PL190862B1 - Doustne kompozycje zawierające lewosimendan - Google Patents

Doustne kompozycje zawierające lewosimendan

Info

Publication number
PL190862B1
PL190862B1 PL339461A PL33946198A PL190862B1 PL 190862 B1 PL190862 B1 PL 190862B1 PL 339461 A PL339461 A PL 339461A PL 33946198 A PL33946198 A PL 33946198A PL 190862 B1 PL190862 B1 PL 190862B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
levosimendan
compound
crystalline
polymorphic form
enantiomer
Prior art date
Application number
PL339461A
Other languages
English (en)
Other versions
PL339461A1 (en
Inventor
Maarit Harjula
Ilkka Larma
Saila Antila
Lasse Lehtonen
Original Assignee
Orion Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Corp filed Critical Orion Corp
Publication of PL339461A1 publication Critical patent/PL339461A1/xx
Publication of PL190862B1 publication Critical patent/PL190862B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. Kompozycja do podawania doustnego, znamienna tym, ze zawiera zasadniczo czysta, krystaliczna, polimor- ficzna forme I lewosimendanu jako skladnik aktywny, razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nosnikiem i w której krystaliczna, polimorficzna forma I lewosimendanu charak- teryzuje sie rentgenogramem dyfrakcyjnym o nastepujacym polozeniu pików: kat 2? (°) 8.7 9.5 12.2 15.4 15.9 17.7 18.4 19.2 20.3 21.4 21.8 23.1 24.6 25.7 27.4 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne do podawania doustnego, zawierające zasadniczo czystą, polimorficzną, formę (I) lewosimendanu, (-)enancjomer [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu jako składnik aktywny. Lewosimendan jest użyteczny w leczeniu zastoinowej niewydolności serca.
Racemiczna mieszanina [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu (I) opisano wcześniej w publikacji EP 383449B1. Wskazano, że związek (I) jest skuteczny w leczeniu zastoinowej niewydolności serca i ma znaczące, zależne od wapnia, wiązanie troponiny.
Optycznie czynne enancjomery związku (I) były wcześniej opisane w publikacji EP 56546 B1. Wskazano, że siłę tonizującą serce w przeważającej mierze powoduje (-) enancjomer związku (I) tj. lewosimendan.
Okazuje się, że doustne podawanie lewosimendanu jest trudne, ponieważ lewosimendan jest podatny na metabolizowanie w niższym odcinku przewodu pokarmowego przez bakterie jelitowe. Metabolity powstałe w tym odcinku mogą przyczyniać się do obserwowanych efektów ubocznych działania lewosimendanu podawanego doustnie, takich jak ból głowy i kołatanie serca. Dlatego metody i kompozycje do podawania doustnego lewosimendanu, które unikałyby lub redukowały akumulowanie lewosimendanu w niższym odcinku przewodu pokarmowego, byłyby bardzo pożądane.
Stwierdzono obecnie, że lewosimendan jest szybko rozpuszczany i absorbowany w plazmie z kompozycji doustnych, które jako składnik aktywny zawierają zasadniczo czystą, krystaliczną, amorficzną formę I lewosimendanu. Szybka absorpcja zmniejsza akumulowanie lewosimendanu w niższym odcinku przewodu pokarmowego i dlatego obniża metabolizowanie w przewodzie pokarmowym.
Tak więc obecny wynalazek dostarcza kompozycji farmaceutycznej zawierającej zasadniczo czystą, krystaliczną, polimorficzną formę I lewosimendanu jako składnik aktywny, razem z farmaceutycznie doupszczalnym nośnikiem.
Figura 1 stanowi rentenogram dyfrakcyjny w zakresie 3-33 2Θ ° polimorficznej formy I (-)-[[-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-3-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazyno]propanodinitrylu.
Termin „zasadniczo czysta, krystaliczna, polimorficzna forma I lewosimendanu” oznacza tutaj (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitryl, którego co najmniej 90%, korzystnie co najmniej 95%, a zwłaszcza co najmniej 99% wagowych jest w formie krystalicznego polimorfu I.
