７２％）をオフホワイトの固体として得た。MS (EI) 153.1 [(M)+]；融点２１８℃。
実施例Ｂ．６
２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルボキサミジン
水（８ml）及びエタノール（１６ml）中の市販の２−アミノ−４−シアノ−ピリジン［CAS-No. 42182- 27-4］（１．０ｇ、８．３９mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１７ｇ、１６．８mmol）及び炭酸ナトリウム（０．８９ｇ、８．３９mol）の撹拌混合物を還流条件下で３時間加熱した。反応混合物を蒸発し、水（１０ml）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収して、標記化合物（０．８７ｇ、６８％）をオフホワイトの固体として得た。MS (EI) 152.0 [(M)+]；融点１８８℃。
２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルボキサミジン
水（８ml）及びエタノール（１６ml）中の市販の２−アミノ−４−シアノ−ピリジン［CAS-No. 42182- 27-4］（１．０ｇ、８．３９mmol）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１７ｇ、１６．８mmol）及び炭酸ナトリウム（０．８９ｇ、８．３９mol）の撹拌混合物を還流条件下で３時間加熱した。反応混合物を蒸発し、水（１０ml）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収して、標記化合物（０．８７ｇ、６８％）をオフホワイトの固体として得た。MS (EI) 152.0 [(M)+]；融点１８８℃。
アセトフェノンからの中間体化合物：ピラゾロ−ピリミジンカルボン酸（式VIの中間体）の合成
中間体化合物の幾つか、例えば一般手順Ｉ及びIIに従って使用することのできるピラゾロ−ピリミジンカルボン酸誘導体は市販されている。しかし、前記中間体の幾つかは、下記に概説する手順に従ってアセトフェノンから調製した。また、特記のない限り、これらの化合物は新規である。当業者は、以下の調製についての実施例を考慮して、一般手順Ｉ及びIIにおいて有用な他のピラゾロ−ピリミジンカルボン酸誘導体を調製することができるであろう。
中間体化合物の幾つか、例えば一般手順Ｉ及びIIに従って使用することのできるピラゾロ−ピリミジンカルボン酸誘導体は市販されている。しかし、前記中間体の幾つかは、下記に概説する手順に従ってアセトフェノンから調製した。また、特記のない限り、これらの化合物は新規である。当業者は、以下の調製についての実施例を考慮して、一般手順Ｉ及びIIにおいて有用な他のピラゾロ−ピリミジンカルボン酸誘導体を調製することができるであろう。
実施例Ｃ．１
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
ａ）tert−ブチル−メチル−エーテル（３０ml）中のジフルオロ酢酸エチル（５．０ml、２１mmol）の撹拌溶液に、室温で、メタノール中のナトリウムメタノラートの５．４Ｍ溶液（４．６５ml、２５mmol）、続いてtert−ブチル−メチル−エーテル（１０ml）中の市販の４−トリフルオロメチル−アセトフェノン（４．０ｇ、２１mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１９時間撹拌し、氷／水（５０ml）に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌ（４０ml）で酸性化し、ジエチルエーテル（２×１００ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発して、粗４，４−ジフルオロ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタン−１，３−ジオン（５．８７ｇ）を黄色の液体として得て、それを更に精製しないで使用した。
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
ａ）tert−ブチル−メチル−エーテル（３０ml）中のジフルオロ酢酸エチル（５．０ml、２１mmol）の撹拌溶液に、室温で、メタノール中のナトリウムメタノラートの５．４Ｍ溶液（４．６５ml、２５mmol）、続いてtert−ブチル−メチル−エーテル（１０ml）中の市販の４−トリフルオロメチル−アセトフェノン（４．０ｇ、２１mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１９時間撹拌し、氷／水（５０ml）に注ぎ、２Ｎ ＨＣｌ（４０ml）で酸性化し、ジエチルエーテル（２×１００ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発して、粗４，４−ジフルオロ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタン−１，３−ジオン（５．８７ｇ）を黄色の液体として得て、それを更に精製しないで使用した。
ｂ）酢酸（４５ml）中の市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾール（３．３８ｇ、２２mmol）及び４，４−ジフルオロ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタン−１，３−ジオン（５．８ｇ、２２mmol）の撹拌混合物を還流条件下で１．５時間加熱した。反応混合物を蒸発し、粗生成物（黄色の固体、８．５ｇ、２２mmol）をメタノール中の２Ｍ ＫＯＨ（１７６．５ml、０．３５mol）及び水（８５ml）の混合物に溶解した。反応混合物を６０℃で１．５時間撹拌し、氷／水（２００ml）に注ぎ、３Ｎ硫酸で酸性化し（ｐＨ＝４）、室温で３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、ジエチルエーテル／メタノールからの結晶化により更に精製して、標記化合物（４．５１ｇ、５７％）をオフホワイトの固体として得た。MS (ISP) 356.1 [(M-H)-];融点２６１℃。
実施例Ｃ．２
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のトリフルオロ酢酸エチル、市販の４−トリフルオロメチル−アセトフェノン及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。明黄色の固体。MS (EI) 374.9 [M]；融点２４８℃。
７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のトリフルオロ酢酸エチル、市販の４−トリフルオロメチル−アセトフェノン及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。明黄色の固体。MS (EI) 374.9 [M]；融点２４８℃。
実施例Ｃ．３
５−（４−クロロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のジフルオロ酢酸エチル、市販の４−クロロ−アセトフェノン及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。オフホワイトの固体。MS (ISP) 322.2 [(M-H)-]；融点２３２℃。
５−（４−クロロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のジフルオロ酢酸エチル、市販の４−クロロ−アセトフェノン及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。オフホワイトの固体。MS (ISP) 322.2 [(M-H)-]；融点２３２℃。
実施例Ｃ．４
５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のトリフルオロ酢酸エチル、市販の４−クロロ−アセトフェノン及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。オフホワイトの固体。MS (ISP) 340.0 [(M-H)-]；融点２３８℃。
５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のトリフルオロ酢酸エチル、市販の４−クロロ−アセトフェノン及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。オフホワイトの固体。MS (ISP) 340.0 [(M-H)-]；融点２３８℃。
実施例Ｃ．５
７−ジフルオロメチル−５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のジフルオロ酢酸エチル、３−メチル−４−トリフルオロ−アセトフェノン（実施例Ａ．４）、市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。オフホワイトの固体。MS (ISP) 370.1 [(M-H)-]；融点２１７℃。
７−ジフルオロメチル−５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のジフルオロ酢酸エチル、３−メチル−４−トリフルオロ−アセトフェノン（実施例Ａ．４）、市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。オフホワイトの固体。MS (ISP) 370.1 [(M-H)-]；融点２１７℃。
実施例Ｃ．６
５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のトリフルオロ酢酸エチル、市販の４−クロロ−３−メチル−アセトフェノン及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。オフホワイトの固体。MS (ISP) 354.0 [(M-H)-]；融点２４３℃。
５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のトリフルオロ酢酸エチル、市販の４−クロロ−３−メチル−アセトフェノン及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。オフホワイトの固体。MS (ISP) 354.0 [(M-H)-]；融点２４３℃。
実施例Ｃ．７
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のジフルオロ酢酸エチル、市販の３，４−ジクロロ−アセトフェノン及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。オフホワイトの固体。MS (ISP) 356.0 [(M-H)-]；融点２６３℃。
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のジフルオロ酢酸エチル、市販の３，４−ジクロロ−アセトフェノン及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。オフホワイトの固体。MS (ISP) 356.0 [(M-H)-]；融点２６３℃。
実施例Ｃ．８
５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のトリフルオロ酢酸エチル、３−メチル−４−トリフルオロ−アセトフェノン（実施例Ａ．４）、市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。オフホワイトの固体。MS (ISP) 388.1 [(M-H)-]；融点２５０℃。
５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のトリフルオロ酢酸エチル、３−メチル−４−トリフルオロ−アセトフェノン（実施例Ａ．４）、市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。オフホワイトの固体。MS (ISP) 388.1 [(M-H)-]；融点２５０℃。
実施例Ｃ．９
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のトリフルオロ酢酸エチル、市販の３，４−ジクロロ−アセトフェノン及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。明黄色の固体。MS (ISP) 374.1 [(M-H)-]；融点２６４℃。
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のトリフルオロ酢酸エチル、市販の３，４−ジクロロ−アセトフェノン及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。明黄色の固体。MS (ISP) 374.1 [(M-H)-]；融点２６４℃。
実施例Ｃ．１０
５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のトリフルオロ酢酸エチル、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ−４−トリフルオロ−アセトフェノン（実施例Ａ．６）及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。オフホワイトの固体。MS (ISP) 471.9 [(M-H)-]；融点２６４℃。
５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のトリフルオロ酢酸エチル、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ−４−トリフルオロ−アセトフェノン（実施例Ａ．６）及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。オフホワイトの固体。MS (ISP) 471.9 [(M-H)-]；融点２６４℃。
実施例Ｃ．１１
５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のトリフルオロ酢酸エチル、３−エトキシ−４−トリフルオロ−アセトフェノン（実施例Ａ．５）及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。オフホワイトの固体。MS (ISP) 418.0 [(M-H)-]；融点２６４℃。
５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のトリフルオロ酢酸エチル、３−エトキシ−４−トリフルオロ−アセトフェノン（実施例Ａ．５）及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。オフホワイトの固体。MS (ISP) 418.0 [(M-H)-]；融点２６４℃。
実施例Ｃ．１２
７−ジフルオロメチル−５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のジフルオロ酢酸エチル、３−エトキシ−４−トリフルオロ−アセトフェノン（実施例Ａ．５）及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。黄色の固体。MS (ISP) 400.2 [(M-H)-]；融点２４７℃。
７−ジフルオロメチル−５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のジフルオロ酢酸エチル、３−エトキシ−４−トリフルオロ−アセトフェノン（実施例Ａ．５）及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。黄色の固体。MS (ISP) 400.2 [(M-H)-]；融点２４７℃。
実施例Ｃ．１３
５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のジフルオロ酢酸エチル、市販の４−クロロ−３−メチル−アセトフェノン及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。明黄色の固体。MS (ISP) 336.0 [(M-H)-]；融点２３８℃。
５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のジフルオロ酢酸エチル、市販の４−クロロ−３−メチル−アセトフェノン及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。明黄色の固体。MS (ISP) 336.0 [(M-H)-]；融点２３８℃。
実施例Ｃ．１４
７−ジフルオロメチル−５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のジフルオロ酢酸エチル、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ−４−トリフルオロ−アセトフェノン（実施例Ａ．６）及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。オフホワイトの固体。MS (ISP) 454.2 [(M-H)-]；融点２６１℃。
７−ジフルオロメチル−５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のジフルオロ酢酸エチル、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ−４−トリフルオロ−アセトフェノン（実施例Ａ．６）及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。オフホワイトの固体。MS (ISP) 454.2 [(M-H)-]；融点２６１℃。
実施例Ｃ．１５
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のジフルオロ酢酸エチル、３−クロロ−４−トリフルオロメチル−アセトフェノン［CAS-No. 129322-80-1］及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。明赤色の固体。MS (ISP) 390.2 [(M-H)-]；融点２１６℃。
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のジフルオロ酢酸エチル、３−クロロ−４−トリフルオロメチル−アセトフェノン［CAS-No. 129322-80-1］及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。明赤色の固体。MS (ISP) 390.2 [(M-H)-]；融点２１６℃。
実施例Ｃ．１６
７−ジフルオロメチル−５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のジフルオロ酢酸エチル、市販の３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−アセトフェノン及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。明褐色の固体。MS (ISP) 374.1 [(M-H)-]；融点２３３℃。
７−ジフルオロメチル−５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のジフルオロ酢酸エチル、市販の３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−アセトフェノン及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。明褐色の固体。MS (ISP) 374.1 [(M-H)-]；融点２３３℃。
