JP2023502237A - Mnk阻害剤としてのピロロトリアジン系化合物 - Google Patents
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- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
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Abstract
Description
CN201911129114.5、出願日2019年11月18日。
CN202010329964.6、出願日2020年04月24日。
本発明は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ相互作用キナーゼ(MNK)阻害剤としてのピロロトリアジン系化合物、その医薬組成物及びマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ相互作用キナーゼ阻害剤薬物の調製におけるそれらの使用に関する。具体的には、式(I)に示される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ相互作用キナーゼ(MAP kinase interacting kinase、MNKと略称される)は、セリン/スレオニンタンパク質キナーゼに属する。ヒトのMNKは、それぞれMNK1及びMNK2遺伝子によって発現されるMNK1a、MNK1b及びMNK2a、MNK2bという4つのアイソフォームがある。4つのアイソフォームは、N末端において核局在化シグナル配列(nuclear localization signal, NLS)及びeIF4Gに結合する配列を含むため、細胞核に入って役割を果たし、下流のeIF4Eを認識して結合することができる。アイソフォームMNK1a及びMNK2aのC末端は、MAPKに結合する部位を有し、上流のERK及びp38リン酸化によって活性化されることができる。MNK1aは、そのC末端における核外搬出シグナル配列(nuclear export signal, NES)により、細胞質に広く存在することができるが、他の3つのアイソフォームは、細胞核に存在することが多い。
一態様において、本発明は、式(I)に示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、
R2及びR3は、それぞれ独立してH又はC1-3アルキル基であり、そのうち、前記C1-3アルキル基は、任意選択にF、Cl、Br又はIから独立的に選ばれる1、2又は3個の置換基により置換され、
又は、R2及びR3は、それらが結合した炭素原子と連結されてシクロペンチル基、シクロヘキシル基又はピペリジニル基を形成し、そのうち、前記シクロペンチル基、シクロヘキシル基及びピペリジニル基は、任意選択に1、2又は3個のRaにより置換され、
各Raは、独立してH、F、Cl、Br又はC1-3アルキル基であり、
R4は、H、F、Cl、Br又はC1-3アルキル基であり、
R5及びR6は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I又はC1-3アルキル基であり、
R7はピロリジニル基であり、そのうち、前記ピロリジニル基は、任意選択に1、2又は3個のRbにより置換され、
各Rbは、独立してH、F、Cl、Br、I又はC1-3アルキル基であり、そのうち、前記C1-3アルキル基は、任意選択にF、Cl、Br又はIから独立的に選ばれる1、2又は3個の置換基により置換され、
nは1又は2である。
そのうち、R1、R4、R5、R6、R7、Ra及びnは、本発明に定義された通りである。
そのうち、R1、R5、R6、Ra及びRbは、本発明に定義された通りである。
本発明のいくつかの実施形態において、上記R1は、H、F、Cl又は
本発明に係る化合物は、MNK1/2に対して高い選択性を有し、且つ当該キナーゼに対して顕著な阻害活性を有し、同時に良好な膜透過性及び溶解性を有し、且つ優れた薬物動態学及び薬力学的性質を有する。
特に断りのない限り、本明細書で用いられる下記用語及び語句は下記の意味を有する。1つの特定の用語又は語句は、特別に定義されていない場合に不確定又は不明だと考えられるものではなく、一般的な意味で理解すべきである。本明細書に商品名が現れる場合、その対応する商品又はその活性成分を意味する。
以下、実施例を参照しながら本発明を詳しく説明するが、本発明の何らの不利な制限にもならない。本明細書は既に本発明について詳細に説明し、その具体的な実施例形態も開示するが、当業者にとって、本発明の精神及び要旨を逸脱しない範囲で本発明の発明を実施するための形態に対して様々な変化や改善を行うことが明らかである。本発明に係る化合物の塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてpHを中性に調節し、高速液体クロマトグラフィーによって分離して(中性, 炭酸水素アンモニウム系)化合物の遊離塩基を得る。
化合物1a(100 g, 462 mmol)をエタノール(500 mL)に溶解し、0℃で濃硫酸(49.94 g, 509 mmol, 純度:98%)を滴下し、反応液を95℃で16時間撹拌した。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮して大部分のエタノールを除去し、濃縮液に水(300 mL)を加え、酢酸エチル(250 mL×3)で抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム(300 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、化合物1bを得た。
化合物1b(10.0 g, 41.0 mmol)をジクロロメタン(200 mL)に溶解し、0℃で撹拌しながらトリフルオロ酢酸無水物(17.2 g, 81.9 mmol)及び尿素過酸化水素(8.09 g, 86.0 mmol)を加え、反応液を25℃に昇温させて16時間撹拌した。反応液に水(200 mL)を加え、ジクロロメタン(100 mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム(200 mL×2)及び飽和食塩水(500 mL)を順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、化合物1cを得た。
化合物1c(22.0 g, 84.6 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(130 mL)に溶解し、0℃で撹拌しながらトリフルオロ酢酸無水物(35.5 g, 169 mmol)を加え、反応液を50℃で1時間撹拌した。反応液に水(200 mL)を加え、酢酸エチル(100 mL×4)で抽出し、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム(200 mL×3)及び飽和食塩水(150 mL×3)を順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製品を石油エーテル/酢酸エチルの混合溶液(8/1, 90 mL)において室温で2時間撹拌し、濾過して化合物1dを得た。