Krystaliczną polimorficzną formę I lewosimendanu można otrzymać ze związku (II) drogą rozdzielania materiału racemicznego w dwóch różnych etapach syntezy.
Racemiczny związek (II) można syntezować znanymi w literaturze metodami (J. Med. Chem.,17, 273-281 (1974)).
Początkowy etap rozdzielania obejmuje reakcję mieszaniny racemicznej (II) z kwasem D- lub L-winowym w octanie etylu jako rozpuszczalniku. Korzystnie octan etylu zawiera od 0 do około 6% wagowych, korzystnie od 2 do 4% wagowych, a zwłaszcza około 3% wagowych wody. Preferowane jest zastosowanie kwasu D- lub L-winowego i związku II w około równomolowych ilościach. Sole diaPL 190 862 B1 stereoizomeryczne (-)-6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu z kwasem D-winowym lub odpowiednim (+)-6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu z kwasem L-winowym krystalizują z octanu etylu z dobrą wydajnością. Krystaliczne sole diastereoizomeryczne można odfiltrować i uwolnić wolną zasadę przez alkalizowanie soli za pomocą roztworu węglanu potasu lub amoniaku. Ciecz macierzystą można odzyskiwać po filtracji i dalej można ją poddawać obróbce w celu odzyskania enancjomoeru, który wcześniej nie był usunięty przez wytrącenie. Obróbka ta może obejmować np. ochładzanie cieczy macierzystej i odzyskiwanie krystalicznej soli diastereoizomerycznej. Typowo produkt otrzymany wyżej opisaną metodą zawiera około 90% wagowych żądanego enancjomeru związku II. Czystość produktu może być podwyższona do 96% wagowych drogą rekrystalizacji. Preferowanym rozpuszczalnikiem do rekrystalizacji jest acetonitryl. Przykładowo produkt, który jest wzbogacany w (-) enancjomer rekrystalizuje się dodając produkt do acetnitrylu, ogrzewając mieszaninę pod chłodnicą zwrotną i filtrując wytrącony osad. Filtrat zatęża się w razie potrzeby i ochładza w celu krystalizowania (-) enancjomeru związku II.
Częściowe rozdzielenie związku II można uzyskać stosując inne układy rozpuszczalników niż octan etylu. Rozpuszczalniki takie obejmują izopropanol, izobutanol, octan izopropylu, octan butylu, aceton i acetonitryl. Również użycie innych kwasów rozdzielających niż kwas D- lub L-winowy może dać w efekcie częściowe rozdzielenie związku II, takich jak kwas benzoesowy lub siarkowy. Sposób zastosowania kwasu D- lub L-winowego w octanie etylu wodnym octanie etylu dostarcza związku II o najwyższej czystości optycznej.
(-)Enancjomer [[4((1,4,5,6ttetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo)hydrazono]-3((2H)-pirydazynonu (II) wytwarza się z 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3-(2H)-pirydazynonu (II) który jest wzbogacany w (-) enancjomer drogą poddawania związku II reakcji z azotynem sodu i malonitrylem w środowisku kwaśnym, jak opisano w EP 383449 B(. Związek I, który jest wzbogacony w (-) enancjomer jest następnie odzyskiwany.
Drugorzędowy składnik w częściowo wzbogaconej mieszaninie enancjomerów związku I można odfiltrować z acetonu, zaś w roztworze pozostaje reszta stanowiąca główny składnik. Pozwala to odzyskiwać zasadniczo czysty (-) enancjomer związku I z roztworu macierzystego drogą krystalizacji.
Wcześniej odzyskany związek (II) wzbogacony w (-) enancjomer zawiesza się w rozpuszczalniku acetonowym, zawierającym korzystnie do 2% wagowych wody. Mieszaninę ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną, a wytrącony osad odfiltrowuje się. Filtrat poddaje się zatężeniu w razie potrzeby i chłodzi do około 0- (-5)°C. Wytrącony krystaliczny (-) enancjomer związku (I) odzyskuje się. Produkt zawiera zwykle więcej niż 99% pożądanego (-) enancjomeru związku (I).