実施例Ｃ．１７
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のトリフルオロ酢酸エチル、３−クロロ−４−トリフルオロメチル−アセトフェノン［CAS-No. 129322-80-1］及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。明黄色の固体。MS (ISP) 408.0 [(M-H)-]；融点２４４℃。
５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のトリフルオロ酢酸エチル、３−クロロ−４−トリフルオロメチル−アセトフェノン［CAS-No. 129322-80-1］及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。明黄色の固体。MS (ISP) 408.0 [(M-H)-]；融点２４４℃。
実施例Ｃ．１８
５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のトリフルオロ酢酸エチル、市販の３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−アセトフェノン及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。明黄色の固体。MS (ISP) 392.0 [(M-H)-]；融点２１２℃。
５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のトリフルオロ酢酸エチル、市販の３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−アセトフェノン及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。明黄色の固体。MS (ISP) 392.0 [(M-H)-]；融点２１２℃。
実施例Ｃ．１９
５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のトリフルオロ酢酸エチル、市販の４−トリフルオロメトキシ−アセトフェノン及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。白色の固体。MS (ISP) 390.0 [(M-H)-]；融点２２５℃。
５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のトリフルオロ酢酸エチル、市販の４−トリフルオロメトキシ−アセトフェノン及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。白色の固体。MS (ISP) 390.0 [(M-H)-]；融点２２５℃。
実施例Ｃ．２０
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のジフルオロ酢酸エチル、市販の４−トリフルオロメトキシ−アセトフェノン及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。オフホワイトの固体。MS (ISP) 372.1 [(M-H)-]；融点２３１℃。
７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のジフルオロ酢酸エチル、市販の４−トリフルオロメトキシ−アセトフェノン及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。オフホワイトの固体。MS (ISP) 372.1 [(M-H)-]；融点２３１℃。
実施例Ｃ．２１
５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のトリフルオロ酢酸エチル、市販の３，４−ジフルオロ−アセトフェノン及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。明黄色の固体。MS (ISP) 342.0 [(M-H)-]；融点２７４℃。
５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のトリフルオロ酢酸エチル、市販の３，４−ジフルオロ−アセトフェノン及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。明黄色の固体。MS (ISP) 342.0 [(M-H)-]；融点２７４℃。
実施例Ｃ．２２
５−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
ａ．
３−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチル（１８．１ｇ、０．０８０mol）及び５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１３．７ｇ、０．０８８mol）の混合物を１６０℃で３時間撹拌した。酢酸エチル（４０ml）及びヘキサン（４０ml）を順次冷却混合物に加え、撹拌を０℃で０．５時間続けた。結晶を濾過により単離し、０．２Ｎ ＨＣｌ（８０ml）で１．２時間磨砕した。固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥して、５−（４−クロロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（１３．３ｇ、５２％）を得た。白色の固体。MS (ISN) 316.3 [(M-H)-]；融点１９０〜１９２℃。
５−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
ａ．
３−（４−クロロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチル（１８．１ｇ、０．０８０mol）及び５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１３．７ｇ、０．０８８mol）の混合物を１６０℃で３時間撹拌した。酢酸エチル（４０ml）及びヘキサン（４０ml）を順次冷却混合物に加え、撹拌を０℃で０．５時間続けた。結晶を濾過により単離し、０．２Ｎ ＨＣｌ（８０ml）で１．２時間磨砕した。固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥して、５−（４−クロロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（１３．３ｇ、５２％）を得た。白色の固体。MS (ISN) 316.3 [(M-H)-]；融点１９０〜１９２℃。
ｂ．
５−（４−クロロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（９．５３ｇ、０．０３mol）、オキシ塩化リン（１１．０ml、０．１２mol）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．３ml、０．０１mol）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発し、残留物を水とジクロロメタンに分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発した。残留固体を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、７−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６．８０ｇ、６７％）を得た。淡黄色の固体、MS (ISP) 336.0 [(M+H)+]；融点１３３〜１３５℃。
５−（４−クロロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシラート（９．５３ｇ、０．０３mol）、オキシ塩化リン（１１．０ml、０．１２mol）及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．３ml、０．０１mol）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発し、残留物を水とジクロロメタンに分配した。有機相を水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発した。残留固体を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、７−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６．８０ｇ、６７％）を得た。淡黄色の固体、MS (ISP) 336.0 [(M+H)+]；融点１３３〜１３５℃。
ｃ．
エタノール（６０ml）中の７−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．３４ｇ、１．０mmol）、トリエチルアミン（０．２８ml、２．０mmol）及び５％パラジウム炭（０．０３ｇ）の混合物を、水素雰囲気下、２０℃で１２分間撹拌した。触媒を濾過により除去し、溶液を蒸発した。残留物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発した。残留物を酢酸エチル／シクロヘキサンから結晶化して、５−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（０．１８ｇ、５９％）を得た。オフホワイトの固体；MS (ISP) 301.9 [(M+H)+]。
エタノール（６０ml）中の７−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．３４ｇ、１．０mmol）、トリエチルアミン（０．２８ml、２．０mmol）及び５％パラジウム炭（０．０３ｇ）の混合物を、水素雰囲気下、２０℃で１２分間撹拌した。触媒を濾過により除去し、溶液を蒸発した。残留物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で蒸発した。残留物を酢酸エチル／シクロヘキサンから結晶化して、５−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（０．１８ｇ、５９％）を得た。オフホワイトの固体；MS (ISP) 301.9 [(M+H)+]。
ｄ．
メタノール（４ml）中の５−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（０．１２ｇ、０．４mmol）及び０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４ml）の混合物を７０℃に２時間加熱した。混合物を冷却し、水（８ml）で希釈し、減圧下で濃縮した。３Ｎ ＨＣｌを加えて、水溶液をｐＨ２に酸性化した。沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、５−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（０．１１ｇ、１００％）を得た。オフホワイトの固体。MS (ISN) 272.3 [(M-H)-]；融点３０９〜３１１℃。
メタノール（４ml）中の５−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（０．１２ｇ、０．４mmol）及び０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４ml）の混合物を７０℃に２時間加熱した。混合物を冷却し、水（８ml）で希釈し、減圧下で濃縮した。３Ｎ ＨＣｌを加えて、水溶液をｐＨ２に酸性化した。沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥して、５−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（０．１１ｇ、１００％）を得た。オフホワイトの固体。MS (ISN) 272.3 [(M-H)-]；融点３０９〜３１１℃。
実施例Ｃ．２３
５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
３−（４−トリフルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルを実施例Ｃ．２２、工程ａ〜ｄに記載の手順と同様の手順に付すことにより、標記化合物を得た。白色の固体。NMR (DMSO-d6): d 7.97/8.52 (2 d, 2 x 2H), 7.98/9.41 (2 d, 2 x 1 H), 8.63 (s, IH), 12.46 (s, 1H) ppm.
５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
３−（４−トリフルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルを実施例Ｃ．２２、工程ａ〜ｄに記載の手順と同様の手順に付すことにより、標記化合物を得た。白色の固体。NMR (DMSO-d6): d 7.97/8.52 (2 d, 2 x 2H), 7.98/9.41 (2 d, 2 x 1 H), 8.63 (s, IH), 12.46 (s, 1H) ppm.
実施例Ｃ．２４
５−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ（１５ml）中の７−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．３４ｇ、１．０mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３５ｇ、０．３mmol）の溶液に、２０℃で、２Ｍジメチル亜鉛／トルエン溶液（１．３ml、３．６mmol）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下で２時間還流した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ml）を０℃でゆっくりと加えた後、混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を減圧下で蒸発し、残留物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：２ ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、５−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（０．１５ｇ）を白色の固体として得た。この物質を、実施例Ｃ．２２、工程ｄ）に記載の手順と同様の手順を用いて鹸化して、標記化合物を得た。白色の固体；MS (ISN) 286.0 [(M-H)-]；融点２３３〜２３５℃。
５−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ（１５ml）中の７−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．３４ｇ、１．０mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３５ｇ、０．３mmol）の溶液に、２０℃で、２Ｍジメチル亜鉛／トルエン溶液（１．３ml、３．６mmol）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下で２時間還流した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ml）を０℃でゆっくりと加えた後、混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を減圧下で蒸発し、残留物を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：２ ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、５−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（０．１５ｇ）を白色の固体として得た。この物質を、実施例Ｃ．２２、工程ｄ）に記載の手順と同様の手順を用いて鹸化して、標記化合物を得た。白色の固体；MS (ISN) 286.0 [(M-H)-]；融点２３３〜２３５℃。
実施例Ｃ．２５
７−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
３−（４−トリフルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルを実施例Ｃ．２２、工程ａ〜ｂに記載の手順と同様の手順に付し、実施例Ｃ．２４に記載の手順と同様の手順を、得られた生成物に適用して、標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP) 320.3 [(M-H)-]；融点２４４〜２４５℃。
７−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
３−（４−トリフルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルを実施例Ｃ．２２、工程ａ〜ｂに記載の手順と同様の手順に付し、実施例Ｃ．２４に記載の手順と同様の手順を、得られた生成物に適用して、標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISP) 320.3 [(M-H)-]；融点２４４〜２４５℃。
実施例Ｃ．２６
５−（４−クロロ−フェニル）−７−エチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ（５ml）中の７−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．０ｇ、３．０mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３５ｇ、０．３mmol）の溶液に、２０℃で、０．４Ｍ塩化エチル亜鉛／ＴＨＦ溶液（３０ml、１２mmol；２Ｍエチルマグネシウムクロリド／ＴＨＦ ６ml及び０．５Ｍ塩化亜鉛／ＴＨＦ ２４mlの混合物を０℃で１時間、続いて２０℃で１時間撹拌することにより新たに調製）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下で２時間還流した。飽和塩化アンモニウム水溶液（８ml）を０℃でゆっくりと加えた後、混合物を酢酸エチルと１０％塩化ナトリウム溶液に分配した。有機層を減圧下で蒸発し、残留物を、溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン（１：４ ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、５−（４−クロロ−フェニル）−７−エチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（０．５３ｇ、５４％）を得た。この物質を、実施例Ｃ．２２、工程ｄ）に記載の手順と同様の手順を用いて鹸化して、標記化合物を得た。白色の固体；MS (ISN) 330.1 [(M-H)-]；融点２２７℃。