化合物1d(2.00 g, 7.69 mmol)をエタノール(20 mL)に溶解し、アンモニア水(16.2 g, 115 mmol, 純度:25%)を加え、反応液を40℃で16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗製品をメタノール/ジクロロメタンの混合溶液(1/5, 48 mL)において室温で一晩撹拌した。その後、濾過し、ジクロロメタン(5 mL×2)で洗浄し、濾過ケーキを減圧濃縮して化合物1eを得た。
化合物1e(37.0 g, 67.3 mmol)及びシクロへキサノン(26.4 g, 269 mmol)をジオキサン(400 mL)に溶解し、撹拌しながら濃硫酸(3.30 g, 33.6 mmol, 純度:98%)を滴下し、反応液を95℃で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗製品を酢酸エチル(100 mL)において室温で3時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを飽和炭酸水素ナトリウム溶液(350 mL)において室温で1時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを減圧乾燥して化合物1fを得た。MS-ESI計算値[M+H]+311及び313、実測値311及び313。
化合物1g(50 g, 0.442 mol)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU, 67.3 g, 0.442 mol)をテトラヒドロフラン(500 mL)に溶解した。反応液を55℃に加熱し、この温度で反応液にアセトアルデヒド(9.74 g, 0.221 mol)を加えた。反応液を55℃で18時間撹拌した。反応液を22℃に降温させ、酢酸(25 mL)でクエンチした。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル(1000 mL)及び希塩酸(1000 mL, 1 M)に溶解し、分液後に有機相を保持し、水相を酢酸エチルで抽出し(300 mL×3)、有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100 mL)及び食塩水(200 mL)を順に用いて有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して(4/1, 石油エーテル/酢酸エチル, Rf=0.56)化合物1hを得た。
化合物1h(11.0 g, 48.8 mmol)をN-メチルピロリジノン(60 mL)に溶解し、反応液にカリウムt-ブトキシド(6.03 g, 53.7 mmol)を加えた。反応液を25℃で0.5時間撹拌した後、化合物1i(9.78 g, 53.7 mmol)のN-メチルピロリジノン(30 mL)溶液を加えた。引き続き反応液を20時間撹拌した。反応液を水(200 mL)で洗浄し、酢酸エチルで抽出し(200 mL×3)、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水(20 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して(4/1, 石油エーテル/酢酸エチル, Rf=0.55)化合物1jを得た。
ステップ8
化合物1j(10.2 g, 42.5 mmol)をカルボキサミド(120 mL)に溶解し、反応液にリン酸(832 mg, 8.49 mmol)を加えた。反応液を125℃で16時間撹拌した。反応液を22℃に降温させ、この時、大量の白色固体が析出した。混合物を濾過し、収集した濾過ケーキを石油エーテル/酢酸エチルの混合溶液(1/1, 100 mL)に加え、混合物を30℃で0.5時間撹拌し、濾過して化合物1kを得た。
化合物1k(4.00 g, 18.0 mmol)を無水テトラヒドロフラン(50 mL)に溶解した。25℃で反応液にメチルマグネシウムブロミド(30.1 mL, 90.3 mmol)を滴下した後、反応を25℃に昇温させ、15時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液(100 mL)でクエンチし、酢酸エチル(50 mL×5)で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水(10 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィーによって分離して(2/1, 石油エーテル/酢酸エチル, Rf=0.39)化合物1lを得た。
化合物1l(1.00 g, 4.83 mmol)、過酸化水素水(4.64 mL, 48.26 mmol, 含有量:30%)を無水テトラヒドロフラン(30 mL)に溶解した。0℃で反応液に冷メタンスルホン酸(3.44 mL, 48.26 mmol)の水(10 mL)溶液を滴下した。反応液を0℃で1時間撹拌した。ヨウ化カリウムデンプン紙が陰性を示すまで、反応液を10%亜硫酸ナトリウム水溶液(15 mL)でクエンチした。溶液を酢酸エチル(50 mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水(10 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して(2/1, 石油エーテル/酢酸エチル, Rf=0.38)化合物1mを得た。
化合物1m(400 mg, 2.42 mmol)を無水テトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、反応液にトリエチルアミン(0.674 mL, 4.84 mmol)、塩化ピバロイル(350 mg, 4.84 mmol)を加えた。反応液を0℃で1時間撹拌し、反応液を水(10 mL)で洗浄し、酢酸エチルで抽出し(10 mL×5)、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水(10 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィーによって分離して(2/1, 石油エーテル/酢酸エチル, Rf=0.63)化合物1nを得た。
化合物1n(450 mg, 1.81 mmol)をオキシ塩化リン(8.85 mL)に溶解した。反応液を100℃で1時間撹拌した。反応液を室温に降温させ、飽和炭酸水素アンモニウム溶液(300 mL)に注入した。混合物をジクロロメタンで抽出し(50 mL×3)、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水(20 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して化合物1oを得た。
化合物1o(2.00 g, 7.47 mmol)、2,4-ジメトキシベンジルアミン(1.87 g, 11.21 mmol)、トリエチルアミン(2.27 g, 22.4 mmol)を無水テトラヒドロフラン(30 mL)に溶解した。反応液を70℃で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して粗製品である化合物1pを得た。