Czystość krystalograficzna wyżej otrzymanej polimorficznej formy I związku (I) może być, w razie potrzeby, poprawiona przez ogrzewanie uzyskanego (-) enancjomeru (I) w temperaturze co najmniej około 70°C, w okresie czasu wymaganym do utworzenia krystalograficznie czystej, polimorficznej formy I. Odpowiednia temperatura leży zwykle w zakresie 70-(60°C, korzystnie 80-(30°C. Okres czasu zwykle wynosi (-48 h, korzystnie 4-24 h. Ta obróbka może być częścią procesu suszenia produktu i może być prowadzona w próżni.
Polimorficzna forma I (-)-[[4-((,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu charakteryzowana jest za pomocą rentgenografii dyfrakcyjnej (strukturalnej). Dyfraktogram proszkowy polimorficznej formy I w zakresie 3-33 2Θ ° pokazano na figurze (, a dane krystalograficzne podano w tabeli (. Obraz dyfrakcyjny uzyskano za pomocą aparatu do dyfrakcji rentgenowskiej proszkowej (XRPD), Simens D 500 (Siemens AG, Karlsruhe, Germany). Lampa rentgenowska z tarczą miedzianą (długość fali 0,(54( nm) pracowała z mocą 40 kV x 40 mA. Próbki do analizy rentgenowskiej dyfrakcyjnej metodą proszkową były umieszczone drogą luźnego sprasowania około 500 mg proszku na specjalnej cylindrycznej powierzchni próbki o średnicy 20 mm i wysokości w przybliżeniu 2 mm. Matematyczną ocenę dyfraktogramów przeprowadzono za pomocą pakietu programowego Diffrac AT V3.l. Główne charakterystyki dyfraktogramów jako wartości 2Θ i względne natężenia pików były podane jako dane wyjściowe.
PL 190 862 B1
T a b e l a 1
Kąty dyfracji rentgenowskej (20°) i odpowiadające im względne wartości natężenia (jedynie wartości %>5%) polimorficznej formy I
Kąt 2Θ (°) Intensywność względna %
8.7 5
9.5 23
12.2 34
15.4 25
15.9 40
17.7 72
18.4 8
19.2 9
20.3 27
21.4 8
21.8 8
23.1 36
24.6 12
25.7 100
27.4 64
Względne wartości natężenia mogą różnić się znacznie z powodu różnej orientacji kryształów. Dlatego wartości względnego natężenia podane w tabeli l mogą być uważane za reprezentatywne jedynie dla, przykładowo, proszku niemikronizowanego.
Obecny wynalazek dostarcza także kompozycji do podawania doustnego zawierającej zasadniczo czystą, krystaliczną, polimorficzną formę I lewosimendanu jako składnik aktywny, razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem. Kompozycje według wynalazku obejmują stałe kompozycje w postaci przykładowo tabletek, drażetek, kapsułek, proszków i granulek. Zawartość składnika aktywnego w kompozycji według wynalazku wynosi generalnie od około 0,01 do 100%, korzystnie od 0,1 do 20%, zwłaszcza od 0,5 do 10% wagowo. Generalnie lewosimendan jest podawany ogólnie pacjentowi w dawkach od około 0,1 do 10 mg, korzystnie od 0,5 do 5 mg jednorazowo lub kilka razy dziennie, zależnie od wieku, wagi ciała i stanu pacjenta.
Kompozycje według wynalazku mogą być wytworzone przez mieszanie zasadniczo czystej, krystalicznej, polimorficznej formy I lewosimendanu razem z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki obejmują takie nośniki, które stosowane są według standardowej praktyki farmaceutycznej i które są kompatybilne ze składnikiem aktywnym. Do podawania doustnego w postaci tabletek, odpowiednimi nośnikami i dodatkami są laktoza, skrobia kukurydziana, stearynian magnezu, fosforan wapnia i talk. Do podawania doustnego w postaci kapsułki użytecznymi nośnikami i dodatkami są laktoza, skrobia kukurydziana, stearynian magnezu i talk. Kapsułki można uzyskać przez zmieszanie aktywnego składnika z nośnikami i dodatkami, a następnie umieszczenie sproszkowanej mieszaniny w kapsułkach, przykładowo twarde kapsułki żelatynowe. Tabletki można otrzymać przez zmieszanie składnika aktywnego z nośnikami i dodatkami, a następnie prasowanie sproszkowanej mieszaniny w tabletki.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek bez ograniczania go.