５−（４−クロロ−フェニル）−７−エチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ（５ml）中の７−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．０ｇ、３．０mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．３５ｇ、０．３mmol）の溶液に、２０℃で、０．４Ｍ塩化エチル亜鉛／ＴＨＦ溶液（３０ml、１２mmol；２Ｍエチルマグネシウムクロリド／ＴＨＦ ６ml及び０．５Ｍ塩化亜鉛／ＴＨＦ ２４mlの混合物を０℃で１時間、続いて２０℃で１時間撹拌することにより新たに調製）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下で２時間還流した。飽和塩化アンモニウム水溶液（８ml）を０℃でゆっくりと加えた後、混合物を酢酸エチルと１０％塩化ナトリウム溶液に分配した。有機層を減圧下で蒸発し、残留物を、溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン（１：４ ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、５−（４−クロロ−フェニル）−７−エチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（０．５３ｇ、５４％）を得た。この物質を、実施例Ｃ．２２、工程ｄ）に記載の手順と同様の手順を用いて鹸化して、標記化合物を得た。白色の固体；MS (ISN) 330.1 [(M-H)-]；融点２２７℃。
実施例Ｃ．２７
５−（４−クロロ−フェニル）−７−プロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
塩化エチル亜鉛／ＴＨＦ溶液を０．４Ｍ塩化プロピル亜鉛／ＴＨＦ溶液（エチルマグネシウムクロリド及び塩化亜鉛から新たに調製）に代えた以外は、実施例Ｃ．２６に記載の手順と同様の手順にエチル７−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを付して、標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISN) 314.1 [(M-H)-]；融点２０８℃。
５−（４−クロロ−フェニル）−７−プロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
塩化エチル亜鉛／ＴＨＦ溶液を０．４Ｍ塩化プロピル亜鉛／ＴＨＦ溶液（エチルマグネシウムクロリド及び塩化亜鉛から新たに調製）に代えた以外は、実施例Ｃ．２６に記載の手順と同様の手順にエチル７−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを付して、標記化合物を得た。白色の固体。MS (ISN) 314.1 [(M-H)-]；融点２０８℃。
実施例Ｃ．２８
５−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ（２０ml）中の７−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４．０ｇ、１２．０mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．１５ｇ、１．０mmol）の溶液に、２０℃で、０．２５Ｍ塩化シクロプロピル亜鉛／ＴＨＦ懸濁液（約１９２ml、４８mol；０．５Ｍシクロプロピルマグネシウムブロミド／ＴＨＦ９６ml及び０．５Ｍ塩化亜鉛／ＴＨＦ（９６ml）の混合物を０℃で１時間、続いて２０℃で１時間撹拌することにより新たに調製）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下で２．５時間還流した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ml）を０℃でゆっくりと加えた後、混合物を酢酸エチルと１０％塩化ナトリウム溶液に分配した。有機層を減圧下で蒸発し、残留物を、溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン（１：４ ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、酢酸エチルからの結晶化の後、５−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（２．５４ｇ、６２％）をオフホワイトの固体として得た。融点１４１〜１４３℃。この物質を、実施例Ｃ．２２、工程ｄ）に記載の手順と同様の手順を用いて鹸化して、標記化合物を得た。オフホワイトの固体、MS (ISN) 312.3 [(M-H)-]；融点２４２〜２４３℃。
５−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ（２０ml）中の７−クロロ−５−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４．０ｇ、１２．０mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．１５ｇ、１．０mmol）の溶液に、２０℃で、０．２５Ｍ塩化シクロプロピル亜鉛／ＴＨＦ懸濁液（約１９２ml、４８mol；０．５Ｍシクロプロピルマグネシウムブロミド／ＴＨＦ９６ml及び０．５Ｍ塩化亜鉛／ＴＨＦ（９６ml）の混合物を０℃で１時間、続いて２０℃で１時間撹拌することにより新たに調製）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下で２．５時間還流した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ml）を０℃でゆっくりと加えた後、混合物を酢酸エチルと１０％塩化ナトリウム溶液に分配した。有機層を減圧下で蒸発し、残留物を、溶離剤として酢酸エチル／シクロヘキサン（１：４ ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、酢酸エチルからの結晶化の後、５−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸エチル（２．５４ｇ、６２％）をオフホワイトの固体として得た。融点１４１〜１４３℃。この物質を、実施例Ｃ．２２、工程ｄ）に記載の手順と同様の手順を用いて鹸化して、標記化合物を得た。オフホワイトの固体、MS (ISN) 312.3 [(M-H)-]；融点２４２〜２４３℃。
実施例Ｃ．２９
７−シクロプロピル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
実施例Ｃ．２２、工程ａ〜ｂに記載の手順と同様の手順に３−（４−トリフルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオナートを付し、実施例Ｃ．２８に記載の手順と同様の手順を得られた生成物に適用して、標記化合物を得た。オフホワイトの 固体。 MS （ＩSP） ３４６．３ ［(M-H)-］；融点 ２３３〜２３５℃。
７−シクロプロピル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
実施例Ｃ．２２、工程ａ〜ｂに記載の手順と同様の手順に３−（４−トリフルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオナートを付し、実施例Ｃ．２８に記載の手順と同様の手順を得られた生成物に適用して、標記化合物を得た。オフホワイトの 固体。 MS （ＩSP） ３４６．３ ［(M-H)-］；融点 ２３３〜２３５℃。
実施例Ｃ．３０
４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボン酸
１）
メタンスルホン酸（１０７ml）及びエタノール（４００ml）中の市販の５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２５ｇ、１９８mmol）の撹拌溶液を還流条件下で１２日間撹拌し、蒸発し、水（３００ml）を加えた。撹拌し、冷却（氷／水）しながら、ｐＨ＝６に達するまで、水酸化ナトリウム溶液（３２％）を加えた。水層を塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル（３×２００ml）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発し、粗生成物を結晶化（酢酸エチル／エタノール）により精製して、５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１３．７ｇ、４５％）を明褐色の固体として得た。MS (EI) 155.1 [(M)+]；融点１７８℃。
４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボン酸
１）
メタンスルホン酸（１０７ml）及びエタノール（４００ml）中の市販の５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２５ｇ、１９８mmol）の撹拌溶液を還流条件下で１２日間撹拌し、蒸発し、水（３００ml）を加えた。撹拌し、冷却（氷／水）しながら、ｐＨ＝６に達するまで、水酸化ナトリウム溶液（３２％）を加えた。水層を塩化ナトリウムで飽和し、酢酸エチル（３×２００ml）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発し、粗生成物を結晶化（酢酸エチル／エタノール）により精製して、５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１３．７ｇ、４５％）を明褐色の固体として得た。MS (EI) 155.1 [(M)+]；融点１７８℃。
２）
酢酸（１２０ml）中の４，４，４−トリフルオロ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタン−１，３−ジオン（１０．０ｇ、３５．２mmol）及び５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５．０ｇ、３２．２mmol）の混合物を２４時間還流し、蒸発した。粗生成物を、シリカゲル（酢酸エチル／ヘプタン）のカラムクロマトグラフィー及び結晶化（酢酸ジエチル／ヘキサン）により更に精製して、４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボン酸エチルエステル（５．６５ｇ、４３％）を黄色の固体として得た。MS (EI) 403.1 [(M)+]；融点２４３℃。
酢酸（１２０ml）中の４，４，４−トリフルオロ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ブタン−１，３−ジオン（１０．０ｇ、３５．２mmol）及び５−アミノ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５．０ｇ、３２．２mmol）の混合物を２４時間還流し、蒸発した。粗生成物を、シリカゲル（酢酸エチル／ヘプタン）のカラムクロマトグラフィー及び結晶化（酢酸ジエチル／ヘキサン）により更に精製して、４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボン酸エチルエステル（５．６５ｇ、４３％）を黄色の固体として得た。MS (EI) 403.1 [(M)+]；融点２４３℃。
３）
４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボン酸エチルエステル（５．６ｇ、１３．９mmol）、２Ｍ水酸化カリウム溶液（１１１ml）及び水（５５ml）の混合物を室温で５時間撹拌し、冷却し（氷水）、酢酸（３０ml）を加えた。混合物を蒸発し、酢酸（１５０ml）を加え、撹拌溶液を還流条件下で２０分間加熱した。反応混合物を蒸発し、水（１５０ml）を加え、続いて酢酸エチル（２×３００ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発した。粗生成物を、シリカゲル（酢酸エチル／ヘプタン １：１）のカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボン酸（１．９３ｇ、３７％）を黄色の固体として得た。MS (ISN) 374.3 [(M-H)-]；融点２３１℃。
４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボン酸エチルエステル（５．６ｇ、１３．９mmol）、２Ｍ水酸化カリウム溶液（１１１ml）及び水（５５ml）の混合物を室温で５時間撹拌し、冷却し（氷水）、酢酸（３０ml）を加えた。混合物を蒸発し、酢酸（１５０ml）を加え、撹拌溶液を還流条件下で２０分間加熱した。反応混合物を蒸発し、水（１５０ml）を加え、続いて酢酸エチル（２×３００ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５０ml）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発した。粗生成物を、シリカゲル（酢酸エチル／ヘプタン １：１）のカラムクロマトグラフィーにより更に精製して、４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボン酸（１．９３ｇ、３７％）を黄色の固体として得た。MS (ISN) 374.3 [(M-H)-]；融点２３１℃。
実施例Ｃ．３１
７−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のトリフルオロ酢酸エチル、市販の３−トリフルオロメチル−アセトフェノン及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。明黄色の固体。MS (EI) 375.0 [(M)+]；融点２１２℃。
７−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸
標記化合物を、一般手順Ｉに従って、市販のトリフルオロ酢酸エチル、市販の３−トリフルオロメチル−アセトフェノン及び市販の３−アミノ−４−エトキシカルボニル−ピラゾールから調製した。明黄色の固体。MS (EI) 375.0 [(M)+]；融点２１２℃。
実施例Ｃ．３２
８−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
工程１）（４−メトキシ−ベンジル）−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
ｎ−ブタノール（１００ml）中の２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（６４．８３ｇ、３５７mmol）、４−メトキシベンジルアミン（５６ml、４２９mmol）、及びＤＩＰＥＡ（７３．４ml、４２９mmol）混合物を３．５日間還流した（油浴温度１４０℃）。真空下で濃縮し、２５％ＨＣｌとＴＢＭＥに分配し、２５％ＨＣｌで有機層を２回再抽出し、３２％ＮａＯＨで水層をアルカリ性にし、ＴＢＭＥで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、褐色の油状物（１０５．２１ｇ、１０４％）が残った。真空蒸留により、標記化合物を無色の液体として得た（８３．７６６ｇ、８３％、4877-2/2；１．４mbarで沸点１３９〜１４１℃）。MS (ISP) 283.3 [(M+H)+].
８−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
工程１）（４−メトキシ−ベンジル）−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン
ｎ−ブタノール（１００ml）中の２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジン（６４．８３ｇ、３５７mmol）、４−メトキシベンジルアミン（５６ml、４２９mmol）、及びＤＩＰＥＡ（７３．４ml、４２９mmol）混合物を３．５日間還流した（油浴温度１４０℃）。真空下で濃縮し、２５％ＨＣｌとＴＢＭＥに分配し、２５％ＨＣｌで有機層を２回再抽出し、３２％ＮａＯＨで水層をアルカリ性にし、ＴＢＭＥで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、褐色の油状物（１０５．２１ｇ、１０４％）が残った。真空蒸留により、標記化合物を無色の液体として得た（８３．７６６ｇ、８３％、4877-2/2；１．４mbarで沸点１３９〜１４１℃）。MS (ISP) 283.3 [(M+H)+].
工程２）３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンCAS-No.[183610-70-01]
５℃で、内部温度を２０℃より低く保持しながら、上記（４−メトキシ−ベンジル）−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン（８３．７６ｇ、２９７mmol）を濃硫酸（２３０ml）に滴下し、撹拌を２３℃で３０分間続けた。氷に注ぎ、氷で外側を冷却しながら３２％ＮａＯＨ溶液（約８００ml）でアルカリ性にし、固体ＮａＣｌで飽和し、ＴＨＦ／ＴＢＭＥ／ＤＣＭで２回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物が白色の固体として残った（４４．２７ｇ、９２％）。MS (ISP) 163.2 [(M+H)+].
５℃で、内部温度を２０℃より低く保持しながら、上記（４−メトキシ−ベンジル）−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−アミン（８３．７６ｇ、２９７mmol）を濃硫酸（２３０ml）に滴下し、撹拌を２３℃で３０分間続けた。氷に注ぎ、氷で外側を冷却しながら３２％ＮａＯＨ溶液（約８００ml）でアルカリ性にし、固体ＮａＣｌで飽和し、ＴＨＦ／ＴＢＭＥ／ＤＣＭで２回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物が白色の固体として残った（４４．２７ｇ、９２％）。MS (ISP) 163.2 [(M+H)+].
工程３）５−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンCAS-No.[79456-34-1]
アセトニトリル（３００ml）中の上記３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（１６．２１ｇ、１００mmol）の溶液に、５℃で、ＮＢＳ（１７．８ｇ、１００mmol）を加え、混合物を２３℃で１時間撹拌した。氷及び更なる飽和ＮａＨＣＯ3溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、黄色の固体が残り、それをシリカゲル及びジクロロメタンを用いる脱脂綿カラムで濾過して、標記化合物を黄色の固体として得た（２３．７１ｇ、９８％）。MS (EI) 240.1 [(M)+], 242.0 [(M+2) +].
アセトニトリル（３００ml）中の上記３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（１６．２１ｇ、１００mmol）の溶液に、５℃で、ＮＢＳ（１７．８ｇ、１００mmol）を加え、混合物を２３℃で１時間撹拌した。氷及び更なる飽和ＮａＨＣＯ3溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、黄色の固体が残り、それをシリカゲル及びジクロロメタンを用いる脱脂綿カラムで濾過して、標記化合物を黄色の固体として得た（２３．７１ｇ、９８％）。MS (EI) 240.1 [(M)+], 242.0 [(M+2) +].