化合物1p(3.50 g, 8.78 mmol)をメタノール(3 mL)及びテトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、反応液に水酸化ナトリウム(703 mg, 17.6 mmol)の水(20 mL)溶液を加えた。反応液を25℃で0.5時間撹拌した。反応液を濃縮して有機溶媒を除去し、水相を希塩酸水溶液(1 M)でpH=7に調節し、混合物をジクロロメタンで抽出し(50 mL×3)、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水(10 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して(2/1, 石油エーテル/酢酸エチル, Rf=0.32)化合物1qを得た。MS-ESI計算値[M+H]+ 315、実測値315。1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.67 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.56 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.47 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。
化合物1q(350 mg, 1.11 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(89.1 mg, 2.23 mmol)及び1-(2-ブロモエチル)ピロリジン(238 mg, 1.34 mmol)を加えた。反応液を50℃で2.5時間撹拌した。反応液に水(10 mL)を加え、酢酸エチル(20 mL×4)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(50 mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(10/1, ジクロロメタン/メタノール, Rf=0.28)によって分離して化合物1rを得た。
化合物1r(190 mg, 462 μmol)をトリフルオロ酢酸(5 mL)に加え、反応液を100℃で24時間撹拌した。反応液を直接減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィー(トリフルオロ酢酸条件)によって精製して化合物1sのトリフルオロ酢酸塩を得た。
化合物1sのトリフルオロ酢酸塩(100 mg, 0.266 mmol)の無水ジオキサン(5 mL)溶液に1f(91.2 mg, 0.293 mmol)、メタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2,4,6-トリイソプロピル-1,1-ビフェニル)(2-アミノ-1,1-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(24.2 mg, 26.6 μmol)及び炭酸セシウム(217 mg, 0.666 mmol)を加えた。反応液を窒素ガスで3回置換し、95℃で16時間撹拌した。反応液を室温に降温させ、減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー(塩酸条件)によって精製して化合物1の塩酸塩を得た。
化合物1e(500 mg, 2.16 mmol)及びN-t-ブチルオキシカルボニル-4-ピペリドン(1.72 g, 8.66 mmol)をジオキサン(10 mL)に溶解し、撹拌しながら濃硫酸(106 mg, 1.08 mmol, 純度:98%)を滴下し、反応液を95℃で16時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、粗製品を酢酸エチル(20 mL)において室温で1時間撹拌し、濾過し、減圧濃縮して化合物2aを得た。
化合物1sのトリフルオロ酢酸塩(100 mg, 266 umol)を無水ジオキサン(5 mL)に溶解し、化合物2a(157 mg, 293 umol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(24.4 mg, 26.6 umol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(30.8 mg, 53.3 umol)及び炭酸セシウム(304 mg, 0.932 mmol)を加え、窒素ガスで3回置換し、反応液を110℃で16時間撹拌した。反応液を直接減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離して(10/1, ジクロロメタン/メタノール, Rf=0.35)精製し、溶離剤を濃縮した後に化合物2bを得た。
化合物2b(150 mg, 132 umol)をトリフルオロ酢酸(2 mL)に溶解し、25℃で1時間撹拌し、反応液を直接減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー(塩酸条件)によって精製して化合物2の塩酸塩を得た。
化合物2の塩酸塩(40.0 mg, 75.6 μmol)をメタノール(2 mL)及びジクロロメタン(2 mL)に溶解し、その後、ホルムアルデヒド水溶液(18.4 mg, 0.226 mmol, 純度:37%)、酢酸(7.72 mg, 0.128 mmol)及び酢酸水素化ホウ素ナトリウム(64.1 mg, 0.302 mol)を加え、反応液を25℃で16時間撹拌した。反応液を直接減圧濃縮した。残留物を高速液体クロマトグラフィー(塩酸条件)によって精製して化合物3の塩酸塩を得た。
実施例1のステップ1を参照して化合物4bを得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H), 4.48 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
実施例1のステップ2を参照して化合物4cを得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H), 4.46 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
実施例1のステップ3を参照して化合物4dを得た。MS-ESI計算値[M+H]+ 246及び248、実測値246及び248。
実施例1のステップ4を参照して化合物4eを得た。MS-ESI計算値[M+H]+ 217及び219、実測値217及び219。
実施例1のステップ5を参照して化合物4fを得た。MS-ESI計算値[M+H]+ 297及び299、実測値297及び299。
化合物1sのトリフルオロ酢酸塩(40.0 mg, 0.107 mmol)を無水ジオキサン(2 mL)に溶解し、化合物4f(35.2 mg, 0.117 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(9.76 mg, 10.7 μmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(12.3 mg, 21.3 μmol)及び炭酸セシウム(121 mg, 0.373 mmol)を加え、窒素ガスで3回置換し、反応液を110℃で16時間撹拌した。反応液を直接減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(10/1, ジクロロメタン/メタノール, Rf=0.32)によって分離して精製し、粗製品を高速液体クロマトグラフィー(塩酸塩)によって精製して化合物4の塩酸塩を得た。MS-ESI計算値[M+H]+ 478、実測値478。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.74-4.70 (m, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.11-2.96 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.02-1.91 (m, 4H), 1.76-1.67 (m, 4H), 1.53-1.51 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 2H)。