P r z y k ł a d 1. Badanie farmaceutyczne twarda kapsułka żelatynowa o rozmiarze 3 lewosimendan (polimorf I) 2,0 mg laktoza 198 mg
P r z y k ł a d 2. Badanie farmakokinetyczne
Podano parametry farmakokinetyczne dwóch różnych polimorfów (I) i (II) lewosimendanu u zdrowych ochotników po jednorazowej dawce doustnej 2,0 mg kapsułki żelatynowej. Preparaty w twardych kapsułkach żelatynowych (rozmiar 3) A i B były następujące:
PL 190 862 B1
Kapsułka A lewosimendan (polimorf I) 2,0 mg laktoza 198 mg
Kapsułka B lewosimendan (polimorf II) 2,0 mg laktoza 198 mg
Wyniki badania farmakokinetycznego przedstawiono w tabelach 2 i 3. Mała wartość Tmax wskazuje szybką abosrbcję leku do plazmy. Skrót AUC oznacza obszar pod krzywą stężenie/czas.
T a b e l a 2
Parametry farmakokinetyczne po pojedynczej dawce doustnej kapsułki A zdrowym podmiotom 1-9
Podmiot Cmax (ng/ml) T max (h) t1/2 (h) AUC (ng h/ml)
1 67.9 0.75 0.82 97
2 - - - -
3 82.0 1.00 0.83 166
4 - - - -
5 112 0.33 0.76 131
6 92.1 0.75 0.86 155
7 79.9 1.25 0.81 185
8 172 0.50 0.81 191
9 125 0.50 0.88 135
Średnia 104 0.73 0.82 151
SD 36 0.32 0.04 33
SEM 13 0.12 0.01 12
T a b e l a 3
Parametry farmakologiczne po pojedynczej dawce doustnej kapsułki B zdrowym podmiotom 1-9
Podmiot Cmax (ng/ml) T max (h) t1/2 (h) AUC (ng h/ml)
1 91.1 0.50 0.78 109
2 76.0 1.00 0.65 123
3 112 1.00 0.72 151
4 111 0.33 0.84 134
5 88.4 1.50 0.67 174
6 150 0.50 0.77 178
7 - - - -
8 89.7 0.75 0.86 176
9 45.0 2.50 0.76 121
Średnia 95 1.01 0.76 146
SD 31 0.71 0.07 28
SEM 11 0.25 0.03 10
P r z y k ł a d 3. Wytwarzanie (-)-6 (4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu Do 2997 ml octanu etylu, 94,4 ml wody, 77,8 g kwasu D-winowego i 1,0 g D-winianu (-)-6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-piradyzanonu dodano 100 g racemicznego 6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynonu w atmosferze azotu. Całość mieszano w temperaturze 25°C przez 1,5 h. Następnie mieszaninę ogrzano do temperatury 65°C i mieszano przez 2 h. Wytrą6
PL 190 862 B1 cony osad filtrowano na gorąco i przemyto za pomocą 561 ml octanu etylu. Osad zmieszano z 400 ml wody i doprowadzono mieszaninę do pH 9-10 za pomocą NH3. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C i mieszano przez 2 h. Osad filtrowano, przemyto trzykrotnie za pomocą 322 ml zimnej wody i suszono w próżni w temperaturze 50°C. Uzyskano 35 g o stosunku (-/+) enancjomerów 93/7%. Produkt (35 g) dodano do 777 ml acetonitrylu i 2,0 g celitu w atmosferze azotu. Osad filtrowano na gorąco i przemyto za pomocą 33 ml acetonitrylu, który dodano do filtratu. Z filtratu oddestylowano 253 ml actonitrylu, a pozostałą mieszaninę ochłodzono do temperatury -5°C. Osad odfiltrowano, przemyto za pomocą 76 ml acetonitrylu i suszono w próżni w temperaturze 50°C. Wydajność 24,5 g. Stosunek (-/+) enancjomerów 96/4 %.