工程４）３−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン
ＤＭＥ（２０５ml）中の上記５−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（９．９０ｇ、４１．１mmol）、市販の４−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸CAS-No. [128796-39-4] （８．５８ｇ、４５．２mmol）、１Ｎ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（９８．６ml、９８．６mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（４７５mg、１mol％）の混合物をアルゴン雰囲気で１時間還流した。５％クエン酸に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、灰色の固体（１３．９６ｇ）が残り、それを、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１〜２：１を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た（１０．９０ｇ、８７％）。MS (ISN) 305 [(M-H)-]；融点１６８℃。
ＤＭＥ（２０５ml）中の上記５−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（９．９０ｇ、４１．１mmol）、市販の４−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸CAS-No. [128796-39-4] （８．５８ｇ、４５．２mmol）、１Ｎ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（９８．６ml、９８．６mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（４７５mg、１mol％）の混合物をアルゴン雰囲気で１時間還流した。５％クエン酸に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、灰色の固体（１３．９６ｇ）が残り、それを、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４：１〜２：１を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た（１０．９０ｇ、８７％）。MS (ISN) 305 [(M-H)-]；融点１６８℃。
工程５）Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［３−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ホルムアミジン
トルエン中の上記３−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（４．５９ｇ、１５mmol）及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．２５ml、１６mmol）の混合物を１時間還流した。反応混合物を蒸発し、高真空下で乾燥して、標記化合物を明黄色の固体として得た（４．２１ｇ、７８％）。MS (ISP) 362 [(M+H)+]；融点１１４℃。
トルエン中の上記３−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（４．５９ｇ、１５mmol）及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．２５ml、１６mmol）の混合物を１時間還流した。反応混合物を蒸発し、高真空下で乾燥して、標記化合物を明黄色の固体として得た（４．２１ｇ、７８％）。MS (ISP) 362 [(M+H)+]；融点１１４℃。
工程６）８−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ＤＭＦ（１０ml）中の上記Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ'−［３−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ホルムアミジン（３．６１ｇ、１０．０mmol）及びブロモ酢酸エチル（３．３２ml、３０．０mmol）の混合物を１２０℃で４時間撹拌した。１００℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．５ml、３．０mmol）を加え、２３℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、褐色の油状物が残り（５．０１ｇ）、それをヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９：１〜４：１を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た（２．８９ｇ、７２％）。MS (ISP) 403 [(M+H)+]；融点１３２℃。
ＤＭＦ（１０ml）中の上記Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ'−［３−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ホルムアミジン（３．６１ｇ、１０．０mmol）及びブロモ酢酸エチル（３．３２ml、３０．０mmol）の混合物を１２０℃で４時間撹拌した。１００℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．５ml、３．０mmol）を加え、２３℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、褐色の油状物が残り（５．０１ｇ）、それをヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９：１〜４：１を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の固体として得た（２．８９ｇ、７２％）。MS (ISP) 403 [(M+H)+]；融点１３２℃。
工程７）８−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ（４５ml）、ＭｅＯＨ（５ml）及び水（１１．３ml）中の上記８−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３．０６ｇ、７．６１mmol）の溶液に、２３℃で、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（４７９mg、１１．４１mmol）を加え、混合物を２３℃で３時間撹拌した。氷水に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ（約１１．４１ml）でｐＨをｐＨ２〜３に調整し、固体ＮａＣｌで飽和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物が明褐色の固体として残った（２．８７ｇ、１０１％）。MS (ISN) 373 [(M-H)-]；融点２４８℃（分解）。
ＴＨＦ（４５ml）、ＭｅＯＨ（５ml）及び水（１１．３ml）中の上記８−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３．０６ｇ、７．６１mmol）の溶液に、２３℃で、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（４７９mg、１１．４１mmol）を加え、混合物を２３℃で３時間撹拌した。氷水に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ（約１１．４１ml）でｐＨをｐＨ２〜３に調整し、固体ＮａＣｌで飽和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去すると、標記化合物が明褐色の固体として残った（２．８７ｇ、１０１％）。MS (ISN) 373 [(M-H)-]；融点２４８℃（分解）。
実施例Ｃ．３３
６−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
工程１）５−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピリジン−２−イルアミン
実施例Ｃ．３２（工程４）に記載の通り、市販の２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル−ピリジン（４ｇ、２１．４mmol）及び市販の４−クロロフェニルボロン酸（３．６８ｇ、２３．５mmol）から調製した。オフホワイトの固体として得た（３．８６ｇ、８３％）。MS (EI) 218.1 [(M)+]；融点１５６℃。
６−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
工程１）５−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピリジン−２−イルアミン
実施例Ｃ．３２（工程４）に記載の通り、市販の２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル−ピリジン（４ｇ、２１．４mmol）及び市販の４−クロロフェニルボロン酸（３．６８ｇ、２３．５mmol）から調製した。オフホワイトの固体として得た（３．８６ｇ、８３％）。MS (EI) 218.1 [(M)+]；融点１５６℃。
工程２）Ｎ'−［５−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
実施例Ｃ．３２（工程５）に記載の通りにして、５−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピリジン−２−イルアミン（４．８ｇ、２１．９mmol）から調製した。ジエチルエーテル／ヘキサンからの結晶化の後、オフホワイトの固体として得た（４．７３ｇ、７９％）。MS (ISP) 274.0 [(M+H)+]；融点９９℃。
実施例Ｃ．３２（工程５）に記載の通りにして、５−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピリジン−２−イルアミン（４．８ｇ、２１．９mmol）から調製した。ジエチルエーテル／ヘキサンからの結晶化の後、オフホワイトの固体として得た（４．７３ｇ、７９％）。MS (ISP) 274.0 [(M+H)+]；融点９９℃。
工程３）６−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例Ｃ．３２（工程６）に記載の通りにして、Ｎ'−［５−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（４．６６ｇ、１７．０mmol）から調製した。明灰色の固体として得た（５．３５ｇ、９９％）。MS (EI) 314.1 [(M)+]；融点１４７℃。
実施例Ｃ．３２（工程６）に記載の通りにして、Ｎ'−［５−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（４．６６ｇ、１７．０mmol）から調製した。明灰色の固体として得た（５．３５ｇ、９９％）。MS (EI) 314.1 [(M)+]；融点１４７℃。
工程４）６−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
実施例Ｃ．３２（工程７）に記載の通りにして、６−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５．３４ｇ、１７mmol）から調製した。オフホワイトの固体として得た（３．３２ｇ、６８％）。MS (ISN) 285.0 [(M-H)-]；融点２２８℃。
実施例Ｃ．３２（工程７）に記載の通りにして、６−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５．３４ｇ、１７mmol）から調製した。オフホワイトの固体として得た（３．３２ｇ、６８％）。MS (ISN) 285.0 [(M-H)-]；融点２２８℃。
実施例Ｃ．３４
８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
工程１）３−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン
実施例Ｃ．３２（工程４）に記載の通りにして、市販の２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル−ピリジン（４．５ｇ、２４．１mmol）及び市販の４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸（５．０３ｇ、２６．５mmol）から調製した。オフホワイトの固体として得た（５．３６ｇ、８８％）。MS (ISP) 252.9 [(M+H)+]；融点１５９℃。
８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
工程１）３−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン
実施例Ｃ．３２（工程４）に記載の通りにして、市販の２−アミノ−５−ブロモ−３−メチル−ピリジン（４．５ｇ、２４．１mmol）及び市販の４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸（５．０３ｇ、２６．５mmol）から調製した。オフホワイトの固体として得た（５．３６ｇ、８８％）。MS (ISP) 252.9 [(M+H)+]；融点１５９℃。
工程２）Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ'−［３−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ホルムアミジン
実施例Ｃ．３２（工程５）に記載の通りにして、３−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（５．１６ｇ、２０．４mmol）から調製した。明黄色の固体として得た（６．２１ｇ、９９％）。MS (ISP) 308.1 [(M+H)+]；融点７４℃。
実施例Ｃ．３２（工程５）に記載の通りにして、３−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（５．１６ｇ、２０．４mmol）から調製した。明黄色の固体として得た（６．２１ｇ、９９％）。MS (ISP) 308.1 [(M+H)+]；融点７４℃。
工程３）８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例Ｃ．３２（工程６）に記載の通りにして、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ'−［３−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ホルムアミジン（５．９８ｇ、１９．５mmol）から調製した。オフホワイトの固体として得た（５．９２ｇ、８７％）。MS (EI) 348.1 [(M)+]；融点１２８℃。
実施例Ｃ．３２（工程６）に記載の通りにして、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ'−［３−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ホルムアミジン（５．９８ｇ、１９．５mmol）から調製した。オフホワイトの固体として得た（５．９２ｇ、８７％）。MS (EI) 348.1 [(M)+]；融点１２８℃。
工程４）８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
実施例Ｃ．３２（工程７）に記載の通りにして、８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５．７８ｇ、１６．６mmol）から調製した。オフホワイトの固体として得た（４．５３ｇ、８５％）。MS (ISN) 319.1 [(M-H)-]；融点２１１℃。
実施例Ｃ．３２（工程７）に記載の通りにして、８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（５．７８ｇ、１６．６mmol）から調製した。オフホワイトの固体として得た（４．５３ｇ、８５％）。MS (ISN) 319.1 [(M-H)-]；融点２１１℃。
実施例Ｃ．３５
６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
工程１）５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン
実施例Ｃ．３２（工程４）に記載の通りにして、市販の２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン（３．４６ｇ、２０．０mmol）及び市販の４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸（４．１８ｇ、２２．０mmol）から調製した。オフホワイトの固体として得た（３．３６ｇ、７１％）。融点１３０℃。
６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
工程１）５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン
実施例Ｃ．３２（工程４）に記載の通りにして、市販の２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン（３．４６ｇ、２０．０mmol）及び市販の４−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸（４．１８ｇ、２２．０mmol）から調製した。オフホワイトの固体として得た（３．３６ｇ、７１％）。融点１３０℃。
工程２）Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ'−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ホルムアミジン
実施例Ｃ．３２（工程５）に記載の通りにして、５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（３．３５ｇ、１４．１mmol）から調製した。明褐色の固体として得た（４．０８ｇ、９９％）。MS (ISP) 294.2 [(M+H)+]；融点１５４℃。
実施例Ｃ．３２（工程５）に記載の通りにして、５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（３．３５ｇ、１４．１mmol）から調製した。明褐色の固体として得た（４．０８ｇ、９９％）。MS (ISP) 294.2 [(M+H)+]；融点１５４℃。
工程３）６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例Ｃ．３２（工程６）に記載の通りにして、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ'−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ホルムアミジン（３．９３ｇ、１３．４mmol）から調製した。明褐色の固体として得た（３．０７ｇ、６９％）。MS (EI) 334.1 [(M)+]；融点１１８℃。
実施例Ｃ．３２（工程６）に記載の通りにして、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ'−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ホルムアミジン（３．９３ｇ、１３．４mmol）から調製した。明褐色の固体として得た（３．０７ｇ、６９％）。MS (EI) 334.1 [(M)+]；融点１１８℃。
工程４）６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
実施例Ｃ．３２（工程７）に記載の通りにして、６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２．９８ｇ、８．９１mmol）から調製した。白色の固体として得た（２．２１ｇ、８１％）。MS (ISN) 305.1 [(M-H)-]；融点２２０℃。
実施例Ｃ．３２（工程７）に記載の通りにして、６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（２．９８ｇ、８．９１mmol）から調製した。白色の固体として得た（２．２１ｇ、８１％）。MS (ISN) 305.1 [(M-H)-]；融点２２０℃。
実施例Ｃ．３６
６−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
工程１）５−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン
実施例Ｃ．３２（工程４）に記載の通りにして、市販の２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン（３．４６ｇ、２０．０mmol）及び市販の４−クロロメチル−フェニルボロン酸（３．４４ｇ、２２．０mmol）から調製した。白色の固体として得た（３．０７ｇ、７５％）。MS (EI) 204.0 [(M)+]；融点１３２℃。
６−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
工程１）５−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン
実施例Ｃ．３２（工程４）に記載の通りにして、市販の２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン（３．４６ｇ、２０．０mmol）及び市販の４−クロロメチル−フェニルボロン酸（３．４４ｇ、２２．０mmol）から調製した。白色の固体として得た（３．０７ｇ、７５％）。MS (EI) 204.0 [(M)+]；融点１３２℃。
工程２）Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ'−［５−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ホルムアミジン
実施例Ｃ．３２（工程５）に記載の通りにして、５−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（２．９２ｇ、１４．３mmol）から調製した。明褐色の固体として得た（３．６８ｇ、９９％）。MS (ISP) 259.9 [(M+H)+]；融点１２５℃。
実施例Ｃ．３２（工程５）に記載の通りにして、５−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イルアミン（２．９２ｇ、１４．３mmol）から調製した。明褐色の固体として得た（３．６８ｇ、９９％）。MS (ISP) 259.9 [(M+H)+]；融点１２５℃。
工程３）６−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例Ｃ．３２（工程６）に記載の通りにして、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ'−［５−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ホルムアミジン（３．５３ｇ、１３．６mmol）から調製した。オフホワイトの固体として得た（３．４９ｇ、８５％）。MS (EI) 300.1 [(M)+]；融点１３０℃。
実施例Ｃ．３２（工程６）に記載の通りにして、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ'−［５−（４−クロロ−フェニル）−ピリジン−２−イル］−ホルムアミジン（３．５３ｇ、１３．６mmol）から調製した。オフホワイトの固体として得た（３．４９ｇ、８５％）。MS (EI) 300.1 [(M)+]；融点１３０℃。
工程４）６−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
実施例Ｃ．３２（工程７）に記載の通りにして、６−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３．４５ｇ、１１．５mmol）から調製した。白色の固体として得た（２．６９ｇ、８６％）。MS (ISN) 271.2 [(M-H)-]；融点２０６℃。
実施例Ｃ．３２（工程７）に記載の通りにして、６−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３．４５ｇ、１１．５mmol）から調製した。白色の固体として得た（２．６９ｇ、８６％）。MS (ISN) 271.2 [(M-H)-]；融点２０６℃。
本発明の式（Ｉ）の化合物の合成
実施例１
４−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２）（１８８mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−４−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 4476-10-2］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ヘキサン）による精製の後、明黄色の固体として得た（１７９mg、６５％）。MS (ISN) 552.8 [(M-H)-]；融点２７５℃。
実施例１
４−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２）（１８８mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−４−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 4476-10-2］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ヘキサン）による精製の後、明黄色の固体として得た（１７９mg、６５％）。MS (ISN) 552.8 [(M-H)-]；融点２７５℃。
実施例２
３−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２）（１８８mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−３−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 9000-88-7］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）及び結晶化（酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ヘキサン）による精製の後、黄色の固体として得た（１７５mg、６３％）。MS (ISN) 552.8 [(M-H)-]；融点２６２℃。
３−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２）（１８８mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−３−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 9000-88-7］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）及び結晶化（酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ヘキサン）による精製の後、黄色の固体として得た（１７５mg、６３％）。MS (ISN) 552.8 [(M-H)-]；融点２６２℃。
実施例３
３−（３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２）（１８８mg、０．５mmol）及び市販のＮ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン［CAS-No. 1594-58-7］（１０３mg、０．７５mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）及び結晶化（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ヘキサン）による精製の後、黄色の固体として得た（１２６mg、５３％）。MS (EI) 476.1 [(M+H)+]；融点１９９℃。
３−（３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２）（１８８mg、０．５mmol）及び市販のＮ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン［CAS-No. 1594-58-7］（１０３mg、０．７５mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）及び結晶化（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ヘキサン）による精製の後、黄色の固体として得た（１２６mg、５３％）。MS (EI) 476.1 [(M+H)+]；融点１９９℃。
実施例４
４−｛５−［７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）（１７９mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−４−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 4476-10-2］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）及び結晶化（酢酸エチル／ヘキサン）による精製の後、明黄色の固体として得た（１５９mg、５９％）。MS (ISN) 535.3 [(M-H)-]；融点２８３℃。