実施例1のステップ1を参照して化合物5bを得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=1.6, 9.2 Hz, 1H), 4.49 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 4H)。
実施例1のステップ2を参照して化合物5cを得た。計算値[M+H]+ 264及び266、実測値264及び266。
実施例1のステップ3を参照して化合物5dを得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.47 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
実施例1のステップ4を参照して化合物5eを得た。MS-ESI計算値[M+H]+ 235及び237、実測値235及び237。
実施例1のステップ5を参照して化合物5fを得た。MS-ESI計算値[M+H]+ 315及び317、実測値315及び317。
化合物1sのトリフルオロ酢酸塩(40.0 mg, 0.107 mmol)を無水ジオキサン(2 mL)に溶解し、化合物15f(38.9 mg, 0.117 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(9.76 mg, 10.6 μmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(12.3 mg, 21.3 μmol)及び炭酸セシウム(121 mg, 0.373 mmol)を加え、窒素ガスで3回置換し、反応液を110℃で16時間撹拌した。反応液を直接減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(10/1, ジクロロメタン/メタノール, Rf=0.32)によって分離して精製し、粗製品を高速液体クロマトグラフィー(塩酸条件)によって精製して化合物5の塩酸塩を得た。MS-ESI計算値[M+H]+ 496、実測値496。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.82 (d, J=10.8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.36-4.34 (m, 2H), 3.62 (s, 4H), 3.17-3.14 (m, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.92-1.90 (m, 2H), 1.79-1.75 (m, 2H),1.68-1.65(m, 2H), 1.61-1.58(m, 3H), 1.29-1.23 (s, 1H)。
実施例1のステップ1を参照して化合物6bを得た。MS-ESI計算値[M+H]+ 264及び266、実測値264及び266。
実施例1のステップ2を参照して化合物6cを得た。MS-ESI計算値[M+H]+ 280及び282、実測値280及び282。
実施例1のステップ3を参照して化合物6dを得た。MS-ESI計算値[M+H]+ 280及び282、実測値280及び282。
実施例1のステップ4を参照して化合物6eを得た。MS-ESI計算値[M+H]+ 251及び253、実測値251及び253。
実施例1のステップ5を参照して化合物6fを得た。MS-ESI計算値[M+H]+ 331及び333、実測値331及び333。
実施例4のステップ6を参照して化合物6の塩酸塩を得た。MS-ESI計算値[M+H]+ 512、実測値512。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.80 (br s, 1H), 8.18 (br s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 4.37 (br s, 2H), 3.66-3.65 (m, 4H), 3.12 (br s, 2H), 2.91 (br s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.65-1.58 (m, 5H), 1.26-1.21 (m, 1H)。
化合物1e(500 mg, 1.97 mmol)及びシクロペンタノン(664 mg, 7.89 mmol)を無水ジオキサン(6 mL)に溶解し、反応液に濃硫酸(98.7 mg, 0.986 mmol, 純度:98%)を1滴ずつ加え、反応液を95℃で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して一部のジオキサン(約3 mL)を除去し、濾過した。収集した濾過ケーキにn-ヘキサン(10 mL)を加え、室温で2時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを真空下で2時間乾燥し、化合物7aを得た。MS-ESI計算値[M+H]+ 297及び299、実測値297及び299。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 2.71-2.78 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.91-1.93 (m, 2H), 1.79-1.84 (m, 2H), 1.63-1.67 (m, 2H)。
実施例4のステップ6を参照して化合物7の塩酸塩を得た。MS-ESI計算値[M+H]+ 478、実測値478。1H NMR (400MHz, D2O) δ 7.68 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.02-4.01 (m, 2H), 3.70-3.69 (m, 2H), 3.57-3.56 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.18-3.17 (m, 2H), 2.58-2.57 (m, 2H), 2.14-2.13 (m, 3H), 2.00-1.93 (m, 5H), 1.84-1.79 (m, 4H), 1.69-1.66 (m, 1H)。
化合物1e(500 mg, 1.97 mmol)及びアセトン(458 mg, 7.89 mmol)を無水ジオキサン(6 mL)に溶解し、反応液に濃硫酸(96.7 mg, 0.966 mmol, 純度:98%)を1滴ずつ加え、反応液を95℃で6時間撹拌した。反応液を減圧濃縮してジオキサン(約3 mL)を除去し、濾過した。収集した濾過ケーキを石油エーテル/酢酸エチルの混合溶液(10/1, 8 mL×2)で洗浄し、濾過ケーキを真空下で2時間乾燥し、化合物8aを得た。MS-ESI計算値[M+H]+ 271及び273、実測値271及び273。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.74 (s, 6H)。