P r z y k ł a d 4. Wytwarzanie (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo)fenylo]hydrazono]propanodinitrylu
6-(4-aminofenylo)-4,5-dihydro-5-metylo-3(2H)-pirydazynon otrzymany w poprzednim przykładzie z rozdziałem % (-/+) 96/4 poddano działaniu azotynu sodu i malononitrylu, jak opisano w EP 383449 B1. 10 g odzyskanego [[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-metylo-6-okso-3-pirydazynylo]fenylo]hydrazono]propanodinitryl o rozdziale % (-/+) 96/4 dodano do 150 ml acetonu, 0,9 ml wody, 0,2 węgla aktywnego i 0,4 g Celitu. Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1 h i filtrowano na gorąco. Osad przemyto za pomocą 10 ml gorącego acetonu, który dodano do filtratu. Filtrat ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 30 min. Z filtratu oddestylowano 61 ml acetonu, a pozostałą mieszaninę ochłodzono do temperatury 0- (-5)°C. Mieszaninę filtrowano i przemyto za pomocą 10 ml zimnego acetonu. Krystaliczny produkt suszono w próżni w temperaturze 100°C przez 5 h. Produkt zawierał ponad 99% żądanego (-) enancjomeru z wydajnością 6,8 mg. Produkt był zasadniczo czystą polimorficzną formą I.
Czystość enancjomeryczną produktów określono za pomocą wysokosprawnej chromoatografii cieczowej HPLC. Enancjomery związku (II) rozdzielono z zastosowaniem kolumny chiralnej typu celulozy (Chiralcel OJ 25 x 0,46 cm). Faza ruchoma stanowiła etanol. Szybkość przepływu wynosiła 0,5 ml/min. Enancjomery związku (I) oddzielono z zastosowaniem kolumny z b-cyklodekstryną (Cyklobond I Beta, 4,6 x 250 mm). Fazę ruchomą stanowił 36% metanol w wodzie buforowanej do pH 6,0 za pomocą 1% octanu trietyloamonowego. Szybkość przepływu wynosiła 0,8 ml/min.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kc^rm^c^^z^y^jfa do podawania doustnego, znamienna tym. że zawiera zasadniczo czystą, krystaliczną, polimorficzną formę I lewosimendanu jako składnik aktywny, razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i w której krystaliczna, polimorficzna forma I lewosimendanu charakteryzuje się rentgenogramem dyfrakcyjnym o następującym położeniu pików:
    kąt 2Θ (°) 8.7 9.5 12.2 15.4 15.9 17.7 18.4 19.2 20.3 21.4 21.8 23.1 24.6 25.7 27.4
    PL 190 862 B1
  2. 2. Kompozycjawedług zastrz. 1, znamiennatym, że ma postać tabletek,drażetek, kapsułek, proszków lub granulka.
  3. 3. Kompooycjawedługzzstrz. 1 albb2,znamiennatym, że i I oOćsSłabnikaaStywendgwecnoi od 0,1 do 20% wagowych licząc ns wsgę kompozycji.
  4. 4. Kompozycjawedługzystrz.3. z namiennatym, że i I ooć sSłabnikaaStywendg wecnoioo 0,5 do 10% eigoecch.
  5. 5. Komppzzcjawedługzzstrz. 1 albb2,znamienaatymi, że i I ooć sSłabnikaaStywendgwecnoi 0,1-10 mg.
  6. 6. Kompoozcja według pzstrz. 1 klbb k, pnamienaatym. ke 1am^pbckłyccaie PnosuszczPinca noćniaidm jdst Isatozs.