４−｛５−［７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）（１７９mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−４−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 4476-10-2］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）及び結晶化（酢酸エチル／ヘキサン）による精製の後、明黄色の固体として得た（１５９mg、５９％）。MS (ISN) 535.3 [(M-H)-]；融点２８３℃。
実施例５
３−｛５−［７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）（１７９mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−３−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 9000-88-7］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）及び結晶化（酢酸エチル／ヘキサン）による精製の後、黄色の固体として得た（１９８mg、７４％）。MS (ISN) 535.3 [(M-H)-]；融点２６７℃。
３−｛５−［７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）（１７９mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−３−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 9000-88-7］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）及び結晶化（酢酸エチル／ヘキサン）による精製の後、黄色の固体として得た（１９８mg、７４％）。MS (ISN) 535.3 [(M-H)-]；融点２６７℃。
実施例６
３−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２８）（１５７mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−３−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 9000-88-7］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、オフホワイトの固体として得た（１１３mg、４６％）。MS (EI) 492.1 [(M)+]；融点２８５℃。
３−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２８）（１５７mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−３−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 9000-88-7］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、オフホワイトの固体として得た（１１３mg、４６％）。MS (EI) 492.1 [(M)+]；融点２８５℃。
実施例７
３−｛５−［７−シクロプロピル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−シクロプロピル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２９）（１７４mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−３−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 9000-88-7］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）及び結晶化（酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ヘキサン）による精製の後、オフホワイトの固体として得た（１４２mg、５４％）。MS (EI) 526.1 [(M)+]；融点２７７℃。
３−｛５−［７−シクロプロピル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−シクロプロピル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２９）（１７４mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−３−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 9000-88-7］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）及び結晶化（酢酸エチル／ＭｅＯＨ／ヘキサン）による精製の後、オフホワイトの固体として得た（１４２mg、５４％）。MS (EI) 526.1 [(M)+]；融点２７７℃。
実施例８
４−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２８）（１５７mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−４−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 4476-10-2］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、明黄色の固体として得た（６０mg、２４％）。MS (EI) 492.1 [(M)+]；融点２６０℃。
４−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２８）（１５７mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−４−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 4476-10-2］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、明黄色の固体として得た（６０mg、２４％）。MS (EI) 492.1 [(M)+]；融点２６０℃。
実施例９
４−｛５−［７−シクロプロピル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−シクロプロピル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２９）（１７４mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−４−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 4476-10-2］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）及び結晶化（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ヘキサン）による精製の後、明黄色の固体として得た（１９１mg、７３％）。MS (EI) 526.1 [(M)+]；融点３１３℃。
４−｛５−［７−シクロプロピル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−シクロプロピル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２９）（１７４mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−４−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 4476-10-2］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）及び結晶化（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ヘキサン）による精製の後、明黄色の固体として得た（１９１mg、７３％）。MS (EI) 526.1 [(M)+]；融点３１３℃。
実施例１０
３−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．４）（１７１mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−３−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 9000-88-7］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、明黄色の固体として得た（２００mg、７７％）。MS (ISP) 521.2 [(M+H)+]；融点２４７℃。
３−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．４）（１７１mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−３−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 9000-88-7］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、明黄色の固体として得た（２００mg、７７％）。MS (ISP) 521.2 [(M+H)+]；融点２４７℃。
実施例１１
３−｛５−［８−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、８−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３２）（１８７mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−３−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 9000-88-7］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、オフホワイトの固体として得た（１１７mg、４２％）。MS (ISN) 552.0 [(M-H)-]；融点２９７℃。
３−｛５−［８−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、８−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３２）（１８７mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−３−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 9000-88-7］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、オフホワイトの固体として得た（１１７mg、４２％）。MS (ISN) 552.0 [(M-H)-]；融点２９７℃。
実施例１２
４−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．４）（１７１mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−４−スルファモイル−ベンズアミジン[CAS-No. 4476-10-2］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、黄色の固体として得た（１５０mg、５８％）。MS (EI) 520.0 [(M)+]；融点２９６℃。
４−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．４）（１７１mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−４−スルファモイル−ベンズアミジン[CAS-No. 4476-10-2］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、黄色の固体として得た（１５０mg、５８％）。MS (EI) 520.0 [(M)+]；融点２９６℃。
実施例１３
４−｛５−［８−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、８−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３２）（１８７mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−４−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 4476-10-2］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、黄色の固体として得た（１４３mg、５２％）。MS (EI) 553.1 [(M)+]；融点２９２℃。
４−｛５−［８−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、８−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３２）（１８７mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−４−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 4476-10-2］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、黄色の固体として得た（１４３mg、５２％）。MS (EI) 553.1 [(M)+]；融点２９２℃。
実施例１４
４−｛３−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、Ｎ−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミジン（実施例Ｂ．Ｉ）（１９５mg、０．５mmol）及び市販の４−スルファモイル−安息香酸（１０１mg、０．５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、黄色の固体として得た（１５５mg、５６％）。MS (ISN) 553.3 [(M-H)-]；融点２９２℃。
４−｛３−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、Ｎ−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミジン（実施例Ｂ．Ｉ）（１９５mg、０．５mmol）及び市販の４−スルファモイル−安息香酸（１０１mg、０．５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、黄色の固体として得た（１５５mg、５６％）。MS (ISN) 553.3 [(M-H)-]；融点２９２℃。
実施例１５
３−｛３−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、Ｎ−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミジン（実施例Ｂ．Ｉ）（１９５mg、０．５mmol）及び市販の３−スルファモイル−安息香酸（１０１mg、０．５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、黄色の固体として得た（１４４mg、５２％）。MS (ISN) 553.3 [(M-H)-]；融点２８５℃。
３−｛３−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、Ｎ−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミジン（実施例Ｂ．Ｉ）（１９５mg、０．５mmol）及び市販の３−スルファモイル−安息香酸（１０１mg、０．５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、黄色の固体として得た（１４４mg、５２％）。MS (ISN) 553.3 [(M-H)-]；融点２８５℃。
実施例１６
３−（５−｛５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１０）（２３７mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−３−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 9000-88-7］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、明黄色の固体として得た（２２０mg、６７％）。MS (EI) 652.2 [(M)+]；融点２５０℃。
３−（５−｛５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１０）（２３７mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−３−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 9000-88-7］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、明黄色の固体として得た（２２０mg、６７％）。MS (EI) 652.2 [(M)+]；融点２５０℃。
実施例１７
３−｛５−［５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．８）（１９５mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−３−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 9000-88-7］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、明黄色の固体として得た（１９０mg、６７％）。MS (EI) 568.1 [(M)+]；融点２７０℃。
３−｛５−［５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．８）（１９５mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−３−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 9000-88-7］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、明黄色の固体として得た（１９０mg、６７％）。MS (EI) 568.1 [(M)+]；融点２７０℃。
実施例１８
４−｛５−［５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．８）（１９５mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−４−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 4476- 10-2］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、黄色の固体として得た（２００mg、７０％）。MS (ISN) 567.2 [(M-H)-]；融点２７３℃。
４−｛５−［５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．８）（１９５mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−４−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 4476- 10-2］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、黄色の固体として得た（２００mg、７０％）。MS (ISN) 567.2 [(M-H)-]；融点２７３℃。
実施例１９
３−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（４−クロロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３）（１６２mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−３−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 9000-88-7］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。水で磨砕し、結晶化（ジクロロメタン）により更に精製した後、明黄色の固体として得た（１７０mg、６８％）。MS (ISN) 501.1 [(M-H)-]；融点２３１℃。
３−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（４−クロロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３）（１６２mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−３−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 9000-88-7］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。水で磨砕し、結晶化（ジクロロメタン）により更に精製した後、明黄色の固体として得た（１７０mg、６８％）。MS (ISN) 501.1 [(M-H)-]；融点２３１℃。
実施例２０
５−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２８）（１５７mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボキサミジン（実施例Ｂ．２）（１６６mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（酢酸エチル／ジクロロメタン）による精製の後、明褐色の固体として得た（１３０mg、５２％）。MS (EI) 498.1 [(M)+]；融点２９４℃。
５−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２８）（１５７mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボキサミジン（実施例Ｂ．２）（１６６mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（酢酸エチル／ジクロロメタン）による精製の後、明褐色の固体として得た（１３０mg、５２％）。MS (EI) 498.1 [(M)+]；融点２９４℃。
実施例２１
４−｛３−［４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、Ｎ−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボキサミジン（実施例Ｂ．３）（１９５mg、０．５mmol）及び市販の４−スルファモイル−安息香酸（１０１mg、０．５mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、黄色の固体として得た（６１mg、２２％）。MS (ISP) 555.3 [(M+H)+]；融点３０３℃。
４−｛３−［４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、Ｎ−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボキサミジン（実施例Ｂ．３）（１９５mg、０．５mmol）及び市販の４−スルファモイル−安息香酸（１０１mg、０．５mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、黄色の固体として得た（６１mg、２２％）。MS (ISP) 555.3 [(M+H)+]；融点３０３℃。
実施例２２
５−｛５−［５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．８）（１９５mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボキサミジン（実施例Ｂ．２）（１６６mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、明黄色の固体として得た（５０mg、１７％）。MS (ISN) 573.2 [(M-H)-]；融点３２４℃。
５−｛５−［５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．８）（１９５mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボキサミジン（実施例Ｂ．２）（１６６mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、明黄色の固体として得た（５０mg、１７％）。MS (ISN) 573.2 [(M-H)-]；融点３２４℃。
実施例２３
５−（５−｛５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１０）（２３７mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボキサミジン（実施例Ｂ．２）（１６６mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、黄色の固体として得た（２２０mg、６７％）。MS (ISP) 659.3 [(M+H)+]；融点２５５℃。
５−（５−｛５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１０）（２３７mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボキサミジン（実施例Ｂ．２）（１６６mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、黄色の固体として得た（２２０mg、６７％）。MS (ISP) 659.3 [(M+H)+]；融点２５５℃。
実施例２４
５−｛５−［７−シクロプロピル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−シクロプロピル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２９）（１７４mg、０．５mmol）、Ｎ−ヒドロキシ−５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボキサミジン（実施例Ｂ．２）（１６６mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン／酢酸エチル）による精製の後、黄色の固体として得た（１８０mg、６８％）。MS (ISP) 533.3 [(M+H)+]；融点２９０℃。
５−｛５−［７−シクロプロピル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−シクロプロピル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２９）（１７４mg、０．５mmol）、Ｎ−ヒドロキシ−５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボキサミジン（実施例Ｂ．２）（１６６mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン／酢酸エチル）による精製の後、黄色の固体として得た（１８０mg、６８％）。MS (ISP) 533.3 [(M+H)+]；融点２９０℃。
実施例２５
４−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３１）（１８８mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−４−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 4476- 10-2］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（酢酸エチル／ジクロロメタン）による精製の後、黄色の固体として得た（２２０mg、７９％）。MS (ISP) 555.3 [(M+H)+]；融点３００℃。
４−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３１）（１８８mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−４−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 4476- 10-2］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（酢酸エチル／ジクロロメタン）による精製の後、黄色の固体として得た（２２０mg、７９％）。MS (ISP) 555.3 [(M+H)+]；融点３００℃。
実施例２６