実施例4のステップ6を参照して化合物8の塩酸塩を得た。MS-ESI計算値[M+H]+ 452、実測値452。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.38-4.37 (m, 2H), 3.67-3.65 (m, 2H), 3.60-3.59 (m, 2H), 3.16-3.10 (m, 2H), 2.47-2.46 (m, 6H), 2.02-1.90 (m, 4H), 1.80-1.76 (m, 6H)。
化合物1e(500 mg, 1.97 mmol)及び化合物9a(1.06 g, 7.88 mmol)を無水ジオキサン(6 mL)に溶解し、反応液に濃硫酸(98.7 mg, 0.985 mmol, 純度:98%)を1滴ずつ加え、反応液を95℃で1.5時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して一部のジオキサン(約3 mL)を除去し、濾過した。収集した濾過ケーキにn-ヘキサン(12 mL)を加え、室温で2時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキを真空下で2時間乾燥し、化合物9bを得た。MS-ESI計算値[M+H]+ 347及び349、実測値347及び349。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 3.17-3.25 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.14-2.27 (m, 4H), 1.61-1.64 (m, 2H)。
実施例4のステップ6を参照して化合物9の塩酸塩を得た。MS-ESI計算値[M+H]+ 528、実測値528。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.38-4.37 (m, 2H), 3.60-3.59 (m, 4H), 3.27-3.10 (m, 4H), 2.43-2.41 (m, 6H), 2.18-2.16 (m, 4H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.90-1.88 (m, 2H), 1.69-1.66 (m, 2H)。
化合物6e(1.50 g, 4.71 mmol)及びシクロペンタノン(1.59 g, 18.9 mmol)をジオキサン(10 mL)に溶解し、撹拌しながら濃硫酸(462 mg, 4.71 mmol)を滴下し、反応液を95℃で16時間撹拌した。反応液に水(10 mL)を加え、酢酸エチル(15 mL×4)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をクロマトグラフィーによって分離して(1/1, 石油エーテル/酢酸エチル, Rf=0.31)精製して化合物10aを得た。MS-ESI計算値[M+H]+ 317及び319、実測値317及び319。
化合物1sのトリフルオロ酢酸塩(230 mg, 613 μmol)を無水ジオキサン(5 mL)に溶解し、化合物10a(249 mg, 674 μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(56.1 mg, 61.3 μmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(70.9 mg, 123 μmol)及び炭酸セシウム(699 mg, 2.14 mmol)を加え、窒素ガスで3回置換し、反応液を110℃で16時間撹拌した。反応液を直接減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって分離して(10/1, ジクロロメタン/メタノール, Rf=0.35)精製し、溶離剤を濃縮した後に高速液体クロマトグラフィー(塩酸系)によって精製して化合物10の塩酸塩を得た。MS-ESI計算値[M+H]+ 498、実測値498。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.38-4.36 (m, 2H), 3.61-3.60 (m, 4H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.83-2.78 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.03-1.83 (m, 8H), 1.75-1.74 (m, 2H)。
化合物11aの塩酸塩(500 mg, 3.48 mmol)を1,2-ジブロモメタン(5 mL)に溶解した後、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(900 mg, 6.97mmol)を加え、反応液を25℃で14時間撹拌した。反応が完了した後、反応液を水(30 mL)で希釈し、酢酸エチル(20 mL×4)で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、クロマトグラフィーによって分離して(3:1, 石油エーテル/酢酸エチル, Rf=0.6)化合物11bを得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.41 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.99 (t, J=13.3 Hz, 2H), 2.92 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.83 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.29 (tt, J=7.1, 14.5 Hz, 2H)。
化合物11b(250 mg, 795 μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)に溶解した後、化合物1q(187 mg, 875 μmol)及び水酸化ナトリウム(63.6 mg, 1.59 mmol)を加え、50℃で0.5時間撹拌した。反応が完了した後、反応液に水(50 mL)を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し(30 mL×3)、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、クロマトグラフィーによって分離して(1:1, 石油エーテル/酢酸エチル, Rf=0.1)化合物11cを得た。MS-ESI計算値[M+H]+ 448、実測値448。
化合物11c(300 mg, 670 μmol)をトリフルオロ酢酸(3.0 mL)に溶解し、反応液を100℃で1時間撹拌した。反応が完了した後、反応液を濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー(塩酸系)によって精製して化合物11dの塩酸塩を得た。