PL339461A 1997-09-26 1998-09-24 Doustne kompozycje zawierające lewosimendan PL190862B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI973804A FI973804A7 (fi) 1997-09-26 1997-09-26 Levosimendaanin oraalisia koostumuksia
PCT/FI1998/000753 WO1999016443A1 (en) 1997-09-26 1998-09-24 Oral compositions of levosimendan

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL339461A1 PL339461A1 (en) 2000-12-18
PL190862B1 true PL190862B1 (pl) 2006-02-28

Family

ID=8549609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL339461A PL190862B1 (pl) 1997-09-26 1998-09-24 Doustne kompozycje zawierające lewosimendan

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6355269B1 (pl)
EP (1) EP1014987B1 (pl)
JP (1) JP4493840B2 (pl)
KR (1) KR100762022B1 (pl)
CN (1) CN1149994C (pl)
AR (1) AR013519A1 (pl)
AT (1) ATE260659T1 (pl)
AU (1) AU732489B2 (pl)
BG (1) BG64746B1 (pl)
BR (1) BR9813213A (pl)
CA (1) CA2304702C (pl)
CZ (1) CZ294984B6 (pl)
DE (1) DE69822172T2 (pl)
DK (1) DK1014987T3 (pl)
EA (1) EA001647B1 (pl)
EE (1) EE03854B1 (pl)
ES (1) ES2217580T3 (pl)
FI (1) FI973804A7 (pl)
GE (1) GEP20032943B (pl)
HR (1) HRP20000171B1 (pl)
HU (1) HUP0003757A3 (pl)
ID (1) ID24486A (pl)
IL (1) IL134802A (pl)
MX (1) MXPA00002956A (pl)
MY (1) MY118156A (pl)
NO (1) NO320047B1 (pl)
NZ (1) NZ503207A (pl)
PL (1) PL190862B1 (pl)
PT (1) PT1014987E (pl)
RS (1) RS49708B (pl)
SI (1) SI1014987T1 (pl)
SK (1) SK283187B6 (pl)
TR (1) TR200000635T2 (pl)
WO (1) WO1999016443A1 (pl)
YU (1) YU17700A (pl)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9606474D0 (en) * 1996-03-27 1996-06-05 Orion Yhytmo Oy Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative
FI980901A7 (fi) * 1998-04-23 1999-10-24 Orion Yhtymae Oyj Levosimendaania säädellysti vapauttavia oraalisia koostumuksia
FI980902A7 (fi) * 1998-04-23 1999-10-24 Orion Yhtymae Oyj Levosimendaanin stabiileja koostumuksia
FI20000577A0 (fi) * 2000-03-13 2000-03-13 Orion Yhtymae Oy Pyridatsinyylifenyylihydratsoneja
US6884436B2 (en) 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US6607784B2 (en) 2000-12-22 2003-08-19 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US7193084B2 (en) 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US6977085B2 (en) 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US6951656B2 (en) 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
ATE319432T1 (de) * 2000-12-22 2006-03-15 Baxter Int Verfahren zur herstellung von submikropartikel- suspensionen pharmazeutischer substanzen
FI20010233A0 (fi) * 2001-02-08 2001-02-08 Orion Corp Menetelmä sydämen vajaatoiminnan hoitoon
FI20011465A0 (fi) * 2001-07-04 2001-07-04 Orion Corp Pyridatsinonijohdannaisen uusi käyttö
US20060003012A9 (en) 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
WO2003026611A2 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Baxter International Inc. Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
US7112340B2 (en) 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
CN100428937C (zh) * 2003-10-30 2008-10-29 北京海合天科技开发有限公司 左西孟旦冷冻干燥组合物
AU2010272364B2 (en) * 2009-07-14 2014-04-10 Cipla Limited Process for preparing levosimendan and intermediates for use in the process
CN104418810A (zh) * 2013-09-04 2015-03-18 北京博时安泰科技发展有限公司 一种左西孟旦的合成新路线
CN103554032A (zh) * 2013-11-12 2014-02-05 江苏正大清江制药有限公司 高光学纯度(-)-6-(4-氨基苯基)-4,5-二氢-5-甲基-3(2h)-哒嗪酮的制备方法