３−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３１）（１８８mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−３−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 9000-88-7］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、明黄色の固体として得た（１２０mg、４３％）。MS (ISN) 552.9 [(M-H)-]；融点２５１℃。
３−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３１）（１８８mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−３−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 9000-88-7］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、明黄色の固体として得た（１２０mg、４３％）。MS (ISN) 552.9 [(M-H)-]；融点２５１℃。
実施例２７
５−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２）（１８８mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボキサミジン（実施例Ｂ．２）（１６６mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、オフホワイトの固体として得た（１３０mg、４６％）。MS (ISN) 558.0 [(M-H)-]；融点２７６℃。
５−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２）（１８８mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボキサミジン（実施例Ｂ．２）（１６６mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、オフホワイトの固体として得た（１３０mg、４６％）。MS (ISN) 558.0 [(M-H)-]；融点２７６℃。
実施例２８
５−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．４）（１７１mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボキサミジン（実施例Ｂ．２）（１６６mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、黄色の固体として得た（１８０mg、６８％）。MS (ISN) 525.0 [(M-H)-]；融点２９４℃。
５−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．４）（１７１mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボキサミジン（実施例Ｂ．２）（１６６mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、黄色の固体として得た（１８０mg、６８％）。MS (ISN) 525.0 [(M-H)-]；融点２９４℃。
実施例２９
５−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（４−クロロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３）（１６２mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボキサミジン（実施例Ｂ．２）（１６６mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、明黄色の固体として得た（９６mg、３８％）。MS (EI) 508.0 [(M)+]；融点２５９℃。
５−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（４−クロロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３）（１６２mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボキサミジン（実施例Ｂ．２）（１６６mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、明黄色の固体として得た（９６mg、３８％）。MS (EI) 508.0 [(M)+]；融点２５９℃。
実施例３０
５−｛５−［７−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２５）（１６１mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボキサミジン（実施例Ｂ．２）（１６６mg、０．７５mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）及び結晶化（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）による精製の後、明黄色の固体として得た（８８mg、３５％）。MS (EI) 506.1 [(M+H)+]；融点２７６℃。
５−｛５−［７−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２５）（１６１mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボキサミジン（実施例Ｂ．２）（１６６mg、０．７５mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）及び結晶化（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）による精製の後、明黄色の固体として得た（８８mg、３５％）。MS (EI) 506.1 [(M+H)+]；融点２７６℃。
実施例３１
５−｛５−［７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）（１７９mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボキサミジン（実施例Ｂ．２）（１６６mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、黄色の固体として得た（２００mg、７４％）。MS (EI) 542.0 [(M+H)+]；融点２７８℃。
５−｛５−［７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）（１７９mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボキサミジン（実施例Ｂ．２）（１６６mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、黄色の固体として得た（２００mg、７４％）。MS (EI) 542.0 [(M+H)+]；融点２７８℃。
実施例３２
５−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２４）（１４４mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボキサミジン（実施例Ｂ．２）（１６６mg、０．７５mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ））及び結晶化（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）による精製の後、明黄色の固体として得た（７９mg、３３％）。MS (ISP) 473.3 [(M+H)+]；融点２５３℃。
５−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２４）（１４４mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボキサミジン（実施例Ｂ．２）（１６６mg、０．７５mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ））及び結晶化（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）による精製の後、明黄色の固体として得た（７９mg、３３％）。MS (ISP) 473.3 [(M+H)+]；融点２５３℃。
実施例３３
５−｛３−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、Ｎ−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボキサミジン（実施例Ｂ．３）（１９５mg、０．５mmol）及び市販の２−スルファモイル−チオフェン−５−カルボン酸［CAS-No. 7353-87-9］（１０４mg、０．５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、黄色の固体として得た（１１０mg、３９％）。MS (EI) 560.0 [(M)+]；融点２７２℃。
５−｛３−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、Ｎ−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボキサミジン（実施例Ｂ．３）（１９５mg、０．５mmol）及び市販の２−スルファモイル−チオフェン−５−カルボン酸［CAS-No. 7353-87-9］（１０４mg、０．５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、黄色の固体として得た（１１０mg、３９％）。MS (EI) 560.0 [(M)+]；融点２７２℃。
実施例３４
５−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３１）（１８８mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）による精製の後、黄色の固体として得た（２２mg、９％）。MS (ISP) 492.1 [(M+H)+]；融点２６４℃。
５−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３１）（１８８mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）による精製の後、黄色の固体として得た（２２mg、９％）。MS (ISP) 492.1 [(M+H)+]；融点２６４℃。
実施例３５
５−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２）（１８８mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）による精製の後、黄色の固体として得た（８５mg、３５％）。MS (ISP) 492.1 [(M+H)+]；融点２５７℃。
５−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２）（１８８mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）による精製の後、黄色の固体として得た（８５mg、３５％）。MS (ISP) 492.1 [(M+H)+]；融点２５７℃。
実施例３６
５−｛５−［７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）（１７９mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（酢酸エチル／ヘキサン）による精製の後、黄色の固体として得た（８４mg、３５％）。MS (ISP) 474.0 [(M+H)+]；融点２４２℃。
５−｛５−［７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１）（１７９mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（酢酸エチル／ヘキサン）による精製の後、黄色の固体として得た（８４mg、３５％）。MS (ISP) 474.0 [(M+H)+]；融点２４２℃。
実施例３７
５−｛５−［５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．８）（１９５mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）による精製の後、黄色の固体として得た（９８mg、３９％）。MS (ISP) 506.2 [(M+H)+]；融点２２０℃。
５−｛５−［５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．８）（１９５mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）による精製の後、黄色の固体として得た（９８mg、３９％）。MS (ISP) 506.2 [(M+H)+]；融点２２０℃。
実施例３８
３−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２４）（１４４mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−３−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 9000-88-7］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）による精製の後、明黄色の固体として得た（７０mg、３０％）。MS (EI) 466.1 [(M)+]；融点２７５℃。
３−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２４）（１４４mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−３−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 9000-88-7］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）による精製の後、明黄色の固体として得た（７０mg、３０％）。MS (EI) 466.1 [(M)+]；融点２７５℃。
実施例３９
４−｛５−［６−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、６−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３３）（１４３mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−４−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 4476- 10-2］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ＭｅＯＨ）による精製の後、オフホワイトの固体として得た（１４３mg、６１％）。MS (EI) 465.1 [(M)+]；融点３１１℃。
４−｛５−［６−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、６−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３３）（１４３mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−４−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 4476- 10-2］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ＭｅＯＨ）による精製の後、オフホワイトの固体として得た（１４３mg、６１％）。MS (EI) 465.1 [(M)+]；融点３１１℃。
実施例４０
３−｛５−［６−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、６−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３３）（１４３mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−３−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 9000-88-7］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。水で磨砕し、結晶化（ＭｅＯＨ／ジエチルエーテル）により更に精製した後、オフホワイトの固体として得た（１５２mg、６５％）。MS (EI) 465.1 [(M)+]；融点３０１℃。
３−｛５−［６−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、６−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３３）（１４３mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−３−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 9000-88-7］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。水で磨砕し、結晶化（ＭｅＯＨ／ジエチルエーテル）により更に精製した後、オフホワイトの固体として得た（１５２mg、６５％）。MS (EI) 465.1 [(M)+]；融点３０１℃。
実施例４１
５−｛５−［６−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、６−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３３）（１４３mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボキサミジン（実施例Ｂ．２）（１６６mg、０．７５mmol）から調製した。水で磨砕し、結晶化（ＭｅＯＨ／ジエチルエーテル）により更に精製した後、オフホワイトの固体として得た（１５９mg、６７％）。MS (ISN) 470.0 [(M-H)-]；融点２７１℃。
５−｛５−［６−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、６−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３３）（１４３mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボキサミジン（実施例Ｂ．２）（１６６mg、０．７５mmol）から調製した。水で磨砕し、結晶化（ＭｅＯＨ／ジエチルエーテル）により更に精製した後、オフホワイトの固体として得た（１５９mg、６７％）。MS (ISN) 470.0 [(M-H)-]；融点２７１℃。
実施例４２
５−｛５−［４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボン酸（実施例Ｃ．３０）（１８８mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボキサミジン（実施例Ｂ．２）（１６６mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン／酢酸エチル）による精製の後、黄色の固体として得た（１９９mg、７１％）。MS (ISN) 559.1 [(M-H)-]；融点２９５℃。
５−｛５−［４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−カルボン酸（実施例Ｃ．３０）（１８８mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボキサミジン（実施例Ｂ．２）（１６６mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン／酢酸エチル）による精製の後、黄色の固体として得た（１９９mg、７１％）。MS (ISN) 559.1 [(M-H)-]；融点２９５℃。
実施例４３
４−｛５−［８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３４）（１６０mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−４−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 4476- 10-2］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。水で磨砕し、結晶化（ＭｅＯＨ／ジエチルエーテル）により更に精製した後、オフホワイトの固体として得た（１４６mg、５８％）。MS (ISP) 500.3 [(M+H)+]；融点２９０℃。
４−｛５−［８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３４）（１６０mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−４−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 4476- 10-2］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。水で磨砕し、結晶化（ＭｅＯＨ／ジエチルエーテル）により更に精製した後、オフホワイトの固体として得た（１４６mg、５８％）。MS (ISP) 500.3 [(M+H)+]；融点２９０℃。
実施例４４
３−｛５−［８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３４）（１６０mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−３−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 9000-88-7］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。水で磨砕し、結晶化（ＭｅＯＨ／ジエチルエーテル）により更に精製した後、オフホワイトの固体として得た（１７５mg、７０％）。MS (ISP) 500.3 [(M+H)+]；融点３２６℃。
３−｛５−［８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３４）（１６０mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−３−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 9000-88-7］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。水で磨砕し、結晶化（ＭｅＯＨ／ジエチルエーテル）により更に精製した後、オフホワイトの固体として得た（１７５mg、７０％）。MS (ISP) 500.3 [(M+H)+]；融点３２６℃。
実施例４５
５−｛５−［８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３４）（１６０mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボキサミジン（実施例Ｂ．２）（１６６mg、０．７５mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）及び結晶化（ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ）による精製の後、ピンク色の固体として得た（１４７mg、５８％）。MS (EI) 505.1 [(M)+]；融点２８５℃。
５−｛５−［８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３４）（１６０mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボキサミジン（実施例Ｂ．２）（１６６mg、０．７５mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）及び結晶化（ジエチルエーテル／ＭｅＯＨ）による精製の後、ピンク色の固体として得た（１４７mg、５８％）。MS (EI) 505.1 [(M)+]；融点２８５℃。
実施例４６
５−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２）（１８８mg、０．５mmol）、２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボキサミジン（実施例Ｂ．５）（１１５mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）による精製の後、黄色の固体として得た（１６０mg、６５％）。MS (ISP) 493.3 [(M+H)+]；融点２５４℃。
５−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２）（１８８mg、０．５mmol）、２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボキサミジン（実施例Ｂ．５）（１１５mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）による精製の後、黄色の固体として得た（１６０mg、６５％）。MS (ISP) 493.3 [(M+H)+]；融点２５４℃。
実施例４７
５−｛５−［８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３４）（１６０mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）及び結晶化（ジエチルエーテル）による精製の後、白色の固体として得た（３２mg、１５％）。MS (EI) 436.1 [(M)+]；融点２５７℃。
５−｛５−［８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３４）（１６０mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ）及び結晶化（ジエチルエーテル）による精製の後、白色の固体として得た（３２mg、１５％）。MS (EI) 436.1 [(M)+]；融点２５７℃。
実施例４８
５−｛５−［８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３４）（１６０mg、０．５mmol）、２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボキサミジン（実施例Ｂ．５）（１１５mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）による精製の後、白色の固体として得た（６０mg、２７％）。MS (ISP) 438.3 [(M+H)+]；融点３０２℃。
５−｛５−［８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３４）（１６０mg、０．５mmol）、２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボキサミジン（実施例Ｂ．５）（１１５mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）による精製の後、白色の固体として得た（６０mg、２７％）。MS (ISP) 438.3 [(M+H)+]；融点３０２℃。
実施例４９
３−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２２）（１３７mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−３−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 9000-88-7］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、オフホワイトの固体として得た（８６mg、３８％）。MS (ISN) 451.2 [(M-H)-]；融点２２３℃。
３−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２２）（１３７mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−３−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 9000-88-7］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、オフホワイトの固体として得た（８６mg、３８％）。MS (ISN) 451.2 [(M-H)-]；融点２２３℃。
実施例５０
４−｛５−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３５）（１５３mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−４−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 4476- 10-2］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。水で磨砕し、結晶化（ヘプタン／ジエチルエーテル）により更に精製した後、オフホワイトの固体として得た（１８６mg、７７％）。MS (ISP) 486.3 [(M+H)+]；融点２８８℃。