化合物11dの塩酸塩(108 mg, 323 μmol)、化合物1f(111 mg, 356 μmol)を無水ジオキサン(2 mL)に溶解した後、炭酸セシウム(264 mg, 809 μmol)及びメタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2,4,6-トリイソプロピル-1,1-ビフェニル)(2-アミノ-1,1-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(29.3 mg, 32.4 μmol)を加え、反応液を窒素ガスの保護下で105℃で12時間撹拌した。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮し、クロマトグラフィーによって分離して(10:1, ジクロロメタン/メタノール, Rf=0.3)粗製品である化合物を得た。粗製品にメタノール(5 mL)を加え、15℃で16時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄し(2 mL×2)、乾燥して化合物11を得た。
化合物11dのトリフルオロ酢酸塩(90 mg, 219 μmol)、化合物7a(72 mg, 241 μmol)を無水ジオキサン(2 mL)に溶解した後、炭酸セシウム(250 mg, 766 μmol)及びメタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2,4,6-トリイソプロピル-1,1-ビフェニル)(2-アミノ-1,1-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(20 mg, 21.9 μmol)を加え、反応液を窒素ガスの保護下で105℃で12時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、クロマトグラフィーによって分離して(10:1, ジクロロメタン/メタノール, Rf=0.3)精製して粗製品である化合物を得た。粗製品にメタノールとエタノールの混合溶液(4/1, 10 mL)を加え、20℃で16時間撹拌し、濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄し(2 mL×2)、水で洗浄し(2 mL×2)、乾燥して化合物12を得た。MS-ESI計算値[M+H]+ 514、実測値514。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 10.00 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.08 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.00 (t, J=13.5 Hz, 2H), 2.91-2.78 (m, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.31-2.18 (m, 2H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.91-1.78 (m, 2H), 1.76-1.62 (m, 2H)。
化合物13a(2.00 g, 26.6 mmol)及び1,4-ジブロモブタン(5.75 g, 26.6 mmol)をアセトニトリル(100 mL)に溶解した後、炭酸カリウム(7.36 g, 53.26 mmol)を加え、反応液を80℃で12時間撹拌した。反応が完了した後、反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、ジクロロメタン(250 mL)で希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄し(75 mL×1)、有機相を収集し、水相をジクロロメタンで抽出し(75 mL×9)、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して無色油状製品13bを得た。
化合物13b(2.95 g, 23.1 mmol)をジクロロメタン(25 mL)に溶解し、0℃に冷却させた後、0℃でトリフェニルホスフィン(9.07 g, 34.6 mmol)及び四臭化炭素(9.94 g, 30.0 mmol)を加え、反応液を15℃で12時間撹拌した。反応が完了した後、水(150 mL)を加えて希釈し、ジクロロメタンで抽出し(100 mL×3)、有機相を収集した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で水相値をpH=9に調節し、酢酸エチルで抽出した(100 mL×3)。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して黄色油状製品13cを得た。粗製品を次の反応に直接使用した。
化合物1q(200 mg, 636 μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)に溶解した後、化合物13c(134 mg, 700 μmol)及び水酸化ナトリウム(50.9 mg, 1.27 mmol)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮し、反応液に水(50 mL)を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し(30 mL×3)、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し(40 mL×1)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して黄色固体化合物13dを得た。粗製品を次の反応に直接使用した。
化合物13d(300 mg, 670 μmol)をトリフルオロ酢酸(10 mL)に溶解し、反応液を100℃で12時間撹拌した。反応が完了した後、反応液を濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー(塩酸系)によって精製して化合物13eの塩酸塩を得た。
化合物13eの塩酸塩(76.0 mg, 244 μmol)、化合物7a(72.4 mg, 244 μmol)を無水ジオキサン(3 mL)に溶解した後、炭酸セシウム(159 mg, 487 μmol)及びメタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2,4,6-トリイソプロピル-1,1-ビフェニル)(2-アミノ-1,1-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(22.1 mg, 24.4 μmol)を加え、反応液を窒素ガスの保護下で105℃で12時間撹拌した。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮し、水(50 mL)を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出し(30 mL×3)、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し(40 mL×1)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー(塩酸系)によって精製して化合物13の塩酸塩を得た。13の塩酸塩をジクロロメタン(30 mL)で溶解した後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)及び飽和食塩水(20 mL)を順に用いて洗浄し、有機相無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィーによって分離して精製して(10:1, ジクロロメタン/メタノール, Rf=0.3)化合物13を得た。