ITMI20132185A1 (it) * 2013-12-23 2015-06-24 Edmond Pharma Srl Polimorfi di levosimendan
CN104987310A (zh) * 2015-06-03 2015-10-21 青岛农业大学 左西孟旦的合成工艺
CN111474289A (zh) * 2019-10-31 2020-07-31 武汉嘉诺康医药技术有限公司 一种利用反相色谱分离分析左西孟旦中右西孟旦的方法
EP4076398A4 (en) * 2019-12-16 2024-01-03 Tenax Therapeutics, Inc. LEVOSIMENDAN TO TREAT PULMONARY HYPERTENSION ACCOMPANIED BY HEART FAILURE BY MEANS OF PRESERVED EJECTION FRACTION (PH-HF-PEF)
CN111548310B (zh) * 2020-05-12 2021-07-02 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 一种左西孟旦钠晶型及其制备方法
CN111718299B (zh) * 2020-07-23 2023-03-10 成都欣捷高新技术开发股份有限公司 一种左西孟旦钠晶型b及其制备方法
US11760730B2 (en) * 2021-01-11 2023-09-19 Navinta, Llc Process for the preparation of high purity Levosimendan

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8903130D0 (en) * 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
GB2251615B (en) * 1991-01-03 1995-02-08 Orion Yhtymae Oy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile
GB2266841A (en) * 1992-05-06 1993-11-17 Orion Yhtymae Oy Compounds for use as anti-ischemic medicaments
GB9606474D0 (en) * 1996-03-27 1996-06-05 Orion Yhytmo Oy Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative
GB9614098D0 (en) * 1996-07-05 1996-09-04 Orion Yhtymae Oy Transdermal delivery of levosimendan

Also Published As

Publication number Publication date
MY118156A (en) 2004-09-30
NO20001585D0 (no) 2000-03-27
CA2304702C (en) 2007-09-04
US6355269B1 (en) 2002-03-12
HK1032001A1 (en) 2001-07-06
EA200000360A1 (ru) 2000-10-30
BR9813213A (pt) 2000-08-29
NO320047B1 (no) 2005-10-17
JP4493840B2 (ja) 2010-06-30
EE200000187A (et) 2001-04-16
WO1999016443A1 (en) 1999-04-08
ES2217580T3 (es) 2004-11-01
EA001647B1 (ru) 2001-06-25
CZ294984B6 (cs) 2005-04-13
EP1014987B1 (en) 2004-03-03
PL339461A1 (en) 2000-12-18
SK3842000A3 (en) 2000-09-12
FI973804A0 (fi) 1997-09-26
SI1014987T1 (en) 2004-08-31
CZ2000919A3 (cs) 2000-09-13
EP1014987A1 (en) 2000-07-05
KR100762022B1 (ko) 2007-09-28
AR013519A1 (es) 2000-12-27
ATE260659T1 (de) 2004-03-15
MXPA00002956A (es) 2003-05-19
SK283187B6 (sk) 2003-03-04
ID24486A (id) 2000-07-20
IL134802A (en) 2004-01-04
DE69822172T2 (de) 2005-02-24
BG64746B1 (bg) 2006-02-28
BG104250A (en) 2000-12-29
RS49708B (sr) 2007-12-31
HUP0003757A3 (en) 2001-07-30
DK1014987T3 (da) 2004-05-24
AU9350698A (en) 1999-04-23
AU732489B2 (en) 2001-04-26
HRP20000171A2 (en) 2000-12-31
KR20010030679A (ko) 2001-04-16
HRP20000171B1 (en) 2009-06-30
TR200000635T2 (tr) 2000-09-21
YU17700A (sh) 2002-10-18
CN1271282A (zh) 2000-10-25
JP2001517702A (ja) 2001-10-09
NO20001585L (no) 2000-03-27
CA2304702A1 (en) 1999-04-08
FI973804A7 (fi) 1999-03-27
DE69822172D1 (de) 2004-04-08
EE03854B1 (et) 2002-10-15
GEP20032943B (en) 2003-04-25
PT1014987E (pt) 2004-06-30
NZ503207A (en) 2001-04-27
HUP0003757A2 (hu) 2001-05-28
IL134802A0 (en) 2001-04-30
CN1149994C (zh) 2004-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1014987B1 (en) Oral compositions of levosimendan
JP2635445B2 (ja) （−）−［［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−４−メチル−６−オキソ−３−ピリダジニル）フェニル］ヒドラゾノ］プロパンジニトリル
EP1619186B1 (en) Method for obtaining pure enantiomers of a pyridazinone derivative
HK1032001B (en) Oral compositions of levosimendan

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110924