４−｛５−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３５）（１５３mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−４−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 4476- 10-2］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。水で磨砕し、結晶化（ヘプタン／ジエチルエーテル）により更に精製した後、オフホワイトの固体として得た（１８６mg、７７％）。MS (ISP) 486.3 [(M+H)+]；融点２８８℃。
実施例５１
３−｛５−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３５）（１５３mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−３−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 9000-88-7］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。水で磨砕し、結晶化（ＭｅＯＨ／ジエチルエーテル）により更に精製した後、オフホワイトの固体として得た（２０２mg、８３％）。MS (ISP) 486.3 [(M+H)+]；融点２８８℃。
３−｛５−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３５）（１５３mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−３−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 9000-88-7］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。水で磨砕し、結晶化（ＭｅＯＨ／ジエチルエーテル）により更に精製した後、オフホワイトの固体として得た（２０２mg、８３％）。MS (ISP) 486.3 [(M+H)+]；融点２８８℃。
実施例５２
５−｛５−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２３）（１５４mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボキサミジン（実施例Ｂ．２）（１６６mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、黄色の固体として得た（１５４mg、６２％）。MS (ISP) 493.0 [(M+H)+]；融点２５１℃。
５−｛５−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２３）（１５４mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボキサミジン（実施例Ｂ．２）（１６６mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、黄色の固体として得た（１５４mg、６２％）。MS (ISP) 493.0 [(M+H)+]；融点２５１℃。
実施例５３
３−｛５−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２３）（１５４mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−３−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 9000-88-7］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、黄色の固体として得た（９６mg、３９％）。MS (ISP) 487.1 [(M+H)+]；融点２７０℃。
３−｛５−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２３）（１５４mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−３−スルファモイル−ベンズアミジン［CAS-No. 9000-88-7］（１６１mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ）及び結晶化（ジクロロメタン）による精製の後、黄色の固体として得た（９６mg、３９％）。MS (ISP) 487.1 [(M+H)+]；融点２７０℃。
実施例５４
５−｛５−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３５）（１５３mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボキサミジン（実施例Ｂ．２）（１６６mg、０．７５mmol）から調製した。水で磨砕し、結晶化（ヘプタン／ジエチルエーテル）により更に精製した後、オフホワイトの固体として得た（１７９mg、８３％）。MS (ISP) 492.2 [(M+H)+]；融点２８０℃。
５−｛５−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３５）（１５３mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボキサミジン（実施例Ｂ．２）（１６６mg、０．７５mmol）から調製した。水で磨砕し、結晶化（ヘプタン／ジエチルエーテル）により更に精製した後、オフホワイトの固体として得た（１７９mg、８３％）。MS (ISP) 492.2 [(M+H)+]；融点２８０℃。
実施例５５
５−｛５−［６−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、６−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３６）（１３６mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボキサミジン（実施例Ｂ．２）（１６６mg、０．７５mmol）から調製した。水で磨砕し、結晶化（ヘプタン／ジエチルエーテル）により更に精製した後、オフホワイトの固体として得た（１６０mg、７０％）。MS (ISP) 458.2 [(M+H)+]；融点２６３℃。
５−｛５−［６−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
標記化合物を、一般手順IIに従って、６−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３６）（１３６mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシ−５−スルファモイル−チオフェン−２−カルボキサミジン（実施例Ｂ．２）（１６６mg、０．７５mmol）から調製した。水で磨砕し、結晶化（ヘプタン／ジエチルエーテル）により更に精製した後、オフホワイトの固体として得た（１６０mg、７０％）。MS (ISP) 458.2 [(M+H)+]；融点２６３℃。
実施例５６
５−｛５−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３５）（１５３mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、結晶化（ＭｅＯＨ／ジエチルエーテル）により更に精製した後、白色の固体として得た（２７mg、１３％）。MS (ISP) 423.3 [(M+H)+]；融点２５８℃。
５−｛５−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３５）（１５３mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、結晶化（ＭｅＯＨ／ジエチルエーテル）により更に精製した後、白色の固体として得た（２７mg、１３％）。MS (ISP) 423.3 [(M+H)+]；融点２５８℃。
実施例５７
５−｛５−［６−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、６−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３６）（１３６mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、結晶化（ＭｅＯＨ／ジエチルエーテル）により更に精製した後、白色の固体として得た（３４mg、１７％）。MS (ISP) 389.3 [(M+H)+]；融点２７３℃。
５−｛５−［６−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、６−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３６）（１３６mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付し、結晶化（ＭｅＯＨ／ジエチルエーテル）により更に精製した後、白色の固体として得た（３４mg、１７％）。MS (ISP) 389.3 [(M+H)+]；融点２７３℃。
実施例５８
４−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２）（１８８mg、０．５mmol）及び２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルボキサミジン（実施例Ｂ．６）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）による精製の後、黄色の固体として得た（１６２mg、６６％）。MS (ISP) 492.1 [(M+H)+]；融点２７７℃。
４−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２）（１８８mg、０．５mmol）及び２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルボキサミジン（実施例Ｂ．６）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）による精製の後、黄色の固体として得た（１６２mg、６６％）。MS (ISP) 492.1 [(M+H)+]；融点２７７℃。
実施例５９
４−｛５−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２３）（１５４mg、０．５mmol）及び２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルボキサミジン（実施例Ｂ．６）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン／ヘキサン）による精製の後、明黄色の固体として得た（１３０mg、６１％）。MS (EI) 423.1 [(M)+]；融点２５０℃。
４−｛５−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２３）（１５４mg、０．５mmol）及び２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルボキサミジン（実施例Ｂ．６）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン／ヘキサン）による精製の後、明黄色の固体として得た（１３０mg、６１％）。MS (EI) 423.1 [(M)+]；融点２５０℃。
実施例６０
４−｛５−［８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３４）（１６０mg、０．５mmol）及び２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルボキサミジン（実施例Ｂ．６）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン／ヘキサン）による精製の後、オフホワイトの固体として得た（１４０mg、６４％）。MS (EI) 436.1 [(M)+]；融点２６４℃。
４−｛５−［８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３４）（１６０mg、０．５mmol）及び２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルボキサミジン（実施例Ｂ．６）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン／ヘキサン）による精製の後、オフホワイトの固体として得た（１４０mg、６４％）。MS (EI) 436.1 [(M)+]；融点２６４℃。
実施例６１
４−｛５−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３５）（１５３mg、０．５mmol）及び２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルボキサミジン（実施例Ｂ．６）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ １６：１））及び結晶化（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン／ヘキサン）による精製の後、オフホワイトの固体として得た（８０mg、３８％）。MS (EI) 422.9 [(M)+]；融点２８０℃。
４−｛５−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３５）（１５３mg、０．５mmol）及び２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルボキサミジン（実施例Ｂ．６）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ＭｅＯＨ １６：１））及び結晶化（ＭｅＯＨ／ジクロロメタン／ヘキサン）による精製の後、オフホワイトの固体として得た（８０mg、３８％）。MS (EI) 422.9 [(M)+]；融点２８０℃。
実施例６２
５−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．４）（１７１mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（８１mg、３６％）。MS (ISP) 458.1 [(M+H)+]；融点２５３℃。
５−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．４）（１７１mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（８１mg、３６％）。MS (ISP) 458.1 [(M+H)+]；融点２５３℃。
実施例６３
５−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（４−クロロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３）（１６２mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（１１４mg、５２％）。MS (ISP) 440.2 [(M+H)+]；融点２５４℃。
５−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（４−クロロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．３）（１６２mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（１１４mg、５２％）。MS (ISP) 440.2 [(M+H)+]；融点２５４℃。
実施例６４
５−｛５−［５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．６）（１７８mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（６６mg、２８％）。MS (ISP) 471.9 [(M+H)+]；融点２６２℃。
５−｛５−［５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．６）（１７８mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（６６mg、２８％）。MS (ISP) 471.9 [(M+H)+]；融点２６２℃。
実施例６５
５−｛５−［７−ジフルオロメチル−５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−ジフルオロメチル−５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．５）（１８６mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（１１３mg、４６％）。MS (ISP) 488.1 [(M+H)+]；融点２３１℃。
５−｛５−［７−ジフルオロメチル−５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−ジフルオロメチル−５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．５）（１８６mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（１１３mg、４６％）。MS (ISP) 488.1 [(M+H)+]；融点２３１℃。
実施例６６
５−｛５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．７）（１７９mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（９２mg、３９％）。MS (ISP) 473.9 [(M+H)+]；融点２７９℃。
５−｛５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．７）（１７９mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（９２mg、３９％）。MS (ISP) 473.9 [(M+H)+]；融点２７９℃。
実施例６７
５−｛５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．９）（１８８mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（３５mg、１４％）。MS (ISP) 492.0 [(M+H)+]；融点２８９℃。
５−｛５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．９）（１８８mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（３５mg、１４％）。MS (ISP) 492.0 [(M+H)+]；融点２８９℃。
実施例６８
５−｛５−［７−ジフルオロメチル−５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−ジフルオロメチル−５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１２）（２０１mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（１１０mg、４３％）。MS (ISP) 518.1 [(M+H)+]；融点２５０℃。
５−｛５−［７−ジフルオロメチル−５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−ジフルオロメチル−５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１２）（２０１mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（１１０mg、４３％）。MS (ISP) 518.1 [(M+H)+]；融点２５０℃。
実施例６９
５−｛５−［５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１１）（２１０mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（１２０mg、４５％）。MS (ISP) 536.3 [(M+H)+]融点２６３℃。
５−｛５−［５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１１）（２１０mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（１２０mg、４５％）。MS (ISP) 536.3 [(M+H)+]融点２６３℃。
実施例７０
５−（５−｛５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１０）（２３７mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（１２９mg、４４％）。MS (ISP) 590.3 [(M+H)+]；融点２８４℃。
５−（５−｛５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１０）（２３７mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（１２９mg、４４％）。MS (ISP) 590.3 [(M+H)+]；融点２８４℃。
実施例７１
５−（５−｛７−ジフルオロメチル−５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−ジフルオロメチル−５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１４）（２２８mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（１２５mg、４４％）。MS (ISP) 572.1 [(M+H)+]；融点２８５℃。
５−（５−｛７−ジフルオロメチル−５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−ジフルオロメチル−５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１４）（２２８mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（１２５mg、４４％）。MS (ISP) 572.1 [(M+H)+]；融点２８５℃。
実施例７２
５−｛５−［５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１５）（１９６mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（９７mg、３８％）。MS (ISP) 508.2 [(M+H)+]；融点２５２℃。
５−｛５−［５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１５）（１９６mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（９７mg、３８％）。MS (ISP) 508.2 [(M+H)+]；融点２５２℃。
実施例７３
５−｛５−［５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１７）（２０５mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（９０mg、３４％）。MS (ISP) 526.1 [(M+H)+]；融点２３４℃。
５−｛５−［５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１７）（２０５mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（９０mg、３４％）。MS (ISP) 526.1 [(M+H)+]；融点２３４℃。
実施例７４
５−｛５−［７−ジフルオロメチル−５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−ジフルオロメチル−５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１６）（１８８mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（８６mg、３５％）。MS (EI) 491.1 [(M)+]；融点２４２℃。
５−｛５−［７−ジフルオロメチル−５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、７−ジフルオロメチル−５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１６）（１８８mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（８６mg、３５％）。MS (EI) 491.1 [(M)+]；融点２４２℃。
実施例７５
５−｛５−［５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１８）（１９７mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（９５mg、３７％）。MS (ISP) 510.3 [(M+H)+]；融点２３３℃。
５−｛５−［５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１８）（１９７mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（９５mg、３７％）。MS (ISP) 510.3 [(M+H)+]；融点２３３℃。
実施例７６
５−｛５−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（３，４−ジフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２１）（１７２mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（９７mg、４２％）。MS (EI) 459.1 [(M)+]；融点２６２℃。
５−｛５−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（３，４−ジフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２１）（１７２mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（９７mg、４２％）。MS (EI) 459.1 [(M)+]；融点２６２℃。
実施例７７
５−｛５−［５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１３）（１６９mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（６８mg、３０％）。MS (EI) 453.0 [(M)+]；融点２４３℃。
５−｛５−［５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１３）（１６９mg、０．５mmol）及び６−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ニコチンアミジン（実施例Ｂ．４）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（６８mg、３０％）。MS (EI) 453.0 [(M)+]；融点２４３℃。
実施例７８
５−｛５−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（３，４−ジフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２１）（１７２mg、０．５mmol）及び２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボキサミジン（実施例Ｂ．５）（１１５mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（１３０mg、５６％）。MS (EI) 460.1 [(M)+]；融点２６８℃。
５−｛５−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（３，４−ジフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．２１）（１７２mg、０．５mmol）及び２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボキサミジン（実施例Ｂ．５）（１１５mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（１３０mg、５６％）。MS (EI) 460.1 [(M)+]；融点２６８℃。
実施例７９
５−｛５−［５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１８）（１９７mg、０．５mmol）及び２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボキサミジン（実施例Ｂ．５）（１１５mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（１３０mg、５１％）。MS (EI) 510.1 [(M)+]；融点２７０℃。
５−｛５−［５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１８）（１９７mg、０．５mmol）及び２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボキサミジン（実施例Ｂ．５）（１１５mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（１３０mg、５１％）。MS (EI) 510.1 [(M)+]；融点２７０℃。