化合物14a(2.00 g, 26.6 mmol)及び1,4-ジブロモブタン(5.75 g, 26.6 mmol)をアセトニトリル(100 mL)に溶解した後、炭酸カリウム(7.36 g, 53.26 mmol)を加え、反応液を80℃で12時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、ジクロロメタン(250 mL)で希釈し、飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄し(75 mL×1)、有機相を収集し、水相をジクロロメタンで抽出し(75 mL×9)、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物14bを得た。
化合物14b(2.48 g, 19.2 mmol)をジクロロメタン(25 mL)に溶解し、0℃に冷却させた後、0℃でトリフェニルホスフィン(7.55 g, 28.8 mmol)及び四臭化炭素(8.28 g, 25.0 mmol)を加え、反応液を15℃で12時間撹拌した。反応液に水(150 mL)を加えて希釈し、ジクロロメタンで抽出し(100 mL×3)、有機相を収集した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で水相をpH=9に調節し、酢酸エチルで抽出した(100 mL×3)。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物14cを得た。粗製品を次の反応に直接使用した。
化合物1q(250 mg, 795 μmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解した後、化合物14c(229 mg, 1.19 mmol)及び水酸化ナトリウム(63.6 mg, 1.59 mmol)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮し、反応液に水(30 mL)を加えて希釈し、1 Mの塩酸水溶液で反応液をpH=3に調節し、ジクロロメタンで洗浄した(50 mL×3)。1 Mの水酸化ナトリウム水溶液で反応液をpH=11に調節し、ジクロロメタンで抽出し(60 mL×3)、合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄し(150mL×1)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物14dを得た。粗製品を次の反応に直接使用した。
化合物14d(430 mg, 1.01 mmol)をトリフルオロ酢酸(15 mL)に溶解し、反応液を100℃で3時間撹拌した。反応が完了した後、反応液を濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって精製して(塩酸系)化合物14eの塩酸塩を得た。
化合物14eの塩酸塩(80.0 mg, 206 μmol)、化合物7a(61.2 mg, 206 μmol)を無水ジオキサン(6 mL)に溶解した後、炭酸セシウム(168 mg, 515 μmol)及びメタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2,4,6-トリイソプロピル-1,1-ビフェニル)(2-アミノ-1,1-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(18.7 mg, 20.6 μmol)を加え、反応液を窒素ガスの保護下で95℃で12時間撹拌した。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮し、クロマトグラフィーによって分離して精製し(10:1, ジクロロメタン/メタノール, Rf=0.25)、粗製品を得た。粗製品を高速液体クロマトグラフィーによって精製して(塩酸系)化合物14の塩酸塩を得た。
化合物1q(357 mg, 1.14 mmol)及び化合物15a(300 mg, 1.14 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解し、反応液に水酸化ナトリウム(136 mg, 3.41 mmol)を加え、反応液を50℃で0.5時間撹拌した。反応液を水(60 mL)で希釈し、酢酸エチル(60 mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、有機相を水(200 mL×1)及び飽和食塩水(200 mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって分離して(2/1, 石油エーテル/酢酸エチル, Rf=0.45)化合物15bを得た。MS-ESI計算値[M+H]+ 498、実測値498。
化合物15b(255 mg, 0.509 mmol)をトリフルオロ酢酸(20 mL)に溶解した。反応液を窒素ガスの保護下で100℃で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、化合物15cのトリフルオロ酢酸塩を得た。MS-ESI計算値[M+H]+ 248、実測値248。
化合物15cのトリフルオロ酢酸塩(200 mg, 0.554 mmol)をテトラヒドロフラン(3 mL)及びメタノール(3 mL)に溶解し、反応液に二炭酸ジ-tert-ブチル(121 mg, 0.554 mmol)及びトリエチルアミン(224 mg, 2.21 mmol)を加えた。反応液を25℃で1時間撹拌した。反応液を水(60 mL)で希釈し、ジクロロメタン(60 mL×4)で抽出し、有機相を合わせ、有機相を水(200 mL×1)及び飽和食塩水(200 mL×1)を順に用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗製品を高速液体クロマトグラフィー(中性条件)によって精製して化合物15dを得た。MS-ESI計算値[M+H]+ 348、実測値348。
化合物15d(40 mg, 0.115 mmol)及び1f(40.5 mg, 0.125 mmol)を無水ジオキサン(3 mL)に溶解し、窒素下で、混合溶液に炭酸セシウム(102 mg, 0.313 mmol)及びメタンスルホン酸(2-ジシクロヘキシルホスフィノ)-3,6-ジメトキシ-2,4,6-トリイソプロピル-1,1-ビフェニル)(2-アミノ-1,1-ビフェニル-2-イル)パラジウム(II)(9.45 mg, 10.4 μmol)を加え、反応液を100℃で12時間撹拌した。反応液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって分離して(20:1, ジクロロメタン/メタノール, Rf=0.35)化合物15eを得た。