実施例８０
５−｛５−［５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１７）（２０５mg、０．５mmol）及び２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボキサミジン（実施例Ｂ．５）（１１５mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（１５０mg、５７％）。MS (EI) 526.1 [(M)+]；融点２７９℃。
５−｛５−［５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．１７）（２０５mg、０．５mmol）及び２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボキサミジン（実施例Ｂ．５）（１１５mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（１５０mg、５７％）。MS (EI) 526.1 [(M)+]；融点２７９℃。
実施例８１
５−｛５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．９）（１８８mg、０．５mmol）及び２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボキサミジン（実施例Ｂ．５）（１１５mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（１８０mg、７３％）。MS (EI) 492.0 [(M)+]；融点３００℃。
５−｛５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．９）（１８８mg、０．５mmol）及び２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボキサミジン（実施例Ｂ．５）（１１５mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（１８０mg、７３％）。MS (EI) 492.0 [(M)+]；融点３００℃。
実施例８２
５−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．４）（１７１mg、０．５mmol）及び２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボキサミジン（実施例Ｂ．５）（１１５mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（１６５mg、７２％）。MS (EI) 458.1 [(M)+]；融点２６８℃。
５−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．４）（１７１mg、０．５mmol）及び２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボキサミジン（実施例Ｂ．５）（１１５mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（１６５mg、７２％）。MS (EI) 458.1 [(M)+]；融点２６８℃。
実施例８３
５−｛５−［５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．８）（１９５mg、０．５mmol）及び２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボキサミジン（実施例Ｂ．５）（１１５mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）による精製の後、黄色の固体として得た（１４３mg、５６％）。MS (EI) 506.1 [(M)+]；融点２７２℃。
５−｛５−［５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．８）（１９５mg、０．５mmol）及び２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボキサミジン（実施例Ｂ．５）（１１５mg、０．７５mmol）から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）及び結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）による精製の後、黄色の固体として得た（１４３mg、５６％）。MS (EI) 506.1 [(M)+]；融点２７２℃。
実施例８４
５−｛５−［５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．６）（１７８mg、０．５mmol）及び２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボキサミジン（実施例Ｂ．５）（１１５mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（５４mg、２３％）。MS (EI) 472.1 [(M)+]；融点２７２℃。
５−｛５−［５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．６）（１７８mg、０．５mmol）及び２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボキサミジン（実施例Ｂ．５）（１１５mg、０．７５mmol）から調製した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン）に付し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（５４mg、２３％）。MS (EI) 472.1 [(M)+]；融点２７２℃。
実施例８５
４−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．４）（１７１mg、０．５mmol）及び２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルボキサミジン（実施例Ｂ．６）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。水で磨砕し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（１１２mg、４９％）。MS (EI) 457.1 [(M)+]；融点２５２℃。
４−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．４）（１７１mg、０．５mmol）及び２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルボキサミジン（実施例Ｂ．６）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。水で磨砕し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（１１２mg、４９％）。MS (EI) 457.1 [(M)+]；融点２５２℃。
実施例８６
４−｛５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（３，４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．９）（１８８mg、０．５mmol）及び２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルボキサミジン（実施例Ｂ．６）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。水で磨砕し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（１４９mg、６１％）。MS (EI) 491.0 [(M)+]；融点２６２℃。
４−｛５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（３，４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．９）（１８８mg、０．５mmol）及び２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルボキサミジン（実施例Ｂ．６）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。水で磨砕し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（１４９mg、６１％）。MS (EI) 491.0 [(M)+]；融点２６２℃。
実施例８７
４−｛５−［５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．８）（１９５mg、０．５mmol）及び２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルボキサミジン（実施例Ｂ．６）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。水で磨砕し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（１６７mg、６６％）。MS (EI) 505.2 [(M)+]；融点２４５℃。
４−｛５−［５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
標記化合物を、一般手順IIに従って、５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（実施例Ｃ．８）（１９５mg、０．５mmol）及び２−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ピリジン−４−カルボキサミジン（実施例Ｂ．６）（１１４mg、０．７５mmol）から調製した。水で磨砕し、結晶化（ジクロロメタン／ヘキサン）により更に精製した後、黄色の固体として得た（１６７mg、６６％）。MS (EI) 505.2 [(M)+]；融点２４５℃。
本発明の化合物を含む薬剤組成物の調製：
実施例Ｉ
以下の組成の錠剤を常法により製造した。
mg／錠剤
活性成分 １００
粉末乳糖 ９５
白色トウモロコシデンプン ３５
ポリビニルピロリドン ８
カルボキシメチルデンプンナトリウム １０
ステアリン酸マグネシウム ２
錠剤重量 ２５０
実施例Ｉ
以下の組成の錠剤を常法により製造した。
mg／錠剤
活性成分 １００
粉末乳糖 ９５
白色トウモロコシデンプン ３５
ポリビニルピロリドン ８
カルボキシメチルデンプンナトリウム １０
ステアリン酸マグネシウム ２
錠剤重量 ２５０
実施例II
以下の組成の錠剤を常法により製造した。
mg／錠剤
活性成分 ２００
粉末乳糖 １００
白色トウモロコシデンプ ６４
ポリビニルピロリドン １２
カルボキシメチルデンプンナトリウム ２０
ステアリン酸マグネシウム ４
錠剤重量 ４００
以下の組成の錠剤を常法により製造した。
mg／錠剤
活性成分 ２００
粉末乳糖 １００
白色トウモロコシデンプ ６４
ポリビニルピロリドン １２
カルボキシメチルデンプンナトリウム ２０
ステアリン酸マグネシウム ４
錠剤重量 ４００
実施例III
以下の組成のカプセル剤を製造した。
mg／カプセル
活性成分 ５０
結晶質乳糖 ６０
微晶質セルロース ３４
タルク ５
ステアリン酸マグネシウム １
カプセル充填重量 １５０
以下の組成のカプセル剤を製造した。
mg／カプセル
活性成分 ５０
結晶質乳糖 ６０
微晶質セルロース ３４
タルク ５
ステアリン酸マグネシウム １
カプセル充填重量 １５０
適切な粒径の活性成分、結晶質乳糖及び微晶質セルロースを、互いに均質に混合し、ふるい分けした後、タルク及びステアリン酸マグネシウムを混合した。最終混合物を、適当なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填した。
Claims (20)
- 式（Ｉ）：
［式中、
Ｅ及びＪはＮであり、ＧはＣであり、そしてＬ又はＭの一方はＮであり、かつもう一方はＣＨであるか；あるいは
Ｌ及びＧはＮであり、ＥはＣであり、そしてＪ及びＭはＣＨであり；
Ｒ1及びＲ2は、相互に独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1-6−アルキル（場合により１個以上のＦ又はＣ1-6−アルコキシによって置換されている）、Ｃ1-6−アルコキシ（場合により１個以上のＦによって置換されている）であり；
Ｒ3は、Ｈ、−Ｃ（ＣＨ3）2ＯＨ、直鎖Ｃ1-4−アルキル又はＣ3-4−シクロアルキル（これらは、場合により、１〜６個のＦ及び１〜２個のＯＨよりなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されている）であり；
Ａは、アリール又は５員若しくは６員ヘテロアリール（場合により１〜４個のＲaによって置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒaは、Ｆ、ＯＨ、アミノ、Ｃ1-6−アルキル（場合によりＯＨによって置換されている）、Ｃ1-6−アルコキシ、Ｃ3-4−シクロアルキル、−ＣＯ−Ｒb、ＳＯ2−Ｒc又はＳＯ2−ＮＲdＲeであり；
Ｒbは、アミノであり；
Ｒcは、ＯＨ又はＣ1-6−アルキルであり；
Ｒd及びＲeは、同一であっても相互に異なっていてもよく、Ｈ；直鎖又は分岐のＣ1-6−アルキル（場合により、Ｆ、シアノ、ＯＨ、ジ（Ｃ1-6−アルキル）アミノ、Ｃ3-6−シクロアルキル、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル、アリール又は５員若しくは６員ヘテロアリールよりなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されている）；Ｃ3-6−シクロアルキル；アリール；又は５員若しくは６員ヘテロアリールよりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒd及びＲeは、これらが結合している窒素原子と一緒に、ＯＨ又はＣ1-6−アルキルにより置換されていてもよい４〜６個の環員の複素環を形成してもよい］で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩。 - 式（I-a）：
［式中、Ａ及びＲ1〜Ｒ3は、請求項１と同義である］で示される、請求項１記載の化合物。 - Ｒ1が、ハロ又はＣＦ3であり；
Ｒ2が、Ｈ、ハロ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-6−アルコキシ（場合により１個以上のＦによって置換されている）であり；
Ｒ3が、Ｈ、直鎖Ｃ1-4−アルキル、好ましくはメチル又はＣ3-4−シクロアルキル（これらは、場合により１〜６個のＦによって置換されている）であり；
Ａが、アリール又は５員若しくは６員ヘテロアリール（これらは、場合により１〜４個のＲaによって置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒaが、アミノ又はＳＯ2−ＮＲdＲeであり；ここでＲd及びＲeはＨである、請求項２記載の式（I-a）の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩。 - Ｒ1が、Ｃｌ、Ｆ又はＣＦ3であり；
Ｒ2が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＯＥｔ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＯＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ3が、Ｈ、メチル又はシクロプロピル（これらは、場合により２個又は３個のＦによって置換されている）であり；
Ａが、フェニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラゾリル（場合により１個のＲaによって置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒaが、アミノ又はＳＯ2−ＮＲdＲeであり；ここでＲd及びＲeはＨである、請求項３記載の式（I-a）の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩。 - 以下：
４−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−（３−ピリジン−３−イル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
４−｛５−［７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛５−［７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛５−［７−シクロプロピル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛５−［７−シクロプロピル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛３−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛３−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−｛５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛５−［５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛５−［５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−シクロプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−｛５−［５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−（５−｛５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−｛５−［７−シクロプロピル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
４−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−｛５−［７−メチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−｛５−［７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−｛３−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［７−ジフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
３−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン；
３−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−｛５−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
３−｛５−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛５−［７−トリフルオロメチル−５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
４−｛５−［５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［７−ジフルオロメチル−５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［７−ジフルオロメチル−５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３−エトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−（５−｛５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
５−（５−｛７−ジフルオロメチル−５−［３−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−４−トリフルオロメチル−フェニル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［７−ジフルオロメチル−５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−７−ジフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン；
５−｛５−［５−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン；
４−｛５−［５−（４−クロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
４−｛５−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；及び
４−｛５−［５−（３−メチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−７−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
よりなる群から選択される、請求項４記載の式（I-a）の化合物。 - 式（I-b）：
［式中、Ａ及びＲ1〜Ｒ3は、請求項１と同義である］で示される、請求項１記載の化合物。 - Ｒ1が、ハロ又はＣＦ3であり；
Ｒ2が、Ｈ、ハロ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-6−アルコキシ（場合により１個以上のＦによって置換されている）であり；
Ｒ3が、Ｈ、直鎖Ｃ1-4−アルキル、好ましくはメチル又はＣ3-4−シクロアルキル（これらは、場合により１〜６個のＦによって置換されている）であり；
Ａが、アリール又は５員若しくは６員ヘテロアリール（これらは、場合により１〜４個のＲaによって置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒaが、アミノ又はＳＯ2−ＮＲdＲeであり；ここでＲd及びＲeはＨである、請求項６記載の式（I-b）の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩。 - Ｒ1が、Ｃｌ、Ｆ又はＣＦ3であり；
Ｒ2が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＯＥｔ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＯＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ3が、Ｈ、メチル又はシクロプロピル（これらは、場合により２個又は３個のＦによって置換されている）であり；
Ａが、フェニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラゾリル（場合により１個のＲaによって置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒaが、アミノ又はＳＯ2−ＮＲdＲeであり；ここでＲd及びＲeはＨである、請求項７記載の式（I-b）の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩。 - 以下：
３−｛５−［８−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛５−［８−トリフルオロメチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
４−｛５−［６−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛５−［６−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−｛５−［６−（４−クロロ−フェニル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
４−｛５−［８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛５−［８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−｛５−［８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−｛５−［８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリミジン−２−イルアミン；
４−｛５−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
３−｛５−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；
５−｛５−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−｛５−［６−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド；
５−｛５−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
５−｛５−［６−（４−クロロ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；
４−｛５−［８−メチル−６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン；及び
４−｛５−［６−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−ピリジン−２−イルアミン
よりなる群から選択される、請求項８記載の式（I-b）の化合物。 - 式（I-c）：
［式中、Ａ及びＲ1〜Ｒ3は、請求項１と同義である］で示される、請求項１記載の化合物。 - Ｒ1が、ハロ又はＣＦ3であり；
Ｒ2が、Ｈ、ハロ、Ｃ1-6−アルキル又はＣ1-6−アルコキシ（場合により１個以上のＦによって置換されている）であり；
Ｒ3が、Ｈ、直鎖Ｃ1-4−アルキル、好ましくはメチル又はＣ3-4−シクロアルキル（これらは、場合により１〜６個のＦによって置換されている）であり；
Ａが、アリール又は５員若しくは６員ヘテロアリール（これらは、場合により１〜４個のＲaによって置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒaが、アミノ又はＳＯ2−ＮＲdＲeであり；ここでＲd及びＲeはＨである、請求項１０記載の式（I-c）の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩。 - Ｒ1が、Ｃｌ、Ｆ又はＣＦ3であり；
Ｒ2が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、メチル、ＯＥｔ、ＣＨＦ2、ＣＦ3、ＯＣＦ3又はＯＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ3が、Ｈ、メチル又はシクロプロピル（これらは、場合により２個又は３個のＦによって置換されている）であり；
Ａが、フェニル、チオフェニル、ピリジニル、ピリミジニル又はピラゾリル（場合により１個のＲaによって置換されている）よりなる群から選択され；
Ｒaが、アミノ又はＳＯ2−ＮＲdＲeであり；ここでＲd及びＲeはＨである、請求項１１記載の式（I-c）の化合物、及び薬剤学的に許容しうるその塩。 - 以下：
４−｛３−［４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−ベンゼンスルホンアミド；及び
５−｛５−［４−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−８−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−チオフェン−２−スルホン酸アミド
よりなる群から選択される、請求項１２記載の式（I-c）の化合物。 - 請求項１〜１３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ） 式（VI）：
で示される化合物を、式（VIII）：
で示される化合物と反応させるか、又は
ｂ） 式（IX）：
で示される化合物を、式（Ｘ）：
で示される化合物と反応させることによって、Ｒ1〜Ｒ3及びＡが、式（Ｉ）に関連して上記と同義である、式（Ｉ）の化合物を得る工程を特徴とする方法。 - 請求項１４により製造される化合物。
- ｍＧｌｕＲ２活性化が、役割を演じるか、又は関与している、疾患又は症状の予防又は治療用の、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物を含む薬剤組成物。
- 精神病、統合失調症、アルツハイマー病、認識障害、記憶障害、結腸癌、睡眠障害、概日リズムの障害及び神経膠腫のような、急性及び／又は慢性神経障害の予防又は治療用の、請求項１６記載の薬剤組成物。
- ｍＧｌｕＲ２活性化が、役割を演じるか、又は関与している、疾患又は症状の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物の使用。
- 精神病、統合失調症、アルツハイマー病、認識障害、記憶障害、結腸癌、睡眠障害、概日リズムの障害及び神経膠腫のような、急性及び／又は慢性神経障害の治療及び／又は予防のための、請求項１８記載の使用。
- 本明細書に前述の発明。
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