化合物15e(68.0 mg, 0.113 mmol)を無水メタノール(3 mL)に溶解し、塩酸/メタノール溶液(4.23 mL, 4 M, 16.9 mmol)を加え、反応液を25℃で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をメタノール(30 mL)において1時間撹拌し、濾過し、メタノール(10 mL×2)で洗浄した。濾過ケーキをメタノール(30 mL)において1時間撹拌し、濾過し、メタノール(10 mL×2)で洗浄し、濾過ケーキを収集し、減圧乾燥して化合物15の塩酸塩を得た。
1.MNK2タンパク質キナーゼに対する本発明に係る化合物の阻害活性のインビトロ評価
実験の目的:MNK2タンパク質キナーゼに対する化合物の阻害活性を検出すること
実験材料:アッセイ緩衝溶液は、8 mMの3-(N-モルホリノ)プロパンスルホン酸、0.2 mMのエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、0.01%のポリオキシエチレンラウリルエーテル、5%のグリセリン、0.1%のβ-メルカプトエタノール、1 mgのウシ血清アルブミンであった。
実験の目的:MNK1タンパク質キナーゼに対する化合物の阻害活性を検出すること
実験材料:アッセイ緩衝溶液は、20 mMの4-ヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸(pH 7.5)、10 mMの塩化マグネシウム、1 mMのエチレングリコールジエチルエーテルジアミン四酢酸、0.02%のポリオキシエチレンラウリルエーテル、0.02 mg/mLのウシ血清アルブミン、0.1 mMのバナジン酸ナトリウム、2 mMのジチオスレイトール、1%のDMSOであった。
実験の目的:HCT116細胞株のeIF4Eリン酸化に対する化合物の阻害IC50値を検出すること
実験材料:HCT116細胞(ATCC)、RPMl1640培地(Life technology)、ウシ胎児血清(Hyclone)、二重抗生物質(ペニシリン、ストレプトマイシン)(Millipore)、リン酸塩緩衝溶液(Corning)、384ウェル細胞プレート(PerkinElmer)、AlphaLISA(登録商標)SureFire(登録商標)Ultra(商標)p-eIF4E(Ser209)Assay Kit(PerkinElmer)。
実験目的:CD-1マウスのインビボにおける化合物の薬物動態学を試験すること
実験材料:CD-1マウス(雄性、7~9週齢、上海西普爾-必凱実験動物有限公司)
実験操作:標準プロトコールで化合物の静脈内注射及び経口投与後の齧歯類動物の薬物動態特性を試験し、実験中に候補化合物を透明な溶液又は均一な懸濁液に調製し、マウスに単回静脈内注射及び強制経口によって投与した。静脈内注射及び経口用溶媒は10%のヒドロキシプロピルβシクロデキストリン水溶液又は生理食塩水溶液であった。当該プロジェクトは、4匹の雄性C57BL/6マウスを使用し、2匹のマウスに静脈内注射によって投与し、投与量は0.5 mg/kgであり、0 h(投与前)及び投与の0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、12、24 h後の血漿試料を収集し、別の2匹のマウスに強制経口によって投与し、投与量は2 mg/kgであり、0 h(投与前)及び投与の0.25、0.5、1、2、4、8、12、24 h後の血漿試料を収集し、24時間以内の全血試料を収集し、3000 gで10分間遠心分離し、上清を分離して血漿試料を得て、内部標準を含む420倍体積のアセトニトリル溶液を加えてタンパク質を沈殿させ、800 rpmで10分間ボルテックスし、1 μLの上清液を注入し、LC-MS/MS分析方法によって血中薬物濃度を定量的に分析すると共に、例えばピーク到達濃度(Cmax)、クリアランス率(CL)、半減期(T1/2)、組織分布(Vdss)、薬物-時間曲線下面積(AUC0-last)、生物学的利用能(F)などの薬物動態パラメータを計算した。
実験の目的:CT-26マウス移植腫瘍における化合物のインビボ薬効を試験すること
実験材料:CT-26細胞、10%のウシ胎児血清を含むRMPI-1640培地、マウス(雌性、上海必凱実験動物有限公司)
実験操作:CT-26細胞を10%のウシ胎児血清を含むRMPI-1640培地で培養し、5%CO2の37℃インキュベーターで培養した。継代によって適切な濃度に増殖させ、且つ腫瘍細胞が対数増殖期にある場合、腫瘍細胞を収集し、カウントしてDPBS(リン酸塩緩衝溶液)に再懸濁し、細胞懸濁液の濃度を3×106/mLに調整して接種に用いる。
Claims (20)
- 式(I)に示される化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
そのうち、R1は、H、F、Cl、Br又はC1-3アルキル基であり、
R2及びR3は、それぞれ独立してH又はC1-3アルキル基であり、そのうち、前記C1-3アルキル基は、任意選択にF、Cl、Br又はIから独立的に選ばれる1、2又は3個の置換基により置換され、
又は、R2及びR3は、それらが結合した炭素原子と連結されてシクロペンチル基、シクロヘキシル基又はピペリジニル基を形成し、そのうち、前記シクロペンチル基、シクロヘキシル基及びピペリジニル基は、任意選択に1、2又は3個のRaにより置換され、
各Raは、独立してH、F、Cl、Br又はC1-3アルキル基であり、
R4は、H、F、Cl、Br又はC1-3アルキル基であり、
R5及びR6は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I又はC1-3アルキル基であり、
R7はピロリジニル基であり、そのうち、前記ピロリジニル基は、任意選択に1、2又は3個のRbにより置換され、
各Rbは、独立してH、F、Cl、Br、I又はC1-3アルキル基であり、そのうち、前記C1-3アルキル基は、任意選択にF、Cl、Br又はIから独立的に選ばれる1、2又は3個の置換基により置換され、
nは1又は2である、
式(I)に示される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 各Raは、独立してH、F、Cl、Br、-CH3又は-CH2CH3である、
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R2及びR3は、それぞれ独立してH、-CH3又は-CH2CH3である、
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - R4は、H又は-CH3である、
請求項1又は8に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 前記薬学的に許容される塩は、塩酸塩又はトリフルオロ酢酸塩である、
請求項1~17の何れか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - MNK1/2阻害剤薬物の調製における請求項1~17の何れか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 結腸直腸癌を治療する薬物の調製における請求項1~17の何れか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
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